BG62736B1 - Метод за получаване на ивермектин - Google Patents
Метод за получаване на ивермектин Download PDFInfo
- Publication number
- BG62736B1 BG62736B1 BG100387A BG10038796A BG62736B1 BG 62736 B1 BG62736 B1 BG 62736B1 BG 100387 A BG100387 A BG 100387A BG 10038796 A BG10038796 A BG 10038796A BG 62736 B1 BG62736 B1 BG 62736B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- hydrazine
- avermectin
- catalyst
- preparation
- rhodium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Методът включва селективно хидриране на авермектини с помощта на родиево-фосфинов комплекс на базата на хидразин. </P>
Description
Ивермектинът е известно съединение, което има превъзходно биологично действие и намира широко приложение като антихелминтно средство, ектопаразитициди, инсектициди и акарициди.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че ивермектин може да се получи чрез селективно каталитично хидриране от авермектин В1а и В1Ь (ЕР 0 001 689). Биотехнологично авермектинът се получава с помощта на Streptomyces avermitilis и има пет двойни връзки. За да се получи ивермектин от този изходен материал, е необходим селективнодействащ катализатор, който хидрира само двойната връзка между 22-ри и 23-ти атом.
Авермектин Bla (R е етил); авермектин В1Ь (R е метил).
За тази цел могат да се зиползват катализатори с обща формула [(R)3P]3RhX, като предимно се използва катализаторът на Уилкинсон [Ph3P]3RhCl, но трябва да се използват сравнително големи количества от него (0,05 до 0,5 mol/mol авермектин), за да се постигне желаното хидриране (ЕР 0 001 689).
Поради високата цена на катализатора, дължаща се на скъпия родий, е предложен специален метод (ЕР 0 059 616) за възстановяване на значителните количества от благородния метал, които трябва да се използват за получаването на ивермектин. Съответните примери показват, че и след дългогодишна разработка на метода, все още се използват количества катализатор до % спрямо изходния материал. Най-благоприятният в това отношение пример показва разход на катализатор > 1 % спрямо едукта.
Техническа същност на изобретението
Необходими са методи, с които да се намали значително количеството катализатор, особено това на скъпия родий, спрямо известното ниво на техниката, при получаването на ивермектин от авермектин В1а и В1Ь чрез каталитично хидриране.
Открито е, че при използване на родиеви катализатори, които освен фосфини като лиганди съдържат и хидразини, необходимите количества за селективното хидриране на авермектин В1а и В . могат значително да се намалят.
Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на ивермектин от смеси на авермектин В1а и BJb чрез селективно каталитично хидриране на двойната връзка между 22-ри и 23-ти атом в изходното вещество, при който като катализатор се използва комплексно съединение на Rh, което се получава чрез взаимодействие на родиева сол, хидразин или хидразинова сол и третичен фосфин или на родиево-фосфинов комплекс с хидразин или с хидразинова сол.
Катализатори от този вид и тяхното получаване са известни от ЕР 0 086 046, ЕР 0 283 615 и Tetrahedron, том 7, No. 19/20, стр. 2087 - 2089 (1988).
Методът съгласно изобретението се отличава с това, че за разлика от известното ниво на техниката е ефективен и желаният продукт е с повишена селективност с количества катализатор < 1 % спрямо количеството изходно вещество и с концентрация на Rh, която е само <1/10 от необходимата според нивото на техниката концентрация.
Каталитичното хидриране по метода съгласно изобретението се осъществява в обичайни разтворители, например алкохоли или ароматни въглеводороди, евентуално с прибавяне на алифатни въглеводороди, например в метанол, и смеси от метанол-циклохексан или толуол, който се предпочита. Реакционната температура е от 60 до 100°С и водородното налягане е от 1 до 150 bar. За да се съкрати реакционното време, е целесъобразно да се работи при повишено налягане, предимно от 20 до 100 bar.
Преработката на реакционната смес след хидрирането става по известен начин (например по метода от ЕР 0 059 616) или алтернативно чрез адсорбция на родия върху реакционна смола и последващо очистване на свободния от Rh продукт, например чрез известен метод на кристализация.
