KR100335022B1

KR100335022B1 - 치질치료용약제학적조성물

Info

Publication number: KR100335022B1
Application number: KR1019950013104A
Authority: KR
Inventors: 우에하라야스오; 이세미치히토
Original assignee: 구레하 가가쿠 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1994-05-27
Filing date: 1995-05-25
Publication date: 2002-10-31
Also published as: DE69519602D1; DE69519602T2; CN1117847A; EP0688566B1; CA2150183A1; EP0688566A1; AU2027495A; KR950031090A; CA2150183C; US5562901A; AU680125B2; CN1098688C

Abstract

본원에는 입자 크기가 2mm 이하인 구형 활성 탄소를 포함하는 치질 치료용 약제학적 조성물이 기술되어 있다.

Description

치질 치료용 약제학적 조성물

본 발명은 구형 활성 탄소를 포함하는 치질 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

치질은 항문 병변에 대한 일반적인 용어이다. 이에는 직장에서 항문에 이르는 부위 및 이의 이웃하는 부위에서 발생될 수 있는 여러 형태의 병변이 있으며, 예를 들면, 항문 주위 누공, 피부 태그(skin tag), 항문 주위 농양, 항문 열창, 항문 소양증 및 항문탈이 있다 이러한 치질로 고생하는 환자의 주요 증상의 호소는 변비, 팽윤, 출혈, 가려움 및 통증이다.

치질의 대표적인 예로는 항문 주위 누공 및 출혈이 있다. 항문 주위 누공은 항문관 내부 또는 주변에 형성된 누관(syrinx)이다. 일반적으로, 이는 비특이적인 세균 감염에 의해서 주로 유발되는 증상을 언급한다. 대부분의 경우, 항문 주위 누공은 약물에 의해서 치유가 불가능하여, 일반적으로 방사선 수술 요법이 이의 치유에 요구된다.

치질은 항문 부위의 정맥총의 정맥류-형 확장증이다. 항문 부위의 정맥총은 변통시 복압, 변비, 임신, 천식, 장시간의 좌작업, 음주 등과 같은 다양한 원인으로 인하여 반복적으로 충혈되므로, 치질성 파일(hemorrhoidal pile)이 점진적으로 형성된다. 치질은 대략 2개의 유형으로 분류된다: 감염소의 발생 부위에 따라서 내치질 및 외치질. 치질의 임상적 증후는 종양의 형성, 출혈, 염증 및 통증이다. 치질의 치료를 위해서는, 적절한 약물을 증상에 따라서 적용한다. 그러나, 약물로 만족할 만한 효과가 제공되지 않을 경우, 환자에게 적절한 수술요법을 수행한다.

치질용 약물은 좌제, 연고제 및 내복용 약물을 포함한다. 치질용 좌제 및 인고는 진통제/소염제, 지혈제, 수렴제, 살균제 등을 함유하며, 주요 성분으로서 부신 피질 호르몬, 지치속(lithospermum), 뿌리 추출물, 하이드로코르티손, 몰핀 하이드로클로라이드, 스코폴리아 리좀/오퓸(scopolia rhizome/opium) 추출물, 탄닌산, 코카인, 스코폴리아 리좀 추출물/탄닌 등을 함유한다. 내복용 약물은 주요 성분으로서 파라플레본, 트리베노사이드 등을 함유하며, 변비 완화, 혈액 순환의 정상화 및 국소 염증의 완화에 작용하는 것으로 예상된다.

그럼에도 불구하고, 치질 치료에 효과적인 약물을 거의 입수할 수 없으며, 일반적으로 방사선 수술이 항문 주위 누공 질환의 치료에 통상적으로 요구되며, 이는 환자에게 큰 통증을 주는 경향이 있다. 따라서, 치질에 효과적인 치료제의 개발이 요망된다.

