KR100344607B1 - 아자펩티드유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식의 아자펩티드 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 직접 결합, α-아미노산 또는 디펩티드 잔기이고,
R1은 수소 원자 또는 말단 아미노기의 보호기이며,
R2는 페닐기 또는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 보호될 수 있는 히드록시기, 니트로기, 보호될 수 있는 아미노기 및 퍼할로 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐기이고,
R3은 히드록시기 또는 말단 카르복실기의 보호기이다.
본 발명의 화합물은 뉴로퀴딘 A(NKA) 수용체에 길항 작용을 지니고, 호흡기의 신경성 염증, 천식 및 기관지 경련의 치료약으로서 유용하다.

Description

아자펩티드 유도체
본 발명은 타히키닌족 신경 펩티드인 뉴로키닌 A (NKA) 수용제의 길항약인 신규의 아자펩티드 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
일차 지각 신경의 전달 물질로서 펩티드 C-말단이 공통(-Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)의 아미노산 배열을 갖는 타히키닌족 신경 펩티드가 알려져 있고, 포유류 유래의 것으로는 아래의 뉴로키닌 A (NKA), 서브스텐스 P (SP) 및 뉴로키닌 B (NKB)가 알려져 있다[Kimura, S., et al, : Proc, Japan Acd., 59B, 101-104(1983)].
이들 펩티드는 중구 및 말초 신경계에서 흥분 작용을 나타내고, 비신경 조직에서는 평활근 수축(혈관 이외), 혈관 확장, 내외 분비선 자극, 혈장 침출, 면역-염증 등 유사한 생리 활성을 발현한다. [Perow, B: Pharmacol. Rev., 35, 86 (1983), 다카노 유키오, 카미다니 다이오; 약학 잡지 108, 201 (1988), Maggio,J.M. : Ann. Rev. Neuro, Sci, 11, 13(1989)].
이중, NKA는 SP와 공존하여 천식의 병태에서 기도 평활근의 경련, 기도 점막 분비 항진, 기도 점막 부종 등의 강한 유발 작용을 내는 것으로 알려져 있다. [Lundberg, J. M., Arch. Int. Pharmacodyn. 303, 9(1990), Barnes, P. J., Arch. Int. Pharmacodyn. 303, 67(1990)]. 또, 기관 이외의 조직에서도 예를 들면, 방광, 위장에서의 강력한 수축 활성 물질로서 알려져 있다. 이 때문에 NKA의 길항약은 기관지 천식, 위장의 운동 과잉 및 뇨실금 등의 치료약으로서의 가능성을 가진다. 지금까지 NKA 길항 작용을 갖는 화합물로서
펩티드 I : [Tyr5, D-Trp6,8,9, Arg10]NKA(4-10)
펩티드 II : (Tyr5, D-Trp6,8,9, Arg10)NKA(3-10)
펩티드 III : Ac-Leu-Asp-Gln-Trp-Phe-Gly-NH2
등의 아미노산 6 잔기 이상의 펩티드 유도체가 보고되어 있다[Br. J. Pharmacol., 100, 588-592 (1990), 특개평 3-17098].
일반적으로 장쇄 펩티드 유도체는 효소 분해를 받기 쉽고, 흡수성, 조직 이행성이 나쁜 것으로 예상되므로 의약품으로서 보다 유용한 화합물로서 저분자 화합물, 효소 내성을 갖는 화합물이 요망되고 있다.
본 발명의 목적은 생체내에서 유효하고 또한 지속적 작용을 갖는 강력한 NKA 길항 작용을 갖는 신규의 아자펩티드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 페닐알라닌 또는 티로신의 α-위치의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된 아자 아미노산을 포함하는 일반식(I)의 아자펩티드 유도체가 생체내에서 유효하고 지속적인 작용을 갖는 강력한 NKA 길항 작용을 나타내는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 아자펩티드 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 직접 결합, α-아미노산 또는 디펩티드의 잔기이고,
R1은 수소 원자 또는 말단 아미노기의 보호기이며,
R2는 페닐기, 또는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 보호될 수 있는 히드록시기, 니트로기, 보호될 수 있는 아미노기 및 퍼할로(Perhalo) 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐기이고,
R3은 히드록시기 또는 말단 카르복실기의 보호기이다.
상기 일반식(I)에 있어서, A의 α-아미노산으로서는 천연의 2-아미노산 및 비천연의 2-아미노산을 포함한다. 또한 이 α-아미노산은 L-이성체, D-이성체 또는 DL-라세미체를 포함한다.
천연 α-아미노산으로서는 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 시스틴, 프롤린, 4-히드록시프롤린, 히스티딘, 아스파트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 아르기닌, 시트룰린, 오르니틴 및 리신을 들 수 있다.
비천연 α-아미노산으로서는 노르로이신, 노르발린, 알로이소로이신, 호모아르기닌, 티아프롤린, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 술폰, 데히드로프롤린, 호모세린, 시클로헥실글리신(Chg), α-아미노-n-부티르산(Aba), 시클로헥실알라닌(Cha), 아미노페닐 부티르산(Pba), 페닐 부분이 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 니트로기 중 1 또는 2개로 치환되거나 또는 메틸렌디옥시기로 치환된 페닐알라닌류, β-(2 또는 3-티에닐)알라닌, β-(2 또는 3-프라닐)알라닌, β-(2,3 또는 4-피리딜)알라닌, β-(벤조티오펜-2 또는 3-일)알라닌, β-(1- 또는 2-나프틸)알라닌을 들 수 있다.
바람직하게는 천연 α-아미노산이고, 특히 메티오닌, 아스파트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 아르기닌, 시트룰린 또는 오르니틴이고; 비천연 α-아미노산으로서는, 특히 메티오닌 술폭시드이며; 디펩티드로서는, 이들 α-아미노산의 디펩티드이고, 특히 아스파트산-글루타민, 아스파라긴-글루타민이다.
A의 2-아미노산 및 디펩티드에는, 그 측쇄에 다음에 예시하는 치환기를 갖는 것도 포함된다.
a) 아미노기의 치환기로서 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등의 치환 또는 비치환의 저급 알카노일기; 프탈로일기, 예를 들면 t-부톡시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐 등의 저급 알콕시카르보닐기; 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐 등의 치환 또는 비치환의 아랄콕시카르보닐기; 예를 들면 벤젠술포닐, 토실 등의 치환 또는 비치환의 아렌 술포닐기; 2-니트로페닐 술페닐기; 예를 들면 트리틸, 벤질 등의 아랄킬 등; 구아니디노기의 치환기로서는, 예를 들면 니트로, 벤질옥시카르보닐, 토실, 4-메톡시벤젠술포닐, 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐 등,
b) 카르복실기가 아미드화된 것으로는, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소부틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-벤질옥시에틸 등의 치환 또는 비치환의 저급 알킬기가 일 또는 이치환된 저급 알킬 치환 아미드; 페닐 등이 치환된 아릴 치환 아미드; 예를 들면 벤질, 4-플루오로벤질, 페네틸, 2,4-디메톡시벤질, 벤즈히드릴, 4,4'-디메톡시벤즈히드릴, 크산틸 등의 치환 또는 비치환의 아랄킬기가 치환된 아랄킬 치환 아미드; 예를 들면 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피페라디노, 피롤린-1-일 등이 치환된 복소환 이미드 등으로 치환된 카르복실기,
c) 카르복실기가 에스테르화된 것으로는, 예를 들면 메틸, 에틸, 트리클로로에틸, t-부틸 등의 치환 또는 비치환의 저급 알킬; 예를 들면 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 시클로알킬기; 벤질, 페나실, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 벤즈히드릴 등의 치환 또는 비치환의 아랄킬 등으로 에스테르화된 카르복실기,
d) 티올기의 치환기로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, t-부틸, 아세토아미드메틸 등의 치환 또는 비치환의 저급 알킬기; 예를 들면 벤질, 트리틸, 4-메톡시벤질 등의 치환 또는 비치환의 아랄킬기 등,
e) 히드록시기의 치환기로서는, 예를 들면 t-부틸 등의 저급 알킬기; 예를 들면 시클로헥실 등의 시클로알킬기; 예를 들면 벤질, 2-니트로벤질, 3-브로모벤질 등의 치환 또는 비치환의 아랄킬기; 예를 들면 아세틸, 벤조일 등의 아실기; t-부틸옥시카르보닐; 벤질옥시카르보닐 등.
R1의 아미노 말단의 보호기로서는, 아실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기를 갖는 알콕시 카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, N-알킬카르바모일기, N-아랄킬카르바모일기 및 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기를 갖는 N-시클로알킬카르바모일기 등을 들 수 있다.
상기 아실기로서는, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부틸, 발레릴, 이소발레릴, 피바로일, 헥사노일, 이소펜틸카르보닐, 트리플루오로아세틸 등의 저급 알카노일기; 예를 들면 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 등의 탄소수 3 내지 6의 알케노일기, 예를 들면 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등의 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬카르보닐기; 예를 들면 벤조일, 톨루오일, 나프토일, 프탈로일 등의 알로일기; 예를 들면 페닐아세틸, 페닐부티릴, 페닐헥사노일 등의 아릴알카노일기; 예를 들면 모르폴리노카르보닐, 프로일, 데노일, 니코티노일, 이소니코티노일 등의 복소단환 카르보닐기; 예를 들면 퀴놀릴카르보닐, 인돌릴카르보닐 등의 축합 복소환 카르보닐기; 예를 들면 모르폴리노아세틸, 푸릴아세틸, 티에닐아세틸, 티에닐프로피오닐 등의 복소단환 알카노일기; 인돌릴아세틸, 아크리디닐아세틸 등의 축합 복소환 알카노일기 등을 들 수 있다.
