KR100357447B1

KR100357447B1 - 내부기생충구제작용을갖는옥타사이클로뎁시펩타이드

Info

Publication number: KR100357447B1
Application number: KR1019940011218A
Authority: KR
Inventors: 유르겐셰르켄베크; 페터에슈케; 한스-게오르그레르헨; 헤르만하게만; 아힘하더; 노르베르트멘케; 앤드류플란트
Original assignee: 바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1993-05-26
Filing date: 1994-05-23
Publication date: 2003-01-29
Also published as: DE4317457A1; DE59410126D1; JP3693366B2; JPH06340695A; US6369028B1; ATE218555T1; EP0626375A1; AU6064294A; NZ260571A; US5777075A; DK0626375T3; CA2124059A1; TW360632B; EP0626375B1; ZA943638B; CA2124059C; ES2177555T3; AU682847B2

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 이들의 입체 이성체, 이들을 제조하는 방법, 및 내부기생충 구제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

상기식에서,

R1, R2, R11 및 R12는 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고,

R3, R5, R7 및 R9는 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬 또는 측쇄인 C4-7-알킬을 나타내고, 또한 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성하며,

R4, R6, R8 및 R10은 수소 및 직쇄인 C1-5-알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 이소프로필, s-부틸, t-부틸, C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬을 나타내고, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타낸다

Description

내부기생충 구제작용을 갖는 옥타사이클로뎁시펩타이드

본 발명은 신규한 옥타사이클로뎁시펩타이드, 이들을 제조하는 여러가지 방법, 및 내부기생충 구제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

유럽 공개 명세서 0 382 173에는 PF 1022의 명칭을 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드가 기재되어 있다. 이 화합물은 구충작용을 갖는다. 그러나, 낮은 적용비로는, 어떤 경우에는 목적하는 바를 이루에 못한다.

본 발명은 하기에 관한 것이다.

1. 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 입체 이성체.

상기식에서,

R1, R2, R11 및 R12 는 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고,

R3, R5, R7 및 R9는 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실. 카복스아미드,이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬 또는 측쇄인 C4-7-알킬을 나타내고, 또한 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성하며,

R4, R6, R8 및 R10은 수소 및 직쇄인 C1-5-알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 이소프로필, s-부틸, t-부틸, C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬을 나타내고, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4알콕시에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타낸다.

2. 하기 일반식 (II)의 개방쇄인 옥타뎁시펩타이드를 희석제의 존재하 및 커플링제의 존재하에서 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서,

R3 은 수소 또는 하이드록실, C1-4알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬을 나타내고, 또한 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께, O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성하며,

R4 내지 R10은 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 도는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께, O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고, 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성한다.

3. 하기 일반식 (II)의 개방쇄인 옥타뎁시펩타이드 및 그의 입체 이성체.

상기식에서,

R1, R2, R11 및 R12 는 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬, 알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고,

R3, R5, R7 및 R9는 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬 또는 측쇄인 C4-7-알킬을 나타내고, 또한 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께, O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고, 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성하며,

4. 하기 일반식 (III)의 화합물을 희석제 및 촉매의 존재하에서 가수소분해 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(II)의 개방쇄인 옥타뎁시펩타이드를 제조하는방법.

상기식에서,

A는 벤질을 나타내고,

B는 OH를 나타내고,

R1, R2, R11 및 R12 는 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고,

R3, R5, R7 및 R9는 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬 또는 측쇄인 C4-7-알킬을 나타내고, 또한 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고, 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성하며,

R4, R6, R8 및 R10은 수소 및 직쇄인 C1-5-알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 이소프로필, s-부틸, t-부틸, C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬을 나타내고, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타낸다.

5. 하기 일반식 (III)의 화합물

상기식에서,

A는 벤질을 나타내고,

B는 OH를 나타내고,

R1, R2, R11 및 R12 는 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬, 아릴의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고,

R3, R5, R7 및 R9는 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실,카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬 또는 측쇄인 C4-7-알킬을 나타내고, 또한 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성하며,

5. 하기 일반식 (IV)의 화합물을 희석제 및 양자성 산의 존재하에서 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(III)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서,

A는 벤질을 나타내고,

B는 OH를 나타내고,

일반식 (IV)에서,

R1, R2, R11 및 R12 는 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬 또는 알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내며,

R4, R6, R3 및 R10은 수소 및 직쇄인 C1-5-알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 이소프로필, s-부틸, t-부틸, C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬을 나타내거나, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4알콕시에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타낸다.

7. 하기 일반식 (V)의 테트라뎁시펩타이드 및 하기 알반식 (VI)의 테트라뎁시페타이드를 희석제 및 커플링제의 존재하에서 축합반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (IV)의 화합물 및 그의 입체 이성체를 제조하는 방법.

상기식에서,

A는 벤질을 나타내고,

B는 t-부톡시를 나타내고,

D는 수소를 나타내고,

R3, R5, R7 및 R9는 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬 또는 측쇄인 C4-7-알킬을 나타내고, 또한 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성하며,

R4, R6, R8 및 R10은 수소 및 직쇄인 C1-5-알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 이소프로필, s-부틸, t-부틸, C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬을 나타내고, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4알콕시에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내고,

Z는 OH를 나타낸다.

8. 하기 일반식 (V)의 테트라뎁시펩타이드.

상기식에서,

A는 벤질을 나타내고,

R1, R2는 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고,

R3 및 R5는 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬 또는 측쇄인 C4-7-알킬을 나타내고, 또한 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성하며,

R4 및 R10은 수소, 또는 직쇄 또는 측쇄인 C1-5-알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 또는 C3-7-사이클로알킬을 나타내고, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4알콕시에 의하여 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬을 나타내고,

Z는 OH를 나타낸다.

9. 하기 일반식 (VI)의 테트라뎁시펩타이드.

상기식에서,

B는 t-부톡시를 나타내고,

D는 수소를 나타내고,

R11 및 R12는 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬, 아릴의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고,

R7 및 R8는 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬 또는 측쇄인 C4-7-알킬을 나타내고, 또한 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성하며,

R6 및 R8은 수소 및 직쇄인 C1-5-알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬을 나타내거나, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4알콕시에 의하여 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬을 나타낸다.