통상적인 치질용 약물과는 상이한, 치질에 효과적인 치료제에 관하여 본 발명자들이 집중적으로 연구한 결과, 우세한 치질 치료 효과가 구형 활성 탄소의 경구 투여시 얻어진다는 사실을 밝혀내었다. 일반적으로 구형 활성 탄소는 만성 신부전증에 대한 경구 치료제로서 사용되고 있으나, 치질용 치료제로서 이러한 구형 활성 탄소의 사용에 대한 보고는 일찌기 없었다. 이러한 상황에 비추어, 본 발명자들에 의한 상기 발견은 신규한 고안에 근거한 예기치 못한 사실인 것으로 여겨진다. 본 발명은 상기한 발견을 근거로하여 얻어진 것이다.

본 발명의 목적은 변비 및 기타 바람직하지 않은 부작용을 유발시키지 않으면서 우수한 치료 효과를 나타내는 치질 치료용 치료제를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제1양태는 입자 크기가 2mm 이하인 구형 활성 탄소를 포함하는 치질 치료용 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명의 제2 양태는 석유계 중탄화수소(석유 피치)로부터 수득할 수 있는 다공성의 구형 탄소질 물질을 산화성 대기에서 열처리하고, 이렇게 수득된 물질을 탄소에 대해 불활성인 대기에서 추가로 열처리하여 수득한, 입자 크기가 2mm 이하인 구형 활성 탄소를 포함하는 치질 치료용 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명의 제3 양태는 입자 크기가 2mm 이하이고, 비표면적이 500 내지 2,000㎡/g이며, 80Å 이하의 공극 반경 범위내에서 측정한 비공극 용적이 0.2 내지 2.0ml/g인 구형 활성 탄소를 포함하는 치질 치료용 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 치질용 치료제의 활성 성분으로서 사용된 활성 탄소는 의학용도를 위해 내과적으로 사용될 수 있는 입자 크기가 0.05 내지 2mm, 바람직하게는 0.1 내지 1.0mm인 구형 활성 탄소이다. 구형 활성 탄소의 입자 크기가 0.05mm 미만이면, 구형 활성 탄소 투여시 변비와 같은 유해한 부작용이 일어날 수 있으며, 입자 크기가 2mm를 초과하면, 환자가 구형 활성 탄소를 섭취하기에 어려울 뿐만 아니라 효과도 느리게 나타난다.

본 발명에서 사용된 구형 활성 탄소는 흡착력이 높아야 바람직하다. 이러한 목적을 위해, 구형 활성 탄소는 바람직하게는 비표면적이 500 내지 2,000㎡/g이다. 비표면적은 자동 흡착 계량기를 사용하여 메탄올 흡착법에 따라 측정한다.

본 발명에서 사용된 구형 활성 탄소를 제조하기 위해, 톱밥, 석탄, 코코넛 껍질 가루, 석유 또는 석탄 피치, 또는 유기 합성 고중합체 물질과 같이 용이하게 입수가능한 적합한 원료를 사용할 수 있다. 구형 활성 탄소는 원료를 탄화시키고, 수득된 탄소를 활성화시키는 방법에 의해 제조된다. 증기 활성화법, 화학물질 활성화법, 공기 활성화법, 이산화탄소 활성화법 등과 같은 다양한 활성화법을 사용할 수 있다.

본 발명에 사용하기에 유효한 구형 활성 탄소의 예는 탄소질 분말로부터 제조된 입상 구형 활성 탄소, 수지를 하소시켜 제조된 구형 활성 탄소 및 석유계 중탄화수소(석유 피치)로부터 수득가능한 구형 활성 탄소이다. 구형 활성 탄소는 투여시에 분산되지 않고, 또한 연속적으로 투여하는 경우에도 변비를 일으키지 않는다는 점에서 분말상 활성 탄소에 비해 유리하며, 따라서 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 활성 성분으로서 적합하다.

구형 활성 탄소 중에서, 균질한 구형 입자인 석유계 중탄화수소(석유 피치)로부터 수득가능한 것이 바람직하다.

탄소질 분말로부터 제조된 입상 활성 탄소는, 탄소질 분말 물질을 타르 또는 피치와 같은 결합제를 사용하여 미소구체 입자로 과립화시키고, 수득된 입자를 탄회시키기 위해 불활성 대기 중에서 600 내지 1,000℃로 열처리한 다음, 생성된 탄소 입자를 활성화시켜 수득할 수 있다. 증기 활성화법, 화학물질 활성화법, 공기 활성화법 및 이산화탄소 활성화법과 같은 다양한 방법을 탄소 입자의 활성화를 위해 사용할 수 있다. 예를 들면, 증기 활성화법은 증기 대기하에 800 내지 1,100℃에서 수행한다.

