KR100343825B1 - 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) 의 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
글리신 에스테르 히드로할라이드를 이미데이트 에스테르와 반응시켜 2-치환 3,5-디히드로이미다졸-4-온을 수득하고, N,N-치환 포름아미드 아세탈을 첨가하여 N-치환 아미노메틸린이미다졸리논을 수득하고, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드와 N,N-디메틸포름아미드, 또는 포스겐과 N,N-디메틸포름아미드로 염소화하여 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 수득한다:
상기 화학식 (Ⅰ) 의 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드는 고혈압 제제의 중요한 출발물질이다.

Description

2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의 제조 방법
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) 의 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의 신규의 제조 방법에 관한 것이다:
(식 중, R 은 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 시클로알킬 기, 아릴알킬 기 또는 아릴 기이다).
화학식 (Ⅰ) 의 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드는 고혈압 제제용 (US 특허 제 4 355 040 호) 또는 제초제 활성 화합물 (DE-A-2 804 435) 의 중요한 출발 물질이다.
화학식 (Ⅰ) 에 따르는 화합물 제조의 일부 경로는 공지되어 있다.
따라서, 미합중국 특허 제 4 355 040 호는 2-아미노-3,3-디클로로아크릴로니트릴을 알데 히드와 반응시켜 상응하는 아조메틴 중간체를 수득하고 또한 할로히드로탄소와 반응시켜 2-치환 5-할로이미다졸-4-카르브알데히드를 수득하는 방법을 기재하고 있다. 실험의 상세한 내용은 상기 언급된 특허 명세서에 나타나지 않는다. 이 합성의 중대한 단점은 첫째로 사용된 2-아미노-3,3-디클로로아크릴로니트릴을 시안화수소산/나트륨시아니드와 그의 반응으로 디클로로아세토니트릴로부터 출발을 준비시켜야 한다는 것이다. 매우 유해한 반응물 및 안전 측정이 출발물질의 제조에서조차 필요하고 전체 방법이 산업적으로 부적당하게 된다.
미합중국 특허 제 4 355 040 호는 또한 다른 3 단계 방법으로 기재하고 있고, 첫째 단계에서는 아미딘 히드로클로라이드가 고압 NH3에서 디히드록시아세톤으로 폐환되고, 이미다졸 알콜은 할로겐화되어 최종적으로 알데히드로 산화된다.
거기에는 폐환 반응 동안 20 bar 초과의 압력이 필요하다는 것이 나타난다. 알콜의 산화는 부가적으로 크로늄 옥시드의 존재 하에서 실행된다.
대체로 재사용할 수 없는 산화 중금속을 사용한 산화 반응은 생태학적 관점으로는 어떠한 책임도 없다.
그러므로 상기 언급된 단점을 갖지 않는 방법을 개발하는 것이 본 발명의 목적이다.
특허 청구의 범위의 제 1 항에 따른 신규의 방법을 사용하여 본 목적을 달성하는 것이 가능하다.
화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅳ) 의 치환 기 R, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6에서 기의 일반적 이름은 하기의 의미를 갖는다.
알킬 기는 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)-알킬 기, 특히, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 페닐 및 그의 이성체 또는 헥실 및 그의 이성체를 의미하는 것으로 이해된다.
R 의 바람직한 알킬 기는 n-부틸 기이다. R, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6의 바람직한 알킬 기는 (C1-C4)-알킬 기이다.
알케닐 기는 직쇄 또는 분지의 (C2-C6)-알케닐 기, 예를들면, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜테닐 및 그의 이성체 또는 헥세닐 및 그의 이성체를 의미하는 것으로 이해된다.
바람직한 알케닐 기는 2- 또는 3-부테닐 기이다.
언급할 수 있는 대표적인 시클로알킬 기는 시클로프로필 기, 시클로부틸 기, 시클로펜틸 기 또는 시클로헥실 기이다.
아릴알킬 기는 페닐-(C1-C6)-알킬 기, 바람직하게는 벤질 기를 의미하는 것으로 편의상 이해된다.
아릴은 편의상 페닐을 의미한다.
