KR100314996B1 - 액체분배시스템 - Google Patents

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피터 제이. 잔주시
사티암 씨. 쳐루쿠리
스터링 이. 맥브리드
로버트 알. 디머스
아론 더블유. 레빈
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윌리암 제이. 버크
사르노프 코포레이션
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Abstract

본 발명은 여러 가지 합성, 진단 및 약품 스크리닝 반응을 포함하는 다수의 내용물에 유용한 액체 분배 시스템을 제공한다. 상기 분배 시스템은 알파 저장소(200A)와 베타 저장소(200B), 제 1 세트의 병렬 및 인접한 제 2 보급기 채널(211A-211B)과 상기 제1 및 제 2 보급 채널(211A-211B)로부터 오프셋되는 제 2 세트의 병렬 및 인접한 제 3 및 제 4 보급기 채널(211C-211D)을 포함할 수 있는데, (a) 상기 제 1(211A) 및 제 3(211C) 보급기 채널은 상기 제 2(211B) 및 제 4 보급기 채널(211D)의 상부 또는 하부에 배치되고 상기 베타 저장소와 독립적인 제 1 접속기 채널(211A)을 통해 상기 알파 저장소(200A)에 접속되고, (b) 상기 제 2(211B) 및 제 4 보급기 채널(211D)은 제 1 및 제 3 보급기 채널(211A와 211C)의 상부와 하부에 배치되고 알파 저장소(200A)와 독립적인 제 2 접속기 채널(211B)을 통해 베타 저장소에 접속된다. 상기 분배 시스템은 바람직하게 마이크로 크기 분배 시스템이다. 액체 분배 시스템내의 흐름을 제어하기 위한 여러 가지 특별한 매커니즘이 기술된다.

Description

액체 분배 시스템{LIQUID DISTRIBUTION SYSTEM}
최근 들어, 다수의 대학 논문들은 마이크로 스케일에서의 화학 반응 수행과 연관된 문제점에 관심을 기울이고 있다. 이러한 논문에서는 마이크로 채널을 형성하기 위해 에칭되는 박판형 지지체상에서 이런 반응을 관리하는 가능성을 논의하고 있다. 상기 마이크로 스케일의 반응기 시스템은 다중 진단 또는 약물 선별 분석이 소량의 시약을 사용하는 휴대용 장치에서 처리될 수 있게 할 수 있어, 공급 및 처리 비용을 감소시킨다.
자연계에 제공되지 않는 새로운 약물을 개발하기 위한 한 메커니즘은 "추론의" 약물 디자인으로 명명되어진다. 이런 프로세스는 결정학에 의해 결정된 생물학적 거대 분자의 구조와 이들 거대 분자와 상호작용 하는 것으로 알려진 약리학적 작용제의 구조에서 요구된다. 컴퓨터 워크스테이션을 사용함으로써, 새로운 약리학적 작용제가 거대 분자와 상호작용 하는 대략적인 위치 설정 기능을 가지도록 디자인될 수 있다는 것이 기대되었다. 이러한 프로세스의 한가지 어려움은 결정학 구조 결정에 적절한 결정 성장이 지루한 실험에 의한 기술이라는 것이다. 많은 경우에서, 적절한 결정체(예를 들어, 융모막성 생식성 자극 호르몬 또는 다른 당단백과 같은 당단백 호로몬을 위해)가 성장될 수 있을지는 불명확하다. 다른 어려움은 용어 "디자인"으로 불리는 순응성 있는 구조 툴을 제공하지 않는다는 것이다. 대신에, 화학적 조립 블록은 제한된 수의 결합각과 길이만을 제공한다. 예를 들어, 염소 그룹이 거대 분자의 특정 부분의 약물 바인딩 포켓에 위치될 수 있는 구조적인 루트가 여러개 존재할 수 있으며, 이러한 그룹의 위치를 설정하기 위해 필요한 보조적인 구조의 장점 또는 단점은 "이론적으로" 평가하기가 어렵다는 것이다.
결합 화학은 적정 약리학적 활성도를 가진 화합물을 선택하는 그 자체의 "진화" 과정을 이루려고 시도한다. 진화 과정을 형성하는 방법의 열쇠는 큰 "돌연변이체" 군, 이 경우에는 어떤 화학적 관계성 및 명확한 차이를 가진 화합물 계통군을 생성시키는 것이다. 추론적인 디자인의 개념은 결합 방법에 의해 개발될 수 있는 화합물 계통군의 선택에서의 장점이 취해질 수 있다.
결합 화학은 요구된 약리학적 활동도를 가지는 화합물 족에 대한 새로운 모범을 산출하려고 시도한다. 통상적으로, 이러한 모범은 약리학적 활성도 때문에 여러 가지 식물 또는 동물 추출물을 선별함으로서 발견되었다. 이러한 추출물은 얻기가 매우 어렵고, 매우 낮은 농도의 잠재적으로 유용한 화합물을 가질 수 있으며, 기껏해야 처방될 병과 조금도 관계없는 진화 압박에 의해 선택된 화합물만을 포함한다. 추출물이 식별되어진 후, 상기 프로세스는 활성 성분의 식별에 대한 약간의 정보를 제공한다.
결합 화학은 상당히 제한된 세트의 조립 블록 화학물 치환에 의해 크고 다양한 화합물 계통군을 형성하려고 시도한다. 바람직하게는, 결합 방법은 하나 이상의 합성 화합물을 포함하는 식별가능한 푸울(pool)을 만들 것이다. 이들 푸울은 구성 화합물의 화학구조에 의해 식별될 필요가 없으나, 화합물을 만든 화학적 프로토콜에 의해 식별되어야 한다. 이런 푸울은 생리학적 활성도와 상관된다고 믿어지는 분석으로 선별된다. 유망한 결과를 만드는 이런 푸울은 구성 화합물을 식별하기 위해 그리고 구성 화합물이 상기 결과때문인지를 식별하기 위해 시험된다.
결합 푸울에서 활성 화합물을 식별하기 위해 사용된 후속하는 프로토콜은 또한 결합 방법을 포함할 수 있다. 예를 들어, 첫째, 유망한 푸울은 서로 반응하지 않는 화합물 A, B 및 C와 서로 반응하나 화합물 A, B 및 C와 반응하지 않는 화합물 D, E 및 F의 혼합물과의 반응을 야기할 수 있다. 둘째, 얻어지는 화합물은 화합물 G, H 및 I와 반응한다. 푸울에서의 활성 화합물의 가능한 식별을 제한하기 위해서, A-D, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E 및 C-F 생성물이 결합 화학작용에 의하여 개별적으로 형성될 수 있으며 G, H 및 I의 혼합물과 개별적으로 반응할 수 있다. 이 단계 후에, 선별 분석에서 활성화하는 서브-푸울은 일반적으로 제한된 화합물 계통군을 포함할 것이다.
일단 가능성 있는 분자가 결합 화학 작용에 의해 식별되면, 식별된 분자는 추가 결합 실험의 디자인에 도움이 되는 정보를 제공한다. 결합 화학 작용에 의해 식별된 가능성 있는 화합물의 전체 어레이는 통상적인 약리학적 화학 작용을 유도하기 위한 유효 정보를 제공할 수 있다.
결합 화학 분야에 사용되는 인기있는 툴은 폴리펩티드를 합성하기 위한 공지된 메리필드 방법에서 사용된 지지체와 같은 고체 지지체, 통상적으로 유리 또는 중합체 지지체에 제 1 화학 빌딩 블록을 부착하는 것이다. 이 부착은 시약 및 관련 불순물을 단순히 세척하고 지지체로부터 생성물을 분리함으로써 생성물을 신속하게 단리시키는 메커니즘을 제공한다. 일부 경우에, 지지체 결합 생성물은 약리학적 활성화를 위해 분석될 수 있다.
소형화는 결합 화학에서 유용하게 사용될 수 있다. 이는 (ⅰ) 연구자가 저농도에서 약리학적으로 활성화하는 화합물을 탐색할 수 있으며, (ⅱ) 후보 분자의 광대한 "전개" 분류를 만들 때, 재생성화 기술을 확립하기 위해서 제한된 수의 연구자에 의해 문서화된 다수의 시약을 가지는 것이 바람직하며, (ⅲ) 충분한 후보 화합물의 계통군을 만들기 위해 통상적인 등급의 광대한 합성 화학 복합체를 만드는 것은 비용이 많이 들고, (ⅳ) 더 많은 표준 반응 크기로 결합 화학의 생성물에 대한 분석 수행의 기대에 의해 실질적 관심이 증가되고 있기 때문이다. 소형화는 로봇 제어의 경제적인 사용을 허용하여, 재현성을 향상시킨다.
전술한 박판형 장치는 결합 화학을 위해 이상적이어서, 소량의 시약만을 사용하여 컴퓨터 제어에 의해 처리될 수 있는 다수의 합성 화학 반응을 허용한다. 그러나, 마이크로 스케일의 장치를 옹호하는 대학논문은 마이크로 스케일에서 결합 화학을 처리할 때 발생하는 기본적인 문제점을 충분히 해결하지 못했다. 예를 들어, 복잡한 마이크로 스케일 장치를 통해 셔틀(shuttle) 시약을 어떻게 관리하는가, 그리고 장치에서의 다수의 마이크로 스케일의 시약 용기(예를 들어, 100 내지 10,00)에서 다른 합성물의 복잡한 분류를 허용하면서 중요한 역오염없이 상기 목적을 어떻게 관리하는가하는 문제점이 적절히 언급되지 않았다.
본 발명은 여러 가지 합성, 진단 및 약물 선별 반응을 수행할 때 포함되는 다수의 상황에 유용한 유체를 처리하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 액체의 오염 또는 역오염을 억제하면서 시약 액체를 분배하기 위해 층을 이룬 어레이를 사용하는 시스템 및 방법에 관한 것이다.
도 1은 임의의 4가지의 액체를 가진 임의의 100개의 반응셀을 제어하는 채널 시스템을 나타낸 도면.
도 2는 본 발명에 따른 분배 플레이트를 나타낸 도면.
도 3은 도 1의 분배 플레이트 일부분에 대한 확대도.
도 4A는 제 1 분배 채널 및 버퍼 채널 사이의 모세 장벽을 나타낸 도면.
도 4B는 제 1 분배 채널 및 버퍼 채널 사이의 모세 장벽과 버퍼 채널 및 수직 채널 사이의 다른 모세 장벽을 나타낸 도면.
도 5는 본 발명에 따른 보급 플레이트, 분배 플레이트 및 반응셀 플레이트의 다양한 3차원 절단도.
도 6A는 분배 채널을 통해 EW 축을 따라 취해진 단면도.
도 6B는 제 1 저장소를 통해 EW 축을 따라 취해진 단면도.
도 7은 분배 플레이트 일부의 평면도.
도 8은 본 발명의 액체 분배 시스템에 유용한 전극식 펌프에 전력을 제공하기 위해 사용된 전압 펄스 패턴을 나타낸 도면.
도 9는 선택적인 흐름의 액체 분배 시스템 중 하나의 액체 분배 시스템을 나타낸 도면.
도 10A 및 도 10B는 선택적인 흐름의 액체 분배 시스템중 하나의 액체 분배 시스템의 단면도.
도 11은 선택적인 흐름의 액체 분배 시스템중 하나의 액체 분배 시스템에 대한 개략적인 평면도.
도 12는 확장 밸브의 액체 분배 시스템중 하나의 액체 분배 시스템의 평면도.
도 13A-13B는 확장 밸브의 액체 분배 시스템의 다양한 실시예에 대한 단면도.
도 14는 전극식 액체 분배 시스템의 일부에 대한 평면도.
도 15A 및 도 15B는 반응셀 디자인을 나타낸 도면.
도 16A-16D는 다양한 모세 장벽 디자인을 나타낸 도면.
도 17은 플레이트의 필드 결합 보조 본딩을 수행하는 장치를 나타낸 도면.
도 18A 및 도 18B는 전극식 펌프를 가진 채널 장치를 나타낸 도면.
도 19도는 수소 액체 분배 시스템에 따른 액체 분배 시스템 디자인을 나타낸 도면.
도 20은 히터 및 열 결합기를 가진 반응셀을 나타낸 도면.
도 21A 및 도 21B는 밸브 디자인을 나타낸 도면.
용어정의
다음과 같은 용어는 이하에 기술된 의미를 가진다.
?? 어드레싱 가능;
반응셀 또는 채널은 저장소 또는 다른 채널로부터의 액체가 반응셀 또는 채널에 전달될 수 있는 경우 저장소 또는 다른 채널에 의해 "어드레싱 가능"하다고 한다.
?? 인접;
"인접"은 다음과 같은 상황에 사용한다. 즉, (ⅰ) 플레이트 중 하나의 제 1 구조는 제 2 구조의 플레이트 위에 있는 제 1 구조의 수직 돌출부가 제 2 구조 위에 있는 제 1 구조에 중첩하는 경우 동일한 또는 다른 플레이트의 제 2 구조에 인접하며, (ⅱ) 두개 이상의 채널의 그룹은 각각의 채널이 동일한 수평 평면에 있는경우 서로 인접하며, 그룹내의 모든 그리고 외부 두개의 채널은 그룹내의 두개의 이웃하는 채널에 (앞서 (ⅰ)에서 정의된 의미에서) 인접한다. 바람직하게는, 용어 (ⅰ)하에서, 제 1 구조는 제 2 구조의 플레이트 위에 있는 제 1 구조의 수직 돌출부가 제 2 구조 위에 있는 제 1 구조에 중첩하는 경우 제 2 구조에 인접하며 제 2 구조의 약 150㎛내에 그것을 위치시킨다.
?? 모세관 크기;
액체의 모세 흐름을 양호하게 하는 크기. 전형적으로, 모세관 크기의 채널은 약 1.5㎜ 이하이다. 바람직하게는, 채널은 약 500㎛ 이하이며, 바람직하게는 250㎛ 이하이며, 더 바람직하게는 150㎛ 이하이다.
?? 모세 장벽;
채널내의 액체에 의해 개구부에서 메니스커스과 같은 에너지 최소화 액체 표면을 양호하게 형성하기 위해서 디자인된 큰 공간내로의 채널 개구부를 포함하는 채널내의 액체 흐름을 막는 장벽. 바람직하게는, 모세 장벽은 큰 공간을 개구하기전에 채널의 수직 높이를 상승시키는 댐을 포함한다.
?? 접속된다;
본 발명에 따른 채널, 저장소 및 반응셀이 이들 사이에 유체 흐름을 허용하는 루트가 있을 경우 "접속된다"고 하며, 상기 루트는 링크 일부로서의 반응셀 사용을 의미하지 않는다.
?? 연속적인 흐름 채널;
유체가 채널을 통해 연속적으로 흐르도록 하는 오버플로우 배출구를 가진 채널.
?? 직접 접속된다;
저장소 및 수평 채널은 그들이 접속되고 (1) 다른 채널이 그들 사이에 삽입되지 않거나 (2) 단지 단일 수평 채널이 그들 사이에 삽입되는 경우에 "직접 접속된다"라고 한다.
?? 확장 밸브;
(a) 액체 분배 시스템의 소정 동작 온도의 약 10℃ 이내의 비등점을 가진 액체 또는 가스로 채워지며, (b) 유체 채널의 단면을 채우도록 확장가능한 챔버를 충분히 확장시키기 위해 액체를 끓이거나 또는 가스를 확장시키는 확장가능한 챔버를 가열하기 위한 연관된 히터 부재를 가진, 유체 채널과 연관된 확장가능한 챔버.
?? 홀 직경;
작은 홀 제조 기술이 다른 단부보다 한 단부가 넓은(예를 들어, 약 50미크론 더 넓은) 홀을 만들기 때문에, 여기에서 인용된 홀 직경의 밸브는 가장 좁은 직경으로 언급된다.
?? 수평, 수직, EW, NS;
일부 분배 시스템의 방향 지시는 장치가 사용중일 때의 방향으로 참조된다. 표시법 "EW 축" 및 "NS 축"은 도 1, 2, 3 및 7에 기술되어 있으며, EW 축은 우축에서 좌축으로 진행하며 페이지의 긴 축에 수직하며, NS 축은 페이지의 긴 축에 평행하고 상부에서 하부로 진행한다.
?? 독립;
채널, 저장소 또는 반응셀이 접속되지 않음.
?? 오프셋;
제 1 세트의 채널이 제 2 세트의 일부 채널에 인접하지 않을 때 두 세트의 채널은 "오프셋"되었다고 한다.
?? 개방 영역;
채널을 통해 흐르는 유체의 흐름 유도 압력을 감소시키기 위해 확장되는 채널 영역.
?? 수직;
분배 플레이트내의 채널은 동일한 수평 평면 위의 이들의 수직 돌출부가 수직한 경우 개별적인 수평 평면상에 주로 위치할지라도 "수직이다"라고 한다.
?? 저장소;
다른 의미가 본 명세서에서 명확하지 않을 경우, 용어 "저장소" 및 "유체 저장소"는 저장소 또는 유체 저장소에 직접 접속된 수평 확장 채널(때때로, 단순히 "확장 부분")을 의미한다.
?? 제 2 저장소 확장 채널;
이런 확장 채널은 이런 확장 채널을 분기시킬 수 있는 분배 채널을 포함한다.
?? 수평 크기중 한 길이;
분배 플레이트의 주요 수평크기(예를 들어, 도면에 도시된 EW 또는 NS 크기)중 하나의 적어도 약 70%.
?? U형 수직 채널;
접속된 채널 또는 저장소중 하나의 액체 레벨이 수문학적 힘때문에 다른 접속된 채널 또는 저장소의 액체 레벨과 동일하게 하기 위해 적어도 두개의 채널 또는 저장소를 접속하도록 디자인된 채널. U 수직 채널은 하부 평면내에 위치한 U 수직 채널의 수평 채널 세그먼트를 가진 가장 높은 수직 평면에 위치한 채널 또는 저장소를 접속하는 수직 채널을 가지며, 이들 수직 또는 수평 세그먼트는 U 수직 채널을 포함한다. 본 발명의 보급기 채널은 전형적으로 U 수직 채널이다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하는 마이크로 스케일의 장치를 제공한다.