수지를 하소시켜 제조되는 구형 활성 탄소는, 예를 들면, 일본국 특허공보 (KOKOKU) 제61-1366호에 기재된 방법으로 제조된다. 예를 들면, 축합 또는 다첨가형 열경화성 예비중합체를 경화제, 경화 촉매, 유화제 등과 혼합하고, 수득된 혼합물을 교반하면서 물에 유화시킨 다음, 실온에서 또는 가열하에 계속 교반하면서 반응시킨다. 처음에, 반응 시스템은 현탁액 상태인 것으로 추측되며, 추가의 교반시에 열경화성 수지의 구형 생성물이 제조된다. 이러한 생성물을 회수하고, 불활성 대기하에 500℃ 이상의 온도에서 가열하여 구형 생성물을 탄화시킨 다음, 수득된 구형 탄소 생성물을 상술한 방법으로 활성화시킨다.

석유 피치로부터 수득가능한 구형 활성 탄소는, 예를 들면, 후술하는 바와 같은 방법들에 의해 제조할 수 있다.

첫번째 방법에서, 일본국 특허공보(KOKOKU) 제51-76호(미합중국 특허 제 3,917,806호에 상응) 및 일본국 공개특허공보(KOKAI) 제54-89010호(미합중국 특허 제4,761,284호에 상응)에 기재된 예에 의하면, 유동점이 50 내지 300℃인 석유 피치를 용융 상태에서 구형 입자로 만들고, 산소를 사용하여 불융화시킨 다음, 불활성 대기하에 600 내지 1,000℃의 온도에서 탄화시키고, 증기 대기하에 850 내지 1,000℃의 온도에서 활성화시킨다. 탄화 및 활성화는 적절한 대기를 선택하여 동시에 수행할 수 있다.

두번째 방법에서 일본국 특허공보(KOKOKU) 제59-10930호(미합중국 특허 제 4,420,443호에 상응)에 기재된 예에 의하면, 유동점이 160℃ 이상인 석유 피치를 스트링(string)으로 만들고, 분쇄한 다음, 열수에 넣어 구형 입자를 형성시키고, 산소를 사용하여 불융화시킨 다음, 상기 첫번째의 방법과 동일하게 탄화 및 활성화시킨다.

상기 첫번째 또는 두번째 방법에 따라 수득된 구형 활성 탄소 입자는 입자 크기가 0.05 내지 2.0mm, 바람직하게는 0.1 내지 1.0mm이며, 비표면적이 500 내지 2,000㎡/g, 바람직하게는 1,000 내지 2,000㎡/g이다.

추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 활성 성분으로서의 활성 탄소로는 산화 및 환원 처리에 의해 수득가능한 구형 활성 탄소를 사용할 수 있다.

산화 및 환원 처리를 수행하기 위한 원료로서의 구형 활성 탄소 물질은 석유 피치로부터 수득가능한 다공성의 구형 탄소질 물질, 탄소질 분말로부터 수득가능한 입상 탄소 또는 수지를 하소시켜 수득가능한 구형 탄소 중의 어느 것도 가능할 수 있으나, 석유 피치로부터 수득가능한 다공성의 구형 탄소질 물질이 바람직하다.

고온에서의 산화 및 환원 처리 방법으로서는, 일본국 특허 공보(KOKOKU) 제 62-11611호(미합중국 특허 제4,681,764호에 상응)에 기재된 방법을 예시할 수 있다.

고온에서의 산화 처리는 고온, 예를 들면, 300 내지 700℃에서 산소 함유 산화 대기 중에서 수행되는 열처리이다. 산소 공급원으로서는, 순수한 산소, 산화질소 및 공기를 사용할 수 있다. 고온에서의 환원 처리는 고온, 예를 들면, 700 내지 1,100℃에서 탄소에 대해 불활성인 대기하에 수행되는 열처리이다. 탄소에 대해 불활성인 대기는 질소 가스, 아르곤 가스, 헬륨 가스 또는 이의 혼합된 가스를 사용하여 형성시킬 수 있다.