상기 R1의 알콕시카르보닐기로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐(Boc), 이소펜틸옥시카르보닐 등; 아랄킬옥시카르보닐기로서는, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
상기 N-알킬카르바모일기로서는, 예를 들면 탄소수 1-5의 알킬기를 갖는 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-t-부틸카르바모일, N-이소펜틸카르바모일; 탄소수 3-6의 시클로알킬기를 갖는 N-시클로알킬 카르바모일기로서는, 예를 들면 N-시클로펜틸카르바모일, N-시클로헥실카르바모일 등을 들 수 있다. 그 이외에 N-페닐카르바모일과 같은 N-아릴카르바모일기; N-벤질카르바모일과 같은 N-아랄킬카르바모일기도 사용할 수가 있다.
또한, R1의 말단 아미노기의 보호기로서는, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등의 저급 알칸술포닐기; 벤젠 술포닐, 토실, 메시틸술포닐 등의 아렌술포닐기를 사용할 수 있다.
R1의 말단 아미노기의 바람직한 보호기는, 저급 알카노일기, 탄소수 4-7의 시클로알카노일기, 알로일기, 탄소수 1-6의 알콕시기를 갖는 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 탄소수 1-5의 알킬기를 갖는 N-알킬카르바모일기 또는 탄소수 3-6의 시클로알킬기를 갖는 시클로알킬카르바모일기가 있다.
R2의 바람직한 기는 페닐기, 또는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 보호될 수 있는 히드록시기 및 퍼할로 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐기이고, 저급 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있으며, 할로겐 원자로서는 염소, 브롬, 요오드, 불소 등을 들 수 있다. 보호될 수 있는 히드록시기의 보호기로서는, 상기 A의 아미노산의 측쇄가 히드록시기인 경우 치환기(e)로 예시한 것을 사용하지만, 특히 벤질기가 바람직하다. 퍼할로 저급 알킬기로서는, 트리플루오로메틸기를 들 수 있다.
R3의 말단 카르복실기의 보호기로서는, 상기 A의 α-아미노산의 카르복실기가 (b) 아미드화된 것, 및 (c) 에스테르화된 것으로 예시된 것이 사용되지만, 특히 R3이 식 -OR4또는 식 -N(R5)(R6)을 나타내고, 보호기 R4, R5및 R6은 치환 또는 비치환의 저급 알킬기 또는 아랄킬기, 또는 R5및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 복소 포화 단환을 형성할 수 있다.
특히 R4의 바람직한 예는, 벤질과 같은 아랄킬기이다. 특히, R5의 바람직한 예는 메틸, 에틸, 이소부틸, 2-히드록시에틸, 2-벤질옥시에틸, 2-(4-플루오로벤질옥시)에틸, 2-(3-피리딜메틸)옥시에틸, 2-벤즈히드릴옥시에틸, 2-(2-나프틸메틸) 옥시에틸과 같은 비치환 또는 히드록시 또는 아랄킬옥시가 치환된 저급 알킬기; 벤질, 4-플루오로벤질, 2,4-디메톡시벤질, 페네틸과 같은 비치환 또는 할로겐 또는 탄소수 1-6의 알콕시가 치환된 아랄킬기이고, R6의 특히 바람직한 예는 수소 원자이다. 또한, R3은 모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피페리디노와 같은 R5와 R6이 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 복소 포화 단환을 형성하는 기이다. 본 명세서에 있어서, "저급"은 특별히 설명되어 있지 않으면 탄소수 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개를 의미한다.
상기 일반식(I)의 아자펩티드 유도체의 염으로서는, 산부가염 및 염기성염을 들 수 있다. 이와 같은 산부가염으로서는, 무기염(예를 들면 염산, 황산, 인산) 또는 유기산 (예를 들면 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 옥살산, 메탄술폰산) 등의 염; 염기성 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염, 아민염 등의 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명의 아자펩티드 유도체(I)은, 펩티드 화학에 있어서 통상 사용되는 방법, 예를 들면 문헌 [Schroder and Libke 저 [The Peptides] 제1권 Academic Press. New York, U.S.A. (1965년), 이즈미야 노부오저 [펩티드 합성의 기초와 실험] 마루젠(주) (1985년) 등에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있으며, 액상법 및 고상법 중 어느 방법으로도 제조할 수 있다. 또 출발 원료인 보호 아자페닐알라닌은, 문헌 [Dutta, A. S., et al. : J. Chem. Soc., Perkin Trancs. 1 (1975) 712; Pinnen, F., et al. : J. C. S. Perkin I (1993) 819-824 (Boc-AzPhe-ONp]에서 볼 수 있는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있으며, 합성예는 하기한 참고예에서 설명한다.
펩티드 결합을 형성하기 위한 축합 방법으로는, 아지드법, 산클로라이드법,산무수물법, 혼합 산무수물법, 카르보디이미드법, 카르보디이미드 애디디브법, 활성 에스테르법, 카르보닐디이미다졸법, 산화 환원법, 우드워드(Woodward) 시약 K를 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
축합 반응을 실시하기 전에, 그 자체의 공지의 수단으로 반응에 관여하지 않는 카르복실기 및 아미노기를 보호하거나, 또는 반응에 관여하는 카르복실기 및 아미노기를 활성화할 수도 있다.
카르복실기가 활성화된 것으로서는, 예를 들면 대응하는 산무수물; 아지드; 알콜, 예를 들면 펜타클로로페놀, 2,4-디니트로페놀, 시아노메틸알콜, 4-니트로페놀, N-히드록시-5-노볼렌-2,3-디카르복시이미드, N-히드록시숙신산이미드, 1-히드록시벤조트리아졸과의 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 아미노기가 활성화된 것으로서는, 예를 들면 대응하는 인산 아미드를 들 수 있다.
반응은, 통상 용매 중에서 실시되며, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 디옥산, 테트라히드로푸란, 물, 메탄올 등의 용매 또는 이들의 혼합 용매중에서 실시할 수 있다. 반응은, 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 50℃의 범위에서 실시할 수 있다.
펩티드의 보호기의 이탈 반응은, 사용하는 보호기의 종류에 따라 상이하지만, 펩티드 결합에 영향을 주지 않고, 보호기가 제거되는 것이 필요하다. 보호기의 이탈 방법으로는 예를 들면 염화수소, 브롬화수소, 무수 불소화수소, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산, 트리플루오로아세트산, 또는 이들의 혼합물 등에 의한 산 처리를 들 수 있으나, 이외에 액체 암모니아 중 나트륨, 팔라듐 탄소에 의한 환원 등도 들 수 있다. 상기 산 처리에 의한 탈보호 반응에 있어서는, 아니솔, 페놀, 티오아니솔과 같은 양이온 포착제의 첨가가 효과적이다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명의 아자펩티드 유도체는 반응 종료후, 이들 자체 공지의 펩티드 분리 수단, 예를 들면 추출, 분배, 재침전, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 수득할 수 있다.
또, 본 발명의 아자펩티드 유도체는, 그 자체의 공지 방법에 의해, 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 만들 수 있다.
본 발명의 아자펩티드 유도체는, 햄스터 기관에 있어서의 NKA 수축 억제 시험에 있어서 강한 길항 작용을 나타낸다. 또 NKA 의존성인 병에 대한 치료약으로서, 특히 호흡기의 신경성 염증, 천식 및 기관지 경련 치료제로 유용하다.
본 발명의 아자펩티드 유도체의 독성은 극히 낮고 유효 투여량을 훨씬 초과한 양에도 사망하는 예는 없었다.
본 발명의 아자펩티드 유도체의 유효 투여량은 1일당 포유류의 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg이며, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg의 1일 투여량으로 사용된다.
치료 목적에 투여하는 경우, 본 발명의 아자펩티드 유도체 또는 그의 염 중 하나를 유효 성분으로 하고 이것을 의약으로서 허용되는 담체, 예를 들면 경구, 비경구, 외용 또는 흡입에 적합한 유기 또는 무기의 고형 또는 액체의 부형제 등과 배합한 의약 조성물로서 사용된다. 이들의 의약 조성물은 캡슐제, 정제, 당의정제, 과립제, 액제, 현탁화제, 유제 등의 형태를 취할 수 있다. 필요한 경우, 이들의 제제에 조제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 또는 그 이외의 통상의 첨가제를 가할 수 있다.
실시예
다음 실시예에 의해, 본 발명의 아자펩디드 유도체의 합성예를 다시 설명한다.
본 명세서에 있어서, 아미노산, 펩티드, 보호기, 용매 등은 당해 기술 분야에서 관용되는 약자 또는 IUPAC-IUB의 명명 위원회에서 정해진 하기의 약자를 사용하고 있다. α-아자아미노산의 약자는 상응하는 아미노산에 접두후 [Az]를 붙여서 나타내는데, 예를 들면 AzPhe는 α-아자페닐알라닌을 나타낸다.
AzPhe : α-아자페닐알라닌
AzPhe(4-F) : α-아자-4-플루오로페닐알라닌
AzPhe(2-Me) : α-아자-2-메틸-페닐알라닌
AzPhe(3-Me) : α-아자-3-메틸-페닐알라닌
AzPhe(4-Me) : α-아자-4-메틸-페닐알라닌
AzPhe(4-iPr) : α-아자-4-이소프로필-페닐알라닌
AzPhe(2,4-diMe) : α-아자-2,4-디메틸-페닐알라닌
AzPhe(2,5-diMe) : α-아자-2,5-디메틸-페닐알라닌
AzPhe(2-F) : α-아자-2-플루오로-페닐알라닌
AzPhe(2-CF3) : α-아자-2-(트리플루오로메틸)-페닐알라닌
AzTyr : α-아자티로신
Asn : 아스파라긴
Asp : 아스파트산
Arg : 아르기닌
Cit : 시트룰린
Gln : 글루타민
Met : 메티오닌
Met(O2) : 메티오닌술폰
Orn : 오르니틴
Trp : 트립토판
Ph : 페닐
Boc : t-부톡시카르보닐
Z : 벤질옥시카르보닐
Bz : 벤조일
OBzl : 벤질에스테르
Osu : N-히드록시숙신산이미드 에스테르
Dmob : 2,4-디메톡시벤질
ONp : 4-니트로페닐에스테르
ONo : 2-니트로페닐에스테르
DCC : N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCUrea : N,N'-디시클로헥실우레아
HOBt : 1-히드록시벤조트리아졸
Et3N : 트리에틸아민
M : 모르폴리노
NMM : N-메틸모르폴린
TFA : 트리플루오로아세트산
AcOEt : 아세트산 에틸
CH2Cl2: 염화메틸렌
DMF : N,N-디메틸포름아미드
MeOH : 메탄올
THF : 테트라히드로푸란
각 실시예에서, 박층 크로마토그래피의 전개 용매는 아래와 같으며, 머크사 제품 TLC 플레이트 실리카겔 60F254를 이용했다.