본 발명은 다양한 합성, 진단 및 약물 선별 반응을 달성하는 단계를 포함하고 다수의 상황에 유용한 액체 분배 시스템을 제공한다. 이 분배 시스템은 알파 저장소, 베타 저장소, 제 1 세트의 인접하며 병렬인 제 1 및 제 2 보급기 채널, 상기 제 1 및 제 2 보급기 채널과 오프셋되는 제 2 세트의 인접하며 병렬인 제 3 및 제 4 보급기 채널을 포함할 수 있으며, (a) 상기 제 1 및 제 3 보급기 채널은 제 2 및 제 4 보급기 채널 상하에 위치하고 베타 저장소와 무관한 제 1 커넥터 채널을 통해 알파 저장소에 접속되며, (b) 상기 제 2 및 제 4 보급기 채널은 제 1 및 제 3 보급기 채널 상하에 위치한 제 2 커넥터 채널을 통해 베타 저장소에 접속되며 알파 저장소와 무관하다. 분배 시스템은 바람직하게는 마이크로 스케일의 분배 시스템이다.
본 발명의 수문학적 액체 분배 시스템은, 분배 플레이트를 포함하는데, 상기 분배 플레이트는 공통 제 1 충전 레벨을 가진 적어도 두 개의 제 1 저장소와; 상기 제 1 저장소에 연결되고 상기 제 1 저장소로부터 연장하며, 그 상부가 상기 제 1 충전 레벨 이하인 수평 보급기 채널 세그먼트를 각각 가진 적어도 하나의 보급기 채널과; 각각의 보급기 채널에 연결되고 상기 제 1 충전 레벨과 거의 동일한 높이를 가진 제 2 충전 레벨을 가진 적어도 하나의 분배 채널과; 상기 제 1 충전 레벨로 액체 레벨을 유지하는 제 1 액체 레벨 유지 수단을 포함하며, 상기 제 1 충전 레벨로 각각의 제 1 저장소를 충전시킴으로써 연결된 보급기 채널 및 연결된 분배 채널을 제 2 충전 레벨로 충전시킨다. 분배 채널은 바람직하게는 적어도 하나의 모세 장벽을 가진다.
분배 플레이트는 바람직하게는 분배 플레이트 위에 고정한 피드스루 플레이트와 결합되며 분배 플레이트로의 액체 또는 전기선 통과를 허용하는 채널 또는 도관을 제공한다. 분리가능한 반응셀 플레이트는 바람직하게는 분배 플레이트 아래에 결합되며 적어도 두 개의 저장소로부터의 액체가 분배 플레이트를 통해 분배될 수 있는 하나 이상 반응셀, 바람직하게는 두 개 이상의 반응셀을 포함한다. 반응셀 플레이트는 바람직하게는 약 100개 이상의 반응셀을 포함하며, 상기 각각의 반응셀은 적어도 두 개의 저장소에 의해 어드레싱가능하다. 바람직하게는, 반응셀 플레이트는 1,000개 이상의 반응셀을 포함하며, 상기 각각의 반응셀은 적어도 두 개의 저장소에 의해 어드레싱가능하다. 더 바람직하게는, 반응셀 플레이트는 약 10,000개 이상의 반응셀을 포함하며, 상기 각각의 반응셀은 적어도 두 개의 저장소에 의해 어드레싱가능하다.
분배 플레이트는 바람직하게는 다중 제 1 저장소를 가진다. 제 1 저장소는 주요 저장부와 분배 플레이트가 수평 면적중 한 면적의 길이를 따라 함께 뻗는 하나 이상의 제 1 저장소 확장 채널을 가질 수 있다. 두 개 이상의 제 1 확장 저장소는 분배 플레이트중 한 측면에 인접하며 이 측면을 따라 평행하게 배열된다. 일부 실시예에 있어서, 두 개 이상의 평행하게 확장된 제 1 저장소로부터 직선("선형" 반응셀)을 따라 배열된 각각의 두 개 이상의 반응셀로 액체의 흐름을 중계시키는 것이 바람직하다. 이러한 액체 중계를 달성하기 위해서, 바람직하게는 제 1 보급기 채널은 분배 플레이트의 에지에 가장 근접한 평행 제 1 저장소로부터 내부에 위치한 평행 제 1 저장소 아래로 뻗는 반면, 제 1 보급기 채널에 인접하여 이에 평행하게 위치한 개별 보급기 채널은 저장소내에서 액체를 분리시키는 것이 필요하기 때문에 다른 제 1 저장소 아래를 통과하는 내부로 평행하게 위치한 제 1 저장소로부터 뻗는다. 이러한 바람직한 실시예에 있어서, 각각의 선형 반응셀의 액체에 인접하게 배열된 것은 각각의 제 1 저장소를 위한 하나의 분배 채널이며, 이 각각의 분배 채널은 평행한 보급기 채널중 각각의 채널에 접속된다. 따라서, 반응셀에 인접하여 위치한 분배 채널은 분배 채널의 "다발(bundle)"을 형성한다. 각각의 분배 채널 다발에 위치한 펌프와 각각의 분배 플레이트 다발로부터 인접 반응셀까지의 도관을 사용하여, 각각의 제 1 저장소로부터의 액체는 선형 반응셀의 일부에 분배될 수 있다.
각각의 분배 채널은 바람직하게는 두 개 또는 3개의 전극을 포함하는 적어도 하나의 펌프를 포함한다. 적절한 순서로 펌프를 동작시키기 위해서, 본 발명의 분배 시스템은 각각의 펌프를 제어하는 제어기에 접속된다. 바람직한 두 개의 전극펌프는 펌핑될 액체를 적절하게 이동시키는 펄스화된 전압 프로그램을 적용함으로써 바람직하게는 동작될 수 있다. 바람직하게는, 제어기는 각각의 다수의 액체를 적절하게 이동시키기 위해 펄스 길이, 전압 진폭, 펄스 형태 및 전압 극성과 같은 펌핑 프로그램 디자인 파라미터의 데이터베이스를 포함하는 데이터 기억장치를 포함한다.
또한 본 발명은 분석에 포함된 화학 합성 또는 화학반응을 수행하기에 적합한 액체 흐름 분배 시스템에 관한 것이다. 상기 분배 시스템은 각각 상부 흐름 단부 및 하부 흐름 단부를 가지며, 상기 하부 흐름 단부에서 개방 영역을 가지는 두개 이상의 연속 흐름 채널과; 상기 각각의 연속 흐름 채널에 대하여, 개방 영역에서 상기 연속 흐름 채널을 확장하는 분기 채널과; 상기 각각의 연속 흐름 채널에대하여, 분기 채널의 하부에 배치된 상기 개방 영역에서 흐름을 제한하는 알파 제한기를 포함하며, 상기 연속 흐름 채널중 하나를 통하여 제 1 단부에서 제 2 단부로 액체가 흐를 때, 제 1 유체량 비율은 알파 제한기가 동작하지 않을 때 분기 채널로 전환되며, 상기 제 1 유체량 비율 보다 큰 제 2 비율은 알파 제한기가 동작할 때 분기 채널로 흐른다. 바람직하게는, 분기 채널 유입구는 개방영역이 시작되는 상부 흐름점의 약 300미크론내에 있다. 바람직하게는, 분배 시스템은 적어도 하나의 분기 채널에 대해 분기 채널을 통한 흐름을 제한하는 베타 제한기를 가진다. 다른 바람직한 실시예에 있어서, 분배 시스템은 연관된 분기 채널을 통해 적어도 두 개의 연속적인 흐름 채널에 의해 어드레싱가능한 버퍼 채널을 가진다.
본 발명은 반응셀과; 두 개 이상의 보급기 채널과; 상기 보급기 채널과 반응셀을 연결시키기 위한 각각의 보급기 채널용 별도 도관과; 각각의 도관에 대한 확장 밸브를 포함하며, 상기 확장 밸브는 상기 도관의 단면을 충전하고 도관을 통한 유체 흐름을 방지하는 확장 상태 및 상기 도관을 통한 유체 흐름을 허용하는 수축 상태를 가지는 확장 밸브 액체 분배 시스템에 관한 것이다. 바람직한 실시예에 있어서, 도관은 연결된 보급기 채널로부터 반응셀로 액체를 펌핑하기 위해 함께 동작될 수 있는 두 개 이상의 확장 밸브, 바람직하게는 3개 이상의 확장 밸브를 가진다.
본 발명은 (a) 각각 보급기 채널 유입구 및 보급기 채널 출구로 이루어진 하나 이상의, 바람직하게는 두개 이상의 보급기 채널 및 상기 각각의 보급기 채널에 연결된 분배 채널을 포함하는데, 상기 각각의 보급기 채널은 보급기 채널 유입구, 보급기 채널 출구 및 연결된 분배 채널을 연결하는 3방향 접속부를 가지며, 상기 분배 채널은 반응셀과 연결되며; (b) 각각의 상기 3방향 접속부에 대하여, 보급기 채널 유입구 또는 보급기 채널 출구에 배치된 제 1 전극식 펌프와; (c) 각각의 상기 3방향 접속부에 대하여, 상기 분배 채널에 배치된 제 2 전극식 펌프를 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 전극식 펌프에 인가되는 전압은 (i) 연결된 분배 채널로의 제 1 흐름량으로 상기 보급기 채널중 하나의 유체가 보급기 채널 유입구에서 보급기 채널 출구로 이동될 수 있도록 하거나 또는 (ii) 상기 제 1 흐름량보다 큰 제 2 흐름량이 연결된 분배 채널을 통하여 진행하도록 선택될 수 있는 전극식 액체 분배 시스템에 관한 것이다.
A. 기본적인 액체 분배 시스템
본 발명은 다수의 액체 저장소(200)를 가진 다수의 반응셀(350)을 어드레싱하기 위한 방법에 관한 것이다(도 1 및 도 2에 도시됨). 도 1에서, 저장소(200A-200D)는 제 1 커넥터 채널(211A-211D)을 통해 저장소 확장 채널(212A-212D)에 각각 접속된다. 제 1 커넥터 채널(211A-211D)의 상단(ceiling)은 확장 채널(212A-212D)의 하단(floor)보다 낮은 수평면에 위치하고, 이에 따라 예를 들면, 저장소(200B)로부터의 액체가 저장소(200A)에 접속된 확장 채널(212A)로 누출되지 않도록 한다. 각각의 커넥터 채널(211A-211D)은 수직 채널(도시 안됨)을 통해 각각의 저장소 확장부(212A-212D)에 접속된다. 제 1 , 제 2 , 제 3, 제 4 및 제 5 세트(213A-213E)의 제 1 , 제 2 , 제 3, 제 4 및 제 5 보급기 채널(216A-216D)은 확장 채널(212A-212D) 사이에 접속된다. 이들 보급기 채널의 상단은 확장 채널(212A-212D)의 기저부 아래의 수평 평면내에 위치한다. 이들 확장 채널을 통해, 각각의 4개의 제 1 액체 저장소(200A-200D)로부터의 액체는 액체가 이하에 기술된 것처럼 펌프 제어하에서 이동될 수 있는 임의의 100개의 반응셀(350)에 인접한 위치로 이동된다. 반응셀(350)은 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4보급기 채널(216A-216D)보다 낮은 수평면에 위치한다. 다수의 반응셀이 분리된 액체 저장소에 의해 어드레싱될 수 있는 다른 기하학적 형태는 이하에 기술된다.
본 출원서에 기술된 다른 분배 시스템의 특징은 그들이 앞서 기술된 것과 무관하게 본 실시예에 적용될 수 있다. 본 발명의 실시예가 직각으로 결합한 채널을 참조로 하여 기술되고 다른 각도 가능한 것을 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 소정 저장소(예를 들어, 제 1 액체 저장소(200))로부터 소정 반응셀(350)로의 동작 흐름율(즉, 적정 유도 메커니즘이 동작할 때의 유동율)은 약 0.01㎕/분 내지 약 10㎕/분이며, 바람직하게는 약 0.1㎕/min 내지 약 0.3㎕/분이다.
B. 수문학적 액체 분배 시스템
i. 분배 피드스루 및 반응셀 플레이트
전형적으로, 본 발명의 액체 분배 시스템은 적어도 3개의 플레이트, 즉 피드스루 플레이트(300), 분배 플레이트(310) 및 반응셀 플레이트(320)로 이루어진다. 피드스루 플레이트(300)는 이하에 기술된 방법중 한 방법을 사용하여 분배 플레이트(310)에 결합된다. 반응셀 플레이트(320)는 분배 플레이트(310)의 하부측면 또는 분배 플레이트(310) 및 반응셀 플레이트(320) 사이에 삽입된 중간플레이트(330)(도시 안됨)의 하부측면에 분리가능하게 고정된다.
도 2는 본 발명에 따른 분배 플레이트(310)의 레이아웃을 도시한다. 도 3은 도 2의 크기에 의해 불분명했던 일부 형태를 보다 양호하게 도시한 일부 분배 플레이트(310)의 확대도를 도시한다. 전형적으로, 실선으로 표시된 구조는 분배 플레이트(310)의 상부층에 형성될 수 있는 반면, 점선으로 표시된 구조는 분배 플레이트(310)의 하부층에 형성되는데, 이들 구조가 하부 평면에 위치할지라도 도 2에서 반응셀(350)이 실선으로 표시된 박스로 표시된 부분은 제외된다. 수직 채널은 분배 플레이트(310) 상부의 구조와 하부 플레이트를 접속시킨다. 편리함을 위해, 상부에서 하부까지의 축은 NS 축을 나타내며, 우측에서 좌측까지의 축은 EW축이다.
도 2의 상부에서는 4개의 제 1 액체 저장소(200A, 200B, 200C, 200D)이며, 상기 각각의 저장소는 한정된 충전 레벨을 가진다. 각각의 이들 제 1 액체 저장소(200A, 200B, 200C, 200D)는 분배 플레이트(310)의 모든 EW축을 따라 뻗는 두개의 제 1 저장소 확장부(212)를 가진다. 제 1 저장소 확장부(212)의 상단은 제 1 충전 레벨과 동일한 높이에 있다. 제 1 저장소 확장부(212)의 EW축을 따라 5곳의 엇갈린 위치(A1, B1, C1, D1, E1)에는 분배 플레이트(310)의 하부층에 형성되는 4개의 제 1 수평 보급기 채널 세그먼트(216)와 제 1 저장소 확장부(212)를 접속하는 4개의 제 1 수직 채널(214)(도 5 및 도 6B에 도시됨)이 존재한다. 각각의 엇갈린 위치(A1, B1, C1, D1, 또는 E1)에서, 개별적인 제 1 저장소 확장부(212)에 접속된 4개의 인접한 제 1 수평 보급기 채널 세그먼트(216)는 NS축을 따라 10곳의 위치(A2, B2, C2, D2, E2, F2, G2, H2, I2, J2)로 뻗는다. 각 세트의 4개의 인접수평 보급기 채널 세그먼트(216)의 코스를 따르는 각각의 위치(A2, B2, C2, D2, E2, F2, G2, I2, J2)는 한 쌍의 반응셀(350)(도 5 및 도 6B에 도시됨)에 인접한다. 이들 위치(A2, B2, C2, D2, E2, F2, G2, H2, I2, J2)에서, 4개의 인접 제 1 수평 보급기 채널 세그먼트(216)는 개별 제 2 수직 채널(225)(도 4A, 도 4B, 도 5 및 도 6A)을 통해 분배 플레이트(310)의 상부층에 형성된 각각의 4개의 수직한 제 1 분배 채널(222)에 개별적으로 접속된다. 제 1 분배 채널(222)의 상단은 실질적으로 제 1 충전 레벨의 높이인 제 2 충전 레벨을 한정한다. 분배 채널의 충전 레벨(예를 들어 제 2 충전 레벨)은 예를 들어 그들이 채널 깊이의 약 10% 정도로만 오프셋되는 경우 "실질적으로" 접속된 저장소의 충전 레벨(예를 들어 제 1 충전 레벨)이거나 또는 저장소를 충전 레벨로 충전하는 것이 접속된 분배 채널을 충전시키고 접속된 분배 채널내 액체를 유지한다면(예를 들어, 도 4A를 참조로 이하에 기술된 모세 장벽으로 인해 유지된다면) 충전 레벨은 실질적으로 동일하다. 수평 보급기 채널 세그먼트(216)에 접속되고 다음으로 제 2 수직 채널(225)에 접속된 제 1 수직 채널(214)의 조합은 제 1 보급기 채널(217)(도면에서 식별되지 않음)을 구성한다.
만일 제 1 액체 저장소(200)내의 액체가 제한된 제 1 레벨로 유지된다면, 제 1 보급기 채널(217)을 통해 제 1 액체 저장소(200)에 접속된 제 1 분배 채널(222)에서 실질적으로 동일한 레벨이 유지될 것이다. 이 균등화는 액체의 두개의 접속 몸체가 동일한 레벨을 갖고자 하는 원리에 의해 발생하며, 채널의 크기는 모세 흐름 때문에 허용한다. 액체는 제 1 액체 저장소에서 제한된 레벨로 유지된다. 기술된 실시예에 있어서, 피드스루 플레이트(300)의 채널을 통해 액체 저장소(200)로액체가 공급되며, 액체 저장소를 제한된 레벨로 충전할 필요가 없는 액체는 드레인(380)을 통해 배출된다. 제 1 개구부(381)(도시 안됨)는 제 1 액체 저장소(200) 및 드레인(380) 사이의 액체 접속부 또는 배출구를 만들기 위해 피드스루 플레이트(300)의 하부층내에 형성된다. 워싱톤-마로우 인코포레이션에서 시판되는 모델번호 205U 다중채널 카셋트 펌프와 같은 외부 펌프(15)(도시 안됨)의 사용에 의해 제 1 액체 저장소(200)(제 2 액체 저장소(210) 및 제 3액체 저장소(220))로 일정하게 공급된다. 선택적으로, 제한된 레벨은 제 1 액체 저장소(200)(또는 제 2 액체 저장소(210) 또는 제 3 액체 저장소(220))내의 액체 레벨을 모니터링함으로써 그리고 제한된 레벨을 유지할 필요가 있을 때 소정 액체 저장소에 액체를 공급하는 펌프를 동작시킴으로써 유지될 수 있다.