10. 하기 일반식 (VIII)의 테트라뎁시펩타이드를 희석제 및 양자성 산의 존재하에서 가수분해시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식 (V)의 테트라뎁시펩타이드를 제조하는 방법.

상기식에서,

R1 및 R2는 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고,

R3 및 R5 는 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬 또는 측쇄인 C4-7-알킬을 나타내고, 또한 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고, 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성하며,

R4 및 R10은 수소 및 직쇄 또는 측쇄인 C1-5-알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬을 나타내거나, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4알콕시에 의하여 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬을 나타내고,

A는 벤질을 나타내며,

B는 t-부톡시를 나타내고,

Z는 OH를 나타낸다.

11. 하기 일반식 (VII)의 테트라뎁시펩타이드를 희석제 및 촉매의 존재하에서 가수소분해 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (VI)의 테트라뎁시펩타이드를 제조하는 방법.

상기식에서,

R4, R6, R8 및 R10은 수소 및 직쇄 또는 측쇄인 C1-5-알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬을 나타내거나, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4알콕시에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내고,

A는 벤질을 나타내며,

B는 t-부톡시를 나타내고,

D는 수소를 나타낸다.

12. 하기 일반식 (VII)의 테트라뎁시펩타이드,

상기식에서,

R1 및 R2 는 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬, 사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고,

R3 및 R5 는 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬 또는 측쇄인 C4-7-알킬을 나타내고, 또한 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성하며,

R4, 및 R10은 수소 및 직쇄 또는 측쇄인 C1-5-알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로치환될 수 있는 C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬을 나타내거나, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4알콕시에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내고,

나타내고,

A는 벤질을 나타내며,

B는 t-부톡시를 나타낸다.

13. 하기 일반식 (VIII)의 디뎁시펩타이드 및 하기 일반식 (IX)의 디뎁시펩타이드를 희석제 중에 커플링제의 존재하에서 축합반응시킴을 특징으로 하며, 일반식 (VII)의 테트라뎁시펩타이드를 제조하는 방법.

상기식에서,

R1 및 R2는 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬. C3-6-사이클로알킬, 아르알킬, 아릴의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내고,

R3 및 R5는 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실

카복스아미드이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬 또는 측쇄인 C4-7-알킬을 나타내고, 또한 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고, 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6 또는 7-원 환을 형성하며,

R4 및 R10은 수소 및 직쇄 또는 측쇄인 C1-5-알킬의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내거나, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의하여 임의로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 또는 C3-7-사이클로알킬을 나타내거나, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시에 의하여 치환될 수 있는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴메틸을 나타내고,

A는 벤질을 나타내며,

B는 t-부톡시를 나타내고,

D는 수소를 나타내며,

Z는 OH를 나타낸다.

마지막으로, 일반식 (I)의 신규한 옥타사이클로뎁시펩타이드 및 그의 산 부가염 및 금속염 착화물이 매우 우수한 구충성을 가지며, 수의학 분야에서 바람직하게 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 물질은, 기생충 질환의 구제에서, 유사한 구조 및 동일한 작용 방식을 갖는 종래의 공지된 화합물보다 우수한 활성을 나타낸다.

일반식에서, 알킬은 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 9, 특히 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 5, 및 매우 특히 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄인 알킬을 나타낸다. 예를들어 임의로 치환된 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i-, s- 및 t-부틸, 펜틸, 헥실 및 옥틸이 언급될 수 있다.

일반식에서, 알케닐은 바람직하게는 탄소원자수 2내지 20, 특히 탄소원자수 2 내지 8인 직쇄 또는 측쇄인 알케닐을 나타낸다. 예를들어 임의로 치환될 수 있는 에테닐, 프로페닐-(1), 프로페닐-(2), 부테닐-(3)이 언급될 수 있다.

일반식에서, 사이클로알킬은 탄소원자수 3 내지 10, 특히 3, 5 또는 6환인 모노-, 디- 또는 트리-사이클릭 사이클로알킬을 나타낸다. 예를들어 임의로 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸이 언급될 수 있다.

일반식에서, 알콕시는 탄소원자수 1 내지 6, 특히 탄소원자수 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄인 알콕시를 나타낸다, 예를들어 i-프로폭시, 및 i-, s,- 및 t-부톡시와 같은, 임의로 치환될 수 있는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이들의 이성체들이 언급될 수 있다.

일반식에서, 알킬티오는 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 6, 특히 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄인 알킬티오, 예를들면 i-프로필티오, i-, s- 및 t-부틸티오와 같은, 임의로 치환된 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 이들의 이성체이다.

일반식에서, 할로게노알킬은 탄소원자 1 내지 4, 특히 탄소원자 1 또는 2개, 동일하거나 상이한 할로겐 원자 1 내지 9, 특히 1 내지 5개를 가진다. 할로겐 원자로서는 불소, 염소가 언급될 수 있다. 예를들어 트리플루오로메틸, 클로로-디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 퍼플루오로-t-부틸이 언급될 수 있다.

일반식에서, 아릴은 바람직하게는 아릴 부위에 탄소원자수 6 또는 10을 갖는 아릴이다. 비치환되거나 치환된 페닐 또는 나프틸, 특히 치환될 수 있는 페닐이 바람직한 것으로서 언급될 수 있다.

일반식에서, 아릴알킬은 알킬- 또는 아릴 부위에서 임의로 치환되고, 바람직하게는 나프틸 또는 페닐과 같은 아릴 부위의 탄소원자수가 6 또는 10, 특히 탄소원자수 6이며, 매우 특히 바람직하게는 알킬 부위의 탄소원자수가 1 내지 4, 특히 탄소원자수 1 또는 2인 아릴알킬이 언급될 수 있다. 예를들어 벤질 또는 펜에틸이 언급될 수 있다.