Rf1: 클로로포름-메탄올-아세트산-물(80:20:2.5:5) 하층
Rf2: 클로로포름-메탄올 (10:1)
Rf3: 클로로포름-아세톤 (5:1)
Rf4: 아세트산 에틸-헥산 (2:1)
Rf5: 아세트산 에틸-헥산 (1:1)
(참고예 1)
Boc-AzPhe-NHDmob의 합성
2,4-디메톡시벤질아민 염산염 6.80 g을 아세토니트릴 150 ml에 용해하고, Et3N 4.80 ml 및 Boc-AzPhe-ONp 13.00 g을 첨가해서 31시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 다음, 잔류물을 AcOEt-헥산을 사용해서 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 9.44 g
(참고예 2)
Boc-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph
2-벤질옥시에틸아민 염산염 14.92 g, Et3N 16.60 ml 및 Boc-AzPhe-ONp 15.39 g을 사용하여, 참고예 1에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 13.60 g
(참고예 3)
Boc-AzPhe-NHCH2Ph(4-F)
4-플루오로벤질아민 0.60 ml, Et3N 0.72 ml 및 Boc-AzPhe-ONp 2.00 g을 사용하여, 참고예 1에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.47 g
(참고예 4)
Boc-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph(4-F)
2-(4-플루오로벤질옥시)에틸아민 염산염 2.47 g, Et3N 2.52 ml 및 Boc-AzPhe-ONp 2.33 g을 사용하여, 참고예 1에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 2.49 g
(참고예 5)
Boc-AzPhe-NH(CH2)2Ph
β-페네틸아민 0.94 ml 및 Boc-AzPhe-ONp 1.50 g을 사용하여, 참고예 1에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.20 g
(참고예 6)
Boc-AzPhe-M
모르폴린 0.68 ml, Et3N 0.54 ml 및 Boc-AzPhe-ONp 1.50 g을 사용하여, 참고예 1에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 1.10 g
(참고예 7)
Boc-AzPhe-OBzl
3-벤질카르바진산 t-부틸 12.16 g을 THF 100 ml에 용해하고, N-카르보벤족시숙신이미드 13.63 g의 THF 용액 50 ml 및 Et3N 7.62 ml를 첨가해서, 18시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거해서, 잔류물을 AcOEt에 용해하고, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 AcOEt-헥산을 사용해서 실리카겔 컬럼으로 정제해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 12.81 g
(참고예 8)
Boc-AzPhe-NHCH2Ph
3-벤질카르바진산 t-부틸 1.50 g 및 벤질이소시아네이트 0.83 ml를 아세토니트릴 20 ml에 용해하여, 20시간 동안 가열 환류하였다. 이하 참고예 7에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 2.27 g
(참고예 9)
Boc-AzPhe-NHCH3
메틸아민 염산염 455 mg, Et3N 0.94 ml 및 카르보디이미다졸 1.09 g을 아세토니트릴 20 ml에 용해하여, 20시간 동안 가열 환류한 후, 3-벤질카르바진산 t-부틸 1.50 g 및 Et3N 0.94 ml를 첨가해서, 96시간 동안 가열 환류시켰다. 이하, 참고예 7에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 1.50 g
(참고예 10)
Boc-AzPhe-NHCH2CH(CH3)2
이소부틸아민 0.67 ml, 카르보디이미다졸 1.10 g 및 3-벤질카르바진산 t-부틸 1.50 g을 아세토니트릴 50 ml에 용해해서 20시간 동안 가열 환류시켰다. 이하참고예 7에서와 동일하게 해서, 표제 확합물을 얻었다.
수득량 : 1.64 g
(참고예 11)
Boc-AzPhe(4-F)-NH(CH2)2OCH2Ph
(1) Boc-AzPhe(4-F)-ONp
클로로 포름산 4-니트로페닐 12.00 g을 THF 50 ml에 용해하고, 빙냉하에서 3-(4-플루오로벤질)카르바진산 t-부틸 14.40 g 및 NMM 6.60 ml를 첨가하여, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 AcOEt에 용해해서, 묽은 염산, 포화 탄산수소 나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 다음, 잔류를을 AcOEt-헥산을 이용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 19.50 g
(2) Boc-AzPhe (4-F)-NH(CH2)20CH2Ph
2-벤질옥시에틸아민 염산염 627 mg 및 Boc-AzPhe(4-F)-ONp 1.40 g을 사용하여 참고예 1에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 940 mg
(참고예 12)
Boc-AzTyr (CH2Ph)-NHDmob
(1) Boc-AzTyr-ONp
클로로 포름산 4-니트로페닐 2.86 g, NMM 1.54 ml 및 3-(4-히드록시벤질) 카르바진산 t-부틸 4.00 g을 사용하여, 참고예 11(1)에서와 동일하게 해서, 표제화합물을 얻었다.
수득량 : 4.55 g
(2) Boc-AzTyr-NHDmob
2,4-디메톡시벤질아민 염산염 2.20 g, Et3N 1.54 ml 및 Boc-AzTyr-ONp 4.04g을 사용하여 참고예 1에서와 동일하게 해서, 표제화합물을 얻었다.
수득량 : 3.63 g
(3) Boc-AzTyr (CH2Ph)-NHDmob
Boc-AzTyr-NHDmob 3.16 g을 DMF 5 ml에 용해하고, 탄산 칼륨 2.00 g 및 벤질브로미드 1.38 g을 첨가해서 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 AcOEt에 용해해서, 묽은 염산, 포화 탄산수소 나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 AcOEt-헥산을 사용해서 실라카겔 컬럼으로 정제하여, 표제화합물을 얻었다.
수득량 : 3.00 g
(참고예 13)
펩티드 III: Ac-Leu-Asp-Gln-Trp-Phe-Gly-NH2
비교 화합물로서 표제 화합물을 합성하였다.
(참고예 14)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-Phe-NH2
비교 화합물로서 표제 화합물을 합성하였다.
(참고예 15)
Boc-AzPhe(2-Me) -NH(CH2)20CH2Ph
(1) PhCH20 (CH2)2NHC02NP
2-벤질옥시에틸아민 4-톨루엔 술폰산염 40.40 g을 THF 300 ml에 용해하고, 빙냉하에서 Et3N 35.00 ml 및 클로로포름산 4-니트로페닐 25.00 g을 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 AcOEt에 용해하여, 포화 식염수로 세척한 후, 무수황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 AcOEt-헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 37.70 g
(2) Boc-AzPhe(2-Me)-NH(CH2)20CH2Ph
3-(2-메틸벤질)카르바진산 t-부틸 3.00 g을 THF 30 ml에 용해하고, PhCH20(CH2)2NHC02NP 4.00 g 및 Et3N 2.00 ml를 가하여, 실온에서 18시간 동안 교반한 후 용매를 증류 제거하었다. 이하 참고예 7과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 4.62 g
(참고예 16)
Boc-AzPhe(3-Me)-NH(CH2)2OCH2Ph
3-(3-메틸벤질)카르바진산 t-부틸 3.00 g을 THF 30 ml에 용해하고, PhCH20(CH2)2NHCO2Np 4.00 g 및 Et3N 2.00 ml를 가하여, 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 이하 참고예 7과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 5.15 g
(참고예 17)
Boc-AzPhe(4-Me)-NH(CH2)20CH2Ph
3-(4-메틸벤질)카르바진산 t-부틸 3.00 g을 THF 30 ml에 용해하고,PhCH20(CH2)2NHCO2Np 4.00 g 및 Et3N 2.00 ml를 가하여, 실온에서 18시간 교반한 후, 용매를 증류 제거했다. 이하 참고예 7과 동일하게 실시하여, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 4.94 g
(참고예 18)
Boc-AzPhe (4-iPr)-NH(CH2)20CH2Ph
3-(4-이소프로필벤질)카르바진산 t-부틸 3.34 g을 THF 30 ml에 용해하고, PhCH2O(CH2)2NHCO2Np 4.00 g 및 Et3N 2.00 ml를 가하여, 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 이하 참고예 7과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 5.61 g
(참고예 19)
Boc-AzPhe(2,4-diMe)NH(CH2)20CH2Ph
(1) PhCH2O(CH2)2NCO
3-벤질옥시프로피온산 8.70 g을 AcOEt 80 ml에 용해하고, -10 ℃에서 Et3N 6.80 ml 및 클로로탄산 에틸 5.10 ml를 가하여 15분간 교반한 후, 아지화나트륨 4.78 g의 수용액 16 ml를 가하고 -5 내지 0 ℃에서 30분간 교반시켰다. 반응액을 수세하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 별도 AcOEt 15 ml를 가열 환류시킨 플라스크에, 산 아지드의 AcOEt 용액을 20분간에 걸쳐 적가하고, 다시 10분간 가열 환류하였다. 이 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 감압 증류 (97 ℃/4 mmHg)하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 6.40 g
(2) Boc-AzPhe(2,4-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph
3-(2,4-디메틸벤질)카르바진산 t-부틸 2.00 g 및 PhCH2O(CH2)2NCO 1.40 g을 THF 20 ml에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이하 참고예 7과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 300 g
(참고예 20)
Boc-AzPhe(2,5-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph
3-(2,5-디메틸벤질)카르바진산 t-부틸 2.00 g 및 PhCH20(CH2)2NCO 1.40 g을 THF 20 ml에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이하 참고예 7과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 3.07 g
(참고예 21)
Boc-Trp-NHNHCH2Ph(2-F)
Boc-Trp-NHNH23.00 g, 2-플루오로메틸 벤즈알데히드 1.23 g을 MeOH 30 ml에 용해하고, 실온에서 18시간 교반한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 다시 THF 30 ml에 용해하여, 10% 팔라듐 탄소 1.00 g의 존재하에, 1주간 수소 기류 중에서교반시켰다. 팔라듐 탄소를 여과 분리한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 AcOEt-헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 680 mg