각 세트의 4개의 인접한 제 1 분배 채널(222)은 EW 축을 따라 제 1 분배 채널(222)의 각 측면에 위치한 두개의 버퍼 채널(218)에 인접한다. 임의의 제 1 분배 채널(222)로부터 제 1 분배 채널(222)의 제 1 펌프(360)(한 형태의 펌프 전극을 나타내는 두개의 점에 의해 도 3에 표시됨)를 동작시킴으로서 인접한 버퍼 채널(218)로 액체가 펌핑될 수 있다. 이 펌핑은 제 1 분배 채널(222) 및 버퍼 채널(218)을 분리하는 모세 장벽(370)(도 4A, 도 4B 및 도 5에 도시됨)을 너머 액체를 이동시키는 부가 압력을 만든다. 각각의 제 1 분배 시스템(222), 제 2 분배 채널(224) 또는 제 3 분배 채널(226) 및 인접 버퍼 채널(218) 사이에 그리고 각각의 버퍼 채널(218) 및 그것의 인접 제 3 수직 채널(390)(이하에 기술됨) 사이에는 펌프가 동작하지 않을 때 액체 흐름을 억제하는 모세 장벽(370)이 존재한다. 제 2개구부(362)(도 4A 및 도 4B에 도시됨)는 제 1 분배 채널(222) 및 버퍼 채널(218) 사이의 액체 접속부 또는 배출구를 만들기 위해 피드스루 플레이트(300)의 하부층에 형성된다. 버퍼 채널(218)로부터, 반응셀 플레이트(320)내의 반응셀과 접속하는 제 3 수직 채널(390)에 제 2 펌프(361)(한 형태의 펌프의 전극을 나타내는 두 개의 충전점에 의해 도 3에 표시됨)를 사용하여 액체가 펌핑될 수 있다. 피드스루 플레이트(300) 또는 분배 플레이트(310)의 하부층내의 제 3 개구부(363)(도 4A 및 도 4B에 도시됨)는 버퍼 채널(218) 및 제 3수직 채널(390) 사이의 액체 접속부 또는 배출구를 만들기 위해 사용한다.
도 4A는 액체(11)를 포함하는 제 1 분배 채널(222) 및 버퍼 채널(218) 또는 제 3 수직 채널(390) 사이의 접합부에 메니스커스(371)가 형성되는 모세 장벽(370)을 도시한다. 버퍼 채널(218)내의 제 1 분배 채널(222)의 배출구에 형성된 메니스커스(371)는 모세력을 발생할 수 있는 액체 누출과 같은 제 1 분배 채널(222)로부터의 액체 누출을 억제하게 한다. 도 4B는 도 2와 도 3에 도시된 분배 시스템의 변형으로 제 1 분배 채널(222)과 버퍼 채널(218) 사이의 접합부 및 버퍼 채널(218)과 제 3 수직 채널(390) 사이의 접합부에 있는 모세 장벽(370)을 도시한다. 또한 제 1 펌프(360)를 구성하는 제 1 전극(360A) 및 제 2 전극(360B)과 펌프(361)를 구성하는 제 3 전극(361A) 및 제 4 전극(361B)이 도시되어 있다. 일부 실시예에 있어서, 버퍼 채널(218) 또는 제 3 수직 채널(390)의 상부에 있는 피드스루 플레이트(300)를 통해 연장하는 배출구(도시 안됨)가 존재한다.
도 4A 및 도 4B에는 NS 방향의 수평 보급기 세그먼트(216)의 작은 절단면만이 도시된다. 전형적으로, 이들 채널은 도시된 절단면으로부터 내부 및 외부로 연장하며 다른 반응셀(350)에 액체를 분배하기 위해 위치한 추가 제 1 분배 채널(222)과 접속된다.
분배 플레이트(310)의 우측을 따라 10개의 제 2 액체 저장소(210)가 존재하며, 이 각각의 10개의 제 2 액체 저장소(210)는 EW축을 따라 연장하는 제 2 저장소 확장부(240)를 가진다. 제 2 분배 채널(224)은 제 2 저장소 확장부(240)의 외부에 "L자형" 확장부를 형성하며 개별적인 버퍼 채널(218)에 인접하여 각각 위치하여, 각각의 제 2 저장소 확장부(240) 외부로 연장하는 10개의 제 2 분배 채널(224)이 존재하도록 한다. 각각의 제 2 분배 채널(224)은 제 2 분배 채널(224)로부터 인접한 버퍼 채널(218)로 액체를 이동시킬 수 있는 펌프(360)를 가진다. 피드스루 플레이트(300)의 하부에 있는 제 2 개구부(362)(도시 안됨)는 제 2 분배 채널(224) 및 버퍼 채널(218) 사이의 액체 접속부의 배출구 또는 루트를 제공하기 위해 사용한다. 액체는 전술한 것처럼 버퍼 채널(218)에서 반응셀로 이동한다. 전술한 것처럼 제한된 제 3 충전 레벨을 유지하기 위해 동작하는 드레인(380)(도시 안됨)은 각각의 제 2 저장소(210)에 인접하여 위치한다.
도 16A-도 16D를 참조로 부분 H에 대해 이하에 기술될 것처럼, 모세 장벽(370) 및 제 2 개구부(362) 또는 제 3개구부(363)에 의해 만들어진 배출구는 결합된 밸브 및 펌프로서 동작한다. 모세 장벽(370)은 제 1 펌프(360) 또는 제 2 펌프(361)가 모세 장벽(370)을 극복하기 위해 필요한 특별한 압력을 제공할 때까지, 반응셀로의 흐름을 방지하고, 이러한 흐름은 모세력에 의한 것이다. 배출구를좁게 하면 흐름을 양호하게 하는 모세력을 증가시킬 수 있어서, 모세 장벽(370)을 극복하기 위해 필요한 추가 압력의 양을 감소시킨다. 모세 장벽(370)의 사용은 제어기(10)에 의해 제어될 수 있는 제 1 펌프(360) 또는 제 2 펌프(361)에 의해 관리되도록 흐름을 제어할 수 있다.
10개의 액체 저장소(220)는 도 1에 도시된 분배 플레이트의 하부 에지를 따라 위치한다. 수평 보급기 채널 세그먼트(230)는 제 4 수직 채널(227)을 통해 제 3 액체 저장소(220) 및 제 3 분배 채널(226)에 접속된다. 제 3 분배 채널(226)은 피드스루 플레이트(300)에서 개구부(362)(도시 안됨)를 통해 인접한 버퍼 채널(218)로 액체를 이동시킬 수 있는 제 1 펌프(360)를 가진다. 전술한 것처럼 제한된 제 4 충전 레벨을 유지하기 위해 동작하는 드레인(380)(도시 안됨)은 각각의 제 3 액체 저장소(220)에 인접하여 위치한다. 제 3 분배 채널(226)에 접속된 제 3 액체 저장소(220)는 제 1 액체 저장소(200) 및 제 1 분배 채널(222)과 동일한 방식으로 동작한다. 당업자는 다수의 개별 제 3 액체 저장소(220)가 버퍼 채널(218)에 인접하여 위치하는 다수의 제 3 분배 채널(226)을 통해 소정 버퍼 채널(218)과 상호작용할 수 있는 다른 기하학적 형태를 용이하게 고안할 수 있다. 전술한 것처럼 제한된 제 3 충전 레벨을 유지하기 위해 동작하는 드레인(380)(도시 안됨)은 각각의 제 3 저장소(220)에 인접하여 위치한다.
도 5는 피드스루 플레이트(300), 분배 플레이트(310) 및 반응셀 플레이트(320)의 투시도를 도시한다.
도 6A는 제 1 분배 채널(222)을 통과하는 EW축을 따라 취해진 단면도이다.제 1 분배 채널(222)의 아래에는 4개의 수평 보급기 채널 세그먼트(216)가 있으며, 상기 4개의 세그먼트중 하나만이 가시적인 제 2 수직 채널(225)을 통해 제 1 분배 채널에 접속된다. 제 1 펌프(360) 및 제 2 펌프(361)의 전극을 접속하는 리드(303, 304)가 기술된다. 제 3 수직 채널(390)은 드레인(355)을 가지는 반응셀(350)에 버퍼 채널(218)을 접속한다.
도 6B는 제 1 액체 저장소(200)를 통과하는 EW 축을 따라 취해진 수직 단면도이다. 제 1 액체 저장소 확장부(212)로부터, 개별 수평 보급기 채널 세그먼트(216)에 각각 접속하는 두 개의 제 1 수직 채널(214)이 보인다. 제 1 액체 저장소(200)에 대한 드레인(380)은 점선으로 표시되어 있다. 기술된 분배 시스템에 있어서, 제 1 액체 저장소(200)는 제 4 개구부(302)를 통해 피드스루 플레이트(300)의 상부에 개구되어 있다.
액체 분배 시스템의 동작은 도 7을 참조로 하여 기술될 수 있다. 임의의 제 1 , 제 2 또는 제 3 액체 저장소(200A, 200B, 200C, 200D, 210A 또는 220A)로부터 제 3 수직 채널(390A)에 접속된 제 1 반응셀(350AA)(도시 안됨)에 액체가 분배될 수 있다. 만일 "액체 A"가 액체 저장소(200A)내의 제 1 액체 레벨로 유지된다면, 액체 A는 접속된 수직 채널(214)을 통해 접속된 수평 보급기 채널 세그먼트(216A, 216A2, 216A3, 216A4, 216A5)와 접속된 분배 채널(222A1, 222A2 등)내로 흐른다. 제 1 분배 채널(222A1)로부터, 제어기(10)(도시 안됨)의 제어하에서 펌프(360A)를 사용하여 제 1 버퍼 채널(218AA)내로 액체 A가 펌핑된다. 제 1 버퍼 채널(218AA)로부터, 제어기(10)의 제어하에서 펌프(361A)를 사용하여 제 3 수직 채널(390A)을통해 제 1 반응셀(350AA)내로 액체 A가 펌핑된다.
본 발명에 따른 분배 플레이트(310)가 버퍼 채널(218)을 사용하고, 버퍼 채널(218)이 외부 환경으로의 배출구를 필요로 할 때, 버퍼 채널(218)내로 액체를 펌핑하는 제 1 펌프(360)의 펌핑 속도와 상기 버퍼 채널(218)로부터 반응셀(350)까지 액체를 펌핑하는 제 2 펌프(361)의 펌핑 속도 사이의 관계는 유리하게 조절될 수 있다. 제 1 펌프(360)가 예를 들어 분배 채널(도 7)로부터 이동할 때, 분배 채널(222B1, 222C1, 222D1, 224AA 및 226AA)을 위한 모세 장벽을 지나는 흐름을 억제하는 버퍼 채널(218)내에서 압력이 증가된다. 제 2 펌프(361)의 대응 동작의 지연은 압력이 유지되는 것을 억제하는 역오염을 초래할 것이다. 상기 버퍼 채널(218)은 인접한 반응셀(350)에 소용되지 않는 시약을 포함하는 분배 채널로부터의 어떤 뜻하지 않은 오버플로우(overflow)를 희석하는데 추가로 소용된다. 이런 희석은 전형적으로 인접한 반응셀(350)에 소용되는 반응 처리에 유효한 농도 이하로 반응성 시약의 농도를 감소시킬 것이다.
예시된 실시예에서, 각각 6개 용액 또는 용매는 제 1 , 제 2 및 제 3 유체 저장소(200A, 200B, 200C, 200D, 210 및 220)로부터 100개의 각 반응셀(350)로 분배될 수 있다는 것에 주목한다. 10개의 각 제 2 유체 저장소(210) 또는 10개의 각 제 3 유체 저장소(220)는 유체 저장소에 의해 어드레싱될 수 있는 10개 연관된 반응셀에 소용되는 개별 용액 또는 용매를 포함할 수 있다. 상기 4개 제 1 유체 저장소(200A, 200B, 200C 및 200D)는 각각 100개의 어떤 반응셀(350)을 어드레싱할 수 있다. 추가 융통성은 어떤 프로토콜 동안 전유될 때 새로운 용액 또는 용매로주어진 유체 저장소를 플러싱(flushing)함으로써 가능할 수 있다.
상기 버퍼 채널(218)은 임의적이라는 것에 주목한다. 버퍼 채널(218)은 분배 채널의 출구(출구는 바람직하게는 모세 장벽(370))로부터 적당한 반응셀(350)까지 도관을 향하도록 제공함으로써 방지될 수 있다.
상기 유체 저장소(예를 들면, 제 2 및 제 3 유체 저장소(200, 210 및 220)는 전형적으로 간단하게 상기 부착된 확장 채널의 확장된(예를 들어 광범위한) 부분이다. 바람직하게는, 상기 유체 저장소의 액체는 유체 저장소의 바닥과 그것의 충전 레벨 사이의 ±10%내로 유지된다. 상기 저장소내의 액체의 보충은 한정된 스케쥴에 따라 연속적이며 단계적으로 또는 제어기(10)에 대한 센서 데이터 공급에 기초될 수 있다. 상기 드레인(380)은 외부 펌프(15)를 사용함으로써 상기 저장소에 부가된 어떤 초과 유체를 제거하도록 디자인된다. 개별 충전 레벨까지 채워지는 상기 유체 저장소는 바람직하게는 약 1㎕ 내지 약 5㎕, 더욱 바람직하게는 약 02.5㎕의 부피를 가진다. 그러므로, 더욱 바람직한 실시예에서 상기 유체 저장소내의 부피는 바람직하게는 2.5㎕±0.25㎕가 될 수 있다. 적당한 연동 펌프, 이를테면 왓슨 말로우, 인코포레이티드로부터 입수할 수 있는 모델 번호 205U 다중 채널 카세트 펌프는 초당 1㎕만큼 낮은 속도로 액체를 운반할 수 있다. 상기 펌프는 단지 유체 저장소를 적절하게 재충전하도록 순식간에 동작되면 된다.
상기 개시는 급수 피드스루 플레이트(300), 분배 플레이트(310) 및 반응셀 플레이트(320)로 형성되는 것과 같은 분배 시스템을 기술한다. 그러나, 부가적 플레이트가 상기 분배 시스템내에 편리하게 통합될 수 있다는 것은 명백할 것이다.예를 들면, 중간 플레이트(330)는 바람직한 실시예에서 영구적으로 상기 분배 플레이트(310) 아래에 결합되고 상기 분배 플레이트(310)와 상기 반응셀 플레이트(320) 사이에 삽입된다. 상기 중간 플레이트(330)의 사용은 상기 분배 시스템을 형성하는 채널 디자인의 무척 큰 융통성을 허용한다.
ⅱ. 펌프
적당한 크기의 어떤 펌핑 장치가 본 발명의 상기 액체 분배 시스템의 내부 제 1 펌프(360) 또는 제 2 펌프(361)로서 사용될 수 있다. 상기 펌프는 이를테면 쇼지 등에 의해 보고된 "집적 화학 분석 시스템을 위한 펌프의 제조, 일렉트로닉 및 통신", 2부, 70:52-59, 1989 또는 에사시 등의 "정상적으로 밀폐된 마이크로 밸브 및 실리콘 웨이퍼 상에 제조된 펌프", 20:163-169, 1989에 개시된 바와 같은 마이크로 일렉트로 메커니컬 시스템(MEMS : microelectromechanical systems) 또는 모로니 등의 "초음파적으로 유도된 마이크로 트랜스포트", 91:277-282, 1991에 개시된 압전기 펌프를 포함한다. 그러나, 바람직하게는 상기 제 1 펌프(360)와 제 2 펌프(361)는 가동부를 가지지 않는다. 상기 제 1 펌프(360) 또는 제 2 펌프(361)는 전극식 펌프를 포함할 수 있다. 적어도 2개 형태의 전극식 펌핑은 전형적으로 "유체 역학 펌핑(EHD : electrohydrodynamic pumping)과 전기 침투(EO : electroosmosis)의 명칭으로 개시된다. EHD 펌핑은 바트 등의 "미세 가공된 유체 역학 펌프, A21-A23:193-197, 1990 및 리쳐 등의 "마이크로 기계 유체 역학 펌프", A29:159-168, 1991에 개시되어 있다. EO 펌프는 다스굽타 등의 "전기 침투 : 흐름 주입 분석을 위한 신뢰할 수 있는 유체 추진 시스템", 66:1792-1798, 1994에 개시되어 있다.
EO 펌핑은 수정, 글라스 등을 포함하는 다수의 고체 표면이 이온 재료, 이를테면 염, 산 또는 염기의 존재로 음 또는 양으로 대전되는 원리의 장점을 취하는 것으로 믿어진다. 상기 대전된 표면은 적당한 도전성의 용액에서 반대로 대전된 반대 이온을 끌어당길 것이다. 상기 용액에 전압을 인가하면 반대로 대전된 전극에 대한 반대 이온의 이동을 초래하고, 또한 상기 유체의 대부분을 이동시킨다. 부피 흐름 속도는 상기 전류에 비례하고, 유체내에 발생된 부피 흐름은 상기 인가된 전압에 비례한다. 전형적으로, 모세관 크기의 채널에서, 흐름을 초래하는 전극은 EHD 펌핑에서보다 더 멀리 떨어져 배치될 수 있는데, 이는 전극이 인가하는 힘에만 포함되고 EHD에서와 같이 힘이 작용할 전하를 형성하지 않기 때문이다. EO 펌핑은 일반적으로 도전 용액을 펌핑하기에 적당한 방법으로서 파악된다.
EHD 펌프는 전형적으로 극적으로 낮은 도전성, 예를 들어 10-14내지 10-9S/cm의 유체 이동에 적당한 것으로서 전망되고 있다. 이제 광범위한 용액과 용매가 이후에 상세히 기술되는 바와 같이 적당한 전극 간격과 기하학적 형태, 또는 적당한 펄스 또는 전극에 전력을 공급하는 d.c. 전압을 사용하여 손쉬운 펌핑보다 적당한 용질을 사용하여 펌핑될 수 있다는 것이 증명된다.