아릴 알킬 기 및 아릴 기는 모두, 그의 방향족 고리 상에, 예를 들어, 할로겐, 니트로, 아미노와 갈은 하나 이상의 치환 기를 가질 수 있다.
할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소를 의미하는 것으로 편의상 이해 된다.
본 발명에 따른 방법의 제1 단계는 염기의 존재하에서 하기 화학식 (Ⅱ) 의 글리신 에스테르 히드로할라이드를 하기 화학식 (Ⅲ) 의 이미데이트 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅳ) 의 2-치환 3,5-디히드로이미다졸-4-온을 수득하는 것이다:
(식 중, R 은 상기 정의와 같고, R1은 알킬 기이고, X 는 할로겐 원자이고, R2는 알킬 기이다).
화학식 (Ⅱ) 의 글리신 에스테르히드로할라이드를 염기의 존재 하에서 편의상 pH 7~12, 바람직하게는 pH 9~11 에서 화학식 (Ⅲ) 의 이미데이트 에스테르와 반응시킨 방법을 편의상 사용한다.
화학식 (Ⅱ) 의 글리신 에스테르 히드로할라이드는 상업적으로 유용한 안정한 화합물이다.
적당한 염기는 예를 들어, 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드와 같은 알칼리 금속 히드록시드류, 또는 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 메톡시드, 에톡시드또는 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류이다.
유리하게는, 염기는 적당한 용매에 용해되어 존재한다. 특히, 적당한 용매류는 메탄올 또는 에탄올과 같은 지방족 알콜류이다. 이미데이트 에스테르는 또한 불활성 용매 중에 용액의 형태로 편의상 첨가된다. 대체로, 방향족 용매류는, 예를 들어, 톨루엔 또는 클로로벤젠 또는 언급된 지방족 알콜과 같은 이러한 목적에 특히 매우 적당하다.
반응물의 반응은 글리신 에스테르 히드로할라이드, 이미데이트 에스테르 및 염기가 1:1:1 의 화학양론 비로 발생한다.
반응 온도는 편의상 -20~50℃, 바람직하게는 O~25℃ 의 범위 내에 있다.
반응 몇 시간 후에, 화학식 (Ⅳ) 의 상응하는 2-치환 3,5-디히드로 이미다졸-4-온은 기술적 방법, 대체로 단순 여과에 의해 95 % 이상의 수율로 단리될 수 있다.
그러나, 유리하게는, 화학식 (Ⅳ) 의 언급된 이미다졸리논은 단리되지 않고, 생성된 반응 혼합물에, 제2 단계의 반응물인 하기 화학식 (Ⅴ) 의 N,N-치환 포름아미드 아세탈을 직접 첨가할 수 있다:
(식 중, R3및 R4는 동일하거나 상이하고 알킬 기 또는 아릴알킬 기이고, R5및 R6는 동일하거나 상이하고 알킬 기, 아릴알킬 기 또는 아릴 기이다).
화학식 (Ⅴ) 의 적당한 N,N-치환 포름아미드아세탈은 N,N-디메틸포름아미드 디알킬 아세탈이다. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈이 특히 바람직하다(R3, R4, R5, 및 R6는 메틸이다).
제2 단계에서 반응은 예를 들어 지방족 알콜, 할로겐화 탄화수소 또는 방향족 탄화수소 등과 같은 불활성 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 그러므로, 메탄올, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔을 양호한 생성물로 사용하는 것이 가능하다. 그러나, 또한, 부가 용매없이, 즉, 용매로서 아세탈의 존재 하에서 수행하는 것이 가능하다.
반응을 편의상 -50~100℃ 의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 진행한다.
하기 화학식 (Ⅵ) 의 생성된 N,N-치환 아미노메틸렌이미다졸리논은, 문헌에 공개되지 않았고, 본 발명에 따른 합성의 중요한 중간체로서, 또한 본 발명의 일부로 E- 또는 Z- 이성체로서 생성될 수 있다:
(식 중, R, R5및 R6는 상기와 같다).
화학식 (Ⅵ) 의 특히 바람직한 이미다졸리논은 (Z)-2-부틸 유도체 (여기서, R = n-부틸이고, R5및 R6= 메틸이다) 이다.
