KR100372220B1 - 이버멕틴의제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하이드라진을 함유하는 로듐-포스핀 착물을 이용하여 아버멕틴을 선택적 수소화시키는 방법에 관한 것이다.

Description

이버멕틴(ivermectin)의 제조 방법

이버멕틴은 탁월한 생물학적 작용을 갖는 공지의 화합물로서, 구충제, 외부 기생충 구제제, 살충제 및 살비제로 널리 사용된다.

이버멕틴은 아버멕틴(avermectin) B_1a및 B_1b의 선택적 촉매 수소화에 의해 제조되는 것으로 공지되어 있다(참조 : EP 0 001 689), 아버멕틴은 스트렙토마이세스 아버미틸리스(Streptomyces avermitilis)를 이용하여 생물공학적으로 수득되며, 5 개의 이중 결합을 갖는다. 이 출발 물질로 이버멕틴을 제조하기 위해서는 22,23이중 결합을 수소화시키는 선택적 촉매가 필요하다:

아버멕틴 B_1a(R: -에틸)

아버멕틴 B_1b(R: -메틸)

EP 0 001 689 는 이러한 목적으로 일반식[(R)₃P]₃RhX 의 촉매가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 윌킨슨(Wilkinson) 촉매 [Ph₃P]₃RhCl 가 사용되는 것으로 기술하고 있다. EP 0 001 689 는 목적하는 수소화를 이루기 위해서 이 촉매를 비교적 다량(0.05 내지 0.5 몰/아버멕틴 몰) 사용해야 하는 것으로 밝히고 있다.

특히, 값비싼 로듐을 함유함으로 인해 촉매가 고가이기 때문에, 이버멕틴의 제조에 사용해야 하는 귀금속의 상당량을 재생하기 위한 특별한 재생 공정을 사용하는 것이 유리한 것으로 제안되었다(참조 : EP 0 059 616). EP 0 059 616 의 상응하는 실시예에는 수년간 공정 개발을 한 후에도 출발 물질을 기준으로 하여 10% 이하의 촉매량이 여전히 사용되고 있음을 나타내고 있다. 이와 관련하여, 이 특히 명세서의 가장 바람직한 실시예에서는 촉매량이 출발 물질을 기준으로 하여 1 % 를 초과하는 것으로 나타나 있다.

따라서, 아버멕틴 B_1a및 B_1b의 촉매 수소화에 의해 이버멕틴을 제조하는 공지의 종래 기술과 비교하여, 촉매의 양, 특히 고가인 로듐의 양을 현저하게 감소시킬 수 있는 방법을 찾을 필요가 있다.

본 발명은 포스핀과 함께, 또한 리간드로서 하이드라진을 함유하는 로듐 촉매를 사용하는 경우에, 놀랍게도 이버멕틴 B_1a및 B_1b의 선택적 수소화에 사용되는 요구량이 놀랍게도 상당히 감소될 수 있는 것으로 밝히고 있다.

따라서, 본 발명은 촉매로서 로듐염, 하이드라진 또는 하이드라진염 및 3 급 포스핀을 반응시켜 수득한 로듐 착화합물, 또는 로듐-포스핀 착물과 함께 하이드라진 또는 하이드라진염을 사용함을 특징으로 하여 아버멕틴 B_1a및 B_1b의 혼합물로 부터 출발 물질의 22,23 이중결합을 선택적 촉매 수소화시켜 이버멕틴을 제조하는 방법에 관한 것이다.

이러한 형태의 촉매와 그의 제조는 공지되어 있다(참조 : 예를 들어, EP 0 086 046, EP 0 283 615 및 테트라헤드론(Tetrahedron) 제 7 권, No, 19/20, 2087-2089 페이지(1988)).

본 발명의 신규 방법은 공지된 종래기술과 대조적으로, 사용한 출발 물질의 양을 기준으로 하여 1 % 미만의 촉매량과 종래 기술에서 필요한 농도의 단지 1/10이하인 로듐 농도로 우수한 선택성을 갖는 목적하는 생성물을 효과적으로 생성시킨다는 점에서 구별된다.

본 발명에 따른 방법의 촉매 수소화는 예를 들어, 알콜 또는 방향족 탄화수소와 같은 통상의 용매중에서, 경우에 따라, 바람직하게는 메탄올, 메탄올/사이클로 헥산 혼합물 또는 톨루엔 중에 지방족 탄화수소를 첨가하여 이루어진다. 반응중 온도는 예를 들어, 60 내지 100 ℃ 이고, 수소압은 예를 들어, 1 내지 150 바이다. 반응시간을 단축시키기 위해, 승온, 바람직하게 20 내지 100 바에서 반응을 진행시킨다.

