PL183633B1 - Sposób wytwarzania iwermektyny - Google Patents

Abstract

1 . Sposób wytwarzania iwemektyny 22, 23- -dihydro-awermektyny na drodze selektyw- nego katalitycznego uwodornienia awerme- ktyny B1 a i/lub B1 b , znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie kompleksowy zwiazek rodu, otrzymywany w wyniku reakcji soli rodu z hydrazyna lub z sola hydrazyny i z trze- ciorzedowa fosfma albo w wyniku reakcji zwiazku kompleksowego rod-fosfma z hy- drazyna lub z sola hydrazyny. ( 5 4 ) Sposób wytwarzania iwermektyny PL PL PL PL

Description

Znany jest przedstawiony w europejskim opisie patentowym nr 0 001 689 sposób wytwarzania iwermektyny na drodze selektywnego katalitycznego uwodornienia awermektyny B_la i Bjb o wzorze podanym na rysunku /w awermektynie B_la- podstawnik R oznacza grupę etylową, a w awermektynie B,b podstawnik R oznacza grupę metlową/. Awermektynę uzyskuje się metodą biotechnologiczną za pomocą Streptomyces avermitilis. Zawiera ona pięć wiązań podwójnych. Do wytworzenia iwermektyny z tej substancji wyjściowej wymagany jest selektywnie działający katalizator, który powoduje uwodornienie wyłącznie wiązania podwójnego w położeniu 22,23. Z europejskiego opisu patentowego nr 0 001 689 wiadomo, że do tego celu można zastosować katalizatory o wzorze ogólnym [/R^PbRhA, a korzystnie używa się katalizatora Wilkinsona [Ph₃P]RhCl. Z europejskiego opisu patentowego nr 0 001 689 wynika, że w celu osiągnięcia pożądanego stopnia uwodornienia trzeba wprowadzić stosunkowo dużą ilość tego katalizatora, wynoszącą od 0,05 do 0,5 mola na mol awermektyny.

Ze względu na wysoką cenę katalizatora, uwarunkowaną zwłaszcza zawartością kosztownego rodu, w europejskim opisie patentowym nr 0 059 616 zaproponowano korzystny sposób przeprowadzenia specjalnego procesu regeneracji prowadzącego do odzyskiwania znacznych ilości tego metalu szlachetnego, który musi zostać użyty do wytworzenia iwermektyny. Odpowiednie przykłady z europejskiego opisu patentowego nr 0 059 616 w sposób oczywisty wskazują że nawet po wieloletnim rozwoju tego procesu wciąż jeszcze trzeba stosować ilości katalizatora dochodzące do 10% w przeliczeniu na substancję wyjściową. Najkorzystniejszy z tego punktu widzenia przykład zawarty w tym opisie patentowym podaje, że wprowadza się katalizator w ilości większej niż 1%o w stosunku do substancji wyjściowej.

Istnieje zatem potrzeba opracowania sposobu pozwalającego na istotne zmniejszenie w porównaniu ze znanym stanem techniki ilości katalizatora, zwłaszcza ilości kosztownego rodu, w trakcie wytwarzania iwermektyny w wyniku katalitycznego uwodornienia awermektyny Bu i B_lb.

Obecnie stwierdzono, że dzięki zastosowaniu katalizatorów rodowych, które w charakterze ligandu oprócz fosfiny zawierają również hydrazynę, można znacznie ograniczyć zużytkowywaną ilość katalizatora konieczną do selektywnego uwodornienia awermektyny B,_;1 i B_lir

Przedmiot niniejszego wynalazku stanowi więc sposób wytwarzania iwermektyny z mieszaniny awermektyny B_1:) i Bib na drodze selektywnego katalitycznego uwodornienia wiązania podwójnego w położeniu 22,23 w substancji wyjściowej charakteryzujący się tym, że jako katalizator

183 633 stosuje się kompleksowy związek rodu, otrzymywany w wyniku reakcji soli rodu z hydrazyną lub solą hydrazyny i z trzeciorzędową fosfiną albo w wyniku reakcji kompleksu rod- fosfina z hydrazyną lub z solą hydrazyny. Katalizatory tego typ oraz ich wytwarzanie są znane; patrz na przykład europejskie opisy patentowe nr 0 086 046 i 0 283 615 jak również Tetrahedron tom 7, nr 19/20, strony 2087-2089 /1988/.

Nowy sposób wyróżnia się tym, że w odróżnieniu od znanego stanu techniki ilość katalizatora jest mniejsza od 1% w przeliczeniu na wprowadzoną ilość substancji wyjściowej i że wobec stężenia rodu wynoszącego najwyżej zaledwie 1/19 stężenia wymagane go zgodnie ze stanem techniki bardzo skutecznie oraz z dużą selektywnościąprowadzi do uzyskania pożądanego produktu.

Katalityczne uwodornienie zgodnie ze sposobem według wynalazku prowadzi się w typowych rozpuszczalnikach, takich jak na przykład alkohole albo węglowodory aromatyczne, ewentualnie z dodatkiem węglowodorów alifatycznych, na przykład w metanolu, w mieszaninach metanolu z cykloheksanem albo w korzystnie stosowanym toluenie. Temperatura reakcji zawiera się w zakresie od 60 do 100°C, a ciśnienie wodoru wynosi od około 0,1 do 15 MPa. Aby skrócić czas reakcji celowe jest prowadzenie reakcji pod zwiększonym ciśnieniem, korzystnie w zakresie od 2 do 10 MPa.