액체 분배 시스템에 사용되는 상기 제 1 펌프(360)와 제 2 펌프(361)의 전극은 바람직하게는 약 25미크론 내지 약 100미크론, 더욱 바람직하게는 약 50미크론 내지 약 75미크론의 직경을 가진다. 바람직하게는, 상기 전극은 채널의 상부로부터 상기 채널의 약 5% 내지 약 95%의 깊이 더욱 바람직하게는 약 25% 내지 50%의 깊이까지 돌출한다. 통상적으로, 그 결과 유체와 상호 작용하는 부재로서 한정되는 전극은 약 5미크론 내지 약 95미크론의 길이, 바람직하게는 약 25미크론 내지 약 50미크론 길이이다. 바람직하게는, 펌프는 바람직하게는 약 100미크론 내지 약 2,500미크론, 더욱 바람직하게는 약 250미크론 내지 약 1000미크론, 더욱 바람직하게는 약 150미크론 내지 약 250미크론만큼 떨어져 배치되는 알파 전극(364)(이를테면 제 1 전극(360A) 또는 제 3 전극(361A))과 베타 전극(365)(이를테면 제 3 전극(360B)과 제 4 전극(361B))을 포함한다. 상기 전극의 분리는 이들이 우선 이들의 연관된 채널내로 돌출할 때 전극의 중앙점으로부터 측정된다. 특히 바람직한 실시예에서, 감마 전극(366)(도시 안됨)은 알파 전극(364)과 베타 전극(365)으로부터 약 200미크론 내지 약 5,000미크론, 더욱 바람직하게는 약 500미크론 내지 약 1,500미크론, 더욱 바람직하게는 약 1,000미크론만큼 떨어져 배치된다. 다른 바람직한 실시예에서, 상기 펌프는 약 200미크론 내지 약 5,000미크론, 더욱 바람직하게는 약 500미크론 약 1,500미크론, 더더욱 바람직하게는 1,000미크론 떨어져 배치된 감마 전극(366)(도시 안됨)과 델타 전극(367)을 포함하는 2개 부가적 전극을 가진다. 상기 전극이 굴곡부를 가진 유체 채널내에 배치되는 경우에, 상기 거리는 유체 채널의 중앙을 한정하는 라인을 따라서 측정된다. 상대적으로 낮은 도전성 유체가 펌핑되는 경우, 전압은 상기 알파 전극(364)과 베타 전극(365)에 인가되는 반면, 상대적으로 높은 도전성 유체가 펌핑되는 경우 상기 전압은 알파 전극(364), 베타 전극(365) 또는 델타 전극(367) 중 하나와 감마 전극(366) 사이에 유도된다.후자의 상황은 전형적으로 본 발명이 EHD 또는 EO 펌핑의 개념에 대해 전개되는 어떤 이론에 제한되지 않더라도 전형적으로 EO 펌핑으로 펌핑된 용액을 위해 제공한다. 전극 조합이 용매 또는 용액을 위해 전용된다고 규정하는 단호한 법칙은 없고, 대신에 적당한 조합이 본 개시의 견지에서 경험적으로 결정될 수 있다.
펌프가 전형적으로 d.c. 모드로 동작될 때 상기 알파와 베타 전극(364와 365)에 사용된 전압은 약 50V 내지 약 2,000V, 바람직하게는 약 100V 내지 약 750V, 더욱 바람직하게는 약 200V 내지 약 300V이다. 펌프가 전형적으로 d.c. 모드로 동작될 때 감마 전극(366)과 알파, 베타 또는 델타 전극(364, 365 또는 367)에 사용된 전압은 약 50V 내지 약 2,000V, 바람직하게는 약 100V 내지 약 750V, 더욱 바람직하게는 약 200V 내지 약 300V이다. 펌프가 펄스 모드로 동작될 때 알파와 베타 전극(364와 365)에 사용된 전압은 전형적으로 약 50V 내지 약 1,000V, 바람직하게는 약 100V 내지 약 400V, 더욱 바람직하게는 약 200V 내지 약 300V이다. 펌프가 펄스 . 모드로 동작될 때 감마 전극(366)과 알파, 베타 또는 감마 전극(364, 365 또는 367)에 사용된 전압은 전형적으로 약 50V 내지 약 1,000V, 바람직하게는 약 100V 내지 약 400V, 더욱 바람직하게는 약 200V 내지 약 300V이다. 바람직하게는, 전류의 펌핑 비율은 겨우 약 1개 전자가 매 1,000 분자를 위해 상기 제 1 펌프(360) 또는 제 2 펌프(361) 용액내로 흐르도록, 바람직하게는 펌프(360 또는 361)를 통과하여 이동하는 매 10,000, 더더욱 바람직하게는 상기 펌프(360 또는 361)를 통과하여 이동하는 매 100,000 분자가 될 것이다.
전극식 내부 펌핑 시스템은 펌프가 전극에 걸쳐 펄스 전압을 인가함으로써동작된다면 다중 펌프 사이트의 흐름 속도 제어와 비교적 덜 복잡한 전극을 사용하여 본 발명의 액체 분배 시스템내에 최적으로 통합될 수 있다고 믿어진다. 도 8은 전압의 펄스 폭이 T1이고 펄스 간격이 T2가 되는 펄스 프로토콜의 실시예를 도시한다. 전형적으로, T1은 약 1㎲ 내지 약 1㎳, 바람직하게는 약 0.1㎳ 내지 약 1㎳이다. 전형적으로, T2는 약 0.1㎲ 내지 약 10㎳, 바람직하게는 약 1㎳ 내지 약 10㎳이다. 펄스 전압 프로토콜은 고밀도 전자제품(수백 수천의 펌프가 웨이퍼 크기 디바이스 상에 매립될 것을 고려할 때)내의 용이한 통합, 전극에서 발생하는 전기 분해의 양 감소, 전극 가까이의 열대류 감소, 및 더 간단한 구동기를 사용할 수 있는 능력을 포함하는 다른 장점을 가져오는 것으로 믿어진다. 또한, 상기 펄스 프로토콜은 도 8에 도시된 블록 패턴보다 더욱 복잡한 펄스파 기하학을 사용한다.
다수의 전극, 전형적으로 균일하게 떨어져 배치된 전극을 사용하고, 우선 제 1 및 제 2 전극에 전압을 인가하기 시작하고 다음에 제 2 및 제 3 전극 등에 인가되는 때에 알맞은 방식으로 인접한 전극의 각 쌍에 전압을 유도하는 이동파 프로토콜을 사용하는 다른 과정이 적용될 수 있다. 상기 방법은 퍼(Fuhr) 등의 제이. 마이크로일렉트릭 시스템즈, 1:141-145, 1992에 개시되어 있다. 이동파 프로토콜은 전계 유도 유체 흐름을 조장하는 온도 기울기와 대응 도전성 기울기를 유도할 수 있다고 믿어진다. 또한 상기 온도 기울기는 상기 전극식 제 1 펌프(360)와 제 2 펌프(361)와 관련되는 전계 히터를 위치함으로써 유도될 수 있다.
이론에 한정되기를 바라지는 않지만, 수 개의 이론적 개념은 EHD 펌핑에 대한 역학에서의 역할을 한다고 믿어진다. 상기 유전체 유체에 작용하는 힘은 다음과 같이 개시되리라고 믿어진다.
[식 1]
Figure pct00001
여기에서F는 힘 밀도이고,q는 전하 밀도이고,E는 인가된 전계이고,P는 분극 벡터이고,ε은 유전율이며,ρ는 질량 밀도이다. 상기 식의 중, 상기 제 1 및 제 3항은 유체의 EHD 펌핑의 관계에 가장 중요하다고 판단된다. 상기 제 1 항(qE)은 공간 전하 영역과의 쿨롱 상호 작용에 관련한다. 상기 제 3항(1/2E2
Figure pct00002
)은 유전율의 기울기에 비례하는 유전력에 관련한다.
낮은 전계, 예를 들어 전류가 전압에 선형으로 비례하는 오옴(Ohmic) 영역에서, 전계에 의해 활성화될 전하의 1차 소스는 우선 첨가제로부터 이온, 불순물로부터 이온 및 유체내의 분자의 자동 해리에 의해 형성된 이온에 기인하는 것으로 믿어진다. 중간 전계, 즉 오옴 영역 이상으로부터 약 2V/㎛에서, 전하는 우선 유체내 해리와 전계의 전기 분해 과정에 의해 형성될 것이라고 믿어진다. 고전계에서, 전하는 동일 전하를 주입하는 전극에 대한 주입 과정에 의해 결정될 것이라고 믿어진다.
이런 응용의 목적을 위하여, 양(+)의 흐름은 음전극의 방향으로 흐르고, 음(-)의 흐름은 양의 전극 방향으로 흐를 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 제어기(10)는 데이터를 저장하고 다수의 용매를 펌핑하기에 적당한 전압과 극성의 값을 저장하기 위한 디바이스를 가진다.
경험적 결과는 유체 흐름의 특성(흐름의 방향)이 전극으로부터 주입되거나 유도되는 상기 대전된 종류를 안정화하고 용매화하도록 용매의 능력과 훌륭히 서로 관련한다. 상기 흐름의 방향은 양 전하 또는 음이온을 용매화하도록 용매의 선택에 의해 결정되리라고 믿어진다. 이런 용매화 선택은 전계로 유입될 용매 분자의 더 큰 셸을 포함하여 전계가 제 1 펌프(360) 또는 제 2 펌프(361)의 전극에 인가될 때 유체 이동을 형성한다고 믿어진다. 예를 들면, 양전하의 바람직한 용매화는 애노드로부터 캐소드까지의 유체 흐름(예를 들어 양방향)을 위한 선택과 관련한다. 상기 용매에 대한 용매화 선택의 정도는 수소 결합을 수용하거나 빼앗기는 용매내의 분자의 능력에 의존한다고 믿어진다. 액체를 위해 아직 특징화되지 않은 펌핑 형태를 가지는 본 발명의 한 특징에서, 상기 제어기는 알. 더블유. 타프트와 협력자에 의해 확립된 선형 용매화 에너지 관계를 사용하여 평가된 초기 펌핑 파라미터를 저장할 것이다. 캄릿 등의 제이. 오르그. 켐., 48: 2877-2887, 1993과 캄릿 등의 프로그. 피직스. 오르그. 켐., 13: 485, 19981을 참조하라. 상기 연구가는 다음의 파라미터, 즉 유전 특성에 의해 전하 또는 쌍극자의 안정화를 안정화시키는 용매의 능력 n, 상기 용매의 능력에 의존하는 수소 결합 α 및 상기 용매의 능력을 수용하는 수소 결합 β의 관계로 용매를 분류하였다. 상기 파라미터는 이미 기술된 캄렛(Kamlet) 등의 출플레이트물에서 더욱 완전히 한정된다.
한 쌍의 50미크론 막대 형태의 환형 단면의 1㎜ 모세관을 사용하여, 백금 전극은 400V 전계에 의해 전원이 공급된 500미크론 분리 능력을 가진 모세관내의 주변에 삽입되고, 상기 흐름의 방향은 수 개의 용매를 위해 결정된다. 상기 흐름 방향과 α, β, π, ε 및 쌍극자 모멘트값은 다음과 같다.
[표 1]
용매 방향 α β π ε 쌍극자 모멘트
에탄올 - 0.83 0.77 .54 24.55 1.69
테트라하이드로-프란 + 0 0.55 .58 7.58 1.75
클로로포름 - 0.44 0 .58 4.806 1.01
아세톤 + 0.08 0.48 .71 20.7 2.69
메탄올 - 0.93 0.62 .6 32.7 2.87
2-프로판 +/- 0.76 0.95 .48 19.92 1.66
아세토니트릴 + 0.19 0.31 .75 37.5 3.92
N-메틸피로리도네 + 0 0.77 .92 32.0 4.09
디에틸 에테르 + 0 0.47 0.27 4.335 1.15
1,2 디클로로 에탄 - 0 0 0.81 10.36 1.2
DMF + 0 0.69 .88 36.71 3.86
상기 α와 β값은 (-) 흐름과 관련하는 α-β의 크기 및 (+) 흐름과 관련한 α-β의 크기로 음 또는 양 대전된 종류를 용매화하기 위해 전계하에 용매의 능력에 영향을 주는 것으로 믿어진다. 본 발명의 한 특징에 따르면, 상기 바람직한 흐름의 방향은 상기 유체가 작지만 0은 아닌 α와 β값의 차이를 가지고 전극쌍이 비대칭 흐름을 형성하는데 사용되는 경우에 이미 전술된 것과 상반될 수 있어 양 또는 음의 대전된 종류는 증진될 수 있다. 하나의 상기 전극쌍은 의도된 흐름의 방향을 나타내는 날카로운 점을 가진 알파 전극(364)과 그것이 위치되는 채널의 벽을 정렬시키는 베타 전극(365)을 가진다. 1㎜ 모세관으로 제조된 상기 전극식 펌프는 전압이 다소 약한 흐름으로 흐름의 (-) 방향이 포함된 전극에 인가될 때 또는 전압이 흐름의 (+) 방향이 내포된 상기 전극에 인가될 때 알파 전극(364)에 의해 지적된 방향의 2-프로파놀을 효과적으로 펌핑하는 것을 알 수 있다.
상기 유체의 펌핑 파라미터는 전극식 펌프를 가지고 경사진 업힐(uphill)이 되는 모세관내에 배치된 액체의 플러그를 사용하여 조정될 수 있다. 광학 디바이스가 플러그의 위치를 모니터링하기 위해 모세관과 연관된다면, 펌핑된 흐름 업힐의 속도와 중력 구동 다운힐 운동의 속도가 측정될 수 있다. 이런 모세관의 속도와 각도를 사용하여, 상기 액체에 인가된 압력이 계산될 수 있다. (유체 저항, R = (8*μ*l)/πr4, 여기에서 μ는 점성을 한정하고 l = 유체 플러그의 길이; 압력, p = RA(Vup- Vdown), 여기에서 A = 단면 면적). 또한 상기 펌프의 효율이 계산된다(η = (q*ρ*Q*NA)/m*I, 여기에서 q = e-의 전하, ρ = 액체의 밀도, Q = 흐름 속도 = Vup*A, m = 액체의 질량 및 I = 전류). 상기 속도는 고정된 LED와 광학 검출기를 사용하는 플러그의 전방 또는 후방 인터페이스, 또는 광 또는 실리콘 광다이오드 위치 센서, 이를테면 UDT 센서스, 인코포레이티드로부터 입수할 수 있는 SL15 또는 SC10 위치 센서를 사용하는 연속적 모드의 위치의 다중 단일점 관측으로 측정될 수 있다. 후자 방법으로, 상기 위치 센서에 접속된 차동 증폭기에서 형성된 신호 사이의 관계는 경험적 사용 이전에 보정되어야 한다.
다수의 용매를 위한 펌핑 파라미터는 이미 기술된 1㎜ 모세관에서 다음과 같이 결정된다.
[표 2]
용매 흐름 속도, Q㎕/초 압력, PN/m2 전기 효율, η분자/e-
아세톤 14.56 16.33 1.9 × 106
메탄올 24.46 26.32 9.7 × 104
1-프로판올 16.39 74.89 4.2 × 105
디에틸 에테르 18.44 20.45 5.8 × 108
1,2 디클로로에탄 14.24 46.55 2.9 × 107
펌핑의 다른 특징은 적당한 전계 세기의 펌핑에 저항하는 유체가 적당한 흐름 증진 첨가제를 부가함으로써 전극식 펌핑에 더욱 민감하게 될 수 있다는 것이다. 바람직하게는, 상기 흐름 증진 첨가제는 저항성 유체와 섞일 수 있고 고압(P), 높은 흐름 속도(Q) 및 양호한 전기 효율(η)(예를 들면 전류의 전자당 펌핑된 분자)로 펌핑될 수 있다. 일반적으로, 상기 흐름 증진 첨가제는 약 0.05% w/w 내지 약 10% w/w, 바람직하게는 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w, 더욱 바람직하게는 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w의 저항 유체를 포함한다. 탄소 테트라클로라이드 및 사이클로헥산은 2,000V의 전압의 이미 기술된 모세관내에 배치된 전극 펌프를 사용하여 펌핑하지 않는다. 흐름 증진 첨가제로서 0.5% 아세톤 또는 메탄올을 부가함으로써, 이런 유체는 둘 다 1,000V의 전압에서 펌핑될 수 있다. 몇몇 경우에, 요구된 방향으로 강하게 펌핑하는 흐름 증진 첨가제를 그것과 함께 혼합함으로써 액체의 바람직한 흐름 방향을 전환시키는 것이 바람직하다. 모든 경우에, 첨가제는 이들의 펌핑 특징과 액체 분배 시스템에서 달성하고자 하는 화학 작용 또는 다른 처리와의 호환성에 기초하여 선택된다.
본 발명의 전극식 펌프는 원치 않는 흐름에 대항하도록 펌프를 동작함으로써 특정 방향의 흐름에 대항하는 밸브로서 동작될 수 있다. 전극식 펌프에 전원을 공급하기 위해, 예를 들어 시프트 레지스터, 래치, 게이트 및 스위칭 디바이스, 이를테면 DMOS 트랜지스터로 구성되는 하나 이상의 디지털 구동기는 각각의 채널내의 유체 흐름이 개별적으로 제어될 수 있도록 간략화된 전기장치를 허용한다. 바람직하게는, 각각의 디지털 구동기는 각각 개별 전극식 펌프의 펌핑 속도를 제어하는데 사용될 수 있는 다중 스위칭 디바이스에 접속된다.
이런 응용에서 기술된 다른 분배 시스템의 형태는 이들이 기술된 작은 표제에 상관없이 이런 실시예에 제공될 수 있다.
C. 선호 유체 분배 시스템
다수의 마이크로 스케일 반응셀이 연속 흐름 시스템을 사용하는 다수의 시약 액체에 의해 개별적으로 어드레싱되는 다른 실시예는 도 9에 도식적으로 도시되어 있다. 이런 응용에 개시된 다른 분배 시스템의 형태는 이들이 기술된 작은 표제에 상관없이 이런 실시예에 제공될 수 있다.
도 9는 제 1 연속 흐름 채널(400A), 제 2 연속 흐름 채널(400B), 제 3 연속 흐름 채널(400C) 및 제 4 연속 흐름 채널(400D)을 도시하는데, 각각의 연속 흐름 채널은 업스트림(upstream) 단부(U)와 다운스트림(downstream) 단부(D)를 가진다. 유체는 하나 이상의 외부 펌프(171)의 보조로 제 1 내지 제 4 연속 흐름 채널(400A-400D)을 통해 밀려들어 갈 수 있다. 전극식 펌프가 될 수 있는 제 3 펌프(460)(도시 안됨)는 제 1 내지 제 4 연속 흐름 채널(400A-400D)내에 추가 펌핑을 제공할 수 있다. 제 1 내지 제 4 연속 흐름 채널(400A-400D)의 업스트림 단부에서의 압축 영역(401A-401D)은 제 1 단면적을 가진다. 제 1 내지 제 4 연속 흐름 채널(400A-400D)의 업스트림 단부에서의 개방 영역(402A-402D)은 제 1 단면적 보다 더 큰 제2 단면적을 가진다. 상기 개방 영역(420A-420D)의 업스트림 단부에는 각각 제 1 분기 채널(410A), 제 2 분기 채널(410B), 제 3 분기 채널(410C) 및 제 4 분기 채널(410D)이 있다. 이런 각각의 분기 채널(410A-410D)은 바람직하게는 개방 영역(402A-420D)의 단면적보다 더 작은 단면적을 가지며, 각각은 버퍼 채널(440)내로 흐른다. 개방 영역(402A-402D)에는 각각 제 1 알파 압축기(420AA), 제 2 알파 압축기(420AB), 제 3 알파 압축기(420AC) 및 제 4 알파 압축기(420AD)가 있다.
