KR100382252B1 - 자가면역성질환을치료하기위한약제조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 억제 면역결여를 보이는 자기면역성 질환을 치료하기 위한 수단으로서 사용되는 영양막 β-I-글루코프로테인에 관한다.
또한, 본 발명은, 단핵세포(MNC)의 TBG 민감성 시험과 관련되는 영양막 β-I-글루코프로테인(TBG)의 면역 보정제의 투여를 포함하는 자기면역성 질환의 치료방법에 관한 것이다.
Description
영양막 β-I-글리코프로테인(TBG)의 유사체인 태반에서 유래된 β-I-글리코프로테인을 조혈 세포에 대한 성장 및 증식 자극제로서 사용하는 것은 공지되어 있다[참조:미국 특허 제 5169835호, cl. A61K 35/50, 1989].
그러나, 공지된 화합물은 자가면역성 질환의 치료를 위한 수단으로서 사용되지 않아 왔다.
임신의 진행을 진단하고, 예후하기 위한 TBG의 용도는 공지되어 있다[참조 : L.G. Sotnikova, I. N. Golovistikov et al, The Role of β-I-glycoprotein Tropho blast in Diagnosing and Prognosticating Pregnancy, Metodicheskije Recomendats ii, Moscow, 1984].
그러나, 상기 문헌에는 억제 성분을 진단하고 자가면역성 질환을 치료하기위해 TBG를 사용할 가능성은 기술되어 있지 않다.
태반에서 유래된 약제를 투여하여 농포성 건선을 치료하는 방법은 공지되어 있다[참조: USSR Inventor's Certificate No. 1061818, cl. A61K 35/50 as of 19.07.82].
그러나, 상기 방법에 따른 약제를 사용하면 불순물로 인해 발생될 수 있는 부작용을 예방할 수 없다.
일정 용량의 태반으로부터 유래된 면역 보정제를 투여하는 것을 포함하여 자가면역성 질환을 치료하는 방법은 공지되어 있다[참조: USSR Inventor's Certificate No. 1657190, cl. A61K 35/50 as of 1989].
그러나, 상기 방법은 알레르기성 반응을 일으킬 수 있는 불순물들을 함유하는 제제를 사용하며, 게다가 상기 제제는 수술후 기간 동안에만 효과적이며, 자가면역성 고환염에 국한된다.
본 발명은 약제, 더욱 구체적으로는 자가면역성 질환의 치료를 위한 면역 보정제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 인간 면역 상태의 억제 성분을 진단하고, 자가면역성 질환, 특히 파종성 경화증, 류머티스성 관절염 등의 치료 가능성을 평가하기 위한 약물치료법 으로서 사용될 수 있다.
도 1은 자극제(역억제제) 및 억제제(suppressor) 활성을, 심각한 단계(1), 완화 초기 단계(2), 및 완화 단계(3)에서의 파종성 경화증을 앓고 있는 환자의 말초혈 중의 TBG-유발된 림프구의 백분율로서 도시한 그래프이다.
본 발명의 바람직한 구체예
면역상태의 예비조사는 단핵세포(NMC)의 TBG 민감성을 하기 단계로 시험함으로써 수행하였다.
말초혈을 정맥천자를 사용하여 환자로부터 취하여, 헤파린용액이 들어있는 튜브에 넣은 후, 세포를 피콜-유로트러스트 1단계 구배로 침강시켜서, 단핵세포들(MNCs)의 현탁액을 수득하고, 2부분으로 분리하였다. 제 1의 부분을 억제제 활성제(TBG) 없이 48시간 동안 배양하고, 제 2의 부분을 TBG와 함께 배양하였다. 추가의 MNCs를 배지로부터 세척해내고, MNC를 미토마이신(mytomycin) C로 처리하여 증식을 억제시켰다.
다음 단계에서, 정상 도너로부터의 새롭게 단리된 림프구(감응성 시험 세포로서 사용하기 위해 식물성혈구응집소(PHA)로 자극시킨 림프구)를 상기 언급된 대조군 및 TBG-자극된 림프구의 각각의 부분에 동일한 비율로 첨가하여 시험 배양액을 얻었다. 배양을 72시간 동안 수행하였다. 이어서, 시험 배양액의 증식을 N3-티미딘을 사용하여 평가하고, 억제를 증식이 감소되는 정도에 의해 평가하였다.
억제 지수(SI)를 하기 식을 사용하여 측정하였다:
억제 지수는 사람 면역상태의 억제제 성분을 특징화한다. 환자의 면역상태를 연구한 결과로서 수득된 자료를 기초로 하여, 자가면역성 질환의 추가의 치료방법이 결정된다.
