PT729971E - Processo para o fabrico de ivermectina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO “PROCESSO PARA O FABRICO DE IVERMECTINA ” A ivermectina é um composto conhecido que possui efeitos biológicos extraordinários e que tem uma vasta utilização como anti-helmíntico, ectoparasiticida, insecticida e acaricida. É conhecido (EP 0 001 689) o fabrico de ivermectina por hidrogenação catalítica selectiva, a partir de avermectina B,a e Blb. A avermectina é obtida de forma biotecnoiógica por meio de Streptomyces avermitilis, e possui 5 ligações duplas. Para fabricar ivermectina a partir desta matéria-prima, é necessário um catalisador que actue selectivamente, e que só leve à hidrogenação da ligação dupla 22,23.

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Me H Avermectina Bja (R: -etilo) Avermectina B j b (R: -metilo) É conhecida a partir da EP 0 001 689 a possibilidade de utilizar catalisadores da fórmula geral [(R^P^RhX para este fim, sendo preferencialmente utilizado o catalisador de

Wilkinson [Pl^P^RhCl. Sabe-se a partir da EP 0 001 689, que é necessário utilizar quantidades relativamente grandes deste catalisador (de 0,05 a 0,5 mol/mol de avermectina), conseguir a hidrogenação pretendida.

Devido ao elevado preço do catalisador, em especial devido ao teor em ródio caro, foi assim proposta (EP 0 059 616), no intuito de recuperar as quantidades consideráveis deste metal nobre necessárias para fabricar ivermectina, a utilização vantajosa de um processo de recuperação especial. Os respectivos exemplos da EP 0 059 616 demonstram que, mesmo após anos a desenvolver o processo, continuam a ser utilizadas quantidades de até 10% de catalisador relativamente à matéria-prima. O exemplo mais favorável desta patente a este respeito apresenta uma utilização de catalisador superior a 1% relativamente ao educto.

Por esse motivo, persiste a necessidade de encontrar processos que permitam, em comparação com as condições técnicas actuais, reduzir visivelmente a quantidade de catalisador, em especial a quantidade de ródio caro no fabrico de ivermectina a partir de avermectina Bla e B,b, da hidrogenação catalítica.

Surpreendentemente descobriu-se agora que ao utilizar-se catalisadores de Rh, os quais para além de fosfinas também contêm hidrazinas como ligandos, é possível reduzir consideravelmente a quantidade que é necessário gastar para a hidrogenação selectiva de avermectina BIa e Blb. O objecto da presente invenção é, por conseguinte, um processo para o fabrico de ivermectina a partir de misturas de avermectina BIa e B|b, através da hidrogenação catalítica selectiva da ligação dupla 22,23 na matéria-prima, processo esse caracterizado por se utilizar um composto complexo de Rh como catalisador, que se obtém pela reacção de um sal de ródio, de uma hidrazina ou de um sal de hidrazina e de uma fosfina terciária ou de um complexo fosfina-ródio com uma hidrazina ou um sal de hidrazina.

Os catalisadores deste tipo e o respectivo fabrico são conhecidos; ver por exemplo EP 0 086 046, EP 0 283 615 e Tetrahedron Vol. 7, N.° 19/20, páginas 2087-2089 (1988). O novo processo caracteriza-se por, diferentemente do estado da técnica conhecido, quantidades de catalisador inferiores a 1 % relativamente à quantidade utilizada de matéria-prima e numa concentração de Rh, que é de apenas 1/10 ou menos da concentração necessária segundo as condições técnicas actuais, levarem eficazmente e com um elevado grau de selectividade ao produto pretendido. A hidrogenação catalítica do processo de acordo com a invenção, é levada a cabo em solventes usuais como, por exemplo, álcoois ou hidrocarbonetos aromáticos, eventualmente sob adição de hidrocarbonetos alifáticos, por exemplo em metanol, em misturas de metanolciclo-hexano ou tolueno, que é utilizado preferencialmente. A temperatura durante a reacção situa-se entre 60 °C e 100 0 C, a pressão de hidrogénio entre cerca de 1 e 150 bar. De modo a reduzir o tempo de reacção, convém trabalhar sob pressão efectiva, sendo dada preferência a uma pressão entre 20 e 100 bar. O processamento da mistura de reacção é conseguido de uma forma de si conhecida, por exemplo, de acordo com o processo descrito na EP 0 059 616 ou, em alternativa, por adsorção do ródio numa resina reactiva e, subsequente purificação do produto isento de Rh através, por exemplo, do conhecido processo de cristalização.