압축기, 이를테면 알파 압축기는 열적으로, 전자기적 또는 압력에 의해 동작되는 마이크로 스케일 밸브 또는 변환기, 흐름 차단 모드에서 동작하는 전극식 펌프 또는 종래 기술에서 인정된 다른 압축기가 될 수 있다. 압축기는 채널 부분에서 흐름을 감소하도록 또는 바람직하게는 흐름을 차단하도록 동작한다.
상기 연속 흐름 채널(400A-400D)의 다운스트림 배출구는 제 1 드레인(431A)과 제 2 드레인(431B)에 접속하는 공통 측로(430)와 접촉한다.
분기 채널(410A-410C)은 제 1 베타 압축기(420BA), 제 2 베타 압축기(420BB), 제 3 베타 압축기(420BC) 및 제 4 베타 압축기(420BD)를 가진다. 버퍼 채널(440)로부터, 반응셀 도관(442), 제 1 버퍼 오버플로우(441A) 및 제 2 버퍼 오버플로우(441B)가 확장한다. 반응셀 도관(442)은 감마 압축기(420C)를 가진다. 제 1 및 제 2 버퍼 오버플로우(441A와 441B)는 제 1 델타 압축기(420DA)와 제 2 델타 압축기(441DB)를 각각 가진다.
"액체 A"가 제 1 연속 흐름 채널(400A)을 통해 흐르고 제 1 알파압축기(420AA)가 동작되지 않을 때, 액체 A는 상대적으로 좁은 분기 채널(410A)을 통한 흐름보다는 상대적으로 큰 단면적을 가지는 제 1 연속 흐름 채널(400A)의 개방 영역을 통해 상기 공통 측로(430)로 흐르는 경향이 있다. 제 1 베타 압축기(420BA)는 분기 채널(410A)내의 흐름을 억제 또는 차단하도록 동작될 수 있고, 추가로 상기 공통 측로(430)로 흐르는 더 큰 흐름을 보장한다. 반응셀(350)로 액체 A가 향하도록 하기 위해, 제 1 알파 압축기(420AA)가 동작되는 반면, 제 1 베타 압축기(420B)는 동작되지 않아 제 1 분기 채널(410A)내의 더 큰 흐름을 초래한다. 버퍼 채널(440)내의 액체 A의 유입은 반응셀 도관(442), 또는 제 1 또는 제 2 버퍼 오버플로우(441A 또는 441B)를 통한 유출의 속도에 의존하여 제 2 내지 제 4 분기 채널(410B-410A)에서의 상승 압력을 초래할 수 있다. 이런 압력은 제 2 , 제 3 또는 제 4 연속 흐름 채널(400B-400D)로부터 유체와 함께 역오염을 억제하는데 사용될 수 있다.
모든 압축기(420)는 바람직하게는 이들의 개별 채널, 특히 제 1 내지 제 4 베타 압축기(420BA 내지 420BD) 및 감마 압축기(420C)내의 액체 흐름을 정지하도록 동작할 수 있다.
도 10A는 분기 채널(410A)내로 흐름을 인도하도록 동작하는 연속 흐름 채널(400A)의 단면도를 도시하는 반면, 도 10B는 상기 공통 측로(430)내로 흐름을 인도하도록 동작되는 연속 흐름 채널(400A)을 도시한다. 또한 반응셀(350)과 반응셀 드레인(355)이 도시된다.
도 11은 제 1 내지 제 4 연속 흐름 채널(400A-400D)이 제 1 내지 제 4의 1차공급 채널(470A-470D)을 가지는 더 큰 격자에 접속될 수 있는 방법을 도시한다. 제 1 내지 제 4의 1차 공급 채널(470A-470D)은 제 1 내지 제 4 연속 흐름 채널(400A-400D) 보다 높은 또는 낮은 수평 평면상에 배치되어 2개 세트의 채널이 상호 접속될 수 있게 허용한다. 하나의 바람직한 실시예에서, 각각의 제 1 내지 제 4 연속 흐름 채널(400A-400D)의 유입구는 제 1 내지 제 4의 1차 보급기 채널(470A-470D)로부터 유체를 끌어내기 용이하게 하는 제 3 펌프(460)(도시 안됨)를 가진다.
D. 확장 밸브 액체 분배 시스템
확장 밸브 액체 분배 시스템은 반응셀, 2개 이상의 보급기 채널, 각각의 보급기 채널을 반응셀에 접속하는 개별 도관, 및 각각의 도관을 위한 확장 밸브를 가지며, 확장 밸브는 도관의 단면으로 충전시키며 도관을 통한 유체 흐름을 방지하는 확장 상태와 도관을 통한 유체 흐름을 허용하는 압축 상태를 가진다. 이런 실시예는 분배 시스템이 바람직하게는 글라스 또는 실리콘에 기초한 금속보다는 플라스틱으로 구성된다는 점에서 다른 실시예와 다르다. 저수분 증기 전달 속도를 가진 플라스틱(예를 들어 폴리에틸렌, 폴리비닐이다인 플루오르화물, 폴리테트라플루오르에틸렌)이 특히 바람직하다. 또한 라미네이트, 이를테면 폴리에틸렌과 폴리에스테르, 이를테면 폴리(에틸렌테레프탈레이트)가 이들의 증기 장벽 특성을 위해 바람직하다. 이런 실시예의 채널 또는 도관은 바람직하게는 제조 방법을 기술하는 섹션Ⅰ에서 개시된 바와 같다. 그러나, 실시예는 더욱 쉽게 더 큰 크기 형태, 이를테면 더 큰 채널과 반응셀과 함께 사용될 수 있다. 이런 응용에서 개시된 다른 분배시스템의 형태는 이들이 개시된 작은 표제하에 상관없이 이런 실시예에 제공될 수 있다.
도 12는 각각 제 5 내지 제 8의 1차 공급 채널(580A 내지 580D)을 가지는 개략도를 도시한다. 제 5의 1차 공급 채널(580A)은 제 1 알파 보급기 채널(570A1), 제 2 알파 보급기 채널(570A2) 등에 접속한다. 또한 제 6 내지 제 8의 1차 공급 채널(580B 내지 580D)은 각각 보급기 채널에 접속한다. 제 2 알파 보급기 채널(570A1), 제 2 베타 보급기 채널(570B2), 제 2 감마 채널(570C2) 및 제 2 델타 보급기 채널(570D2)에 집중하면, 이들은 각각 다수의 알파 분배 채널(500A), 베타 분배 채널(500B), 감마 분배 채널(500C) 및 델타 분배 채널(500D)에 각각 접속된다. 예를 들면, 제 2 알파 보급기 채널(570A2)은 제 11 알파 분배 채널(500A11), 제 12 알파 분배 채널(500A12)에 접속된다. 4개 분배 채널(500)의 세트, 예를 들어 제 11 알파 분배 채널(500A11), 제 11 베타 분배 채널(500B11), 제 11 감마 분배 채널(500C11) 및 제 11 델타 분배 채널(500D11)은 주어진 반응셀(350), 예를 들어 반응셀(350)에 접속된다.
아래에 설명된 바와 같이, 각각의 분배 채널(500)은 분배 채널(500)을 통해 접속되는 반응셀(350)내의 보급기 채널(570)로부터의 흐름을 차단하도록 동작될 수 있는 확장 밸브를 가진다. 하나의 바람직한 실시예에서, 1차 공급 채널(580)과 보급기 채널(570)내의 유체는 업스트림과 다운스트림 압력 방출 밸브를 사용하여 일정한 압력으로 유지된다.
도 13A는 제 11 알파 분배 채널(500A11)의 단면도이다. 분배 시스템을 형성하는 3개의 플레이트, 제 1 플레이트(591), 제 2 플레이트(592) 및 제 3 플레이트(593)가 도시된다. 제 2 알파 보급기 채널(570A2), 제 2 베타 보급기 채널(570B2), 제 2 감마 보급기 채널(570A2) 및 제 2 델타 보급기 채널(570D2)은 제 1 플레이트(591)를 형성하는데 사용되는 몰딩 처리로 형성될 수 있다. 제 11 알파 분배 채널(500A11)은 주로 제 1 플레이트(591)와 제 2 플레이트(592)의 부품으로 형성되고 이런 플레이트를 형성하는데 사용되는 몰딩 처리 동안에 형성될 수 있다. 제 2 알파 보급기 채널(570A2)에 접속하는 제 11 알파 분배 채널(500A11)의 일부(501A11)는 천공 처리, 이를테면 레이저 천공 처리를 통해 형성될 수 있다. 반응셀(350B1)에 접속하는 제 11 알파 분배 채널(500A11)의 일부(502A11)는 전형적으로 제 2 플레이트(592)의 몰딩 동안에 형성된다. 확장 밸브(580)는 낮은 계수의 엘라스토머 막(581), 이를테면 탄화수소 엘라스토머, 아크릴로니트릴에 기초한 엘라스토머 또는 자연 유액막을 포함하는 폴리우레탄 막, 에틸렌-폴리필렌 고무 및 아크릴로니트릴-부타디엔-스틸렌 공중합체 막을 포함한다. 엘라스토머 막은 접착제, 이를테면 열적 세팅 아크릴, 폴리우레아 또는 폴리황화물 접착제를 사용하여 기판에 결합될 수 있거나 열적 압축 결합 또는 초음파 용접에 의해 결합될 수 있다. 엘라스토머 막(581)은 가스, 이를테면 공기 또는 아르곤, 또는 낮은 끓는점 액체, 이를테면 프레온 또는 다른 냉각제로 채워지는 유체 챔버(582)를 커버한다. 가열 부재(583)가 유체 챔버(582)에 충분히 가깝게 배치되고, 이러한 가열 챔버(583)는 바람직하게는 제어기(10)에 의해 제어된다. 가열 부재(583)는 확장 밸브(580)의 확장을 유발하도록 유체 챔버(582)내의 가스 또는 액체를 가열하는 기능을 한다. 반응셀(350B1)은 드레인(355B1)을 가진다.
가열 부재(583)는 전기적 저항 히터와 적외선 다이오드 레이저, 이를테면 데이비드 사르노프 리서치 센터로부터 입수할 수 있는 에지 방출 다이오드 레이저 어레이 또는 레이저맥스 인코포레이티드로부터 입수할 수 있는 1300㎚ 또는 1590㎚ 레이저를 구비하는 적외선 광 소스를 포함하는 종래에 공지된 어떤 수의 가열 디바이스가 될 수 있다. 가열 부재(583)가 적외선 광 소스라면, 가열 부재(583)와 유체 챔버(583) 사이에 위치하는 재료는 바람직하게는 가열 부재(583)로부터의 적외선 광의 적어도 약 50%, 더욱 바람직하게는 80%를 전달한다.
도 13B는 확장 밸브(580)가 다르게 배치되는 제 11 알파 분배 채널(500A11)의 절단면의 호환가능한 변형을 도시한다.
도 13C는 제 11 알파 분배 채널이 제 1 확장 밸브(580A), 제 2 확장 밸브(580B) 및 제 3 확장 밸브(580C)를 가지는 바람직한 실시예의 절단면을 도시한다. 이런 3개 밸브는 액체를 반응셀(350B1)내로 이동시키는 펌핑력을 형성시키도록 순차적으로 동작될 수 있다. 예를 들면, 1 단계로 제 11 분배 채널(500A11)은 액체로 채워지고, 제 1 확장 밸브(580A)가 확장된다. 2 단계에서, 제 1 확장 밸브(580A)는 확장된 채로 유지되고, 제 2 확장 밸브(580C)가 확장하기 시작하여 액체를 반응셀(350B1)내로 밀려 들어가도록 한다. 3 단계에서, 제 2 확장 밸브(580B)는 확장한 채로 유지되고, 제 1 확장 밸브(580A)가 수축하기 시작하여 확장된 밸브에 의해 이전에 차지된 부피를 채우도록 제 2 알파 보급기 채널(570A2)로부터 액체가 밀려 나오도록 한다. 또한 3 단계에서, 제 3 확장 밸브(580C)가확장하기 시작하여 액체가 반응셀(350B1)내로 흐르도록 한다. 4 단계에서, 제 3 확장 밸브(580C)는 확장된 채로 유지되고, 제 2 확장 밸브(580B)가 수축하기 시작함과 거의 동시에 제 1 확장 밸브(580A)가 확장하기 시작한다. 5 단계에서, 제 1 확장 밸브(580A)는 확장되는 반면, 다른 2개 확장 밸브(580B와 580C)가 수축되어 새로운 펌핑 사이클을 위한 상태로 설정된다.
E. 전극식 액체 분배 시스템
도 14는 다수의 보급기 채널, 예를 들어 알파 내지 델타 보급기 채널(670A 내지 670D)이 각각 주어진 반응셀(350)에 접속하는 제 5 수직 채널(628)에 접속되는 방법을 도시하는 액체 분배 시스템의 평면도를 도시한다.
도 14에서, 알파 보급기 채널(670A), 베타 보급기 채널(670B), 감마 보급기 채널(670C) 및 델타 보급기 채널(670D)이 알파 제 1 분배 채널(622A), 알파 제 2 분배 채널(624A) 및 베타 제 2 분배 채널(624B) 및 베타 제 1 분배 채널(622B)에 각각 접속한다. 알파 제 1 분배 채널(622A), 알파 제 2 분배 채널(624A), 베타 제 2 분배 채널(624B) 및 베타 제 1 분배 채널(622B)은 알파 제 1 전극식 펌프(660A), 베타 제 1 전극식 펌프(660B), 감마 제 1 전극식 펌프(660C) 및 델타 제 1 전극식 펌프(660D)를 각각 가진다. 알파 제 1 분배 채널(622A)은 알파 제 2 접속기 채널(623A)과 알파 제 3 접속기 채널(625A)을 통해 제 5 수직 채널(628)에 접속한다. 베타 제 1 분배 채널(622B)은 베타 제 2 접속기 채널(623B)과 베타 제 3 접속기 채널(625B)을 통해 제 5 수직 채널(628)에 접속한다. 알파 제 2 및 베타 제 2 접속기 채널(623A와 623B)은 알파 제 1 분배 채널(622A)과 베타 제 1 분배채널(622B)에 각각 접속된 이들 보다 더 낮은 평면에 있다는 것에 주의하라. 알파 제 2 분배 채널(624A)과 베타 제 2 분배 채널(624B)은 각각 제 5 수직 채널(628)과 직접 접속한다.
알파, 베타, 감마 및 델타 보급기 채널(670A-670D)의 "N" 부분(도면에 도시된)은 각각 "보급기 채널 유입구"로서 불리는 반면, "S" 부분은 "보급기 채널 배출구"로서 참조된다. 알파, 베타, 감마 및 델타 보급기 채널(670A-670D)의 유입구는 알파 제 2 전극식 펌프(667A), 베타 제 2 전극식 펌프(667B), 감마 제 2 전극식 펌프(667C) 및 델타 제 2 전극식 펌프(667D)를 각각 가진다. 알파, 베타, 감마 및 델타 보급기 채널(670A-670D)의 배출구는 알파 제 3 전극식 펌프(668A), 베타 제 3 전극식 펌프(668B), 감마 제 3 전극식 펌프(668C) 및 델타 제 3 전극식 펌프(668D)를 각각 가진다. (보급기 채널 유입구, 보급기 채널 배출구 및 분배 채널로 구성되는) 3 방향 접합부를 형성하는 채널내의 3개 전극식 펌프를 동작하기 위해 사용되는 전압은 분배 채널내로의 흐름을 허용하거나 분배 채널내로의 흐름을 차단하도록 조절될 수 있다. 바람직하게는, 각각의 3 방향 접합부에서, 제 1 전극식 펌프(660), 제 2 전극식 펌프(667) 및 접합부에 가장 가까운 제 3 전극식 펌프(668)의 각 전극은 공통 전압원 또는 접지에 접속된다.
바람직한 실시예에서, 예를 들어 제 5 수직 채널(628)과 함께 제 4 접합부(번호가 붙여지지 않은)에 배치된 모세 장벽은 제 5 수직 채널(628)내의 원치않는 흐름을 제한하는데 사용될 수 있다. 다른 바람직한 실시예에서, 알파 및 베타 제 1 분배 채널(622A와 622B)과 알파 및 베타 제 2 분배 채널(624A와 624B)은 이들의접속된 보급기 채널(670)보다 더 좁은 채널 폭을 가지고, 그 결과 분배 채널(622 또는 624)을 통한 흐름은 특히 분배 채널내의 제 1 전극식 펌프(660)가 원치않는 흐름을 방지하게 펌프를 동작시킬 때 보급기 채널(670)을 통한 흐름보다 적은 편이 좋다. 바람직하게는, 하나 이상의 분배 채널(예를 들어 알파 제 1 분배 채널(622A))은 접속된 보급기 채널(670)의 약 50% 미만의 폭이 되는 3방향 접합부를 가진 개구부의 채널 폭을 가지며, 더욱 바람직하게는 폭은 접속된 보급기 채널(670) 폭의 약 40% 미만이다.
이런 응용에 개시된 다른 분배 시스템의 형태는 이들이 개시된 표제 제목에 상관없이 이런 실시예에 제공될 수 있다.
F. 제어기
제어기(10)는 전형적으로 전자 프로세서가 될 수 있다. 그러나, 또한 타이머, 스위치, 솔레노이드 등으로 구성되는 더 간단한 디바이스가 될 수 있다. 제어기(10)의 중요한 특징은 제 1 펌프(360)와 제 2 펌프(361)의 동작, 선택적으로 외부 펌프(171)의 동작을 지시한다는 것에 있다. 박막 트랜지스터(도시 안됨)의 회로는 리드와 전극을 통해 벽에 전력을 공급하고 제어기(10)와 같은 구동 수단과 그들을 접속하여, 액체가 어레이를 통해 이동하도록 액체 분배 시스템 상에 형성될 수 있다. 또한 핀이 제어기(10)에 접속되는 논리 회로에 의해 어드레싱 가능하게 기판에 형성될 수 있다.