이하, 본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1
환자 C.(29) 진단: 파종성 경화증(뇌척수 형태, 지속적인 완화를 보임); 이환자는 코르티코스테로이드 제제를 이용하여 수차례 치료받았고; 완화 단계 동안에 수행된 면역학적 실험 결과, 말초혈 중의 자극제(역억제제) 활성 T-림프구가 28%인 것으로 나타났다.
현 단계에서, TBG를 이용한 치료는 회피되어야 된다.
실시예 2
환자 B.(28) 진단: 파종성 경화증(뇌척수 형태, 이장성 진행, 심각한 단계)지속 기간: 3년, 신경상태: 우측에서 볼 때, 측면 니스테그머스(nistagmus); 완연한 건반사; 피트(feet): D>S. 복벽 반사: 상부, 중간 및 하부 반사는 보이지 않음. 양면 토우(toe)(Babinsky's) 증상. 족 클로누스(foot clonus)는 우측이 더욱 격렬함. 손발의 마비, 일정한 근조직 긴장도는 측정되지 않음. 실조성 보행. 롬 베르크(Romberg) 위치에서 불안정함. 무릎-발뒤꿈치(knee-heel) 시험 동안의 보행 실조증, 배뇨 지연.
척수액:
단백질 - 0.76%,
랑게 반응 - 66644322.
안과의사의 정밀검사: 디스크의 창백한 관자놀이 섹션.
TBG 유발 동안에 말초혈중의 억제 T 세포 활성도 - 17%.
무균 상태하에서, 110㎖ 혈액 샘플 하나를 환자의 팔 정맥으로부터 취하였다. 단핵세포(MNCs)는 표준방법에 따라 피콜-유로트러스트의 밀도 구배로 단리시켰다. 단리된 MNCs를 60μg/㎖ 농도의 TBG와 배양시켰다. 세포를 원심분리시켜 세척한후에 정맥내로 주사하였다. 완화의 징후는 5일째에 관찰되었다. 보행 및 배뇨가 정상화되었다. 롬베르크 위치에서의 안정성이 습득되었다. 무릎-발뒤꿈치 시험이 분명히 수행되었다. 면역상태를 재실험한 결과, TBG 유도된 말초혈 중의 억제 T 세포의 기능 활성도가 38% 증가된 것으로 나타났다. 7일, 14일 및 28일째에 수행된 오우테를로니(Ouhterloni) 시험에서는 환자에게서 항-TBG 항체가 검출되지 않았다.
실시예 3
환자 H.(42)는 진찰 결과, 류머티스성 관절염(다발성 관절염, 혈청양성, A-P(단계 2) 관절 기능부전증(IJF))인 것으로 진단을 받았다. TBG 유도 하의 말초혈의 억제 T 세포 활성은 22%였다.
환자에게는 병리학적 변화를 겪고 있는 관절내에 TBG 주사를 하였고, 상기 각각의 주사량은 0.5㎖였으며, TBG의 농도는 60μg/㎖였다. 제 4일째에 병세의 완화가 관찰되었다. 동통 증후군도 약화되었다. 관절 기능부전증도 회복세였다. 실험한 결과, TBG 유도 하의 말초혈의 억제 T 세포 기능 활성은 47% 증가하였다. 제 7일, 14일, 및 28일째에 수행된 오우테를로니 시험에서는 환자에게서 항-TBG 항체가 검출되지 않았다.
105명의 도너 및 상이한 자가면역성 질환을 앓고 있는 154명의 환자들에 대한 연구에서, TBG를 혈액 1㎖당 3μg 보다 적은 용량으로 사용하는 경우에는 불충분한 효과를 유도하지만, 혈액 1㎖당 120μg이 넘는 용량으로 사용하는 것도 바람직하지 않은 것으로 나타났다.
정상적 억제활성값은 63.4%± 4.7이었고, 심각한 상태에서는 상기 억제활성값은 20.5%± 9.8이었고, 완화 도중에는 상기 억제활성값은 47.7%± 2.8이었으며, 완화의 초기 단계에서 상기 값은 66.6%± 16.1(자극제 활성)이었다.
따라서, TBG 제제는 자가면역성 질병의 치료수단으로서 높은 활성을 나타낸다. 본 발명에 따른 자가면역성 질병의 치료방법은 원치 않는 부작용을 유발하지 않고 상이한 자가면역성 질환의 효과적인 치료를 제공한다.