일반식에서, 헤테로아릴은 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자; 바람직하게는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 포함하는 5내지 7-원 헤테로방향족, 임의로는 벤조융합된 환이다. 바람직한 헤테로 원자로는 산소, 황및 질소가 언급될 수 있다. 특히 바람직한 헤테로아릴로는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이오티아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 옥세피닐, 티에피닐, 디아제피닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴이 언급될 수 있다.

일반식에서, 임의로 치환된 래디칼은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 특히 1 내지 2개의 동일하거나 상이한 치환기를 가질 수 있다. 예를들어 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4, 특히 탄소원자수 1 내지 2인 알킬, 예를들어 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸: 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4, 특히 탄소원자수 1 내지 2인 알콕시, 예를들어 메톡시, 에톡시, n- 또는 i-프로폭시, n-, i- 또는 t-부톡시; 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4, 특히 탄소원자수 1 내지 2인 알킬티오, 예를들어 메틸티오, 에틸티오, n-또는 i-프로필티오, n-, i-또는 t-부틸티오: 바람직하게는 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐과 같은 탄소원자수 1 내지 4, 특히 탄소원자수 1 내지 2인 알킬설피닐 또는 알킬설포닐; 페닐설포닐과 같은 아릴 부위의 탄소원자수가 6내지 10인 아릴설포닐; 각 경우에 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4, 특히 탄소원자수 1 또는 2이고, 각 경우에 1 내지 6개, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 불소 및/또는 염소 원자를 갖는 할로게노알킬, 할로게노알콕시, 할로게노알킬티오, 할로게노알킬설피닐 및/또는 할로게노알킬설포닐; 및 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸설피닐, 트리플루오로메틸설포닐, 퍼플루오르 n-, s-, t-부틸설포닐이예로서 언급될 수 있다. 추가의 치환체로는 하이드록시, 할로겐, 바람직하게는 불소, 시아노, 니트로, 아미노, 포름이미노가 언급될 수 있다.

각 경우에 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 5, 특히 탄소원자수 1 내지 4, 및 특히 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 3을 포함할 수 있는 1 내지 2개의 알킬 그룹, 예를들어 메틸, 에틸 및 n- 및 i-프로필을 갖는 모노-또는 디알킬아미노, 예를들어 디메틸마미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노 및 디-i-프로필아미노가 언급될 수 있고; 추가의 치환제로는 상기 언급된 치환체에 의하여 치환될 수 있는 아실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시가 언급될 수 있다.

바람직하게는,

R1, R2, R11 및 R12가 서로 독립적으로 할로겐, C1-4-알킬, OH, C1-4-알콕시에 의하여 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 페닐을 나타내거나, 각각 페닐에 대하여 언급된 래디칼에 의하여 임의로 치환될 수 있는 벤질 또는 페닐에틸을 나타내고,

R3 내지 R10은 상기에서 정의한 바와 같은

일반식(I)의 화합물이 사용될 수 있다.

특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물은,

R1, R2, R11 및 R12는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-, s-, t-부틸을 나타내고,

R3, R5, R7및 R9는 수소, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄인 C1-5-알킬 또는 측쇄인 C4-5-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, 에틸티오를 나타내고, 이소부틸 또는 s-부틸을 나타내며, 또한 각각 할로겐, 특히 염소, 니트로 또는 -NR13R14에 의하여 임의로 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 펜에틸 그는 헤테로아릴메틸을 나타내며, 여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 인접하는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N에 의하여 임의로 차단되고, 임의로 C1-4-알킬 치환된 5, 6또는 7-원 환을 형성하며,

R4, R6, R8 및 R10은 서로 독립적으로 수소; 각각 메톡시, 에톡시에 의하여 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 비닐, 사이클로헥실; 이미다졸릴, 인돌릴, 메틸티오, 에틸티오을 나타내고, 이소프로필, s-부틸을 나타내며, 또한 임의로 할로겐-치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 헤테로아릴메틸을 나타내는 화합물이다.

방법 2에서, 옥타뎁시펩타이드는 희석제 및 적합한 커플링제의 존재하에서 폐환된다.

적합한 커플링제는 아미드 결합을 연결하기에 적합한 모든 화합물이다(참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume 15/2: Bodanzky et al., Peptide Synthesis 2nd ed., Wiley and Sons, New York 1976).

바람직하게는, 하기 시약 및 방법들, 즉 펜타플루오로페놀(PfP), N-하이드록시-석신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸을 사용한 활성 에스테르법, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸-카보디이미드 (Ebc)와같은 카보디이미드를 사용한 커플링, 및 혼합된 무수물법 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노포스포늄) 헥사플루오로포스페이트(BOP), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포늄산 클로라이드(BOP-Cl)와 같은 포스포늄 시약, 또는 디에틸 시아노포스페이트(DEPc) 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)와 같은 포스포네이트 시약을 사용한 커플링법이 고려된다.

특히 바람직한 것은 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포늄산 클로라이드(BOP-Cl)와 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드(EDC)를 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)의 존재하에서 커플링시키는 것이다.

반응은 0℃내지 150℃, 바람직하게는 20℃내지 100℃, 특히 바람직하게는 실온에서 수행된다.

적합한 희석제는 불활성 유기 용매이다. 이들로는, 특히 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 석유 에테르, 벤진, 리그로인, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠 및 o-디클로로벤젠과 같은 지방족, 방향족 및 임의로 할로겐화된 탄화수소, 또한 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 또한 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 또한 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또한 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴 및 글루타로니트릴과 같은 니트릴, 또한 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 길을 아미드, 및 N-메틸피롤리돈, 및 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폰 및 헥사메틸인산 트리아미드가 포함된다.

일반식 (II)의 화합물과 커플링제는 서로에 대하여 1:1 내지 1:1.5의 비로 사용된다. 대략 등몰비가 바람직하다.

반응이 일어난 후에, 희석제를 증류시키고, 일반식 (I)의 화합물은 통상의 방법, 예를들어 크로마토그래피에 의하여 정제시킨다.

방법 4에 따른 반응은 수소화제를 사용하여 수행된다.