Примери за конкретно изпълнение на изобретението
Пример 1
А) Катализатор (известен)
Родиев трихлоридтрихидрат 1,00 g (3,80 mmol) се разтваря при загряване (70°С) във вода (5,0 ml). След това под азотна атмосфера се прибавя в продължение на 20 min разтвор на трифенилфосфин 1,95 g (7,43 mmol) в ацетон (25,0 ml). След 10 min при бъркане се прибавя хидразинхидрат 1,90 ml (39,09 mmol) и сместа се загрява 3 h под обратен хладник, след което се държи 1 h при 45°С. Получената утайка от кристално твърдо вещество се филтрува под азот, промива се с малко ацетон и след това с диетилетер. Получава се 1,05 g оранжево твърдо вещество.
Б) Хидриране (ново)
Полученият от А) катализатор (10 mg) се разтваря в толуен (25 ml) и под аргон се прибавя към разтвора на смес (1,1 g) от авермектин В,а (96 %) и авермектин В|Ь (4 %) и от 100 mg трифенилфосфин в толуен (25 ml) в автоклав V4A. След това този едукт се хидрира при 88°С при водородно налягане от 2,0 MN/m2 и бъркане на разтвора. След 10 h чрез анализ с високоразделителна течна хроматография (HPLC) се установява съдържание на 86 % дихидроавермектин В1а и 4 % дихидроавермектин В1Ь, както и на 3 % тетрахидроавермектин В|а.
Пример 2
Полученият от пример 1А) катализатор (15 mg) се разтваря в разтвор на 8,6 g авермектин В1а (96 %) и В1Ь (съдържание 77,5 %, съответно 18,0 %) в смес от 33,3 ml метанол и
16,7 ml циклохексан и след прибавяне на 80 mg трифенилфосфин се хидрира 8 h при интензивно разбъркване, температура 88°С и водородно налягане 2,0 MN/m2. Полученият продукт 5 съдържа 6,2 % едукт и 84 % 22, 23 дихидроавермектин.
Пример 3
А) Получаване на катализатор in situ Смес от 4,45 g родиев трихлоридтрихидрат,
11,33 mg трифенилфосфин, 22,5 μΐ вода и 3,0 ml ацетон се загряват 30 min при 60°С, след това се прибавят 10 μΐ хидразинхидрат и още 3,0 ml ацетон. При бъркане под обратен хладник тази смес се загрява още 20 h при 60°С.
Б) Получената от ЗА) смес се прибавя към разтвор на 8,6 g авермектин В1а и В1Ь в 50 ml толуен. Сместа се хидрира 10 h при температура 87°С и водородно налягане 1,0 MN/m2. Получава се продукт със съдържание 92,3 % 22, 23 - ди20 хидроавермектини и 3,6 % тетрахидроавермектини (според HPLC-анализ).
Claims (3)
- 25 1. Метод за получаване на 22, 23 - дихидроавермектини чрез селективно каталитично хидриране на авермектин В1а и/или В1Ь, характеризиращ се с това, че като катализатор се използва комплексно съединение на Rh, което се получава30 чрез взаимодействие на родиева сол, хидразин или хидразинова сол и третичен фосфин или на Rh-фосфиново комплексно съединение с хидразин или с хидразинова сол.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че каталитичното хидриране се осъществява при температура от 60 до 100°С и водородно налягане от 0,1 до 15,0 MN/m2.