G. 반응셀 및 반응셀 플레이트
반응셀(350)은 전형적으로 반응셀 플레이트(320)의 상부 층내에 형성된 함몰부이다. 반응셀(350)에 대한 드레인(355)은 반응셀(350)의 하부에서 개방될 수 있고, 이런 경우에 배수는 역학적으로 접속된 채널로부터의 부압에 의해 제어된다. 선택적으로, 드레인(355)은 도 15A에 도시된 바와 같이 반응셀(350)에 인접하여 반응셀(350)의 바닥 높이 이상의 높이로 개방될 수 있다. 도 15A에서, 드레인(355)은 슬루우스(sluice)(351)에 의해 반응셀(350)에 접속된다. 이런 경우에, 반응셀(350)로 미리 유도된 모든 주어진 시약을 제거하도록 반응셀(350)을 통해 통과되는 플러싱 양은 반응셀의 부피에 관련한 실질적인 부피가 되지만 절대량에서 아주 작다. 다른 대안으로, 반응셀(350)은 도 15B에 도시된 바와 같이 전극식 펌프가 될 수 있는 알파 드레인 펌프(357A)와 베타 드레인 펌프(357B)를 각각 가지는 알파 제 1 수평 드레인 채널(356A)과 베타 제 1 수평 드레인 채널(356B)에 접속된다. 알파와 베타 제 1 수평 드레인 채널(356A와 356B)은 각각 알파와 베타 제 2 수평 드레인 채널(359A와 359B)에 차례로 접속되는 알파 수직 드레인 채널(358A)과 베타 수직 드레인 채널(358B)에 접속될 수 있다. 알파와 베타 제 2 수평 드레인 채널(359A와 359B)은 알파 드레인(355A)과 베타 드레인(355B)내에서 개방된다. 알파와 베타 펌프(357)는 반응셀(355)을 드레인하는데 소용될 때 펌프를 동작시키는 제어기(10)의 제어하에 동작된다. 이런 후자의 배수 구조는 모세 장벽(370)의 형태를 포함하는 것에 주의하라. 알파와 베타 펌프(357A와 357B)가 전극식 펌프일 경우, 하나는 - 흐름이 반응셀(350)을 드레인하고 다른 하나는 + 흐름이 반응셀(350)을 드레인하도록 동작될 수 있다. 이런 식으로, 반응셀(350)내의 액체의 흐름 선택이 무엇이라 해도, 하나의 드레인 매커니즘은 반응셀(350)의 외부로유체를 밀어 낼 것이지만, 다른 것은 단지 제한된 양의 유체를 반응셀(350)내로 밀어 낼 것이고, 그 결과 실질 배수 효과를 가져온다.
반응셀(350)이 제어 가능하게 드레인될 수 있는 다른 방식은 압축기, 이를테면 제 2 바람직한 실시예에 관련하여 이미 기술된 압축기 중 하나를 가지는 출구 채널을 구비하는 하부 드레인(355)을 사용하는 것이다.
어떤 사용에서 반응셀(350)내로 이동된 액체의 양이 반응셀의 부피보다 적기 때문에 드레인은 선택적이다. 그러나 드레인이 없다면, 배출구가 요구된다. 반응셀(350)을 위한 배출구는 다른 전후 관계에 적합하다.
반응셀 플레이트는 예를 들어 2개 표면이 매끄럽게 기계화되고 2개 플레이트를 서로 압축하는 것을 보장함으로써 다음의 더 높은 플레이트에 거꾸로 결합될 수 있다. 또는, 예를 들어 변형 가능한 가스킷, 이를테면 테프론, 폴리에틸렌 또는 엘라스토머 막(이를테면 천연 고무, ABS 고무, 또는 폴리우레탄 엘라스토머 막) 가스킷이 플레이트 사이에 삽입된다. 가스킷에 대한 플레이트의 접착력을 유지하는 하나의 방식은 하부 플레이트와 가스킷을 관통하고 이런 배치에서 진공을 인가하는 다수의 진공 홀을 가지는 것이다. 일반적으로, 시일은 진공을 형성하는데 사용된 펌프가 초기에 진공을 형성한 후 차단될 수 있기에 충분하여야 한다. 가스킷은 바람직하게는 약 0.0×5 밀 내지 1 밀, 더욱 바람직하게는 약 0.1 밀 내지 약 0.3 밀의 두께이다.
반응셀 플레이트(320)의 하부에 존재하는 유체는 예를 들어 간단히 캐치 팬내에 수집될 수 있거나 소결된 글라스, 글라스 모직 또는 직물 재료의 다공성 기판내로 확산할 수 있다. 선택적으로, 제 5 플레이트(340)는 반응셀의 하부에 부착되고 유체가 샘플링될 수 있는 개별 수집 저장소에 반응셀(350)의 출구를 접속하는 채널을 가진다. 예를 들면, 제 5 플레이트(340)는 반응셀 플레이트(320)보다 더 넓고 수집 저장소는 반응셀 플레이트(320)에 의해 커버되지 않은 영역내의 제 5 플레이트(340)의 상부 표면에 배치된다.
바람직하게는, 액체 분배 시스템의 반응셀(350)에서 수행되는 합성 처리는 전형적으로 "비즈(beads)", 이를테면 매리필드에 의해 고체상 펩티드 대칭 기술로 소개된 스틸렌-디비닐벤젠 코폴리머리제이트라이즈로서 참조되는 불용해성 지지물 상에서 발생할 것이다. 메리필드, 제이.앰. 켐. Soc. 85: 2149, 1963. 또한, 바라니 등의 "고상 합성의 최근 진보", 고상 합성의 혁신 및 전망: 펩티드, 폴리펩티드 및 올리고뉴클레오티드, 로저 엡션, Ed., 2차 국제 심포지움의 수집된 논문, 8월 27-31, 1991, 캔터베리, 영국, 29쪽을 참조하라. 이런 지지물은 전형적으로 예상된 제품의 제 1 빌딩 블록이 거꾸로 부착되는 "핸들"을 제공하기 위해 모방된다. 펩티드 합성 영역에서, 적당한 지지물은 바켐 바이오사이언스, 인코포레이티드)로부터 입수할 수 있는 p-알코익스벤질 알코올 수지("왕(wang)" 또는 PAM 수지), 어드밴스드 켐테크, 루이스빌리, KY로부터 입수할 수 있는 치환된 2-클로로트리틸 수지 및 퍼셉티브 바이오시스템즈로부터 입수할 수 있거나 랍 폴리미어, 독일로부터의 상표 텐타겔이라는 폴리에틸렌 글리콜 그래프티드 폴리 스틸렌 수지(PEG-PS 수지)를 포함한다. 또한 유사한 고상 지지물, 이를테면 폴리스틸렌 비즈는 포스포트리에스테르 접근법(드히리스토도우로우, 올리고뉴클레오티드 결합을 위한 프로토콜에서 "올리고뉴클레오티드 합성: 포스포에스테르 접근법" 참조)에 의해, 포스포라미디트 접근법(비아우케이지, 올리뉴클레오티드 결합을 위한 프로토콜에서 "올리고디옥시뉴클레오티드 합성: 포스포라미디트 접근법" 참조)에 의해, H-포스포네이트 접근법(프로헬러, 올리고디옥시뉴클레오티드 결합을 위한 프로토콜에서 "올리고뉴클레오티드 합성: H-포스포네이트 접근법" 참조)에 의해, 또는 시릴-포스포라미디트 접근법(담하와 오길비, 올리고뉴클레오티드 결합을 위한 프로토콜에서 "올리고뉴클레오티드 합성: 시릴-포스포라미디트 접근법" 참조)에 의해 올리고뉴클레오티드 합성에 사용된다. 올리고뉴크레오티드 합성을 위해 적당한 지지물은 제어된 기공 글라스(cpg : controlled pore glass)와 어플라이드 바이오시스템으로부터 입수할 수 있는 폴리스틸렌 지지물을 포함할 수 있다. 고체 지지물은 또한 고든 등에 의한 제이. 메디시널 화학. 37:1385-1401, 1994에 개시된 바와 같은 유기체 폴리머를 위한 올리고카바메이트에 설명된 바와 같이 다른 작은 분자와 폴리머 유기체 합성에 사용된다.
바람직하게는, 반응셀(350)은 약 400미크론 내지 약 1200미크론, 더욱 바람직하게는 약 500미크론 내지 1000미크론, 더더욱 바람직하게는 약 640미크론의 수평 크기와 약 200미크론 내지 400미크론의 깊이를 가진 직사각형이다. 비즈가 반응셀(350)에 사용될 경우에, 반응셀(350)의 깊이는 바람직하게는 비즈의 확장된 직경 보다 적어도 약 50미크론 더 크다. 전형적으로 고상 합성에서와 같이 사용되는 지지용 비즈는 전형적으로 약 50미크론 내지 약 250미크론의 직경과 약 0.1 밀리몰/g 내지 1.6 밀리몰/g의 반응 사이트 용량을 가진다. 전형적으로, 약 1 내지 약 10의 비즈는 반응셀(350)당 약 1 나노몰 내지 약 10 나노몰의 요구된 용량을 제공하도록 로딩된다. 최근에, 비즈를 확장하는데 사용되는 용매와 개별 비즈 사이의 크기 변화에 따라 약 200미크론 내지 약 400미크론의 범위인 직경, 및 비즈당 약 5 나노몰 내지 20 나노몰의 반응 사이트 용량을 가진 비즈가 이용되고 있다. 이런 큰 비즈는 폴리머 라보레토리스에 의해 판매되는 비즈를 포함한다. 바람직한 반응 사이트 기능성은 할로겐, 알코올, 아민 및 카르복실산 그룹을 포함한다. 이런 큰 비즈를 사용하여, 바람직하게는 단지 하나의 비즈가 각각의 반응셀(350)내로 로딩된다.
고체 지지물을 형성하기 위한 다른 선택은 합성화될 화합물의 제 1 빌딩 블록에 역으로 결합될 수 있도록 반응셀(350)의 하부를 직접적으로 유도하는 것이다. 이를 수행하는데 사용되는 화학 작용은 제어된 기공 글라스(cpg) 비즈와 폴리머 비즈를 유도하는데 사용되는 것과 동일하거나 유사할 수 있다. 전형적으로, 이런 과정의 제 1 단계는 지지물 상에 하이드록실 그룹(이들이 이미 지지물에 존재하지 않는다면) 또는 아미노 그룹을 형성하는 것이다. 하이드록실 그룹이 존재하거나 형성된 경우, 이들은 전형적으로 아미노 그룹, 예를 들어 감마-아미노프로필 트리에톡시 실란과 반응시킴으로써 변환된다. 가요성 사슬은 고리형 산 무수물을 가진 아미노 그룹, 중합된 알킬렌 산화물과의 반응 및 공지된 다른 방법에 첨가될 수 있다. 이런 방법의 실시예는 필즈 등의 "합성 펩티드: 사용자 가이드" W.H. Freeman and Co, 1991에 개시되어 있다.
반응 사이트 형성 방법은 반응셀 플레이트(320)가 플라스틱으로 형성되는 경우를 위해 NH2그룹을 형성하도록 이를테면 암모니아 또는 물의 존재에서 글로우 방전에 의해 형성되는 반응 플라즈마에 대해 반응셀(350)의 하부를 노출하는 단계를 포함한다. 이러한 절차는 Carraher와 Tsuda의 "폴리머의 변형"에 개시되어 있다. 글라스, 세라믹 또는 폴리머 기판을 취급하는 다른 방법은 하이드록실 작용기를 형성하도록 저온에서 기상 증착에 의한 산화 실리콘막의 증착이다. 글라스 표면은 하이드록실 작용기를 노출하도록 물 또는 물/알코올 혼합물내의 알칼리, 예를 들어 KOH 또는 NaOH 용액으로 처리될 수 있다. 화학 기상 증착에 의해 형성된 어닐링되지 않은 보로실리케이트 글라스의 코팅을 포함하는 어닐링되지 않은 보로실리케이트 글라스 표면은 붕소가 많은 영역을 용해하도록 물에서 용해되는 플루오르화 수소산을 사용하여 에칭될 수 있고, 이러한 처리는 큰 표면적을 가진 다공성 구조를 형성한다. 이러한 다공성 구조는 하이드록실 그룹을 노출하도록 알칼리로 처리될 수 있다. 이러한 표면상의 반응 사이트 치환의 정도는 바람직하게는 ㎠당 적어도 약 83 나노몰, 더욱 바람직하게는 ㎠당 적어도 124 나노몰(적어도 약 0.31 나노몰의 500미크론 반응셀(350)에 의해 500미크론의 치환을 의미하는), 가장 바람직하게는 ㎠당 적어도 약 256 나노몰이다.
고체 지지물로서 반응셀(350)의 하부를 사용하기 위한 이미 기술된 방법은 반응셀(350)의 하부의 표면 영역을 증가시키는 방법에 의해 보충된다. 하나의 방법은 예를 들어 SiOx의 열적 증발에 의해 산화 실리콘의 원주형 구조를 형성하는 것이다. 다른 방법은 반응셀 구조내에 반응 사이트를 형성하도록 부직포 글라스 또는 플라스틱(바람직하게는 섬유 글라스 또는 폴리프로필렌 섬유) 구조와 이러한 구조를 취급하는 플라즈마를 삽입하는 것이다.
다른 방법은 열산화에 의해 실-세스키옥산 사다리 폴리머 구조로부터 거의 화학식대로의 SiO2의 박막을 형성하는 스핀 온 글라스를 사용한다. 졸-겔 처리는 우선 혼합된 알코올과 물에 폴리머 유기 금속 구조를 형성하고 다음에 신중한 건조와 베이킹에 의해 유기 금속 개시 재료로부터 글라스같은 성분비의 박막을 형성한다. 졸-겔 시스템이 용매의 임계 온도와 압력이상에서 건조될 때, 에어로졸이 얻어진다. 에어로졸은 글라스(예를 들어 SiO2)와 유사한 화학적 성분비를 가지지만, 극도의 다공성 미세 구조를 가진다. 이들의 밀도는 상당히 낮고, 몇몇의 경우에 약 1 내지 약 3 % 고체 성분비만을 가지고, 나머지는 공기이다.
H. 모세 장벽
모세 장벽은 도 4a와 도 4b를 참조하여 이미 개시되었다. 그러나, 이미 개시된 것보다 더욱 복잡한 디자인 고려가 몇몇 경우에 모세 장벽의 디자인에 영향을 미칠 수 있다. 몇몇의 경우에 연관된 제 1 펌프(360) 또는 제 2 펌프(361)가 작동될 때 적당한 흐름 속도에 도달하도록 전용되는 것과 같이 흐름에 대한 임피던스(예를 들어 흐름에 대한 마찰 저항)를 증가시키도록 제 2 개구부(362) 또는 제 3 개구부(363)에 의해 형성된 슬루우스를 좁게 하는 것이 바람직하다. 이런 좁힘은 도 16a의 슬루우스를 도 16d의 좁혀진 슬루우스와 비교함으로써 설명된다. 이런 디자인 변형이 형성될 수 있는 문제는 더 좁은 채널이 모세력을 증가시켜 채널 차단의유효성을 제한하는 것이다.
그러므로, 한 바람직한 실시예에서, 채널 차단은 도 16b와 도 16c에 도시된 바와 같은 하나 이상의 상향 샤프 에지(369)를 더 포함한다. 더욱 바람직하게는, 채널 차단은 2개 이상의 상향 샤프 에지(369)를 포함한다. 도 16b에서, 개구부(362)의 일부(362A)는 상향 샤프 에지(369)의 동작에 유용한 개방 공간을 형성하도록 더욱 깊게 제 1 플레이트(300)내에 삽입된다.
I. 플레이트, 채널, 저장소와 반응셀의 제조
본 발명의 액체 분배 시스템은 디바이스내에서 실행될 화학 처리에 사용될 수 있는 화학 제품에 저항하는 지지용 재료로 구성될 수 있거나, 또는 형성될 수 있다. 모든 이미 상술된 실시예에 대해, 바람직한 지지용 재료는 약 50미크론 내지 약 250미크론 단면 크기를 가지는 이를테면 글라스, 용화된 실리카, 수정, 실리콘 웨이퍼 또는 적당한 플라스틱인 채널을 형성할 수 있는 미세 제조 방법이 가능하다는 것을 보여주는 하나가 될 것이다. 글라스, 수정, 실리콘 및 플라스틱 지지용 재료는 바람직하게는 적당한 처리 시약, 이를테면 재료 상의 반응 사이트를 최소화시키는 실리콘화 작용제로 처리되고, 생물 분자, 이를테면 단백질 또는 핵산에 결속하는 반응 사이트를 포함한다. 이미 기술된 바와 같이, 확장 밸브 액체 분배 시스템은 바람직하게는 플라스틱으로 형성된다. 상당히 조밀하게 팩킹된 전기 디바이스를 요구하는 실시예에서, 비도전 지지용 재료, 이를테면 적당한 글라스가 바람직하다. 코닝 글라스 컴퍼니로부터 입수할 수 있는 코닝 보로실리케이트 글라스, 및 코닝 7740 보로실리케이트 글라스가 바람직하다.
본 발명의 액체 분배 시스템은 바람직하게는 채널, 저장소 및 반응셀이 형성되는 재료의 개별 플레이트로 구성되고, 이들 플레이트는 액체 분배 시스템을 형성하도록 이후에 결합된다. 본 발명의 이런 특징은 수문학적 액체 분배 시스템에 관련하여 다소 상세히 개시된다. 바람직하게는, 반응셀 플레이트, 예를 들어 반응셀 플레이트(320)는 하부 플레이트이고, 스택의 다음 플레이트에 거꾸로 결합된다. 분배 시스템을 형성하는 다른 플레이트는 바람직하게는 영구적으로 결합되는 2개 또는 3개 플레이트를 포함한다. 이런 결합은 예를 들어 접착제 또는 글라스-글라스 열적 결합 기술을 사용하여 수행된다.
플레이트를 영구적으로 결합시키는 하나의 바람직한 방법은 우선 플레이트를 일반적으로 약 50미크론 내지 약 500미크론, 더욱 바람직하게는 약 75미크론 내지 약 125미크론의 두께를 가지는 글라스 글레이즈 층으로 코팅하는 것이다. 상기 두께는 채널 구조의 실질적 양이 글레이즈층내에 형성되도록 한다. 그렇지 않다면, 글레이즈는 일반적으로 약 1미크론 내지 약 100미크론, 더욱 바람직하게는 약 10미크론 내지 약 25미크론의 두께를 가진다. 이런 방법은 바람직하게는 글라스 플레이트를 결합하기 위해 제공된다. 적당한 글레이즈는 페로사로부터 입수할 수 있다. 글레이즈 플레이트는 상술된 바와 같은 채널, 저장소 또는 반응셀을 형성하도록 처리된다. 글레이즈 플레이트는 바람직하게는 글레이징되지 않은 다른 플레이트에 대해 배치되고, 2개 플레이트는 글레이즈의 연화 온도 근처 또는 그 이상이지만, 플레이트의 글레이징되지 않은 부분에 대한 연화 온도 이하의 온도로 가열된다.