산화 처리는 300 내지 700℃, 보다 바람직하게는 400 내지 600℃의 온도에서 산소 함량이 0.5 내지 25용적%, 보다 바람직하게는 3 내지 10용적%인 대기 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 환원 처리는 700 내지 1,100℃, 보다 바람직하게는 800 내지 1,000℃의 온도에서 불활성 대기 중에서 수행하는 것이 바람직하다.

석유 피치로부터 수득가능한 다공성의 구형 탄소질 물질로부터 수득되는 구형 활성 탄소의 제조시 산화 처리를 산화성 대기 중에서 350 내지 700℃의 온도로 수행한 다음, 열처리를 탄소에 대해 불활성인 대기 중에서 800 내지 1,000℃의 온도로 수행하는 것이 바람직하다.

보다 상세하게, 석유 피치로부터 수득가능한 다공성의 구형 탄소질 물질로부터 수득되는 구형 활성 탄소의 제조방법은,

(1) H/C의 비가 0.45 내지 0.80이고 유동점이 100 내지 300℃인 석유계 중탄화수소(석유 피치)(여기서, 불균일하게 분포된 이방성 영역의 존재는 편광 현미경으로 관찰되지 않는다)를 벤젠 및 나프탈렌과 같은 방향족 탄화수소와 혼합하고;

(2) 수득된 혼합물을 계면활성제를 함유하는 100 내지 180℃의 열수에 분산시키면서 생성된 분산액을 교반하여 입자를 형성시킨 다음;

(3) 생성된 분산액을 실온으로 냉각시킨 후, 이와 같이 형성된 입자를 여과에 의해 분리하고;

(4) 상기 입자 중에 함유된 방향족 탄화수소를 헥산 및 메탄올과 같은 유기추출하여 제거한 다음;

(5) 이와 같이 추출처리된 입자를 산화 가스의 흐름과 접촉시켜 입자의 산화(불융화)를 수행하고;

(6) 증기 및 이산화탄소와 같이 탄소와 반응하는 가스의 흐름 중에서 상기 불융화 입자를 800 내지 1,000℃로 가열(탄화 및 활성화)한 다음;

(7) 이와 같이 수득된 다공성의 구형 탄소질 물질을 산소 함량이 0.5 내지 20용적%인 대기 중에서 350 내지 700℃의 온도로 열처리하고;

(8) 이와 같이 수득된 물질을 탄소에 대해 불활성인 대기 중에서 800 내지 1,000℃의 온도로 추가로 열처리하는 단계들을 포함한다.

산화 및 환원 처리된 상기 구형 활성 탄소는 입자 직경이 0.05 내지 2.0mm, 바람직하게는 0.1 내지 1.0mm이고, 비표면적이 500 내지 2,000㎡/g, 바람직하게는 1,000 내지 2,000㎡/g이며, 80Å 미만의 공극 반경 범위내에서 측정한 비공극 용적이 0.2 내지 2.0㎡/g이다.

석유 피치로부터 유도된 다공성의 구형 탄소질 물질을 산화 및 환원 처리하여 수득된 구형 활성 탄소의 예로서는, 만성 신부전증에 대한 경구 치료제로서 사용된 KREMEZIN(구레하 가가쿠 고교 가부시키가이샤에서 제조)을 인용할 수 있다.

KREMEZIN은 일본국 특허공보(KOKOKU) 제62-11611호(미합중국 특허 제 4,681,764호에 상응)에 기재된 방법에 의해 제조된 구형 활성 탄소로서 입자 크기가 약 0.2 내지 0.4mm이며 균질한 구형 입자이다(탄소 분말을 과립화시켜 제조된 구형 입자가 아님).

만성 신부전증에 대한 경구 치료제로서 사용되는 시판용 구형 활성 탄소이며 본 발명에서 사용가능한 구형 활성 탄소들 중의 하나인 KREMEZIN을 치질 환자에게 경구 투여할 경우, 구형 활성 탄소의 뚜렷한 치료 효과가 매우 놀랍게 관찰되며, 이는 상기 질환의 현저한 호전을 유도한다. 추가로, 구형 활성 탄소 투여 후, 변비와 같은 어떤 부작용도 일어나지 않는다. 이러한 사실에 비추어 볼 때, 활성 성분으로서 구형 활성 탄소를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 치질 치료제로서 유용한 것으로 인정된다.