바람직한 수소화제로는 통상의 수소화 촉매, 예를들어 리니 니켈, 팔라듐 및 백금의 존재하에서의 수소가 언급될 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 희석제를 사용하여 수행된다. 여기에서 적합한 희석제는 특히 모든 불활성 유기 용매이다. 이들로는 바람직하게는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 석유 에테르, 벤진, 리그로인, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠 및 o-디클로로벤젠과 같은 지방족, 방향족 및 임의로 할로겐화된 탄화수소, 디에틸 에테르, 디부틸에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴 및 글루타로니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 및 N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폰 및 헥사메틸인산 트리아미드; 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, s-부탄올, t-부탄올, 펜탄올, 이소펜탄올, s-펜탄올 및 t-펜탄올과 같은 알콜, 및 물이포함된다.

본 발명에 따르는 방법에서 반응 온도는 비교적 광범위한 범위내에서 변경될 수 있다. 사용된 온도는 일반적으로 -20℃내지 +200℃, 바람직하게는 0℃내지 120℃이다.

본 발명에 따른 방법은 일반적으로 대기압 하에서 수행된다. 그러나, 또한 숭압하에서, 일반적으로 10 내지 100 바에서 수행할 수 있다.

방법 6에 따르는 반응은 바람직하게는 희석제를 사용하여 수행될 수 있다.

적합한 희석제는 실질적으로 모든 불활성 유기 용매이다. 이들로는, 특히 벤진, 리그로인, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠 및 o-디클로로벤젠과 같은 지방족, 방향족 및 임의로 할로겐화된 탄화수소, 디에틸에테르, 디부틸 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폰 및 헥사메틸인산 트리아미드가 포함된다.

반응은 무기 또는 유기 양자성 산의 존재하에서 수행된다.

이들의 예로는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산이 언급될 수 있다.

반응은 -20℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 +20℃의 온도에서, 대기압 또는 승압하에서 수행된다. 바람직하게는 대기압이 사용된다.

방법 8에 따르는 반응은 바람직하게는 희석제를 사용하여 수행될 수 있다.

적합한 희석제는 실질적으로 모든 불활성 유기 용매이다. 이들로는, 특히 벤진, 리그로인, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠 및 o-디클로로벤젠과 같은 지방족, 방향족 및 임의로 할로겐화된 탄화수소, 디에틸에테르, 디부틸 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸린 설폰 및 헥사메틸인산 트리아미드가 포함된다.

반응은 무기 또는 유기 산 수용체 존재하에서 수행된다.

이들의 예로는 예를들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산나트륨 및 탄산 칼륨, 나트륨 메틸레이트 또는 나트륨 에틸레이트 및 칼륨 메틸레이트 또는 에틸레이트와 같은 알칼리 금속의 탄산염 및 알콜레이트, 또한 트리에틸아민, 피리딘, 1,5-디아자비사이클로-[4.3.0]-논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]-운데크-7-엔(DBU) 및 1,4-디아자비사이클로-[2.2.2]-옥탄 (DABCO), 에틸-디이소프로필아민이언급될 수 있다.

반응은 10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 온도에서, 대기압 또는 승압하에서 수행된다. 바람직하게는 대기압이 사용된다.

방법 11은 방법 6에 대하여 언급한 바와 같이 수행될 수 있다.

12하에 기재된 본발명에 따르는 방법은 방법 4에 대하여 언급된 바와 같이 수행될 수 있다.

방법 14는 방법 8에 대하여 언급한 바와 같이 수행될 수 있다.

본 발명의 활성 화합물은 온혈 동물에 대해 낮은 독성을 가지며, 인간에게 있어서, 동물 보호 및 가축 사육에 있어서, 생산성 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용 동물 및 애완 동물에게 나타나는 병원성 내부기생충을 구제하는데 적합하다. 이와 관련해서, 이들은 해충의 성장단계의 전체 또는 각 단계에 대하여 및 내성 종 및 정상적 감수성 종에 대하여 활성이 있다. 병원성 내부 기생충을 구제하면, 질병, 사망 및 산출량 감소(예를들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명의 활성 화합물을 사용함으로써, 더욱 경제적이고 간편한 동물 사육이 가능해진다. 병원성 내부 기생충에는 촌충류 (cestodes), 흡충류(trematodes), 선충류(nematodes) 및 아스카리디아(Ascaridias), 특히 하기 종들이 포함된다:

슈도필리데아(Pseudophyllidea)목, 예를들어

디필로보트리움 아종(Diphyllobothrium spp. ), 스피로메트라 아종(Spirometra spp. ), 쉬스토세팔루스 아종 (Schistocephalus spp. ), 리굴라아종(Ligula spp.), 보트리디움 아종 (Bothridium spp.), 디플로고노포루스 아종(Diplogonoporus spp.):

사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를들어

메소세스토이데스 아종(Mesocestoides), 아노플로세팔라 아종(Anoplocephala spp. ), 파라노플로세팔라(Paranoplocephala spp. ), 모니에지아 아종(Moniezia spp. ), 티사노솜사 아종(Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 아종(Thysaniezia spp.), 아비텔레나 아종(Avitellina spp. ), 스틸레지아 아종(Stilesia spp. ), 시토타에니아 아종(Cittotaenia spp.), 안디라 아종(Andyra spp.), 베르티엘라 아종(Bertiella spp.), 타에니아 아종(Taenia spp.), 에키노코쿠스 아종(Echinococcus spp.), 하이다티게라 아종(Hydatigera spp.), 다바이네아 아종(Davainea spp.), 라일리에티나 아종(Rail-lietina spp.), 하이메놀레피스 아종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 아종(Echi-nolepis spp.), 에키노코틸레 아종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 아종(Diorchis spp.), 디필리디움 아종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 아종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 아종(Diplopylidium spp,):

모노게네아(Monogenea) 아강, 예를들어

지로닥틸루스 아종(Gyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 아종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토메 아종(Polystome spp.):