화학식 (Ⅵ) 의 N,N-치환 아미노메틸렌이미다졸리논은 기술적으로 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
그러나, 또한, 이러한 중간체의 단리없이 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스겐으로의 염소처리를 제3 및 마지막 단계에서 첨가하는 것이 가능하다.
여기서, 염소 첨가는 포스포러스 옥시클로라이드의 존재 하에서, 또는 포스포러스 옥시클로라이드 및 N,N-디메틸포름아미드, 또는 포스겐 및 N,N-디메틸 포름아미드가 1:1 내지 4:1 의 몰 비로 구성된 소위 빌스메이어 시약의 존재 하에서 수행할 수 있다.
언급된 염소화제는 편의상 과량으로 사용되고 따라서 동시에 용매로 사용한다.
그러나, 또한 부가 불활성 용매의 존재 하에서 수행하는 것이 가능하다.
염소화는 편의상 50~150℃ 의 온도에서 수행된다. 약 0.5~4 시간의 반응 시간 후, 화학식 (Ⅰ) 의 상응하는 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드를, 기술적 방법으로 양호한 수율 및 순도로, 편의상 혼합물을 물과 반응시키고 적당한 용매로 추출처리하며 수득할 수 있다.
실시예 1
2-부틸-2-이미다졸린-5-온 (Ⅳ)로부터 (Z)-2-부틸-4-디메틸아미노메틸렌-2-이미다졸린-5-온 (Ⅵ)의 제조
N,N-디메틸포름이미드 디메틸 아세탈 (2.85 g, 함량 약 92 %, 22 mmol) 을 메탄올 (20 ml) (온도는 18~26℃ 로 상승시킨다) 중의 2-부틸-2-이미다졸린-5-온의 용액에 첨가한다. 45 분 후, 용액을 농측시키고 고진공에서 건조시킨다. 2-부틸-4-디메틸아미노메틸렌-2-이미다졸린-5-온 3.88 g 을 H-NMR 에 따라서 90 % 이상의 함량으로 수득한다. 이는 2-부틸-2-이미다졸린-5-온을 기준으로 약 90 % 의 수율에 상응한다. 에틸 아세테이트로부터 생성물을 재결정하는 것이 가능하다.
융점; 114 - 116.5℃
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 0.95 (3H, t); 1.42 (2H, m); 1.68 (2H, m); 2.53 (2H, t); 3.17 (3H, br s); 3.55 (3H, br s); 7.03 (1H, s); 10.35 (1h, br s).
실시예 2
메틸 펜탄 이미데이트 (Ⅲ) 으로부터 (Z)-2-부틸-4-디메틸아미노메틸렌-2-이미다졸린-5-온 (Ⅵ) 의 제조
글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (5.00 g, 39.42 mmol) 을 하나의 분획으로 0℃ 에서 메탄올 중의 수산화나트륨 (1.59 g, 39.42 mmol) 의 용액에 첨가하고, 온도를 -10℃ 로 떨어뜨린다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고 이 시간동안 온도를 다시 0℃ 로 상승시킨다. 메틸 펜탄이미데이트 (4.73 g, 39.42mmol) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 그 다음, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5.62 g, 43.39 mmol) 을 5 분 동안 첨가하고 반응혼합물을 추가 3 시간 동안 교반한다. 용매를 로타베이퍼 (Rotavapor) 상에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(40 ml) 및 물 (15 ml) 로 처리한다. 상 분리 후, 유기 상을 물 (10 ml) 로 세척한 후, 결합된 H2O 상을 매시간 CH2Cl220 ml 로 2 회 세척한다. 결합 유기 상을 (MgSO4) 로 건조시키고, 여과하고, 로타베이퍼 상에서 농축시키고 고진공에서 건조한다.
2-부틸-4-디메틸아미노메틸렌-2-이미다졸린-5-온 6.70 g을1H-NMR에 따라서 약 90 % 의 함량으로 수득한다. 이것은 메틸 펜탄이미데이트를 기준으로 약 78 % 의 수율에 상응한다.