- 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че каталитичното хидриране40 са осъществява в ароматни въглеводороди като разтворител.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19507018A DE19507018A1 (de) | 1995-03-01 | 1995-03-01 | Verfahren zur Herstellung von Ivermectin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100387A BG100387A (bg) | 1996-09-30 |
| BG62736B1 true BG62736B1 (bg) | 2000-06-30 |
Family
ID=7755273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100387A BG62736B1 (bg) | 1995-03-01 | 1996-02-27 | Метод за получаване на ивермектин |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5656748A (bg) |
| EP (1) | EP0729971B1 (bg) |
| JP (1) | JPH09104695A (bg) |
| KR (1) | KR100372220B1 (bg) |
| CN (1) | CN1052236C (bg) |
| AR (1) | AR001025A1 (bg) |
| AT (1) | ATE196146T1 (bg) |
| AU (1) | AU705085B2 (bg) |
| BG (1) | BG62736B1 (bg) |
| BR (1) | BR9600854A (bg) |
| CA (1) | CA2170454C (bg) |
| DE (2) | DE19507018A1 (bg) |
| DK (1) | DK0729971T3 (bg) |
| ES (1) | ES2151092T3 (bg) |
| HU (1) | HU215287B (bg) |
| PL (1) | PL183633B1 (bg) |
| PT (1) | PT729971E (bg) |
| SK (1) | SK281816B6 (bg) |
| TW (1) | TW347393B (bg) |
| ZA (1) | ZA961630B (bg) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19644050A1 (de) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Ivermectin |
| IT1289993B1 (it) * | 1997-02-27 | 1998-10-19 | Antibioticos Spa | Processo per la preparazione di ivermectina |
| US6265571B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-07-24 | Magellan Laboratories, Inc. | Purification process for anti-parasitic fermentation product |
| CN100486986C (zh) * | 2007-01-29 | 2009-05-13 | 四川大学 | 一种依维菌素的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH15982A (en) * | 1977-10-03 | 1983-05-18 | Merck & Co Inc | Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof |
| PT79774A (en) * | 1984-12-28 | 1985-01-01 | Joao Emerico Villax | Process to prepare rhodium catalysts and applications thereof |
| US4831016A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-16 | Merck & Co., Inc. | Reduced avermectin derivatives |
| US4873224A (en) * | 1988-05-23 | 1989-10-10 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| PT91333B (pt) * | 1989-07-31 | 1995-05-04 | Hovione Sociedade Quimica Sa | Processo para a preparacao de um complexo de rodio |
| KR100693669B1 (ko) * | 2003-03-03 | 2007-03-09 | 엘지전자 주식회사 | 피일드 매크로 블록의 레퍼런스 픽쳐 결정 방법 |
-
1995
- 1995-03-01 DE DE19507018A patent/DE19507018A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-05 TW TW085101372A patent/TW347393B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-17 PT PT96102394T patent/PT729971E/pt unknown
- 1996-02-17 AT AT96102394T patent/ATE196146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-17 DK DK96102394T patent/DK0729971T3/da active
- 1996-02-17 DE DE59605835T patent/DE59605835D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-17 EP EP96102394A patent/EP0729971B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-17 ES ES96102394T patent/ES2151092T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-22 AU AU45683/96A patent/AU705085B2/en not_active Ceased
- 1996-02-23 JP JP8060277A patent/JPH09104695A/ja active Pending
- 1996-02-23 AR ARP960101511A patent/AR001025A1/es active IP Right Grant
- 1996-02-26 KR KR1019960004675A patent/KR100372220B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-27 CA CA002170454A patent/CA2170454C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-27 US US08/606,787 patent/US5656748A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-27 PL PL96312953A patent/PL183633B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-27 BG BG100387A patent/BG62736B1/bg unknown
- 1996-02-29 HU HU9600499A patent/HU215287B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-02-29 ZA ZA961630A patent/ZA961630B/xx unknown