본 발명의 주 목적은 면역 보정 활성을 나타내고 부작용을 일으키지 않는 제제를 투여함으로써 자가면역성 질환을 치료하는 효과적인 방법을 제공하고, 이 방법에 의해 치료될 수 있는 자가면역성 질환의 범위를 넓히는데 있다.
상기 목적은 영약막 β-I-글루코프로테인(TBG)을 자가면역성 질환을 치료하는 수단으로서 신규하게 사용함으로써 성취되며, 본 발명에 따른 면역 보정제를 투여하는 것을 포함하는 자가면역성 질환의 치료방법은 면역상태를 예비조사하는 것을 추가로 포함하여, 억제 성분이 결핍된 것으로 측정된 경우에, 영양막 β-I-글리코프로테인(TBG)이 면역 보정제로서 사용된다.
면역상태의 예비조사는, 말초혈의 샘플을 수집하여, 단핵세포들(MNCs)을 얻고, 샘플을 2부분으로 나누어, 제 1의 부분을 TBG 없이 배양하고, 제 2의 부분을 TBG와 함께 배양하고, MNCs를 배양 배지로부터 세척해내어, 증식을 억제시키고, 상기 MNC의 각각의 부분에 정상 도너로부터 얻은 새롭게 단리된 MNCs(식물성혈구응집소로 자극시켰음)를 동일한 비율로 첨가함으로써 시험 배양액을 생성시키고, 상기 배양액을 배양하고, 추가로 상기 배양액의 증식을 평가하고, 시험 배양액 중의 증식 수준의 비를 기초로 하여 억제수준을 측정하는 것을 포함한다.
실험 및 임상 시험은 서로 다른 자가면역성 질환을 치료하는데 유용한 면역 보정제로서의 TBG의 새로운 특성을 보여준다.
자가면역성 질환(파종성 경화증, 류머티스성 관절염 등)을 겪고 있는 환자 154명에 대한 면역상태값을 연구한 결과, 억제 T 세포(T-suppressor)의 결핍을 나타냈으며, 이는 자가면역, 즉, 자기내성의 손실에 대한 출발 메카니즘이다.
TBG의 치료 효과는 파종성 경화증, 류머티스성 관절염 등을 앓고 있는 환자에게서 림프구의 억제 활성을 유발시키는 이것의 기능을 기초로 한다.
상기 언급된 질환을 앓고 있는 환자 및 대조군(105 도너)에 대해 수행된 임상 면역 조사는 억제 T 세포의 기능 활성의 평가를 포함하였다. 단핵세포(NMCs)는 피콜-유로트러스트(phycoll-urotrust) 1단계 밀도 구배로 원심분리시킴으로써 말초 혈로부터 단리되었다(Boyum, 1968).
파종성 경화증에 걸린 환자의 경우, 질환의 심각한 상태 동안의 T-세포의 상대값(41.3±2%)은 정상값(63.2±2%) 보다 1.5배 낮은 것으로 나타났다.
예비 시험 자료를 기초로 하여, TBG가 심각한 단계의 질환을 앓고 있는 모든 환자를 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 결론지을 수 있으며, 환자의 40%가 완화를 보이고, 나머지 60%의 환자에 대해서는 TBG의 투여가 일시적으로 회피되어야 한다.
투여용 제제는 임의의 약제학적으로 허용되는 용매와의 조합물로서 주사 용액의 형태로 제조될 수 있다.
투여량 및 투여 방법은 질환의 특성 및 상태에 따라 상이하다. TBG의 투여량은 환자의 혈액 1㎖당 3 내지 120μg일 수 있다.
TBG는 상당히 효과적이며, 최소 용량의 1회 투여만으로도 놀라운 결과가 달성된다.
바람직하게는, TBG는 60μg/㎖의 농도의 TBG를 말초철로부터의 자기-MNC와 사전배양한 후, 비경구 투여되거나 정맥내 투여되어야 한다.
본 발명은 광범위한 자가면역성 질환을 치료하기 위한 수단 뿐만 아니라 사람 면역 상태의 억제제 성분을 진단하기 위한 수단으로서 폭넓게 사용될 수 있다.
Claims (2)
- 억제 T 세포 활성의 결핍과 관련된 자가면역 질환을 치료하기 위한 약제 조성물로서, 활성 성분으로서의 영양막 β-I-글리코프로테인(TBG)과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 영양막 β-I-글리코프로테인(TBG)의 투여량이 환자의 혈액 1㎖ 당 3 내지 120μg임을 특징으로 하는 조성물.
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