디게네아(Digenea spp.) 아강, 예를들어

디플로스토뭄 아종(Diplostomum spp. ), 포스트디플로스토뭄아종(Posthodiplostomum spp. ), 쉬스토소마 아종(Schistosoma spp. ), 트리코빌하르지아 아종(Trichobilharzia spp. ), 오르니토빌하르지아 아종(Ornithobilharzia spp. ), 오스트로빌하르지아 아종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 아종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 아종(Leucochloridium spp. ), 브라킬라이마 아종(Brachylaima spp, ), 에키노스토마 아종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 아종(Echinoparyphium spp,), 에키노카스무스 아종(Echinochasmus spp.) 하미포데라윰 아종(Hypoderaem spp.), 파시올라 아종(Fasciola spp.), 파시올리데스 아종(Fasciol-ides spp.), 파시올로프시스 아름(Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 아종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 아종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 아종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 아종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 아종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 아종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 아종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 아종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 아종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 아종(Catatropis spp. ), 플라기오르키스 아종(Plagiorchis spp. ), 프로스토고니무스 아종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘룸 아종(Dicrocoelium spp. ), 유리트레마 아종(Eurytrema spp. ), 트로글로트레마 아종(Troglotrema spp.), 파라고니움스 아종(Paragoniums spp.), 콜리리클롬 아종(Collyriclum spp.), 나노피에투스 아종(Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 아종(Opisthorchis spp.), 클로노르키스 아종(Clonorchis spp.), 메토르키스 아종(Metorchis spp.), 헤테로피에스 아종(Heterophyes spp.), 메타고니무스 아종(Metagonimus spp.);

에노플리다(Enoplida)목, 예를들어

트리쿠리스 아종(Trichuris spp.), 카필라리아 아종(Capillaria spp.), 트리코모소이데스 아종(Trichomosoides spp.), 트리키넬라 아종(Trichinella spp.):

랍디티아(Rhabditia)목, 예를들어

마이크로네마 아종(Micronema spp. ), 스트론길로이데스 아종(Strongyloides spp.):

스트론길리다(Strongylida)목, 예를들어

스트로닐루스 아종(Stronylus spp. ), 트리오돈토포루스 아종(Triodontophorus spp. ), 오에소파고돈투스 아종(Oesophagodontus spp.), 트리코네마 아존(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 아종(Gyalocephalus spp.), 실린드로파린스 아종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 아종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 아종(Cycloco-cercus spp.), 실리코스테파누스 아종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 아종(Oesophagostomum spp. ), 차베르티아 아종(Chabertia spp. ), 스테파누루스 아종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 아종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 아종(Unci-naria spp. ), 부노스토뭄 아종(Bunostomum spp. ), 글로보세팔루스 아종(Globocephalus spp.), 신가무스 아종(Syngamus spp.), 시아토스토마 아종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 아종(Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 아종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 아종(Muellerius spp.). 프로토스트론길루스 아종(Protostrongylus spp. ), 네오스트론길루스 아종(Neostrongylus spp. ), 시스토카울루스 아종(Cystocaulus spp. ),뉴모스트론길루스 아종(Pneumostrongylus spp. ), 스피코카울루스 아종(Spico-caulus spp.), 엘라포스트론길루스 아종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 아종(Parelaphostrongylus spp. ), 크레노소마 아종(Crenosoma spp. ), 파라크레노소마 아종(Paracrenosoma spp.), 안지오스트론길루스 아종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 아종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 아종(Filaroides spp.) 파라필라로이데스 아종(Parafilaroides spp. ), 트리코스트론길루스 아종(Trichostro-ngylus spp. ), 헤몬쿠스 아종(Haemonchus spp. ), 오스테르타기아 아종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 아종(Marshallagia spp. ), 쿠페리아 아종(Cooperia spp.), 네마토디루스 아종(Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 아종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 아종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 아종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 아종(Ollulanus spp. );

옥시우리다(Oxyurida)목, 예를들어

옥시우리스 아종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 아종(Enterobius spp.), 파살루루스 아종(Passalurus spp.), 시파시아 아종(Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 아종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 아종(Heterakis spp.):

아스카리디아(Ascaridia)목, 예를들어

아스카리스 아종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 아종(Toxascaris spp.), 톡소카라 아종(Toxocara spp.), 파라스카리스 아종(Parascaris spp.), 아니사키스 아종(Anisakis spp.), 아스카리디아 아종(Ascaridia spp.):

스피루리다(Spirurida)목, 예를들어

나토스토마 아종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 아종(Physaloptera spp.), 텔라지아 아종(Thelazia spp.), 곤길로네마 아종(Gongylonema spp.), 하브로네마 아종(Habronema spp.), 파라브로네마 아종(Parabronema spp.), 드라쉬아 아종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 아종(Dracunculus spp. ):

필라리이다(Filariida)목, 예를들어

스테파노필라리아 아종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 아종(Parafilaria spp.), 세타리아 아종(Setaria spp.), 로아 아종(Loa spp.), 디로필라리아 아종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 아종(Litomosoides spp.), 브루기아 아종(Brugia spp.), 우케레리아 아종(Wuchereria spp. ), 온코세르카 아종(Onchocerca spp,);

지간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를들어

필리콜리스 아종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 아종(Moniliformis spp.), 마크라 칸토린쿠스 아종(Macracanthorhynchus spp.), 프로스테노르기스 아종(Prosthenorchis Spp.).

생산성 가축 및 육종 동물에는 예를들면, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 및 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조 및 오리와 같은 조류, 송어, 잉어 및 뱀장어와 같은 담수어 및 염수여, 파충류 및 꿀벌 및 누에와 같은 곤충류가 포함된다.

연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.

애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.

투여는 예방 및 치료적으로 모두 수행될 수 있다.

활성 화합물은 직접적으로 또는 적합한 제제의 형태로, 장내로, 비경구적으로, 경피적으로, 비강내로, 주변 환경을 처리함으로써 또는 스트립(strips), 플레이트(plates), 밴드(bands), 목걸이(collars), 귀표식(ear marks), 다리 밴드(limb bands) 및 표시 장치와 같은 활성 화합물-함유 성형품 형태로 투여된다.