(참고예 22)
Boc-Trp-NHNHCH2Ph(2-CF3)
Boc-Trp-NHNH23.00 g, 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 1.72 g을 MeOH 30 ml에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 후 용매를 증류 제거하었다. 잔류물을 다시 THF 30 ml에 용해하여, 10% 팔라듐 탄소 1.00 g의 존재하에 1주간 수소 기류중(3.50 kg/cm2)에서 교반시켰다. 이하 참고예 21과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.56 g
(참고예 23)
Boc-Trp-NHNHCH2Ph
Boc-Trp-NHNH2 60.00 g, 벤즈알데히드 21.00 g을 MeOH 600 ml에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 3.80 g의 존재하에, 18시간 동안 수소 기류증에서 교반시켰다. 이하 참고예 21과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 68.90 g
(참고예 24)
Boc-Azphe-NH(CH2)20-(2-나프틸메틸)
2-(2-나프틸메틸)옥시에틸아민 2.74 g, Et3N 1.90 ml 및 Boc-AzPhe-ONp 5.27 g을 사용하여 참고예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 5.40 g
(실시예 1)
Boc-Asp(OBzl)-G1n-Trp-AzPhe-NH2
(1) Z-Trp-AzPhe-NHDmob
Boc-AzPhe-NHDmob 11.60 g을 MeOH에 용해하고, 4-톨루엔술폰산-수화물 5.31 g을 첨가해서, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증류 제거해서, 잔류물을 AcOEt에 용해하여, 10% 탄산 나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조해서, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 감압 건조시킨 다음 THF 50 ml에 용해해서, 별도로 조제한 Z-Trp-OH 혼합 산무수물(Z-Trp-OH 9.07 g을 THF 80 ml에 용해하여, 빙냉하에서 NMM 2.95 ml 및 클로로 포름산 이소부틸 3.48 ml-THF 20 ml 용액을 첨가해서 1시간 동안 교반)에 첨가해서, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 CH2Cl2에 용해하고, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 AcOEt-헥산을 사용해서 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 10.34 g
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHDmob
Z-Trp-AzPhe-NHDmob 8.53 g을, MeOH 150 ml 중에서 10% 팔라듐 탄소 0.85 g의 존재하에, 18시간 동안 수소 기류중에서 교반시켰다. 팔라듐 탄소를 여과한 분리 다음, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 감압 건조시킨 다음, DMF 70 ml에 용해하여, 빙냉하 Boc-Gln-ONp 4.93 g 및 NMM 1.48 ml를 첨가해서, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. DMF를 증류 제거하여, 잔류물을 CH2Cl2에 용해해서, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2를 사용해서 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 6.94 g
(3) Boc-Asp (OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NH2
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHDmob 4.00 g을, TFA-에탄디티올-디메틸술피드(10:1:1) 48.00 ml 용액 중에 수온하에서 9시간 동안 방치한 다음, TFA를 증류 제거하였다. 잔류물에 에테르를 첨가해서 석출한 결정을 여취하여, 감압 건조시킨 후, DMF 40 ml에 용해해서, 빙냉하에서 Et3N 0.76 ml, Boc-Asp(OBzl)-OSu 2.30g 및 NMM 0.60 ml를 첨가하여, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 증류 제거해서, 잔류물을 2-부탄올-CH2Cl2(5:1)에 용해하고, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2를 사용해서 실리카겔 컬럼으로 정제해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.44 g
(실시예 2)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
(1) Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph 815 mg을 4N HCl-AcOEt 5.00 ml 중에 실온에서 1시간 방치한 후, 용매를 증류 제거하었다. 잔류물을 감압 건조시킨 다음 DMF 5 ml 및 Et3N 0.28 ml를 첨가하고 별도로 조제한 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물(Boc-Trp-OH 690 mg을 THF 5 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 0.22 ml, 클로로 포름산 이소부틸 0.27 ml를 첨가해서 1시간 동안 교반)에 첨가해서, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 Ac0Et에 용해해서, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다.용매를 증류 제거한 다음, 잔류물을 AcOEt-헥산을 사용해서 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 650 mg
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 750 mg을 4N HCl-AcOEt 3.20 ml 중에 빙냉하에서 1시간 방치한 후, 용매를 증류 제거하었다. 잔류물을 감압 건조시킨 다음, DMF 5ml에 용해해서, 빙냉하에서 Boc-Gln-ONp 470 mg, Et3N 0.18 ml 및 NMM 0.14 ml를 첨가해서, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. DMF를 증류 제거하여, 잔류물을 CH2Cl2에 용해해서, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2를 사용해서 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 800 mg
(3) Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 300 mg, 4N HCl-AcOEt 1.50 ml Et3N 0.06 ml, NMM 0.05 ml 및 Boc-Asp(OBzl)-OSu 177 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 230 mg
(실시예 3)
i-Pent-Co-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph (i-Pent : 이소펜틸기)
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 2.00 g, 4N HCl-AcOEt 7.00 ml, Et3N 0.37 ml, NMM 0.31 ml 및 4-메틸발레르산 N-히드록시 숙신 이미드 에스테르 0.60 g을 사용하여 실시예 2(2)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.57 g
(실시예 4)
Bz-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Gln-Trp-Azphe-NH(CH2)20CH2Ph 350 mg, 4N HCl-AcOEt 1.50 ml, Et3N 0.07 ml, NMM 0.06 ml 및 벤조일클로라이드 0.06 ml를 사용하여, 실시예 2(2)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 170 mg
(실시예 5)
CyPent-Co-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph (CyPent : 시클로펜틸기)
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 350 mg, 4N HCl-AcOEt 1.50 ml, Et3N 0.07 ml 및 시클로펜탄 카르복실산 무수물(시클로펜탄 카르복실산 0.11 ml, DCC 101mg으로 조제)을 사용하여, 실시예 2(2)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 230 mg
(실시예 6)
t-Bu-NHCO-Gln-TrP-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph (t-Bu : t-부틸기)
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph350 mg, 4N HCl-AcOEt 1.50 ml, Et3N 0.07 ml 및 t-부틸 이소시아네이트 0.06 ml를 사용하여 실시예 2(2)에서와 동일하게 해서 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 270 mg
(실시예 7)
i-Pent-NHCO-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph (i-Pent : 이소펜틸기)
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph 300 mg, 4N HCl-AcOEt 1.50 ml, Et3N 0.06 ml 및 이소펜틸 이소시아네이트 (4-메틸 발레르산 0.50 ml를 톨루엔 5 ml에 용해하여, 디페닐포스포릴아지드 0.09 ml 및 Et3N 0.06 ml를 첨가해서 80 ℃에서 2시간 교반)을 사용하여 실시예2(2)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 120 mg
(실시예 8)
cyPent-NHCO-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph (cyPent : 시클로펜틸기)
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph 300 mg, 4N HCl-AcOEt 1.50 ml, Et3N 0.06 ml 및 시클로펜틸 이소시아네이트 (시클로펜탄카르복실산 0.05 ml를 를루엔 5 ml에 용해하여, 디페닐포스포릴아지드 0.09 ml 및 Et3N 0.06 ml를 첨가해서 80 ℃에서 2시간 교반)을 사용하여 실시예 2(2)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 150 mg
(실시예 9)
Boc-Met(02)-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph 520 mg, 4N HCl-AcOEt, 2.50 ml 중에 빙냉하에서 1시간 방치한 동안 다음, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 감압 건조시킨 후, DMF 10 ml에 용해해서, 빙냉하 Et3N 0.18 ml, Boc-Met(O2)-OH 250 mg, DCC 190 mg, HOBt 160 mg 및 NMM 0.14 ml를 첨가해서, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. DMF를 증류 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해해서, DCUrea를 여과 분리해서, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2를 사용해서 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 370 mg.