수소화 반응후, 반응 혼합물을 예를 들어, EP 0 059 616 에 기술된 방법에 따라서 그 자체가 공지된 방법으로 후처리하거나, 반응성 수지상에 로듐을 흡착시키고, 이후 로듐-유리 생성물을 예를 들어, 공지의 결정화 방법으로 정제한다.

실시예 1

A) 촉매(공지)

로듐 트리클로라이드 삼수화물(1.00 g; 3.80 밀리몰)을 가열(70 ℃)하면서 물(5.0 ml)에 용해시켰다. 아세톤(25.0 ml) 중의 트리페닐포스핀 용액(1.95 g; 7.43 밀리몰)을 20 분 내에 질소 분위기하에서 가하였다. 10 분 경과후, 하아드라진 수화물(1.90 ml; 39.09 밀리몰)을 교반하면서 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열한 후, 추가로 1 시간 동안 45 ℃ 로 유지시켰다. 이때 침전된 결정성 고체를 질소하에서 여과하고, 소량의 아세톤으로 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하였다. 오렌지색 고체 1.05 g 을 수득하였다.

B) 수소화(신규)

A) 에 따라 수득된 촉매(10 mg)를 톨루엔(25 ml)에 용해시키고, 스테인레스 스틸 고압반응용기(autoclave)에서 아버멕틴 B_1a(96 %) 과 아버멕틴 B_1b(4%) 의 혼합물(1.1 g) 및 톨루엔(25 ml) 중의 트리패닐포스핀 100 mg 의 용액에 아르곤하에서 가하였다. 이 출발 물질을 20 바의 수소압하에 88 ℃ 에서 용액을 교반하면서 수소화하였다. 10 시간 경과후, HPLC 분석은 86 % 디하이드로-아버멕틴 B_1a, 4% 디하이드로-아버멕틴 B_1b및 3 % 테트라하이드로-아버멕틴 B_1a의 함량을 나타냈다.

실시예 2

실시예 1A) 에 의해 수득된 촉매(15 mg)를 메탄올 33.3 ml 및 사이클로헥산 16.7 ml 의 혼합물중의 아버멕틴 B_1a및 B_1b8.6 g(각각의 함량 77.5 % 및 18.0 %) 의 용액에 용해시키고, 트리페닐포스핀 80 mg 을 첨가한 후, 용액을 88 ℃의 온도 및 20 바의 수소압에서 8 시간 동안 격렬하게 혼합하여 수소화시켰다. 수득된 생성물은 6.2 % 출발 물질과, 22,23-디하이드로-아버멕틴 84 %를 함유하였다.

실시예 3

A) 동일 반응계에서 촉매의 제조

로듐 트리클로라이드 삼수화물 4.45 g, 트리페닐포스핀 11.33 mg, 물 22.5 μl 및 아세톤 3.0 ml 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 가열한 후, 하이드라진 수화물 10 μl 및 추가의 아세톤 3.0 ml 을 가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 에서 추가로 20 시간 동안 교반 및 환류 냉각시키면서 가열하였다.

B) 3A) 에 의해 수득된 혼합물을 톨루엔 50 ml 중의 아버멕틴 B_1a및 B_1b8.6 g 의 용액에 가하였다. 혼합물을 87 ℃ 의 온도 및 10 바의 수소압에서 10 시간 동안 수소화시켰다. HPLC 분석에 의해 22,23-디하이드로-아버멕틴 92.3 % 및 테트라하이드로-아버멕틴 3.6 % 의 함량을 갖는 생성물을 수득하였다.

Claims (3)

1. 촉매로서 로듐염, 하이드라진 또는 하이드라진염 및 3 급 포스핀을 반응시켜 수득한 로듐 착화합물, 또는 로듐-포스핀 착화합물과 함께 하이드라진 또는 하이드라진염을 사용함을 특징으로 하여 아버멕틴 B_1a및/또는 B_1b의 선택적 촉매 수소화에 의해 22,23-디하이드로-아버멕틴을 제조하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 촉매 수소화를 60 내지 100 ℃ 의 온도 및 1 내지 150 바의 수소압에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 촉매 수소화를 용매로서 방향족 탄화수소중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.