- 1996-02-29 BR BR9600854A patent/BR9600854A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-29 SK SK281-96A patent/SK281816B6/sk unknown
- 1996-03-01 CN CN96102713A patent/CN1052236C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59605835D1 (de) | 2000-10-12 |
| ES2151092T3 (es) | 2000-12-16 |
| EP0729971B1 (de) | 2000-09-06 |
| HUP9600499A3 (en) | 1997-08-28 |
| AU705085B2 (en) | 1999-05-13 |
| HU9600499D0 (en) | 1996-04-29 |
| US5656748A (en) | 1997-08-12 |
| HUP9600499A2 (en) | 1997-04-28 |
| EP0729971A1 (de) | 1996-09-04 |
| AR001025A1 (es) | 1997-08-27 |
| BG100387A (bg) | 1996-09-30 |
| KR960034211A (ko) | 1996-10-22 |
| PL183633B1 (pl) | 2002-06-28 |
| CN1052236C (zh) | 2000-05-10 |
| PT729971E (pt) | 2001-01-31 |
| PL312953A1 (en) | 1996-09-02 |
| AU4568396A (en) | 1996-09-05 |
| SK281816B6 (sk) | 2001-08-06 |
| CN1141300A (zh) | 1997-01-29 |
| HU215287B (hu) | 1998-11-30 |
| ZA961630B (en) | 1996-09-06 |
| DE19507018A1 (de) | 1996-09-05 |
| KR100372220B1 (ko) | 2003-07-10 |
| CA2170454C (en) | 2007-04-24 |
| ATE196146T1 (de) | 2000-09-15 |
| TW347393B (en) | 1998-12-11 |
| BR9600854A (pt) | 1997-12-30 |
| CA2170454A1 (en) | 1996-09-02 |
| SK28196A3 (en) | 1996-09-04 |
| JPH09104695A (ja) | 1997-04-22 |
| DK0729971T3 (da) | 2000-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5099047A (en) | Method for recovering a group viii metal solid complex and hydroformylation method | |
| US4417077A (en) | Heterogeneous anionic transition metal catalysts | |
| BG62736B1 (bg) | Метод за получаване на ивермектин | |
| US4290961A (en) | Process for catalytically reducing carbonyl compounds | |
| US4911865A (en) | Process of preparation of novel rhodium hydrogenation catalysts | |
| Fürstner et al. | Toward the total synthesis of spirastrellolide A. Part 3: Intelligence gathering and preparation of a ring-expanded analogue | |
| US5041228A (en) | Process for separating mixtures of substances contained in an aqueous or aqueous/organic solution | |
| US4925990A (en) | Process for the preparation of unsaturated alcohols | |
| Steiner et al. | Diastereoselective hydrogenation of 4-(phosphonomethyl)-2-pyridinecarboxylic acid | |
| EP1222026B1 (en) | Supported ferrocene-based catalysts for selective aldehyde hydrogenation | |
| US6072052A (en) | Method for the production of ivermectin | |
| Tietze et al. | Regio-and enantio-selective Heck reactions of aryl and alkenyl triflates with the new chiral ligand (R)-BITIANP | |
| KR101437078B1 (ko) | 비대칭 환원방법 | |
| AU595319B2 (en) | Process of preparation of novel rhodium hydrogenation catalysts and their application | |
| US5118837A (en) | Selective hydrogenation of olefins | |
| RU1473180C (ru) | Катализатор дл гидрировани ненасыщенных соединений и способ его получени | |
| RU1779253C (ru) | Способ получени дигидролизергола | |
| EP0149564B1 (en) | Process for the production of methyl formate | |
| Šunjić et al. | Chiroptical properties and enantioselectivity in hydrogenation with rhodium (I) complexes of chiral bis-diphenylphosphines derived from d-glucose and d-galactose | |
| CN118620007A (zh) | 一种手性四齿膦配体化合物及其制备方法和应用 | |
| GB2046248A (en) | Preparation of ???-6-deoxy-5- hydroxytetracycline | |
| CA1100512A (en) | Iodide salts of certain rhodium complexes of asymmetric diphosphines, their preparation and their use in enhancement of enantioselectivity in the products of their reduction of prochiral imidazolinones | |
| Appel¹ et al. | ¹ LOS ALAMOS CATALYSIS INITIATIVE, CHEMICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY DIVISION, LOS ALAMOS NATIONAL LABORATORY, MS J514, LOS ALAMOS, NM 87545, USA 2 DEPARTMENT OF CHEMISTRY, MOUNT ALLISON UNIVERSITY, SACKVILLE, NEW BRUNSWICK E4L 1G8, CANADA | |
| JPH08283216A (ja) | １，３−ジアミノ−４，６−ジアルコキシベンゼン及びその塩の製造方法 | |
| JP2003313164A (ja) | １−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 |