글라스 플레이트를 영구적으로 결합하는 다른 바람직한 방법은 열적 결합 처리와 연관된 필드(field)를 사용한다. 필드 보조 결합 재료가 결합될 플레이트 사이에 삽입된다면 필드 보조 열적 결합을 사용하는 글라스-글라스 밀봉이 낮은 도전성에도 불구하고 사용될 수 있는 것으로 판명되었다.
하나의 글라스 플레이트의 상부 또는 하부에 필드 보조 결합 재료의 층이 제공된다. 바람직하게는, 필드 보조 결합 재료층은 약 50㎚ 내지 1,000㎚, 더욱 바람직하게는 약 150㎚ 내지 약 500㎚의 두께를 가진다. 필드 보조 결합 재료는 여기에 개시된 방법을 사용하여 글라스 기판을 결합할 수 있는 재료가 될 수 있다. 바람직하게는, 필드 보조 결합 재료는 실리콘 또는 실리카이다. 더욱 바람직하게는, 필드 보조 결합 재료는 실리콘이다.
필드 보조 결합 재료는 예를 들어 화학 기상 증착 또는 캐소드가 희유 가스 방전으로부터 양이온과 충돌되고 표면 분자가 가까운 기판과 충돌하여 결합할 때 표면 분자가 캐소드로부터 방출하는 스퍼터링 처리에 의해 플레이트에 제공될 수 있다. 본 발명에 따라서, 밀봉 처리가 이런 층의 부재에 효과적이라고 믿어지더라도 약 150㎚ 내지 약 500㎚ 두께의 실리콘 층이 이산화 실리콘의 외부 표면층, 약 20Å 층을 생성할 것으로 기대될 수 있는 조건하에서 글라스 플레이트에 결합된다. 코팅된 플레이트는 요구된 바와 같이 이후에 기술된 방법을 사용하여 채널, 저장소 또는 반응셀을 형성하도록 처리된다. 선택적으로, 플레이트는 필드 보조 결합 재료의 코팅 이전에 처리된다. 다음에 코팅된 플레이트는 바람직하게는 코팅되지 않은 다른 플레이트에 대해 배치되고, 도 17에 도시된 바와 같은 필드 보조 결합 디바이스(700)내에 배치된다. 필드 보조 결합 디바이스(700)는 가열 디바이스(710), 이를테면 가열 플레이트를 가진다. 필드 보조 결합 디바이스(700)는 전압이 제 1 플레이트(740)와, 실리콘층(760)이 제공되어 있는 제 2 플레이트(750)에 걸쳐 인가되도록 하는 전극(720)과 접지(730)를 더 가진다. 화살표(770)는 전계 방향을 표시한다. 일반적으로, 필드 보조 결합은 표준 대기압하에서 실행된다.
플레이트는 적당한 전계가 플레이트 양단에 인가될 때 결합 처리를 가속하는데 효과적인 온도가 된다. 이론에 속박되기를 원치 않는 경우에, 제1 플레이트(740)에 제공된 캐소드와 상승 온도에 의해 초래된 이온(이를테면, 나트륨 이온)의 더 큰 교환 사이트 이동도의 조합은 캐소드가 제공된 반대편의 제 1 글라스 플레이트(740)의 표면 상에 이온 공핍을 일으킨다고 믿어진다. 이온 공핍은 제 2 기판(750)에 대한 강한 국부 정전기 인력의 형성과 서로 관련하는 제 1 글라스 기판(740)의 하부 표면에 표면 전하를 초래한다고 믿어진다. 이런 처리가 기판 사이에 강한 결합을 형성한다는 것은 명백하고, 이것은 제 1 글라스 기판(740)의 실리카와 제 2 글라스 기판(750) 상에 코팅된 실리콘 사이의 화학 결합의 형성에 기인하는 것으로 믿어진다. 바람직하게는, 상기 온도는 약 200℃ 내지 약 600℃, 더욱 바람직하게는 약 300℃ 내지 약 450℃가 된다. 처리 동안 전형적으로 약 200V 내지 약 2,500V, 더욱 바람직하게는 약 500V 내지 약 1500V의 전압이 제 1 글라스 플레이트(740)와 제 2 글라스 플레이트(750)에 제공된다. 가장 적절하게 인가된 전압은 글라스 플레이트의 두께에 따라 변화한다. 전압은 플레이트 중 하나에 제공된 실리콘 층(760)을 포함하는 제 1 글라스 플레이트(740)와 제2 글라스 플레이트(750)를 끌어당겨 접촉하도록 한다. 전형적으로, 용접 밀봉이 글라스 플레이트의 평면 크기에 의존하여 수분 내지 약 1시간내에 얻어진다. 충분한 밀봉을 얻는데 요구되는 시간은 다른 것들 중에서 플레이트의 평탄도, 전계 세기, 온도, 및 플레이트의 크기에 따라 변화한다. 플레이트 사이의 결합은 전형적으로 시각적으로 나타나는데, 그것은 플레이트 사이의 인터페이스 소멸과 관찰자가 2개 플레이트의 더 얇은 크기를 통해 볼 때 볼 수 있는 결합된 영역에서의 그레이 컬러의 형성에 의해 수반되기 때문이다.
이미 기술된 방법이 글라스 기판을 다른 글라스 기판과 제 3 글라스 기판에 동시에 결합하는데 사용될 수 있다.
당업자라면 고온 플레이트가 열적 보조 결합을 위한 가열을 제공하는 것으로서 설명되는 경우 오븐을 포함하는 다른 가열 디바이스가 사용될 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 또한 가능하다면 결합될 기판의 열 팽창 계수와 일치하는 것이 바람직하다는 것을 인식하게 될 것이다.
저장소, 반응셀, 수평 채널 및 다른 구조의 유체 분배 시스템은 다음의 절차에 의해 형성될 수 있다. 피드스루 플레이트(300), 분배 플레이트(310), 반응셀 플레이트(320) 또는 중간 플레이트(330) 중 하나를 형성할 플레이트는 순차적 에칭제로부터 플레이트를 보호하도록 증기화 또는 스퍼터링에 의한 것과 같이 공지된 방법으로 약 500Å 두께의 제 1 얇은 크롬층, 및 약 2000Å 두께의 제 2 금막으로 코팅된다. 포토레지스트의 2미크론층, 이를테면 Hoechst-Celeanese사의 Dynakem EPA가 스핀 온되고 포토레지스트는 마스크를 사용하거나 정사각형 또는 직사각형이미지 적당하게는, MRS 테크놀로지 인코포레이티드로부터 입수할 수 있는 MRS 4500 패널 스텝퍼를 사용하여 노출된다. 레지스트 층내에 개구부를 형성하기 위한 현상, 및 용매를 제거하기 위한 레지스트의 베이킹 후, 개구부내의 금 층은 25㎖의 물에 있는 4 그램의 칼륨 요오드화물과 1그램의 요오드(I2)의 표준 에칭을 사용하여 에칭된다. 다음에 하부 크롬층은 산 크롬 에칭, 이를테면 KTI 케미컬 인코포레이티드의 KTI 크롬 에칭을 사용하여 개별적으로 에칭된다. 다음에 플레이트는 14:20:66 부피비의 HF-HNO3-H2O의 초음파 용기내에서 에칭된다. 초음파 용기내의 이런 에칭제의 사용은 여러 가지 구조를 위한 수직 측벽을 형성한다. 에칭은 요구된 에칭 깊이가 얻어질 때까지 계속된다. 수직 채널은 전형적으로 레이저 제거에 의해 형성된다.
분배 시스템 실시예의 여러 가지 수평 채널은 전형적으로 약 50미크론 내지 약 250미크론, 바람직하게는 약 50미크론 내지 약 100미크론, 더욱 바람직하게는 약 50미크론 내지 약 80미크론의 깊이를 가진다. 수평 채널의 폭과 수직 채널의 직경은 전형적으로 약 50미크론 내지 약 200미크론, 바람직하게는 약 100미크론 내지 약 200미크론, 더욱 바람직하게는 약 120미크론 내지 약150미크론이다.
J. 전극식 펌프의 제조
많은 실시예에서, 본 발명의 액체 분배 시스템은 액체 분배 시스템을 통해 유체를 펌핑하기 위한 다수의 전극의 형성을 요구한다. 이런 전극은 일반적으로 액체 분배 시스템의 상부 글라스 플레이트내에 제조된다. 전형적으로 각각의 한쌍의 전극은 가깝게 배치된다(예를 들어 50 내지 250미크론 분리). 전극은 바람직하게는 약 25미크론 내지 약 150미크론, 더욱 바람직하게는 약 50미크론 내지 약 75미크론의 직경으로 제조된다. 바람직한 실시예에서, 액체 분배 시스템은 전극식 펌프와 연관된 6-10개의 연관된 전극식 펌프를 가지는 10,000개 반응셀(350)을 가진다. 그러므로, 액체 분배 시스템은 약 200,000 내지 약 300,000 전극을 요구할 수 있다. 매스 제조 기술을 사용하여 구조를 제조하는 것은 순차적 형태보다는 병렬의 전극 형성을 요구한다. 전극을 형성하는 바람직한 방법은 플레이트내에 홀(예를 들어 공급 통로 플레이트(300))을 형성하는 단계를 포함하는데, 그것을 통해 전극이 돌출하며, 금속의 두꺼운 막 잉크(예를 들어 소위 주어진 온도에서 소결 온도 이하로 냉각할 때 전기적으로 도전되는 고체인 매스를 형성하도록 소결되는 유체 재료인 "비아 잉크")와 함께 홀을 충전하는 단계 및 플레이트를 가열하고 유체 누출을 방지하도록 홀을 밀봉하는 잉크가 양호한 도체로 변화하도록 잉크를 충전하는 단계를 포함한다. 또한, 방법은 한쪽에서 유체 채널의 액체내로 돌출할 전극을 제공하고 다른 쪽에서 전기적 제어를 부착하기 위한 접촉부를 제공하도록 플레이트를 통해 돌출하는 전극의 부분을 형성한다.
예를 들면, 홀은 엑시머 레이저를 사용하여 보로실리케이트 글라스의 500미크론 두께 플레이트에 천공된다. 다음에 50 내지 150미크론의 직경을 가지는 홀은 상업적 주입 비아 충전 장치(퍼시픽 트리네틱 모델 #VF-1000)를 사용하여 두꺼운 막 잉크로 채워진다. 예상외로 비아 잉크에 대해 선택된 공식만이 가열 처리 동안 열분해되지 않고 유체 흐름에 대해 홀을 밀봉하는 가열된 잉크가 홀의 측면에 부착하도록 고종횡비 홀을 채우도록 충분히 작용한다는 것을 알 수 있었다. 고종횡비 홀을 통해 밀봉된 도전 도관을 형성하는데 중요한 하나의 파라미터는 충분히 양호한 크기를 가지는 비아 잉크에 대해 금속 파우더와 글라스 파우더 컴포넌트를 선택하는 것이다. 하나의 적당한 공식화는 12-507 Au 파우더(테크닉 인코포레이티드), 89.3% w/w; F-92 글라스(오. 호멜 컴퍼니), 5.7 % w/w; 텍사놀TM(2,2,4-트리메틸-1,3-펜타디올, 이스트맨 캐미컬 프로덕츠의 모노이소브타레이트 에스테르)의 15% w/v 에틸 셀루로즈 N-300(N-300, 아쿠알렌), 2.4% w/w; 트리피네올 T-318(혼합된 트리티어리 터페네 알코올, 허큘스 인코포레이티드)의 15% w/v 엘바사이트 2045TM, 2.4% w/w; 및 듀오민 TDOTM(N-탈로 알킬 트리메틸렌디아민올리에이트, 나크조 캐미컬스), 0.5% w/w를 사용한다. 테크닉 인코포레이티드의 금 파우더는 0.9미크론의 평균 미립자 직경을 가진다. 다른 적당한 공식화는 Ag 파우더 Q 파우더(메츠, 사우쓰 플레인필드), 80.8% w/w; F-92 글라스(오.호멜 컴퍼니), 5.2% w/w; VC-1 수지(37% w/w 터피네올 T-318, 55.5% w/w 부틸 카비톨, 7.5% w/w 에틸셀루로스 N-300, 아쿠알론), 3.7 % w/w; 텍사놀TM의 15% w/v 에틸 셀룰로스 N-300, 4.0% w/w; 테피네올 T-318의 15% w/v 엘바사이트 2045TM(폴리이소부틸 메타아크릴레이트), 4.1% w/w; 듀오민 TDOTM, 0.6% w/w; 및 터피네올, 1.6% w/w를 사용한다. 이런 공식화는 고종횡비 도전 도관을 형성하도록 550℃에서 가열된다.
글라스 또는 금속 파우더의 크기가 증가할 때, 양호한 충전 특성(균열 없음, 액체에 대한 양호한 밀봉, 홀의 측면에 대한 양호한 접착)은 종종 여전히 비아 잉크내의 유기체 양을 감소시킴으로써 얻어질 수 있다.
비아 잉크를 플레이트내의 홀에 삽입하는데 사용되는 디바이스는 플레이트내의 개구부에 대응하는 개구부를 가진 금속 스텐실을 포함한다. 비아 잉크는 플레이트상에 안착하고 있는 스텐실 상에 제공되고, 기포 디바이스는 홀을 충전시키도록 잉크에 압력을 가하는데 사용된다. 충전후, 비아 잉크로 충전된 홀을 가진 플레이트는 이후에 개시된 바와 같이 추가 처리를 위해 제거된다.
가열 이전에, 다량의 유기 성분이 오븐(예를 들어 100℃에)에 잉크 충전된 플레이트를 1 내지 5분 동안 위치시킴으로써 증발된다. 바람직하게는, 가열은 약 450℃ 내지 약 700℃, 더욱 바람직하게는 약 500℃ 내지 약 550℃의 온도에서 실행된다. 그러나, 적당한 가열 온도 범위의 상한은 주로 처리되는 플레이트가 휘어지기 시작할 온도에 의해 규정된다. 따라서, 무척 더 높은 온도를 사용하는 몇몇 형태의 플레이트가 예상된다.
가열후 글라스 플레이트 위와 아래에 돌출하는 도전 재료가 있도록 하기 위해, 플레이트의 상부와 하부 표면은 요구된 돌출부의 길이와 동일한 두께의 희생 층으로 코팅될 수 있다. 희생 층은 홀이 플레이트에 형성되기 이전 또는 이후에 제공될 수 있다. 이전이라면, 홀은 글라스 플레이트와 희생 층 둘 다를 통해 형성된다. 이후라면, (a) 희생 층을 통한 대응 개구부는 한 측면의 플레이트로부터 다른 측면의 플레이트까지의 가스 압력 차이를 형성함으로써 형성되고, 압력 차이는홀을 커버하는 희생 재료를 제거하고, 또는 (b) 적어도 상부 희생 층을 통한 개구부는 잉크의 압력이 희생 층을 통해 홀내에(홀내에 무해한 양의 희생 층 재료를 남기며) 잉크로 밀어 넣어질 때 형성된다. 작당한 희생층은 가열 처리 동안 타버린다. 희생층은 터피네올 T-318TM또는 텍사놀TM에서 용해된 에틸 셀룰로스 수지(예를 들어 에틸 셀룰로스 N-300, 아큐알론) 5-25 w/w % 혼합물, 또는 터피네올 T-318TM의 엘바사이트 2045TM의 5-50 % w/w 혼합물로 플레이트를 코팅하여 형성될 수 있다. 가열후, 전극의 표면은 증진된 도금 금속, 이를테면 니켈, 은, 금, 백금, 로듐 등이 될 수 있다. 증착물은 표준 전기 분해 및/또는 전기없는 도금 전해와 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직하게는, 에칭된 개구부를 포함하는 플레이트가 전극을 포함하도록 처리되는 경우, 에칭이 우선 발생하는데, 희생 층으로 코팅되고 전극 홀의 형성이 수반된다.
다른 제조 방법에서, 각각의 펌프를 위해 2개 이상의 금속 배선, 예를 들어 약 1-10 밀 직경의 금 또는 백금 배선은 약 150미크론 정도 떨어져 채널 벽의 개구부내에 삽입된다. 배선은 글라스 매트릭스의 미세하게 분할된 금속 미립자로 형성되는 일반적 금 또는 백금 비아 잉크에 의해 채널내에 밀봉된다. 개구부의 외부상의 배선의 베이스 근처에 비아 충전 잉크를 제공한 후, 채널은 비아 충전 잉크 글라스의 흐름 온도 이상의 온도까지 가열되어 배선과 채널 사이에 뛰어난 밀봉을 제공한다. 홀을 밀봉하는데 사용되는 비아 잉크는 예를 들어 땜납 또는 접착제로 대체될 수 있다.
I. 다양한 특징
특별한 웰의 온도가 모니터링되고 변경되어야 하는 경우, 도 20을 참조하여 아래에 추가로 설명되는 것과 같이 웰의 가열 또는 냉각 수단이 웰내에 형성된다. 이런 실시예의 제 1 웰(36)은 적당한 산화 금속의 박막(57), 이를테면 산화물 또는 인듐 주석 산화물의 하부 표면 상에 증착된다. 박막(57)은 전기적 도전 금속 접속부(58)에 의해 웰(36)의 단부 또는 외부 에지에 접속된다. 주석 산화물 코팅(57)은 웰(36)의 히터 부재로서 소용된다. 웰(36)의 측면은 적당하게 크롬멜-알루멜 합금으로 제조되고 전류의 소스가 주석 산화물 코팅(57)과 리드(58)에 인가될 때 웰의 온도를 측정하는 열전쌍을 형성하는 표면 바이메탈 막(59)과 리드(60)를 가진다. 도시된 바와 같은 후면 상에 증착된 전극(56)을 통해 웰(36)에 인가된 전압은 웰의 온도를 조정한다. 인가된 전류의 양은 리드(60)를 통해 측정된 온도에 응답하여 제어기(10)에 의해 조정될 수 있다.