Exemplo 1 A) Catalisador (conhecido):

Tricloreto de ródio trihidratado (1,00 g; 3,80 mmol) foi dissolvido em água (5,0 ml) mediante aquecimento (70 °C). Numa atmosfera de nitrogénio, foi, dentro de 20 minutos, adicionada uma solução de trifenilfosfina (1,95 g; 7,43 mmol) em acetona. Após 10 minutos, foi adicionado hidrato de hidrazina (1,90 ml, 39,09 mmol) sob agitação, e a mistura foi aquecida durante 3 horas à temperatura de refluxo, sendo depois ainda mantida durante 1 hora a 45 °C. O sólido cristalino originado foi então § sí i -W?' ' •'si''' filtrado sob nitrogénio e lavado com pouca acetona e depois com éter dietílico. Obtém-se 1,05 g de um sólido alaranjado. B) Hidrogenação (novo). O catalisador (10 mg) obtido de acordo com A) foi dissolvido em tolueno (25 ml) e adicionado sob árgon à solução de uma mistura (1,1 g) constituída por avermectina Bja (96 %) e avermectina Blb (4%) e de 100 mg de trifenilfosfma em tolueno (25 ml) num autoclave de V4A. Este educto foi depois hidrogenado a 88 °C sob uma pressão de hidrogénio de 20 bar mediante a agitação da solução. Após 10 horas, o resultado de uma análise HPLC foi um teor de 86% de di-hidroavermectina B,a e de 4 % de di-hidroavermectina B,b, assim como de 3 % de tatra-hidroavermectina Bla.

Exemplo 2 O catalisador (15 mg) obtido de acordo com o exemplo 1 A) foi dissolvido numa solução de 8,6 g de avermectina BIa e B,b (teor 77,5 % e 18,0%) numa mistura de 33,3 ml de metanol e 16,7 de ciclo-hexano, e hidrogenado depois de se adicionar 80 mg de trifenilfosfina, sob intensa mistura durante 8 horas a uma temperatura de 88 0 C e com uma pressão de hidrogénio de 20 bar. O produto que se obtém contenha além de 6,2 % de educto, 84 % de 22,23-di-hidroavermectinas.

Exemplo 3 A) Preparação in situ do catalisador:

Uma mistura de 4,45 mg de tricloreto de ródio tri-hidratado, 11,33 mg de trifenilfosfina, 22,5 μΐ de água e 3,0 ml de acetona foi aquecida durante 30 minutos até atingir 60 °C, depois foram adicionados 10 μΐ de hidrato de hidrazina e 3,0 ml de acetona. Sob agitação e arrefecimento a refluxo, esta mistura foi aquecida durante mais 20 horas a 60 °C. B) A mistura obtida de acordo com 3A) foi adicionada a uma solução de 8,6 g de avermectina Bla e B,b em 50 ml de tolueno. A mistura foi hidrogenada durante 10 horas a uma temperatura de 87°C e sob uma pressão de hidrogénio de 10 bar. Obtém-se um produto com um teor de 92,3 % de 22,23-di-hidroavermectina e 3,6 % de tetra-hidroavermectina (por análise HPLC).

Lisboa, - 3 WOV. 2000

Dr. Américo da Silva Carvalho Açjenís O.r ·':: í: líLsírial R. Casílho,: V;· >G!/i l:S30A Telels. 213851339 - 213 854613

Claims (3)

1. REIVINDICA ÇÕES 1 Processo para o fabrico de 22,23-di-hidroavermectina, por meio de hidrogenação catalítica selectiva de avermectina Bla e/ou Blb, caracterizado por utilizar-se como catalisador uma composto complexo de Rh, que se obtém por reacção do sal de ródio, uma hidrazina ou um sal de hidrazina e uma fosfína terciária ou um composto complexo de fosfina-Rh com uma hidrazina ou um sal de hidrazina.
2. 2 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidrogenação catalítica ser levada a cabo a uma temperatura entre 60 e 100 °C, e sob uma pressão de Hl·? de 1 a 150 bar.
3. 3 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidrogenação catalítica ser levada a cabo em hidrocarbonetos aromáticos como solvente.

   Lisboa, - 3 NOV. 2000 —i_ dU- Cc' Dr. Américo da Silva Carvalho Agente Ciks!;e ?Γ5:>:κ·/.·Λ Industrie! R. Castiiic, .*.v i-o' l - v«:." . -j i LisBOA Telefs. 213851339 -213854613