실시예 3
(Z)-2-부틸-4-디메틸아미노메틸렌-2-이미다졸린-5-온 (Ⅳ) 로부터 2-부틸-5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드 (Ⅰ)의 제조
2-부틸-4-디메틸아미노메틸렌-2-이미다졸린-5-온 (1.00 g, 5.12 mmol) 및 POCl3(3.20 g, 20.48 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 45 분 동안 가열한다. POCl31,76 g 을 로타베이퍼 상에서 증류제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (6 ml) 로 처리한다. 이렇게 수득된 혼합물을 물 (20 ml) 에 첨가하고 5 분 동안 실온에서 교반한다. pH 를 30 % 강도의 나트륨 히드록시드 용액을 사용하여 0.34~7 로 조절하고 혼합물을 매시간 에틸 아세테이트 10 ml 를 사용하여 2 회 추출한다.
결합된 유기 상을 (MgSO4) 로 건조시키고, 여과하고, 농축하며 잔류물을 고진공에서 건조시킨다.
2-부틸-5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드 (순도:1H-NMR 에 따라 95 % 초과) 0.89 g 을 수득한다. 이것은 2-부틸-4-디메틸 아미노메틸렌-2-이미다졸린-5-온을 기준으로 93 % 의 수율에 상응한다.
실시예 4
2-부틸-2-이미다졸린-5-온 (Ⅳ) 로부터 (Z)-2-부틸-4-디메틸아미노메틸렌-2-이미다졸린-5-온 (Ⅵ) 의 제조
메틸렌 클로라이드 (25 ml) 중의 2-부틸-2-이미다졸린-5-온 (5.00 g, 35.67 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 (7.02 g, 39.24 mmol) 의 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한다. 용매를 로타베이퍼 상에서 제고하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (40 ml) 로 처리한다. 이렇게 수득된 용액을 매시간 물 10 ml 로 2 회 세척하고, (MgSO4) 로 건조시키고 로타베이퍼 상에서 농축하고, 잔류물을 고진공에서 건조한다. 2-부틸-4-디메틸아미노메틸렌-2-이미다졸린-5-온 5.37 g 을1H-NMR 에 따라서 90 % 초과의 함량으로 수득한다. 이는 2-부틸-2-이미다졸린-5-온을 기준으로 약 71 % 의 수율에 상응한다.
실시예 5
메틸 펜탄이미데이트 (Ⅲ) 으로부터 (Z)-2-부틸-4-디메틸아미노메틸렌-2-이미다졸린-5-온 (Ⅵ)의 제조
글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (5.00 g, 39.42 mmol) 을 하나의 분획으로 0℃ 에서 메탄올 중의 수산화나트륨 (1.59 g, 39.42 mmol) 의 용액에 첨가하고, 온도를 -10 ℃ 로 떨어뜨린다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고 이 시간동안 온도를 다시 0℃ 로 상승시킨다. 메틸 펜탄이미데이트(4.73 g, 39.42 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다 그 다음, N,N-디메틸포름아미드 디부틸 아세탈 (9.00 g, 43.36 mmol) 을 5 분 동안 첨가하고 반응혼합물을 추가 3 시간 동안 교반한다. 용매를 로타베이퍼 상에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(40 ml) 및 물 (15 ml)로 처리한다. 상 분리 후, 유기 상을 물(10 ml)로 세척한다. 유기 상을 (MgSO4) 로 건조시키고, 여과하고, 로타베이퍼 상에서 농축시키고 고진공에서 건조한다.
2-부틸-4-디메틸아미노메틸렌-2-이미다졸린-5-온 6.92 g 을1H-NMR 에 따라서 약 80 % 의 함량으로 수득한다. 이는 메틸 펜탄이미데이트를 기준으로 약 72 % 의 수율에 상응한다.