활성 화합물의 장내 투여는, 예를들면 산제, 좌제, 정제, 캅셀제, 페이스트, 드링크제, 과립제, 경구 투여할 수 있는 용액제(drenches), 거환제(boli), 약물을 섞은 사료 또는 음료수의 형태로 경구적으로 수행한다. 경피 투여는, 예를들어 침지, 분무, 목욕, 세척, 붓기 및 점적, 및 분말을 바르는 제제의 형태로 수행한다. 비경구 투여는, 예를들면 주사 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내) 의 형태로 또는 이식에 의해 수행한다.

적합한 제제들은 주사 용액, 경구 용액, 희석 후 경구 투여하기 위한 농축물, 피부위에 또는 체강내에 사용하기 위한 용액, 붓기 및 점적 제제 및 겔과 같은 용액제 :

경구 또는 경피 투여용 및 주사용 유제 및 현탁제 :

반-고형 제제 :

활성 화합물이 크림 기제 또는 수중유형 또는 유중수형 유제 기재내에 혼입된 제제 :

산제, 프리믹스(premix) 또는 농축물, 과립제, 펠릿, 정제, 거환제 또는 캅셀제와 같은 고형 제제 :

에어로졸 및 흡입제 및 활성 화합물 함유 성형품이다.

주사 용액은 정맥내, 근육내 및 피하로 투여한다.

주사 용액은 활성 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 경우에 따라 가용화제, 산, 염기, 완충염류, 항산화제 및 방부제와 같은 첨가제를 가하여 제조한다. 용액은 멸균 여과하여 뽑아낸다.

용매로는 물, 에탄올, 부탄올, 벤질알코올, 글리세롤과 같은 알코올, 탄화수소, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, N-메틸-피롤리돈 및 이들의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매들이 언급될 수 있다.

경우에 따라, 활성 화합물은 또한 주사에 적합한 생리학적으로 허용되는 식물유 또는 합성유에 용해시킬 수도 있다.

가용화제로는 주 용매내에서의 활성 화합물의 용해를 촉진시키거나 그의 침전을 방지하는 용매들이 언급될 수 있다. 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸화 피마자유 및 폴리옥시에틸화 소르비탄 에스테르가 있다.

방부제로는 벤질알코올, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르 및 n-부탄올이 있다.

경구 용액은 직접 투여한다. 농축물은 미리 투여 농도까지 희석한 후 경구 투여한다. 경구 용액 및 농축물은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조하며, 멸균 조건하에서의 처리는 생략할 수도 있다.

피부상에 사용하기 위한 용액은 점적, 솔질, 문질러 바르거나, 뿌리거나, 분무하여 도포하거나, 침지, 목욕 또는 세척하여 도포한다. 이 용액들은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조한다.

제조중에 농조화제를 가하는 것이 유리할 수 있다. 농조화제로는 벤토나이트, 콜로이드상 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 농조화계, 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 알코을 및 그들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 같은 유기 농조화제가 있다.

겔은 피부상에 도포하거나 솔질하거나 체강내로 도입시킨다. 겔은 주사 용액의 경우에서 기술한 바와 같이 제조된 용액을, 연고와 같은 점도를 갖는 투명한 물질이 생성되도록 하는 양의 농조화제로 처리하여 제조한다. 농조화제로서 상기에 예시된 농조화제들이 사용된다.

붓기 및 점적 제제는 피부의 제한된 영역위에 붓거나 뿌려지고, 거기에서 활성 화합물이 피부에 침투하여 전신적으로 작용을 나타내거나 몸체 표면상에 분포된다.

붓기 및 점적 제제는 활성 화합물을 피부에 허용되는 적합한 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조한다. 경우에 따라, 발색제, 흡수 촉진물질, 항산화제, 광 안정제 및 접착제와 같은 또다른 보조제들을 첨가한다.

용매로는 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 벤질 알코올, 페닐에탄올 및 페녹시에탄올과 같은 방향족 알코올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 에스테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노-부틸 에테르 등의 알킬렌 글리콜 알킬에테르와 같은 에테르, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물유 또는 합성유, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 2,2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1,3-디옥솔란이 언급될 수 있다.

발색제는 동물에 사용하는데 허용되며 용해되거나 현탁될 수 있는 모든 발색제들이다.

흡수 촉진물질의 예는 디메틸설폭사이드(DMSO), 이소프로필 미리스테이트 및 디프로필렌 글리콜 펠라고네이트와 같은 바르는 오일류, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드 및 지방 알코올이다.

항산화제는 설파이트 또는 칼륨 메타바이설파이트와 같은 메타바이설파이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 토코페롤이다.

광 안정제의 예는 벤조페논의 물질 또는 노반티솔산(novantisol acid) 이다.

접착제의 예는 셀룰로오즈 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 및 알기네이트 및 젤라틴과 같은 천연 중합체이다.

유제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여할 수 있다.

유제는 유중수형이거나 수중유형이다.

유제는 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상중의 어느 하나에 용해시키고 이 상을 적합한 유화제 및, 경우에 따라, 발색제, 흡수 촉진 물질, 방부제, 항산화제, 광 안정제 및 점성-증가 물질과 같은 또다른 보조제를 사용하여 다른 상의 용매와 함께 균질화함으로써 제조한다.

소수성 상 (오일) 은 파라핀 오일, 실리콘 오일, 천연 식물유, 예를들면 호마유, 아몬드유 및 피마자유, 합성 트리글리세리드, 예를들면 카프릴/카프르산 바이글리세리드, 쇄 길이 C8-12 의 식물성 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물, 하이드록실기를 또한 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산과의 부분적 글리세리드 혼합물, 및 C8/10-지방산의 모노-및 디글리세리드 :

지방산 에스테르, 예를들면 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 핵실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 쇄 길이 C16-C18의 포화 지방 알코올과의 중간 쇄 길이 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 지방 알코올의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올리에이트, 데실 올리에이트, 에틸 올리에이트, 에틸 락테이트, 왁스상 지방산 에스테르, 예를들면 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트와 연관된 에스테르 혼합물 등.

지방 알코올, 예를들면 비소트리데실 알코올, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알코올 및 올레일 알코을 :

지방산, 예를들면 올레산 및 그의 혼합물이 언급될 수 있다.