급성 독성 시험 결과로부터, 본 발명에 따른 구형 활성 탄소의 LD₅₀은 5,000mg/kg 이상인 것으로 측정되었다. 또한, 2주 후에 수행된 해부 실험 및 외형 및 내장 관찰 결과, 주목할 만한 이상이나 현저한 독성 증상은 보이지 않았다. 또한, 아급성 독성 시험에서 현저한 이상이나 시험물의 투여에 기인하는 독성 증상은 관찰되지 않았다. 이러한 사실은 본 발명에 따른 구형 활성 탄소의 매우 높은 안정성을 입증한다.

본 발명에 따른 치질용 약제학적 조성물은 사람 및 포유 동물에게 적용할 수 있다. 당해 조성물은 바람직하게는 경구 투여한다. 약제학적 조성물의 투여량은 투여 피검자(사람 또는 동물), 연령, 개인차, 질환 상태 및 기타 인자에 좌우된다. 사람의 경우, 약제학적 조성물의 투여량(구형 활성 탄소의 양으로 계산)은 일반적으로 1일 0.2 내지 20g, 바람직하게는 1 내지 10g이다. 투여량은 질환의 상태에 따라 적절히 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 1일 투여량은 한번에 모두 또는 분할해서 투여할 수 있다.

구형 활성 탄소는 그 자체의 형태 또는 약제학적 제제 형태로 투여할 수 있다. 전자의 경우에, 활성 탄소를 음료수에 현탁시켜 섭취하기 편리한 슬러리를 형성시킬 수 있다.

활성 탄소를 포함하는 약제학적 제제는 입제, 정제, 당의 정제, 캡슐제, 스틱, 분할 패키지, 현탁제 등과 같은 다양한 형태를 취할 수 있다. 캡슐제의 경우 반드시 통상적으로 사용되는 젤라틴 캡슐제가 아닐 수도 있으며, 필요에 따라 장용해성 캡슐제를 사용할 수 있다. 입제, 정제 또는 당의 정제 형태의 조성물을 사용할 경우, 입제 또는 정제가 장내에서 구형 활성 탄소 입자의 원래 형태로 내장속으로 방출되어야 한다. 약제학적 조성물 중의 구형 활성 탄소의 함량은 일반적으로 1 내지 100중량%이다. 본 발명에서, 구형 활성 탄소를 포함하는 약제학적 제제의 바람직한 형태는 캡슐제, 스틱 및 분할 패키지이다. 이들 제제에서, 구형 활성 탄소는 그 자체의 형태로 용기내에 캡슐화시키거나 패킹시킨다.

캡슐제는, 예를 들면, 구형 활성 탄소 200mg을 젤라틴 캡슐내에 캡슐화시킴으로써 수득할 수 있다.

스틱은, 예를 들면, 구형 활성 탄소 2g을 적층 필름으로 구성된 스틱에 패킹시키고, 패킹된 스틱을 가열 밀봉함으로서 제조할 수 있다.

경구 투여된 본 발명의 약제학적 조성물은 치질에 대해 뚜렷한 치료 효과를보여준다.

실시예

본 발명은 하기 실시예에서 보다 상세히 설명되나, 본 발명의 범위를 이들 실시예로 제한시키려는 것이 아님을 알아야 한다.