실시예 6
메틸 펜탄이미데이트 (Ⅲ) 으로부터 2-부틸-5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드 (Ⅰ)의 제조
글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (31.72 g, 250 mmol) 을 하나의 분획으로 0℃ 에서 메탄올 (80 ml) 중의 수산화나트륨 (10.13 g, 250 mmol) 의 용액에 첨가하고, 온도를 -10 ℃ 로 떨어뜨린다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 이 시간 동안 온도를 다시 0℃ 로 상승시킨다. 메틸 펜탄이미데이트 (톨루엔 중의 26.6 % 의 강한 용액 108.25 g, 250 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한다. 그 다음, N,N-디메틸포름아미드 디부틸 아세탈 (35.64 g, 약 92 % 강도 275 mmol) 을 5 분 동안 첨가하고 반응 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반한다. 톨루엔 (200 ml) 을 첨가하고 메탄올 및 물을 진공에서 증류로 혼합물로부터 제거한다. 잔류 203.5 g에서, 91.68 g (메틸 펜탄이미데이트 112 mmol 에 상응) 을 초기에 실온에서 도입하고 POCl3(65.09 g, 416 mmol) 로 처리한다. 혼합물을 1.5 시간 동안 100℃ 에서 가열한 후, POCl3/톨루엔 118.5 g 을 증류하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (121 ml) 및 물 (408 ml) 로 처리한다. pH 를 30 % 강한 수산화나트륨 용액 18 % 를 첨가하여 1 로 조절하고 상을 분리한다. 수성상을 매시간 에틸 아세테이트 200 ml 로 2 회 추출하고 결합된 유기 상을 물 (200 ml) 로 세척하고 (MgSO4) 로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 잔류물을 고진공에서 건조한다. 14.07 g 의 2-부틸-5-클로로 이미다졸-4-카르브알데히드 (HPLC 함량 79.9 %) 을 수득하는데, 이는 메틸 펜탄이미데이트를 기준으로 약 56 % 의 수율에 상응한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    제1단계로서, 염기의 존재하에서 하기 화학식 (Ⅱ) 의 글리신 에스테르 히드로할라이드를 하기 화학식 (Ⅲ) 의 이미데이트 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅳ) 의 2-치환 3,5-디히드로이미다졸-4-온을 수득하고,
    제2단계로서, 상기 화학식 (Ⅳ)의 화합물에, 하기 화학식 (Ⅴ) 의 N,N-치환포름아미드 아세탈을 첨가하여 하기 화학식 (Ⅵ) 의 N,N-치환 아미노메틸렌이미다졸리논을 수득하고,
    제3 단계로서, 상기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드와 N,N-디메틸포름아미드, 또는 포스겐과 N,N-디메틸포름아미드에 의해 염소화시켜 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 수득한다:
    (식 중, R 은 수소, 알킬 기, 알케닐 기, 시클로알킬 기, 아릴알킬 기 또는 아릴 기이고, R1은 알킬 기이고, X 는 할로겐 원자이고, R2는 알킬 기이고, R3및 R4는 동일하거나 상이하고 알킬 기 또는 아릴알킬 기이고, R5및 R6는 동일하거나 상이하고 알킬 기 또는 아릴 기이다).
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (Ⅳ) 및 (Ⅵ) 의 중간체가 단리되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 알칼리 금속 히드록시드 또는 알칼리 금속 알콕시드가 제1 단계에서 염기로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제1 단계에서 반응 온도가 -20~50℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제2 단계에서의 반응이 불활성 용매 존재 하의 -50~100 ℃ 의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 포스포러스 옥시클로라이드에 의한 염소화가 50~150 ℃ 의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 포스포러스 옥시클로라이드 및 N,N-디메틸포름아미드, 또는 포스겐 및 N,N-디메틸포름아미드에 의한 염소화가 50~150℃ 의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. E- 또는 Z- 이성체 형태인 하기 화학식 (Ⅵ) 의 N,N-치환 아미노메틸렌 이미다졸리논:
    (식 중, R, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다).
  9. 제 8 항에 있어서, R = n-부틸이고, R5및 R6= 메틸인 화학식 (Ⅵ) 의 (Z)-2-부틸-4-디메틸아미노메틸렌-2-이미다졸린-5-온인 화합물.
KR1019940029964A 1993-11-15 1994-11-15 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의 제조방법 KR100343825B1 (ko)

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