(실시예 10)
Boc-Asn-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph 500 mg, 4N HCl-AcOEt 2.50 ml, Et3N 0.12 ml, NMM 0.09 ml 및 Boc-Asn-ONp 300 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 290 mg
(실시예 11)
Boc-Met-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 500 mg, 4N HCl-AcOEt 2.00 ml, Et3N 0.12 ml, NMM 0.09 ml 및 Boc-Met-Osu 295 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 500 mg
(실시예 12)
Z-Asn-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 450 mg, 4N HCl-AcOEt 2.00 ml, Et3N 0.11 ml, NMM 0.09 ml 및 Z-Asn-ONp 272 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 290 mg
(실시예 13)
Boc-Orn-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph
(1) Boc-Orn(2)-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 500 mg, 4N HCl-AcOEt 2.50 ml, Et3N 0.12 ml, NMM 0.09 ml 및 Boc-Orn(Z)-OSu 395 mg을 사용하여, 실시예 2(2)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 570 mg
(2) Boc-Orn-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-Orn(Z)-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 410 mg를 MeOH 15 ml중에서 10% 파라듐 탄소의 존재하에, 18시간 동안 수소 기류 중에서 교반시켰다. 팔라듐 탄소 41mg을 여과 분리한 후, 용매를 증류 제거해서, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2를 사용해서 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 170 mg
(실시예 14)
Boc-Cit-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 500 mg, 4N HCl-AcOEt 2.50 ml, Et3N 0.12 ml, NMM 0.09 ml 및 Boc-Cit-OH 234 mg, DCC 176 mg 및 HOBt 115 mg을 사용하여 실시예 9에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 410 mg
(실시예 15)
Boc-Arg(NO2)-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph (NO2는 구아니디노기로 치환)
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 500 mg, 4N HCl-AcOEt 2.50 ml, Et3N 0.12 ml, Boc-Arg (NO2)-OH 혼합 산무수물 (Boc-Arg (NO2)-OH 272 mg을 THF 5 ml에 용해하여, 빙냉하에서 N-메틸모르폴린 0.09 ml 및 클로로 포름산 이소부틸 0.11 ml를 첨가해서 1시간 교반)을 사용하여, 실시예 2(1)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 340 mg
(실시예 16)
Boc-Asp-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
(1) Boc-Asp(OBzl)-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 500 mg, 4N HCl-AcOEt 2.50 ml, Et3N 0.12 ml, NMM 0.09 ml 및 Boc-Asp(OBzl)OSu 385 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 410 mg
(2) Boc-Asp-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-Asp(OBzl)-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 440 mg 및 10% 팔라듐 탄소 44 mg을 사용하여 실시예 13(2)에서와 동일하게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 170 mg
(실시예 17)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2Ph(4-F)
(CH2Ph(4-F) : 4-플루오로벤질기)
(1) Boc-Trp-AzPhe-NHCH2Ph(4-F)
Boc-AzPhe-NHCH2Ph(4-F) 700 mg, 4N HCl-AcOEt 4.50 ml, Et3N 0.26 ml 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 636 mg을 THF 10 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 0.21 ml 및 콜로로 포름산 이소부틸 0.24 ml를 첨가해서 1시간 교반)을 사용하여 실시예 2(1)에서와 같게 해서 표제 차합물을 얻었다.
수득량 : 630 mg
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2Ph(4-F)
Boc-Trp-AzPhe-NHCH2Ph(4-F) 500 mg, 4N HCl-AcOEt 2.50 ml, Et3N 0.13 ml, NMM 0.10 ml 및 Boc-Gln-0Np 327 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 460 mg
(3) Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2Ph(4-F)
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2Ph(4-F) 160 mg, 4N HCl-AcOEt 0.50 ml, Et3N 0.03 ml, NMM 0.03 ml 및 Boc-Asp(0Bz1)-OSu 100 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 190 mg
(실시예 18)
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph(4-F)
(1) Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph(4-F)
Boc-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph(4-F) 2.00 g, 4N HCl-AcOEt 6.00 ml, Et3N 0.67 ml 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 1.62 g을 THF 15 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 0.52 ml 및 클로로 포름산 이소부틸 0.62 ml를 첨가해서 1시간 교반)을 사용하여 실시예 2(1)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.02 g
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph (4-F)
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph(4-F) 810 mg, 4N HCl-AcOEt 4.00 ml, Et3N 0.19 ml, NMM 0.15 ml 및 Boc-Gln-ONp 493 mg을 사용하여, 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 600 mg
(실시예 19)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2Ph
(1) Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)2Ph
Boc-AzPhe-NH(CH2)2Ph 1.00 g, 4N HCl-AcOEt 6.00 ml, Et3N 0.38 ml 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 917 mg를 THF 10 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 0.30 ml 및 클로로포름산 이소부틸 0.35 ml를 첨가해서 1시간 교반)을 사용하여, 실시예 2(1)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 810 mg
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2Ph
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)2Ph 630 mg, 4N HCl-AcOEt 3.00 ml, Et3N 0.16 ml, NMM 0.13 ml 및 Boc-Gln-ONp 415 mg을 사용하여, 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 420 mg
(3) Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2Ph
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2Ph 250 mg, 4N HCl-AcOEt 1.00 ml, Et3N 0.05 ml, NMM 0.04 ml 및 Boc-Asp(OBzl)-OSu 154 mg을 사용하여, 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 200 mg
(실시예 20)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2Ph
(1) Boc-Trp-AzPhe-NHCH2Ph
Boc-AzPhe-NHCH2Ph 1.50 g, 4-톨루엔술폰산-수화물 803 mg 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 1.43 g을 THF 20 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 0.47 ml 및 클로로포름산 이소프로필 0.55 ml를 첨가하여 1시간 동안 교반)을 사용하여 실시예 1(1)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 600 mg
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2Ph
Boc-Trp-AzPhe-NHCH2Ph 470 mg, 4N HCl-AcOEt 2.20 ml, Et3N 0.12 ml, NMM 0.10 ml 및 Boc-Gln-ONp 320 mg을 사용하여, 실시예 2(2)에서와 같게 해서 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 540 mg
(3) Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2Ph
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2Ph 470 mg, 4N HCl-AcOEt 2.00 ml, Et3N 0.10 ml, NMM 0.08 ml 및 Boc-Asp(OBzl)-OSu 295 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 590 mg
(실시예 21)
i-Pent-Co-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2Ph (i-Pent : 이소펜틸기)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2Ph 280 mg, 4N HCl-AcOEt 1.00 ml, Et3N 0.05 ml, NMM 0.04 ml 및 4-메틸발레르산 N-히드록시숙신이미드 에스테르 68 mg을 사용하여, 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 170 mg
(실시예 22)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHDmob
실시예 1 (2)의 Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHDmob 1.00 g, 4N HCl-AcOEt 4.00 ml, Et3N 0.22 ml, NMM 0.17 ml 및 Boc-Asp(OBzl)-OSu 670 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.15 g
(실시예 23)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHCH3
(1) Boc-Trp-AzPhe-NHCH3
Boc-AzPhe-NHCH3460 mg, 4-톨루엔술폰산 수화물 330 mg 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 560 mg을 THF 5 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 0.18 ml, 클로로 포름산 이소부틸 0.21 ml를 첨가해서 1시간 교반)을 사용하여 실시예 1(1)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 200 mg
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHCH3
Boc-Trp-AzPhe-NHCH3530 mg, 4N HCl-AcOEt 3.00 ml, Et3N 0.16 ml, NMM 0.13 ml 및 Boc-Gln-0Np 419 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 590 mg
(3) Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHCH3
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHCH3500 mg, 4N HCl-AcOEt 2.00 ml Et3N 0.12 ml NMM 0.09 ml 및 Boc-Asp(OBzl)-OSu 355 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서,표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 550 mg
(실시예 24)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20H
(1) Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OH
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph 200 mg을 80% 아세트산 10 ml 중에서 10% 팔라듐 탄소 100 mg의 존재하에, 18시간 동안 수소 기류 중에서 교반시켰다. 팔라듐 탄소를 여별한 후, 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 감압 건조시켰다. 잔류물을 MeOH-CH2Cl2를 사용해서 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중량 : 143mg
(2) Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OH
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20H 110 mg, 4N HCl-AcOEt 0.50 ml, Et3N 0.03 ml, NMM 0.02 ml 및 Boc-Asp(0Bzl)-OSu 74 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 70 mg