친수성 상으로는 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨과 같은 알코올 및 그들의 혼합물이 언급될 수 있다.

유화제로는 비이온성 계면 활성제, 예를들어 폴리옥시에틸화 피마자유, 폴리옥시에틸화 소르비톨 모노올리에이트, 소르비톨 모노 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 및 알킬페놀 폴리글리콜 에테르 ;

디-Na-N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또느 레시틴과 같은 양쪽성 계면활성제 ;

Na-라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르의 모노에탄올아민염과 같은 음이온성 계면활성제 ;

세틸트리메틸암도늄 클로라이드와 같은 양이온성 계면활성제가 언급될 수 있다.

또다른 보조제로는 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 및 그외의 다른 셀룰로오즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드상 규산 또는 언급된 물질들의 혼합물과 같은 점성을 증가시키고 유액을 안정화시키는 물질들이 언급될 수 있다.

현탁제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 그들은 활성 물질을 경우에 따라 습윤제, 발색제, 흡수 촉진 물질, 방부제, 항산화제 및 광 안정제와 같은 또다른 보조제를 첨가하여 부형제 액체중에 현탁시켜 제조한다.

부형제 액체로는 모든 균질 용매 및 용매 혼합물이 언급될 수 있다.

습윤제 (분산매) 로는 상기에 명시된 계면활성제가 언급될 수 있다.

반-고형 제제는 경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이들은 단지 이들이 더 높은 점성도를 가지고 있다는 면에서 전술된 현탁액 및 유제와 다르다.

고형 제제를 제조하기 위해서는, 활성 화합물을 경우에 따라 보조제를 첨가하여 적합한 부형 물질과 혼합하고 이 혼합물을 목적 형태로 제형화한다.

부형제로는 모든 생리학적으로 허용되는 고체 불황성 물질들이 언급될 수 있다. 무기 및 유기 물질들은 그 자체로서 적합하다. 무기 물질의 예로는 염화나트륨, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 탄산수소염, 산화 알루미늄, 규산, 이질토, 침전 또는 콜로이드상 이산화 규소 및 인산염들이 있다.

유기 물질의 예로는 당, 셀룰로오즈, 분유, 동물 사료, 옥분 및 조곡분과 같은 식료품 및 동물 사료, 및 전분이 있다.

보조제들은 상기에 이미 명시한 방부제, 항산화제 및 발색제이다.

또다른 적합한 보조제들은, 예를들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석 및 벤토나이트와 같은 윤활제 및 활주제, 전분 또는 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해 촉진 물질, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 미세결정상 셀룰로오즈와 같은 무수 결합제이다.

본 제제에 있어서 활성 화합물은 또한 상승제 또는 병원성 내부기생충에 대하여 작용하는 다른 활성 화합물과의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 그러한 활성 화합물의 예로는, L-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐-이미다조티아졸, 벤즈이미다졸 카바메이트, 프라지콴텔(praziquantel), 피란텔(pyrantel) 및 페반텔(febantel) 이 있다,

즉석 사용 제제는 활성 화합물을 10ppm내지 20중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 10중량 %의 농도로 함유한다.

사용전에 희석하여 사용하는 제제는 활성 화합물을 0.5내지 90 중량 %, 바람직하게는 5내지 50중량 %의 농도로 함유한다.

일반적으로, 유효한 결과를 얻기 위해서는 1 일에 체중 1kg 당 약 1 내지 약 100mg의 활성 화합물을 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.

실시예 A

생체내 선충류 시험

헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus)/양

실험 목적으로 헤몬쿠스 콘토르투스로 감염시킨 양을 기생충의 발중전 기간이 경과한 후에 처리한다. 활성 화합물을 젤라틴 캅셀중에, 순수한 활성 화합물의 형태로 경구 투여 또는 액제로서 정맥내 투여한다.

처리 전후에 배설물과 함께 배출된 기생충 알을 정량적으로 계수하여 유효도를 결정한다.

처리후에 알 배설이 완전히 중단된 것은 기생충이 구제되었거나 더 이상 산란하지 못할 정도로 상해되었음을 의미한다(유효 투여량).

시험된 활성 화합물 및 유효 투여량은 하기 표로부터 알 수 있다.

제조 실시예

1. 방법 2에 따른 일반식 (I)의 화합물의 제조

디클로로메탄 100ml 중의 일반식 (II)의 화합물 0.104 mmol 및 휴니히 염기 0.258 mmol의 용액에 0℃에서 BOP-Cl을 0.124 mmol 첨가하고, 계속해서 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음에 등량의 BOP-Cl 및 염기를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 추가로 교반하였다. 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 사이클로헥산:에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.

치환기가 하기 정의를 가지는 일반식 (I)의 화합물을 수득하였다.

2. 방법 4에 따른 일반식 (II)의 화합물의 제조

에탄올 50ml 중의 일반식 (III)의 화합물의 용액을 Pd(OH)₂/C (20%) 200mg의 존재하에서 수소 흡수가 끝날 때까지(약 2 시간) 수소첨가 시켰다. 촉매를 여과시킨 후, 추가의 정제과정 없이 반응시켜 일반식 (II)의 순수한 화합물을 수득하였다.

이 방법에 따라, 치환기가 표 1에 주어진 의미를 갖는 일반식(II)의 화합물을 수득하였다.

3. 방법 6에 따른 일반식 (III)의 화합물의 제조

디클로로메탄 40㎖ 중의 일반식 (IV)의 t-부틸 에스테르 1.609 mmol의 용액내로 0℃에서 HCl 가스를 1.5 시간 동안 통과시켰다. 그 다음에 혼합물을 실온까지 가열시키고, 계속해서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 회전식 증발기에서 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 추가의 정제과정 없이 반응시켰다.

이 방법과 유사한 방법으로, 치환기가 하기 정의를 가지는 일반식 (III)의화합물을 수득하였다.