Przerób mieszaniny reakcyjnej po procesie uwodornienia odbywa się według znanych jako takie metod, na przykład w sposób przedstawiony w europejskim opisie patentowym nr 0 059 616, albo alternatywnie, na drodze adsorpcji rodu przy użyciu reaktywnej żywicy i następnego oczyszczenia uwolnionego od rodu produktu n przykład za pomocą znanej metody krystalizacji.

Przykład I

AJ Otrzymywanie katalizatora /sposób znany/

Rozpuszcza się 1,00 g /3,80 mmola/ trójwodzianu trójchlorku rodu w 5,0 ml wody, ogrzewając układ do temperatury 70°C. Następnie w atmosferze azotu wprowadza się w ciągu 20 minut roztwór 1,95 g /7,43 mmola/ trifenylofosfiny w 25,0 ml acetonu. Po upływie 10 minut dodaje się, mieszając, 1,90 ml /39,09 mmola/ wodzianu hydrazyny, całość ogrzewa w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąi utrzymuje jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze 45°C. Wytrąconą w tych warunkach krystaliczną substancję stalą odsącza się w atmosferze azotu i przemywa niewielką ilością acetonu, a następnie eterem dietylowym. Otrzymuje się 1,05 g stałego produktu o barwie pomarańczowej.

B/ Uwodornienie /sposób nowy/

Otrzymany zgodnie z punktem A katalizator w ilości 10 mg rozpuszcza się w 25 ml toluenu i roztwór ten, w atmosferze argonu, wprowadza się do roztworu 1,1 g mieszaniny 96% awermektyny B_la i 4% awermektyny B _lb, oraz 100 mg trifenylofosfiny w 25 ml toluenu, znajdującego się w autoklawie V4A. Następnie układ ten w temperaturze 88°C, mieszając, poddaje się uwodornieniu pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 2 MPa. Po upływie 10 godzin, zgodnie z wynikami analizy metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej /HPLC/, zawartość dihydro-awermektyny B|a wynosi 86%, zawartość dihydro-awermektyny B^, wynosi 4% oraz zawartość tetrahydroawemektyny B_1;i wynosi 3%.

Przykład II

Rozpuszcza się 15 mg katalizatora otrzymanego według przykładu 1A w roztworze 8,6 g awermektyny B_u i B^ /zawartość odpowiednio 77,5% i 18%/ w mieszaninie 33,3 ml metanolu oraz 16,7 ml cykloheksanu. Do układu dodaje się 80 mg trifenylofosfiny i, intensywnie mieszając, całość poddaje uwodornieniu w ciągu 8 godzin w temperaturze 88°C pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 2 MPa. Tak otrzymany produkt zawiera obok 6,2% substancji wyjściowej 84% 22,23-dihydro-awermektyny.

Przykład III

A/ Otrzymywanie katalizatora in situ

Mieszaninę złożoną z 4,45 g trójwodzianu trójchlorku rodu,

11,33 mg trifenylofosfiny, 22,5 fil wody i 3,0 ml acetonu ogrzewa się w ciągu 30 minut w temperaturze 60°C, po czym dodaje się 10 μΐ wodzianu hydrazyny i dalsze 3,0 ml acetonu.

183 633

Całość mieszając, ogrzewa się jeszcze przez 20 godzin w temperaturze 60°C odbierając ciepło w chłodnicy zwrotnej.

B/ Mieszaninę otrzymaną zgodnie z punktem 3A dodaje się do roztworu 8,6 g awermektyny B,a i Β_Πι w 50 ml toluenu. Układ poddaje się uwodornieniu w ciągu 10 godzin w temperaturze 87°C pod ciśnieniem wodoru 1 MPa. Otrzymuje się produkt zawierający /zgonie z wynikami analizy metodąHPLC/ 92,3% 22,23-dihydro-awermektyny oraz 3,6% tetrahydro-awermektyny.

Claims (3)

1. Sposób wytwarzania iwermektyny 22,23-dihydro-awermektyny na drodze selektywnego katalitycznego uwodornienia awermektyny B_la i/lub B_lb, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się kompleksowy związek rodu, otrzymywany w wyniku reakcji soli rodu z hydrazyną lub z solą hydrazyny i z trzeciorzędową fosfiną albo w wyniku reakcji związku kompleksowego rod-fosfma z hydrazyną lub z solą hydrazyny.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalityczne uwodornienie prowadzi się w zakresie temperatury od 60 do 100°C i pod ciśnieniem wodoru od 0,1 do 15 MPa.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalityczne uwodornienie prowadzi się w węglowodorze aromatycznym jako rozpuszczalniku.

Iwermektyna jest znanym związkiem o doskonałym oddziaływaniu biologicznym, znajdującym szeroki zakres zastosowania jako środek przeciwrobaczy, ektopasożytobójczy, owadobójczy i roztoczobójczy.