(실시예 25)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2CH(CH3)2
(1) Boc-Trp-AzPhe-NHCH2CH(CH3)2
Boc-AzPhe-NHCH2CH(CH3)21.13 g, 4-톨루엔 술폰산-수화물 670 mg 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 1.19 g을 THF 10 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 0.39 ml 및 클로로포름산 이소부틸 0.46 ml를 첨가해서 1시간 교반)을 사용하여 실시예 1(1)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 450 mg
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2CH(CH3)2
Boc-Trp-AzPhe-NHCH2CH(CH3)2400 mg, 4 N HCl-AcOEt 2.00 ml, Et3N 0.11 ml, NMM 0.09 mg 및 Boc-Gln-ONp 290 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 400 mg
(3) Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2CH(CH3)2
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHCH2CH(CH3)2300 mg, 4 N HCl-AcOEt 1.20m1, Et3N 0.07 ml, NMM 0.05 ml 및 Boc-Asp(OBzl)-OSu 198 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 320 mg
(실시예 26)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-M
(1) Boc-Trp-AzPhe-M
Boc-AzPhe-M 1.00 g, 4-톨루엔 술폰산-수화물 567 mg, Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 1.01 g을 THF 10 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 0.33 ml 및 클로로 포름산 이소부틸 0.39 ml를 첨가해서 1시간 교반)을 사용하여 실시예(1)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 960 mg
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-M
Boc-Trp-AzPhe-M 930 mg, 4N HCl-AcOEt 4.50 ml, Et3N 0.25 ml, NMM 0.20 ml 및 Boc-Gln-ONp 655 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 700 mg
(3) Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-M
Boc-Gln-Trp-AzPhe-M 500 mg, 4N HCl-AcOEt 2.00 ml, Et3N 0.11 ml, NMM 0.09 ml 및 Boc-Asp(OBzl)-OSu 324 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 500 mg
(실시예 27)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-D-Trp-AzPhe-NH2
(1) Z-D-Trp-AzPhe-NHDmob
Boc-AzPhe-NHDmob 1.62 g, 4-톨루엔 술폰산-수화물 742 mg, Boc-d-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-D-Trp-OH 1.30 g을 THF 10 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 0.83 ml 및 클로로 포름산 이소부틸 0.50 ml를 첨가해서 1시간 교반)을 사용하여 실시예 1(1)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.00 g
(2) Boc-Gln-D-Trp-AzPhe-NHDmob
Z-D-Trp-AzPhe-NHDmob 950 mg, 10% 팔라듐 탄소 95 mg, NMM 0.16 ml 및 Boc-Gln-ONp 549 mg을 사용하여 실시예 1(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.00 g
(3) Boc-Asp(OBzl)-Gln-D-Trp-AzPhe-NH2
Boc-Gln-D-Trp-AzPhe-NHDmob 300 mg, TFA-에탄디티올-디메틸술피드 (10:1:1) 3.60 ml, Et3N 0.06 ml, Boc-Asp(OBzl))-OSu 172 mg 및 NMM 0.05 ml을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 186 mg
(실시예 28)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-OBzl
(1) Boc-Trp-AzPhe-OBzl
Boc-AzPhe-OBzl 1.02 g, 4N HCl-AcOEt 7.00 ml, Et3N 0.35 ml 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 951 mg을 THF 10 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 0.31 ml 및 클로로 포름산 이소부틸 0.37 ml를 첨가해서 1시간 교반)을 사용하여 실시예 2(1)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.43 g
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-OBzl
Boc-TrP-AzPhe-OBzl 550 mg, 4N HCl-AcOEt 2.50 ml, Et3N 0.14 ml, NMM 0.11 ml 및 Boc-Gln-0Np 371 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 500 mg
(3) Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-OBzl
Boc-Gln-Trp-AzPhe-OBzl 300 mg, 4N HCl-AcOEt 1.20 ml, Et3N 0.06 ml, NMM 0.05 ml 및 Boc-Asp(OBzl)-OSu 188 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 293 mg
(실시예 29)
Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHPh
(1) Boc-Trp-AzPhe-NHPh
Boc-Trp-AzPhe-OBzl 559 mg, THF 10 ml 중에 10% 팔라듐 탄소 60 mg의 존재하에, 18시간 동안 수소 기류중에서 교반시켰다. 팔라듐 탄소를 여과 분리한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 감압 건조시킨 다음, DMF 10 ml에 용해하여, 페닐 이소시아네이트 0.11 ml를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. DMF를 증류 제거하여 잔류물을 AcOEt에 용해하고, DCUrea를 여과 분리해서, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 관류물을 AcOEt-아세톤을 사용해서 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 490 mg
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHPh
Boc-Trp-AzPhe-NHPh 410 mg, 4NHCl-AcOEt 2.00 ml, Et3N 0.11 ml, NMM 0.09ml 및 Boc-Gln-0Np 287 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 380 mg
(3) Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NHPh
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NHPh 300 mg, 4N HCl-AcOEt 1.20 ml, Et3N 0.06 ml, NMM 0.05 ml 및 Boc-Asp(OBzl)-OSu 193 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 370 mg
(실시예 30)
Boc-Gln-Trp-AzPhe(4-F)-NH(CH2)20CH2Ph
(1) Boc-Trp-AzPhe(4-F)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-AzPhe(4-F)-NH(CH2)2OCH2Ph 800 mg, 4N HCl-Ac0Et 5.00 ml, Et3N 0.27 ml 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물(Boc-Trp-OH 580 mg을 THF 10 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 0.21 ml 및 클로로 포름산 이소부틸 0.26 ml를 첨가해서 1시간 교반)에서, 실시예 2(1)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 300 mg
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe(4-F)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Trp-AzPhe(4-F)-NH(CH2)20CH2Ph 250 mg, 4N HCl-AcOEt 1.00 ml, Et3N 0.06 ml, NMM 0.05 ml 및 Boc-Gln-ONp 152 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 230 mg
(실시예 31)
t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(4-F)-NH(CH2)20CH2Ph(t-Bu:t-부틸기)
실시예 30의 Boc-Gln-Trp-AzPhe(4-F)-NH(CH2)2OCH2Ph 140 mg, 4N HCl-AcOEt 0.50 ml, Et3N 0.03 ml 및 t-부틸이소시아네이트 0.03 ml을 사용하여, 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 74 mg
(실시예 32)
Boc-Gln-Trp-AzTyr(CH2Ph)-NHDmob
(1) Boc-Trp-AzTyr (CH2Ph)-NHDmob
Boc-AzTyr(CH2Ph)-NHDmob 2.90 g, 4-톨루엔술폰산-수화물 1.05 g 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 1.70 g을 THF 20 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 0.61 ml 및 클로로 포름산 이소부틸 0.44 ml를 침가해서 1시간 교반)을 사용하여 실시예 1(1)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.63 g
(2) Boc-Gln-Trp-AzTyr(CH2Ph)-NHDmob
Boc-Trp-AzTyr(CH2Ph)-NHDmob 1.50 g, 4N HCl-AcOEt 6.00 ml, Et3N 0.30 ml, NMM 0.23 ml 및 Boc-Gln-ONp 780 mg을 사용하여 실시예 2(2)에서와 같게 해서, 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 557 mg
(실시예 33)
t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2-Me)-NH(CH2)20CH2Ph(t-Bu:t-부틸기)
(1) Boc-Trp-AzPhe(2-Me)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-AzPhe(2-Me)-NH(CH2)2OCH2Ph 4.50 g, 4-톨루엔 술폰산-수화물 2.07 g 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 3.30 g을 THF 30 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 1.20 ml 및 클로로포름산 이소부틸 1.42 ml를 가하여 1시간 동안 교반)을 사용하여 실시예 1(1)과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 4.10 g
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe(2-Me)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Trp-AzPhe(2-Me)-NH(CH2)20CH2Ph 2.00g, 4NHCl-AcOEt 8.30 ml Et3N 0.47 ml 및 Boc-Gln-ONp 1.22 g을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.56 g
(3) -t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2-Me)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Gln-Trp-AzPhe (2-Me)-NH(CH2)20CH2Ph 500 mg, 4NHCl-AcOEt 1.70 ml, Et3N 0.10 ml 및 t-부틸이소시아네이트 68 mg을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 456 mg
(실시예 34)
t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(3-Me)-NH(CH2)20CH2Ph (t-Bu:t-부틸)
(1) Boc-Trp-AzPhe(3-Me)-NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-AzPhe (3-Me)-NH(CH2)20CH2Ph 4.50 g, 4-톨루엔술폰산-수화물 2.07 g 및 Boc-Trp-OH 혼합물 산무수물 (Boc-Trp-OH 3.30 g을 THF 30 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 1.20 ml 및 클로로포름산 이소부틸 1.42 ml를 가하여 1시간 동안 교반)을 사용하여 실시예 1(1)과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 4.75 g
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe(3-Me)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Trp-AzPhe(3-Me)-NH(CH2)20CH2Ph 2.00 g, 4NHCl-AcOEt 8.30 ml, Et3N 0.47 ml 및 Boc-Gln-0Np 1.22 g을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.55 g
(3) t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(3-Me)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Gln-Trp-AzPhe(3-Me)-NH(CH2)20CH2Ph 500 mg, 4NHl-AcOEt 1.70 ml, Et3N 0.10 ml 및 t-부틸이소시아네이트 68 mg을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻있다.