4. 방법 8에 따른 일반식 (IV)의 화합물의 제조

디클로로메탄 15ml 중에서 일반식 (VI) 2.52mmol 및 (V) 2.52mmol의 테트라뎁시펩타이드의 용액에 0℃에서 에틸디이소프로필아민 0.912mmol 및 Bop-Cl 0.438mmol의 용액을 첨가하였다. 계속해서, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 20ml로 희석시키고, 소량의 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 사이클로헥산:t-BuOMe(2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 정제시켰다.

이 방법에 따라서, 치환기가 하기 정의를 가지는 일반식 (IV)의 화합물을 수득하였다.

5. 방법 11에 따른 일반식 (V)의 화합물의 제조

디클로로메탄 50ml 중의 일반식 (VII)의 테트라뎁시펩타이드 2.848 mmol의용액내로 HCl 가스를 0℃에서 2시간 등안 통과시켰다.

계속해서, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 농축시키고, 고진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 추가의 정제과정 없이 사용하였다.

이 방법에 따라서, 치환기가 하기 정의를 가지는 일반식 (V)의 화합물을 수득하였다.

표 5

6. 방법 12에 의한 일반식 (VI)의 화합물의 제조

에탄올 37ml 중의 일반식 (VII)를 가지는 테트라뎁시펩타이드의 용액을 Pd(OH)₂/C (20%) 0.6g과 혼합하고, 실온 및 대기압에서 약 3시간 동안 수소첨가 시켰다. 반응 혼합물을 여과 및 농축시키고, 잔류물을 용출제로서 t-BuOMe:사이클로헥산:에탄올(1:1:0.5)을 사용하여 실리카겔 상에서 분리시켰다.

이 방법에 따라서, 치환기가 하기 정의를 가지는 일반식 (VI)의 화합물을 수득하였다.

표 6

7. 방법 14에 따른 일반식 (VII)의 화합물의 제조

디클로로메탄 80ml 중의 일반식 (IX)의 디뎁시펩타이드 22.9mmol 및 일반식 (VIII)와 디뎁시펩타이드 27.5mmol의 용액에 디이소프로필에틸아민 57.3 mmol 및 BOP-Cl 29.8 mmol의 용액을 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 쿄반하였다. 침전물을 여과시키고, 용액을디클로로메탄으로 희석시키고, 소량의 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 사이클로헥산:에틸아세테이트(15:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제시켰다.

이 방법에 따라서, 치환기가 하기 정의를 가지는 일반식 (VII)의 화합물을 수득하였다.

표 7

8. 방법 17에 따른 일반식 (VIII)의 화합물의 제조

디클로로메탄 470 ml 중의 일반식 (X)의 디뎁시펩타이드 46.0 mmol의 용액내로 0℃에서 2시간 동안 HCl 가스를 통과시켰다. 혼합물을 계속해서 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 진공중에서 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 물 50ml 중의 염기성 이온 교환체 16.7g의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 여과시키고 농축시켰다. 고진공하에서 건조시킨 후, 추가의 정제과정 없이 반응시켜 비정질 분말을 수득하였다.

이 방법과 유사한 방법으로, 치환기가 하기 정의를 가지는 일반식 (VIII)의 화합물을 수득하였다.

표 8

9. 방법 18에 의한 일반식 (IX)의 화합물의 제조

에탄올 163ml 중의 디뎁시펩타이드(XI) 60mmol의 용액에 Pd(OH)₂/C (20%)2.91 g을 혼합하고, 혼합물을 대기압하에서 6 시간 동안 수소첨가 시켰다. 촉매를 여과시킨 후, 계속해서 에탄올로 세척하고, 농축시키고, 고진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 용출제로서 사이클로헥산:에틸아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 분리시켰다.

이 방법에 따라서, 치환기가 하기 정의를 가지는 일반식 (IX)의 화합물을 수득하였다.

표 9

10. 방법 21에 따른 일반식 (X)의 화합물의 제조

디메틸설폭사이드 530ml중에 유도된 아미노카복실산(XII)의 세슘염 0.212 mol에 실온에서 클로로카복실산(XIII)을 0.212 mol 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 염화나트륨 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 4회 추출하였다. 유기상을 모아서 소량의 물로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 사이클로헥산:에틸아세테이트(6:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.

이 방법에 따라서, 치환기가 하기 정의를 가지는 일반식(X)의 화합물을 수득하였다.

표 10

11. 방법 22에 따르는 일반식(XI)의 화합물의 제조

일반식 (XIV)의 아미노산 0.212 mol을 에탄올 1000ml 및 물 100ml에 용해시키고, 20 %농도의 탄산세슘 용액 200ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 다음에 농축시키고, DMF를 사용하여 매회 250ml씩 2회 증류시키고, 진공 중에서 80℃에서 밤새 건조시켰다. 이 세슘염 0.212 mol을 초기에 디메틸 설폭사이드 530ml 내로 유도하고, 일반식(XV)의 클로로카복실산 0.212 mol 을 실온에서첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 염화나트륨 포화용액에 붓고, 에틸아세테이트로 4회 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 사이클로헥산:에틸아세테이트(100:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.

이 방법에 따라서, 치환기가 하기 정의를 가지는 일반식(XI)의 화합물을 수득하였다.

표 11

Claims

하기 일반식 (I) 의 화합물 및 그의 입체 이성체:

상기식에서 라디칼 R1 내지 R12는 하기 표에 언급된 의미를 가지며

상기 표에서

Me는 메틸이고,

Pr은 프로필이며,

i-Bu은 이소부틸이고,

Bn은 벤질을 의미한다.
하기 일반식 (II)의 개방쇄인 옥타뎁시펩타이드를 희석제의 존재하 및 커플링제의 존재하에서 폐환시킴을 특징으로 하여, 제1항에 정의된 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서,

라디칼 R1 내지 R12은 제1항에 언급된 의미를 가진다.
제1항에 따르는 일반식 (I)의 화합물을 하나 이상 함유함을 특징으로 하는 내부기생충 구제제.
제1항에 따르는 일반식 (I)의 화합물을 사용함을 특징으로 하여 인간을 제외한 동물에서 내부기생충을 구제하는 방법.

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