제조 실시예(구형 활성 탄소의 제조)

석유계 중탄화수소[석유 피치 ; H/C의 비(0.55), 유동점(220℃), 편광 현미경으로 관측시 등방성 영역의 편재가 없음] 300g 및 나프탈렌 100g을 교반기가 장착된 오토클레이브에 도입하고, 수득된 혼합물을 180℃의 온도에서 골고루 혼합한다. 이렇게 수득된 액체 혼합물에 0.5% 폴리비닐 알콜 수용액 1,200g을 가한다. 이어서, 생성 혼합물을 30분 동안 140℃의 온도에서 격렬히 교반한 후, 교반하면서 실온으로 냉각시켜 구형 입자의 분산액을 형성시킨다. 이로부터 구형 입자를 분리한 후, 수득된 구형 입자를 추출기내에서 헥산으로 처리하여 입자내에 포함된 나프탈렌을 제거한 후, 공기 유동으로 건조시킨다. 이렇게 수득된 구형 입자를 유동상에서 가열 공기를 유동시켜 시간당 25℃의 속도로 300℃로 가열한 후, 동일한 온도에서 2시간 동안 유지시킨다. 수득된 구형 입자를 유동상에서 증기로 900℃로 가열하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 유지시켜 구형 탄소질 입자를 수득한다.

수득된 구형 탄소질 입자를 산소 함량이 3용적%인 대기에서 610℃로 가열하고, 동일한 대기에서 3시간 동안 동일한 온도에서 유지시킨다. 이어서, 처리된 구형 탄소질 입자를 질소 대기에서 940℃로 추가로 가열하고, 동일한 대기에서 30분 동안 동일한 온도에서 유지시켜 구형 활성 탄소(입자 크기가 약 0.2 내지 약 0.4mm인 구형 입자 활성 탄소, 석유계 중탄화수소(석유 피치)로부터 생성된 다공성의 구형 입자 탄소질 물질을 고온에서 산화 및 환원 처리하여 수득)를 수득한다.

수득된 구형 활성 탄소는 균질하고 거의 구형인 입자이며, 입자 직경은 약 0.2 내지 약 0.4mm이고, 비표면적은 1,520㎡/g이며, 80Å 이하의 공극 반경 범위에서 측정한 비공극 용적은 0.72ml/g이다.

시험 실시예(제조 실시예에서 수득한 구형 활성 탄소에 대한 독성 시험)

구형 활성 탄소를 랫트(Cpb: WU; Wister-Random)에 경구 투여하여 급성 독성 시험시, 약물의 독성 연구에 대한 지침(Notification No. 118 of the Pharmaceutical Affairs Bureau, Ministry of Health and Welfare, Japanese Government, February 15, 1984)에 따라 최대 투여량(숫컷 및 암컷 랫트에 대해 5,000mg/kg)에서도 이상이 관측되지 않았다.

실시예 1(치질에 대한 효과)

제조 실시예에서 수득된 구형 활성 탄소 200mg을 포함하는 캡슐제를 만성 신부전증 및 저 근육간 항문 주위 누공을 않는 환자(여성, 52세)에게 1일 30개의 캡슐제의 비율로 투여한다. 투여 개시 후 2주째에, 변비를 야기시키지 않으면서 항문 주위 누공 및 이의 피검자 증후와 같은 질환 상태가 현저히 완화되었다. 이러한 항문 주위 누공의 현저한 경감은 통상의 치료로는 얻을 수 없었다.

실시예 2(항문내 통증이 있는 치질에 대한 효과)

제조 실시예에서 수득한 구형 활성 탄소 200mg을 포함하는 캡슐제를 설사, 열 및 항문내 통증이 병발하는 저 근육간 항문 주위 누공을 않는 환자(21세 남자)에게 1일 30개의 캡슐제의 비율로 투여한다. 투여 개시 후 10일째에, 변비를 야기시키지 않으면서 설사 및 항문내 통증이 완화되고 동시에 저 근육간 항문 주위 누공이 호전되었다. 결과적으로, 항문내 병변은 1/4로 감소되었다. 환자의 상태는 만족할 만한 정도로 호전되었다.

Claims

입자 크기가 2mm 이하인 구형 활성 탄소를 포함하는 치질 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 구형 활성 탄소를 석유계 중탄화수소로부터 수득할 수 있는 다공성의 구형 탄소질 물질을 산화 대기에서 열처리하고, 이렇게 수득된 물질을 탄소에 대해 불활성인 대기에서 추가로 열처리하여 제조하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 구형 활성 탄소의 비표면적이 500 내지 2,000㎡/g이고, 80 Å 이하의 공극 반경 범위에서 측정한 비공극 용적이 0.2 내지 2.0ml/g인 약제학적 조성물.