수득량 : 440 mg
(실시예 35)
t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(4-Me)-NH(CH2)2OCH2Ph (t-Bu:t-부틸기)
(1) Boc-Trp-AzPhe(4-Me)-NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-AzPhe(4-Me)-NH(CH2)20CH2Ph 4.50 g, 4-톨루엔술폰산-수화물 2.07 g 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 3.30 g을 THF 30 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 1.20 ml 및 클로로포름산 이소부틸 1.42 ml를 가하여 1시간 동안 교반)을 사용하여 실시예 1(1)과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 4.56 g
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe(4-Me)-NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-Trp-AzPhe(4-Me)-NH(CH2)2OCH2Ph 2.0 g, 4NHCl-AcOEt 8.30 ml, Et3N 0.47 ml 및 Boc-Gln-ONp 1.22 g을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.72 g
(3) -t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(4-Me)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Gln-Trp-AzPhe(4-Me)-NH(CH2)20CH2Ph 500 mg, 4NHCl-AcOEt 1.70 ml, Et3N 0.10 ml 및 t-부틸이소시아네이트 68 mg을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 472 mg
(실시예 36)
t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(4-iPr)-NH(CH2)20CH2Ph(t-Bu:t-부틸기)
(1) Boc-Trp-AzPhe(4-iPr)-NM(CH2)20CH2Ph
Boc-AzPhe(4-iPr)-NH(CH2)20CH2Ph 4.80 g, 4-톨루엔술폰산-수화물 2.07 g 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 3.30 g을 THF 30 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 1.20 ml 및 클로로포름산 이소부틸 1.42 ml를 가하여 1시간 동안 교반)을 사용하여 실시예 1(1)과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 4.11 g
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe(4-iPr)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Trp-AzPhe(4-iPr)-NHT(CH2)2OCH2Ph 2.00 g, 4NHCl-AcOEt 8.00 ml, Et3N 0.45 ml 및 Boc-Gln-ONp 1.17 g을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.51 g
(3) t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(4-iPr)-NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-Gln-Trp-AzPhe(4-iPr)-NH(CH2)20CH2Ph 500 mg, 4NHCl-AcOEt 1.70 ml, Et3N 0.10 ml 및 t-부틸 이소시아네이트 66 mg을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 449 mg
(실시예 37)
t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2,4-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph (t-Bu:t-부틸기)
(1) Boc-Trp-AzPhe (2,4-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-AzPhe (2,4-diMe)-NH(CH2)2OCH2Ph 700 mg, 4NHCl-AcOEt 4.10 ml, Et3N 0.23 ml 및 Boc-Trp-OH 훈합 산무수물 (Boc-Trp-OH 555 mg을 THF 5 ml에 용해하여, 빙냉하에서 NMM 0.18 ml 및 글로로포름산 이소부틸 0.21 ml를 가하여 1시간 동안 교반)을 사용하여 실시예 2(1)과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 300 mg
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe(2,4-diMe)-NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-trp-AzPhe(2,4-diMe)-NH(CH2)2OCH2Ph 250 mg, 4NHCl-AcOEt 1.03 ml, Et3N 0.06 ml, NMM 0.05 ml 및 Boc-Gln-ONp 151 mg을 사용하여 실시예 2 (2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 280 mg
(3) -t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2,4-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Gln-Trp-AzPhe(2,4-diMe)-NH(CH2)2OCH2Ph 150 mg, 4NHCl-AcOEt 0.50 ml, Et3N 0.03 ml 및 t-부틸 이소시아네이트 0.03 ml를 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 120 mg
(실시예 38)
t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe (2,5-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph (t-Bu:t-부틸기)
(1) Boc-Trp-AzPhe (2,5-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-AzPhe(2,5-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph 1.30 g, 4NHCl-AcOEt 7.50 ml, Et3N 0.42 ml 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 1.03 g을 THF 10 ml에 용해하여, 빙냉하에서 NMM 0.33 ml 및 클로로포름산 이소부틸 0.40 ml를 가하여 1시간 동안 교반)을 사용하여 실시예 2(1)과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 500 mg
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe(2,5-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-TrP-AzPhe(2,5-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph 400 mg, 4NHCl-AcOEt 1.63 ml, Et3N 0.09 ml, NMM 0.07 ml 및 Boc-Gln-ONp 240 mg을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 460 mg
(3) t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2,5-diMe)NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-Gln-Trp-AzPhe(2,5-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph 300 mg, 4NHCl-AcOEt 1.00 ml,Et3N 0.06 ml 및 t-부틸 이소시아네이트 0.05 ml를 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 220 mg
(실시예 39)
t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2-F)-NH(CH)2OCH2Ph (t-Bu:t-부틸기)
(1) Boc-Trp-AzPhe(2-F)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Trp-NHNHCH2Ph(2-F) 550 mg을 THF 7 ml에 용해하고 빙냉하에서 PhCH2O(CH2)2NCO 229 mg을 가하여 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 AcOEt에 용해하고 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 식염수로 차례대로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후 수득된 조생성물을 AcOEt-헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 710 mg
(2)-Boc-Gln-Trp-AzPhe(2-F)-NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-Trp-AzPhe(2-F)-NH(CH2)20CH2Ph 500 mg, 4N HCl-AcOEt 2.10 ml, Et3N 0.12 ml, NMM 0.09 ml 및 Boc-Gln-ONp 305 mg을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 550 mg
(3) t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2-F)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Gln-Trp-AzPhe(2-F)-NH(CH2)2OCH2Ph 300 mg, 4NHCl-Ac0Et 1.03 ml, Et3N0.06 ml 및 t-부틸 이소시아네이트 0.05 ml를 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 270 mg
(실시예 40)
t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2-CF3)-NH(CH2)2OCH2Ph (t-Bu:t-부틸기)
(1) Boc-Trp-AzPhe (2-CF3)-NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-Trp-NHNHCH2Ph (2-CF3) 1.03 g, PhCH2O(CH2)2NCO 385 mg을 사용하여 실시예 39(1)과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.24 g
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe(2-CF3)-NH(CH2)2OCH2Ph
Boc-Trp-AzPhe(2-CF3)-NH(CH2)2OCH2Ph 800 mg, 4NHCl-AcOEt 3.10 ml, Et3N 0.17 ml, NMM 0.12 ml 및 Boc-Gln-ONp 450 mg을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 800 mg
(3) t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2-CF3)-NH(CH2)20CH2Ph
Boc-Gln-Trp-AzPhe(2-CF3)-NH(CH2)2OCH2Ph400 mg, 4NHCl-AcOEt 1.28 ml, Et3N 0.07 ml 및 t-부틸이소시아네이트 0.06 ml을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 360 mg
(실시예 41)
t-Bu-NHCO-G1n-Trp-AzPhe-NH(CH2)20-(2-나프틸메틸) (t-Bu:t-부틸기)
(1) Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)20-(2-나프틸메틸)
Boc-AzPhe-NH(CH2)20-(2-나프틸메틸) 3.98 g, 4NHCl-Ac0Et 22.90 ml, Et3N 1.28 ml 및 Boc-Trp-OH 혼합 산무수물 (Boc-Trp-OH 3.11 g을 THF 30 ml에 용해하고, 빙냉하에서 NMM 1.01 ml 및 클로로포름산 이소부틸 1.19 ml를 가하여 1시간 동안 교반)을 사용하여 실시예 2(1)과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 2.44 g
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20-(2-나프틸메틸)
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)2O-(2-나프틸메틸) 1.08 g, 4NHCl-AcOEt 4.35 ml, Et3N 0.25 ml, NMM 0.19 ml 및 Boc-Gln-ONp 671 mg을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.09 g
(3)t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20-(2-나프틸메틸)
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20-(2-나프틸메틸) 500 mg, 4NHCl-AcOEt 1.68 ml,Et3N 0.09 ml 및 t-부틸이소시아네이트 0.08 ml을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 350 mg
(실시예 42)
t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20-(3-피리딜메틸) (t-Bu:t-부틸기)
(1) Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)20-(3-피리딜메틸)
Boc-Trp-NHNHCH2Ph 1.50 g을 무수 DMF 10 ml에 용해하고 빙냉하에서 별도 조정된 2-(3-피리딜메톡시)에틸이소시아네이트 용액(3-(3-피리딜메톡시)프로피온산 800 mg을 무수 DMF 10 ml에 용해하고 디페닐 포스포릴아지드 0.80 ml 및 Et3N 1.04 ml을 가하여 80 ℃에서 2시간 동안 교반)을 가하고 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이하 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.73 g
(2) Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20-(2-피리딜메틸)
Boc-Trp-AzPhe-NH(CH2)20-(3-피리딜메틸) 1.00 g, 4NHCl-AcOEt 4.25 ml, Et3N 0.48 ml, NMM 0.19 ml 및 Boc-Gln-ONp 656 mg을 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.16 g
(3) t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20-(3-피리딜메틸)
Boc-Gin-Trp-AzPhe-NH(CH2)20-(3-피리딜메틸) 500 mg, 4NHCl-AcOEt 1.75 ml, Et3N 0.20 ml 및 t-부틸 이소시아네이트 0.08 ml를 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 440 mg.
(실시예 43)
Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2O-벤즈히드릴
Boc-Gln-Trp-AzPhe-OBzl 130 mg을 MeOH 3 ml 중에 10% 팔라듐 탄소 13 mg의 존재하에서 18시간 동안 수소 기류중에서 교반시켜 팔라듐 탄소를 여과 분리한 후 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 감압 건조한 후 무수 DMF 3ml에 용해하고 빙냉하에서 별도로 조정된 2-벤즈히드릴옥시에틸 이소시아네이트 용액 (3-벤즈히드릴 옥시프로피온산 64 mg을 무수 DMF 3 ml에 용해하고 디페닐포스포릴아지드 68 mg 및 Et3N 0.03 ml를 가하여 80 ℃에서 2시간 동안 교반)을 가하여 실온에서 18시간 동안교반시켰다. 이하 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 55 mg
(실시예 44)
t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20-벤즈히드릴 (t-Bu:t-부틸기)
(1) t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe-OBzl
Boc-Gln-Trp-AzPhe-OBzl 12.00 g, 4N HCl-Ac0Et 7.45 ml, Et3N 0.42 ml 및 t-부틸이소시아네이트 0.34 ml를 사용하여 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.88 g
(2) t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2O-벤즈히드릴
t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe-OBzl 130 mg을 MeOH 3 ml 중에서 10% 팔라듐 탄소 13 mg의 존재하에서 18시간 동안 수소 기류 중에서 교반시키고 팔라듐 탄소를 여과 분리한 후 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 감압 건조한 후, 무수 DMF 3 ml에 용해하고, 빙냉하에서 별도로 조정한 2-벤즈히드릴옥시에틸이소시아네이트 용액(3-벤즈히드릴 옥시프로피온산 55 mg을 무수 DMF 3 ml에 용해하여, 디페닐포스포릴아지드 58 mg 및 Et3N 0.03 ml를 가하여 80 ℃에서 2시간 동안 교반)을 가하여, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이하 실시예 2(2)와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수득량 : 75 mg
(시험예 1)
본 발명의 아자펩티드 유도체의 NKA 수용체에 작용하는 활성을 아래 방법으로 평가하였다.
(1) 햄스터 기관의 NKA에 의한 수축에 대한 작용
체중 100 내지 180 g의 옹성 시리안(Syrian)계 골덴 햄스터에서 기관을 적출하여, 폭 3 내지 6 mm의 고리상 표본을 작성하였다. 이 표본을 37 ℃로 보온해서, 95% 02-5% CO2를 동기한 티로드(Tyrode)액(NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, CaCl21.8 mM, MgCl21.02 mM, NaHC0311.9 mM, NaH2P040.42 mM 및 글루코스 5.5 mM) 15 ml로 채운 반응조 중에, 0.5 g의 정지 장력을 부하해서 매달았다.
이 반응조에 시험 화합물을 첨가해서 5분간 보존하고 1 × 10-7M의 NKA를 첨가해서 생긴 장력을 기록하였다. 평가된 시험 화합물의 길항약으로서의 효력은 IC50으로서 나타났다. 이 IC50은 길항약을 첨가하지 않은 경우에 1 × 10-7M의 NKA의 첨가에 의해서 생긴 장력에 대해, 50%의 억제율을 발생시키는 길항약의 몰 농도로 나타낸다. 얻어진 결과는 표 1에 나타낸 것과 같다.
표 1
(2) 생쥐 기도의 NKA에 의한 수축에 대한 작용
체중 350 내지 500 g의 웅성 하틀리(Hartley)계 생쥐의 복강 내에 1.5 g/kg의 우레탄을 투여하여 마취시켰다. 경정맥 및 기관에 폴리에틸렌 제품 카뉼라를 삽입시켜, 1 mg의 칼라민을 경동맥 카뉼라를 통해 투입하여 호흡을 정지시키고, 기관 카뉼라를 인공 호흡기에 접속해서 1회의 통기량 4내지 6 ml, 통기 빈도 70 회/분으로 인공 호흡을 행하였다. 기관 카뉼라의 측지는 수조에 도입하고 8cmH20의 수압을 부하해서 이 수압을 넘어 배출되는 잉여 공기량을 측정하였다. 경동맥 카뉼라를 통해 2 nmol/kg의 NKA를 투여해서, 15분 후에 시험 화합물을 투여하고, 다시, 1, 15,30, 45 및 60분 후에 각각 2 nmol/kg의 NKA를 투여하였다. 각각의 NKA 투여후의 잉여 공기의 증가량을 측정하고, 기도를 완전히 폐쇄했을 때의 잉여 공기의 증가량에 대한 백분율을 구해서, 이를 기도 수축율로 하였다. 시험 화합물 투여 전의 기도 수축율에 대한, 시험 화합물 투여 후의 기도 수축율의 저하량을 백분율로 나타내고, 이를 억제율로 해서 그 시험 화합물의 길항약으로서의 효력으로 했다. 얻어진 결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
표 2

Claims (20)

  1. 다음 일반식(I)의 아자펩티드 화합물 및 그의 염.
    상기 식에서,
    A는 직접 결합, α-아미노산 또는 디펩티드 잔기이고,
    R1은 수소 원자 또는 말단 아미노기의 보호기이며,
    R2는 페닐기, 또는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 보호될 수 있는 히드록시기, 니트로기, 보호될 수 있는 아미노기 및 퍼할로 저급 알킬기로 이루어진 군으로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐기이고,
    R3은 히드록시기 또는 말단 카르복실기의 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, A의 α-아미노산 또는 디펩티드 잔기가 천연 α-아미노산 또는 그의 디펩티드 잔기인 화합물 및 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, A가 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 시스틴, 프롤린, 4-히드록시프롤린, 히스티딘, 아스파트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 아르기닌, 시트룰린, 오르니틴 및 리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 α-아미노산 또는 그의 디펩티드 잔기인 화합물 및 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, A가 메티오닌, 아스파트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 아르기닌, 시트룰린 또는 오르니틴, 또는 그의 디펩티드 잔기인 화합물 및 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, 디펩티드가 아스파트산-글루타민 또는 아스파라긴-글루타민인 화합물 및 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, A가 노르로이신, 노르발린, 알로이소로이신, 호모아르기닌, 티아프롤린, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 술폰, 데히드로프롤린, 호모세린, 시클로헥실글리신, α-아미노-n-부티르산, 시클로헥실알라닌, 아미노페닐부티르산, 페닐 부분이 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 니트로기 중 1 또는 2개로 치환되거나 또는 메틸렌디옥시기로 치환된 페닐알라닌류, β-(2 또는 3-티에닐)알라닌, β-(2- 또는 3-푸라닐)알라닌, β-(2-, 3- 또는 4-피리딜)알라닌, β-(벤조티오펜-2-또는 3-일)알라닌 및 B-(1- 또는 2-나프틸)알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 비천연 β-아미노산인 화합물 및 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, A가 메티오닌 술폭시드인 화합물 및 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, R1의 보호기가 탄소수 1 내지 4의 알카노일기, 탄소수 4 내지 7의 시클로알카노일기, 탄소수 1 내지 4의 아로일기, 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 알킬 탄소수 1 내지 5의 N-알킬카르바모일기 또는 시클로알킬 탄소수 3 내지 6의 N-시클로알킬카르바모일기인 화합물 및 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, R2가 페닐기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 할로겐 원자, 보호될 수 있는 히드록시기 또는 탄소수 1 내지 4의 퍼할로 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐기인 화합물 및 그의 염.
  10. 제1항에 있어서, R3이 식 -OR4또는 식 -N(R5)(R6)이며, 여기서 R4, R5및 R6은 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 아랄킬기를 나타내거나, 또는 R5및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 복소 포화 단환을 형성할 수 있는 것인 화합물 및 그의 염.
  11. 제10항에 있어서, R4가 아랄킬기이거나 또는 R5가 히드록시 또는 아랄킬옥시기에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이거나, 또는 할로겐 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기에 의해 치환될 수 있는 아랄킬기이며, R6이 수소 원자인 화합물 및 그의 염.
  12. 제1항에 있어서, R1이 t-부틸카르바모일기, 이소펜틸카르바모일기, 시클로펜틸카르바모일기, 이소펜틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 벤조일기 또는 벤질옥시카르보닐기인 화합물 및 그의 염.
  13. 제1항에 있어서, R2가 페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기 2 5-디메틸페닐기 또는 2-(트리플루오로메틸)페닐기인 화합물 및 그의 염.
  14. 제1항에 있어서, R3이 벤질에스테르기, 아미노기, 메틸아미노기, 이소부틸 아미노기, 2-벤질옥시에틸아미노기, 2,4-디메톡시벤질아미노기, 2-(2-나프틸메틸) 옥시에틸아미노기, 2-(3-피리딜메틸)옥시에틸아미노기, 2-벤즈히드릴옥시에틸아미노기 또는 모르폴리노기인 화합물 및 그의 염.
  15. 제1항에 있어서, A가 직접 결합, 메티오닌, 메티오닌-술폰, 아르기닌, 아스파트산, 아스파라긴, 글루타민, 시트룰린, 오르니틴, 아스파트산 β-벤질에스테르, Nω-니트로-아르기닌, 아스파트산-글루타민 또는 아스파라긴-글루타민인 화합물 및 그의 염.
  16. 제1항에 있어서, R1이 t-부틸카르바모일기, 이소펜틸카르바모일기, 시클로펜틸카르바모일기, 이소펜틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 벤조일기 또는 벤질옥시카르보닐기이며, R2가 페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 2,5-디메틸페닐기 또는 2-(트리플루오로메틸)페닐기이며, R3이 벤질에스테르기, 아미노기, 메틸아미노기, 이소부틸아미노기, 2-벤질옥시에틸아미노기, 2,4-디메톡시벤질아미노기, 2-(2-나프틸메틸)옥시에틸아미노기, 2-(3-피리딜메틸)옥시에틸아미노기, 2-벤즈히드릴옥시에틸아미노기 또는 모르폴리노기이며, A는 직접 결합, 메티오닌, 메티오닌 술폰, 아르기닌, 아스파트산, 아스파라긴, 글루타민, 시트룰린, 오르니틴, 아스파트산 β-벤질에스테르, Nω-니트로-아르기닌, 아스파트산-글루타민 또는 아스파라긴-글루타민인 화합물 및 그의 염.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이
    Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NH2
    Boc-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph
    Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph
    i-Pent-C0-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph
    Bz-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph
    cyPent-CO-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
    t-Bu-NHC0-Gln-Trp-Azphe-NH(CH2)2OCH2Ph
    i-Pent-NHCO-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph
    cyPent-NHCO-Gln-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
    Boc-Met(O2)-Trp-AzPhe-NH(CH2)2OCH2Ph
    Boc-Asn-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
    Z-Asn-Trp-AzPhe-NH(CH2)20CH2Ph
    Boc-Asp(OBzl)-Gln-Trp-AzPhe-OBzl
    Boc-Gln-Trp-AzPhe(4-F)-NH(CH2)2OCH2Ph
    t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(4-F)-NH(CH2)2OCH2Ph
    t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2-Me)-NH(CH2)20CH2Ph
    t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(3-Me)-NH(CH2)20CH2Ph
    t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(4-Me)-NH(CH2)20CH2Ph
    t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2,4-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph
    t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2,5-diMe)-NH(CH2)20CH2Ph
    t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2-F)-NH(CH2)2OCH2Ph 및
    t-Bu-NHCO-Gln-Trp-AzPhe(2-CF3)-NH(CH2)2OCH2Ph로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 여기서, Boc는 t-부톡시카르보닐이며, Asp는 아스파트산이고, OBzl은 벤질에스테르이고, Gln은 글루타민이고, Trp는 트립토판이고, AzPhe은 α-아자-페닐알라닌이고, Ph은 페닐이고, i-Pent는 이소펜틸이고, Bz는 벤조일이고, cyPent는 시클로펜틸이고, t-Bu는 tert-부틸이고, Met(02)는 메티오닌술폰이고, Asn은 아스파라긴이고, Z는 벤질옥시카르보닐이고, AzPhe(4-F)는 α-아자-4-플루오로페닐알라닌이고, AzPhe(2-Me)는 α-아자-2-메틸-페닐알라닌이고, AzPhe(3-Me)는 α-아자-3-메틸-페닐알라닌이고, AzPhe(4-Me)는 α-아자-4-메틸-페닐알라닌이고, AzPhe(4-iPr)는 α-아자-4-이소프로필-페닐알라닌이고, AzPhe(2,4-diMe)는 α-아자-2,4-디메틸-페닐알라닌이고, AzPhe(2,5-diMe)는 α-아자-2,5-디메틸-페닐알라닌이고, AzPhe(2-F)는 α-아자~2-플루오로-페닐알라닌이고, AzPhe(2-CF3)는 α-아자-2-(트리플루오로메틸)-페닐알라닌인 화합물 및 그의 염.
  18. 유효 성분으로 제1항에 따른 일반식 (I)의 아자펩티드 화합물 또는 그의 염및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 호흡기의 신경성 염증, 천식 및 기관지 경련의 치료제.
  19. 제18항에 있어서, 화합물이 포유 동물 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg의 양으로 투여되는 치료제.
  20. 제18항에 있어서, 화합물이 포유 동물 체중 1 kg 당 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되는 치료제.
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