액체 분배 시스템의 몇몇 응용에서, 상당한 증기압이 반응셀(350)내에 전개되어 분배 플레이트(310)내에 역압력을 초래할 수 있다. 제르만 등의 "마이크로 밸브 기술의 이해", 26-36쪽에 개시된 바와 같은 바이메탈 재료로 형성된 미리 형성된 밸브(70)(도 21a 참조)는 제 3 수직 채널(390)내에 배치될 수 있다. 이러한 재료는 열 팽창 불일치를 가진다. 반응셀(350)내의 온도가 낮을 때, 볼 밸브(62)는 웰(36)내의 유체의 자유로운 흐름을 허용하는 그것의 정상 위치에 있다(도 21a 참조). 웰(36)내의 온도가 증가할 때, 볼 밸브(62)는 반응셀(350)을 절연하도록제 3 수직 채널(390)을 차단하여 유체가 제 1 웰(36)의 내부와 외부로 통과하는 것을 방지하는 냉각 위치(도 21b 참조)로 이동한다. 선택적으로, 이를테면 수정 또는 폴리테트라플루오르에틸렌 폴리머로 형성된 베어링을 가지는 일반적 체크 밸브가 반응셀(350)을 절연하는데 사용될 수 있다. 체크 밸브에 의해 확립되는 방향에 대해 역방향으로 유체가 흐르도록 하는 능력을 가지는 것이 중요한 경우, 체크 밸브는 외부적으로 인가된 정전기 또는 자계를 사용하여 이러한 역류가 가능하도록 이동될 수 있는 절연물 또는 자기 베어링을 가질 수 있다.
실시예
실시예 1 - 단순한 전극식 펌프로 펌핑되는 액체
섹션 B.ⅱ에서 이미 기술된 2개 전극식 펌프를 가진 1mm 모세관을 사용하여, 다수의 액체는 다음과 같은 용매를 포함하여 테스트된다.
[표 3]
용매 흐름 방향 인가된 전압
N-메틸-피로리디논(NMP) + 1470
디메틸 포르마미드(DMF) + 390
디클로로메탄(DCM) - 686
메탄올(MeOH) - 489
이소프로판올(IPA) +
아세톤 +
아세톤니트릴 +
NMP에서 다음 용액이 0.1M에서 테스트되었고, 그렇지 않을 경우는 별도 표시된다.
[표 4]
시약 흐름 방향
트랜스-4-(트리플루오로메틸)-시나믹 산 -
5-벤지미다졸카르복실산 -
N,N-시클로헥실카르보디미드 +
이소부틸아민 +
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU) 0.1M에서 흐르지 않고, 흐름은 더 낮은 농도에서 발생한다(0.01 - 0.1M)
20% v/v가 되는 피페리딘을 제외하고 DMF에서 다음 용액이 모두 0.1M에서 테스트된다.
[표 5]
시약 흐름 방향
p-카르복시벤젠니설포나미드 -P
4-플루오로페닐아세트릭산 -P
4-메톡시페닐아세트릭산 -P
m-트리플루오로메틸벤조익산 -P
3-(4-메톡시페닐)프로피오니산 -
4-브로모신나믹산 -P
테레프탈릭산 -P
이소프탈릭산 -P
1,3-페닐네디아세틱산 -P
1,4-페닐네디아세틱산 -P
3-(4-카르복시페닐)프로피오닉산 -P
1,4-페닐네디프로피오닉산 -P
4,4＇-옥시비스(벤조익산) -P
4,4＇-디카르복시벤조페논 -P
피페리딘 +
1,3-디이소프로필카르보디이미드 +
알리아민 +
부틸아민 +
이소아밀아민 +
프로필아민 +
이소부틸아민 +
시클로헥실아민 +
헵틸아민 +
벤질아민 +
페닐아민 +P
3-아미노-1-프로판올 +P
2-아미노에탄올 +
[표 6]
시약 흐름 방향*
4-(아미노메틸)피리딘 +P
4-(2-아미노에틸) 모르포린 +P
1-(3-아미노프로필) 이미다졸 +
트리페닐포스핀 +
4-(아미노프로필) 모르포린 +
9-플루오르네메탄올 +
p-니트로벤질 알콜 +
p-(메틸티오) 벤질 알코올 -
o-아미노벤질 알코올 +
2-메톡시벤질 알코올 +
2-(트리플루오로메틸) 벤질 알코올 +
2-아미노-3-페닐-1-프로판올 +P
디에틸아조디카르복실레이트 -P
4-디메틸아미노피리딘 +P
카르바졸 +
아조벤젠 +
3,4-디히드록시벤조익산 -P
4-메틸모르포린 N-옥사이드 +
3-시아노벤조익산 흐름 없음
4-니트로베닐아세틱산 0.1M에서 흐름 없고, 더 낮은 농도에서 흐름 발생(0.01-0.1M)
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3,-테트라메틸루로니움헥사플루오로포스페이트(HBTU) 0.1M에서 흐름 없고, 더 낮은 농도에서 흐름 발생(0.01-0.1M)
2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 약한 +
테트라프로필암모늄페루테네이트 흐름 없음
[표 7]
시약 흐름 방향
I-옥소-2,2,6,6-테트라에틸피페디니움 클로라이드 흐름 없음
5-벤디미다졸카르복실 산 N.D.δ
4-(아미노메틸) 벤조인 산 N.D.
4-(아미노메틸) 벤조인 산 N.D.
N,N-디이소프로필에틸아민 N.D.
이소부틸아민 N.D.
글루시온(SH) N.D.
"P"에 의해 수반된 방향 척도("+" 또는 "-")는 흐름이 도 8에 따른 펄스 전압 프로그램을 사용하여 얻어진다는 것을 나타내고, r1=0.1-1ms이고 r2=3.0-10ms이다.
표와 표 아래의δ"N.D."는 용질이 용매와 혼합할 수 없다는 것을 나타내거나 시각적 검사가 그것이 분해되었음을 시사한다는 것을 표시한다.
DCM에서 다음 용약은 0.1M에서 테스트되고, 그렇지 않을 경우는 별도 표시된다.
[표 8]
시약 흐름 방향
알릴아민 -
부틸아민 -
시클로헥실아민 -
1-(3-아미노프로필) 이미다졸 -
디에틸아조디아카르복실에이트 -
TP 팔라디움 -
이소부틸아민 -
이소아밀아민 -
프로필아민 -
1-(3-아미노프로필)이미다졸 -
p-카르복시벤젠설포나미드 N.D.
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU) N.D.
"P"에 의해 수반된 방향 척도("+" 또는 "-")는 흐름이 도 8에 따른 펄스 전압 프로그램을 사용하여 얻어진다는 것을 나타내고, r1=0.1-1ms이고 r2=3.0-10 ms이다.
메탄올에서 다음 용액은 모두 0.1M에서 테스트된다.
[표 9]
시약 흐름 방향
4-플루오로펜닐아세트산 -
9-플루오레네메탄올 - P
p-(메틸시오) 벤질 알코올 -
(R) 섹-페네틸 알코올 -
3-시아노벤조산 흐름 없음
4-니트로페닐아세트산 약한 -
알리아민 흐름 없음
2-아미노에탄올 흐름 없음
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU) N.D.
이소부틸아민 N.D.
이소밀아민 N.D.
"P"에 의해 수반된 방향 척도("+" 또는 "-")는 흐름이 도 8에 따른 펄스 전압 프로그램을 사용하여 얻어진다는 것을 나타내고, r1=0.1-1ms이고, r2=3.0-10ms이다.
실시예 2 - 전극식 펌프 기초 선호 흐름 시스템
채널 시스템은 액체가 특정 전극식 펌프에 인가된 전압을 제어함으로써 요구된 흐름 통로로 전환될 수 있도록 하기 위해 211 코닝 글라스(코닝 글라스 컴퍼니)의 2인치 × 2인치 20밀 플레이트 상에 제조된다. 도 18a와 도 18b에 도시된 바와 같이, 제 1 채널(804)(2,600㎛ 길이 × 150㎛ 폭 × 100㎛ 깊이), 제 2 채널(805)(550㎛ 길이 × 100㎛ 폭 × 100㎛ 깊이), 제 3 채널(806)(800㎛ 길이 × 275㎛ 폭 × 100㎛ 깊이), 제 4 채널(807)(200㎛ 길이 × 100㎛ 폭 × 100㎛ 깊이), 제 5 채널(808)(550㎛ 길이 × 100㎛ 폭 × 100㎛ 깊이) 및 제 6 채널(809)(2,600㎛ 길이 × 150㎛ 폭 × 100㎛ 깊이)이 채널 플레이트(810) 상에 제조된다(도시 안됨). 또한 채널 플레이트(810) 상에 채널에 의해 접속되는 제 1 웰(800A), 제 2 웰(800B) 및 제 3 웰(800C)이 제조된다. 전극 플레이트(820)는 전계 보조 열적 결합에 의해 채널 플레이트(810)에 중첩되고 밀봉된다. 전극 플레이트(820)는 제 1 웰(800A)과 제 2 웰(810B)내에 개구부를 가진다(도시 안됨). 제 3 웰(800C)은 중앙 드레인(855)을 가진다. 전극 플레이트(820)는 추가로 25㎛ 배선을 삽입함으로써 제조되는 백금 전극을 가진다. 전극은 제 1 백금 전극(810A), 제 2 백금 전극(810B), 제 3 백금 전극(810C), 제 4 백금 전극(820A), 제 5 백금 전극(820B), 제 6 백금 전극(802C) 및 감마 전극식 펌프(803)를 포함하는 2개 전극을 포함한다. 제 1 백금 전극(810A), 제 2 백금 전극(810B) 및 제 3 백금 전극(810C)은 알파 전극식 펌프(802B)를 형성하는 반면, 제 4 백금 전극(802A), 제 5 백금 전극(802B) 및 제 6 백금 전극(802C)은 베타 전극식 펌프(802)를 형성한다.
도 18a는 제 3 웰(800C)을 우회하는 동안 제 1 웰(800A)로부터 제 2 웰(800B)로 흐르는 메탄올을 도시한다. 이것은 알파 전극식 펌프(801)에 160V를 인가함으로써 수행된다. 도 18b는 제 1 웰(800A)을 우회하는 동안 제 2 웰(800B)로부터 제 3 웰(800C)로 흐르는 메탄올을 도시한다. 이것은 베타 전극식 펌프(802)에 200 V, 감마 전극식 펌프(803)에 100V, 알파 전극식 펌프(801)에 120 V를 인가함으로써 수행되고, 베타와 감마 전극식 펌프(802와 803)의 극성은 제 3 웰(800C)내로의 흐름을 선호하고, 알파 전극식 펌프(801)의 극성은 제 1 웰(800A)로부터 나오는 흐름을 선호한다.
실시예 3 - 모세 장벽을 지나는 전극식 펌핑
도 19는 혼성 액체 분배 시스템에 따라 제조된 기본형 액체 분배 시스템을 도시한다. 분배 시스템은 코닝 글라스, 인코포레이티드의 코닝 7740 글라스의 3개플레이트로 구성되고, 이러한 플레이트는 상부 플레이트(910), 중간 플레이트(920) 및 하부 플레이트(930)가 된다. 중간 플레이트(920)의 상부는 이미 기술된 바와 같이 실리콘으로 코팅된다. 상부 플레이트(910)에서는 레이저 천공에 의해 제 1 홀(901A), 제 2 홀(901B), 제 3 홀(902A), 제 4 홀(902B), 제 5 홀(903A), 제 6 홀(90B), 제 7 홀(904A) 및 제 8 홀(904B)이 형성되고, 각각의 홀은 75㎛의 직경을 가진다. 제 1 및 제 2 홀(901A와 901B)은 제 1 모델 전극식 펌프(961)를 형성하는데 사용된다. 제 3 및 제 4 홀(902A와 902B)은 제 2 기본형 전극식 펌프(962)를 형성하는데 사용된다. 제 5 및 제 6 홀(903A와 903B)은 제 3 기본형 전극식 펌프(963)를 형성하는데 사용된다. 제 7 및 제 8 홀(904A와 904B)은 제 4 기본형 전극식 펌프(964)를 형성하는데 사용된다. 각각의 제 1 내지 제 4 기본형 전극식 펌프(961-964)내의 전극은 200㎛만큼 분리된다. 에칭에 의해, 알파 개구부(905), 베타 개구부(906) 및 감마 개구부(907)는 상부 플레이트(910)의 하부에 형성된다. 레이저 천공에 의해, 제 9 홀(908)과 제 10 홀(909)은 각각 150㎛ 직경으로 상부 플레이트(910)를 통해 형성된다.
중간 플레이트(920)에서는 제 1 기본형 채널(911)(세그먼트(911A-911D)로 형성된)과 제 2 기본형 채널(912)(세그먼트(912A-912D)로 형성된)이 형성된다. 제 1 및 제 2 기본형 채널(911과 912)은 80㎛의 깊이와 150㎛의 폭을 가진다. 이런 2개 기본형 채널(911과 912)내의 진입물은 제 9 홀(908)과 제 10 홀(909)에 의해 각각 제공된다. 제 1 반응셀 접근 홀(913)과 제 2 반응셀 접근 홀(914)은 각각 150㎛의 직경을 가지고, 중간 플레이트(920)를 통해 레이저 천공된다. 중간 플레이트(920)의 하부에서, 델타 개구부(915)가 형성되고, 델타 개구부(915)는 반응셀(950)을 제 1 및 제 2 기본형 드레인 홀(921과 922)에 접속한다.
하부 플레이트(930)에서, 반응셀(950)이 에칭에 의해 형성된다. 제 1 기본형 드레인 홀(921)과 제 2 기본형 드레인 홀(922)은 하부 플레이트(920)를 통해 천공된다. 상부 플레이트(910)와 중간 플레이트(920)는 전계 보조 열적 결합에 의해 서로 결합된다.
메탄올이 제 1 기본형 채널(911)내로 유입될 때, 액체는 알파 개구부(905)의 구조에 의해 형성된 모세 장벽에 의해 반응셀 접근 홀(913)내의 흐름으로부터 정지된다. 결국, 베타 개구부(906)의 구조에 의해 형성된 모세 장벽은 반응셀 접근 홀(914)내의 메탄올 흐름을 방지한다. 반응셀 접근 홀(913 또는 914)내의 흐름은 둘 중의 어느 하나의 우회에 의해 적당한 펌프를 작동시킴으로써 개시될 것이다. 예를 들면, 제 1 기본형 채널(911)을 통해 메탄올을 펌핑하기 위해, 제 1 기본형 전극식 펌프(901)와 제 2 기본형 전극식 펌프(902)는 220V를 인가함으로써 바이어싱된다. 기본형 채널(911)을 통한 흐름이 얻어진다.
실시예 4 - 올리고뉴클레오티드의 조합 합성
이런 합성은 포스포라미디트 방법에 의해 합성되는 다수의 폴리스틸렌 비즈로 시작하고, 보호 올리고뉴클레오티드는 시퀀스(5＇ 내지 3＇) : GGAGCCATAGGACGAGAG를 가진다. 예를 들면, 올리고뉴클레오티드 합성 방법을 추가로 논의하기 위해 카루더스 등의 효소학의 방법 211: 3-20을 참조하라. 베이켐 바이오사이언스로부터 입수할 수 있는 기능화된 폴리스틸렌 비즈는 4×4 반응셀을 가지는 마이크로 스케일 액체 분배 시스템의 반응셀의 각각에 삽입된다. 액체 분배 시스템은 4×4 어레이를 어드레싱 할 수 있는 4개의 제 1 저장소, 저장소-1, 저장소-2, 저장소-3 및 저장소-4를 가진다. 액체 분배 시스템은 4개의 제 2 저장소, 저장소-5, 저장소-6, 저장소-7 및 저장소-8을 가지고, 각각의 제 2 저장소는 주어진 행에 따라 4개의 반응셀을 어드레싱할 수 있다(예를 들어 반응셀은 EW축을 따라 정렬된다). 추가로, 액체 분배 시스템은 4개의 제 3 저장소, 저장소-9, 저장소-10, 저장소-11 및 저장소-12를 가지고, 각각의 제 3 저장소는 해당 열내 어떤 4개 반응셀에도 어드레싱할 수 있다(예를 들어 반응셀은 NS 축을 따라 정렬된다).
다음 처리 단계가 실행된다.
1. 분배 시스템의 각각의 반응셀은 저장소-1로부터 아세토니트릴로 플러싱된다.
2. 저장소-2로부터 디클로로메탄내의 3% 트리클로로 아세틱산(TCA)은 모든 반응셀을 통해 펌핑된다. 이런 용액은 비즈 상의 올리고뉴클레오티드의 5＇단부에서 디메톡시트리틸 보호 그룹을 제거하는데 효과적이다.
3. 액체 분배 시스템내의 모든 반응셀은 다시 저장소-1로부터 아세토니트릴로 세정된다.
4. 저장소-5에 접속되는 4개 반응셀에 대해, 아세토니트릴내의 보호 아데닌 포스포라미디트 0.1M의 혼합물이 첨가된다. 이런 첨가물은 저장소-5에 접속되는 4개 반응셀의 올리고뉴크레오티드의 5＇단부에서 보호 아데노신 그룹을 첨부하는데 효과적이다. 저장소-6에 접속되는 4개 반응셀에 대해, 아세토니트릴내의 보호 시토신 포스포라미디트 0.1M의 혼합물이 첨가된다. 이런 첨가물은 저장소-6에 접속되는 4개 반응셀의 올리고뉴크레오티드의 5＇단부에서 보호 시토신 그룹을 첨부하는데 효과적이다. 저장소-7에 접속되는 4개 반응셀에 대해, 아세토니트릴내의 보호 구아노신 포스포라미디트 0.1M의 혼합물이 첨가된다. 이런 첨가물은 저장소-7에 접속되는 4개 반응셀의 올리고뉴크레오티드의 5＇단부에서 보호 구아노신 그룹을 첨부하는데 효과적이다. 저장소-8에 접속되는 4개 반응셀에 대해, 아세토니트릴내의 보호 티미딘 포스포라미디트 0.1M의 혼합물이 첨가된다. 이런 첨가물은 저장소-7에 접속되는 4개 반응셀의 올리고뉴크레오티드의 5＇단부에서 보호 티미딘 그룹을 첨부하는데 효과적이다.
5. 반응셀은 반응셀 저장소-1로부터 아세토니트릴로 세정된다.
6. 반응셀은 저장소-3으로부터 아세틱 무수물:2,6-루티딘:테트라히드로프란 1:1:8로 플러싱된다. 이런 용액은 첨가된 단량체와 반응하지 않는 어떤 올리고뉴클레오티드 체인을 캐핑하는데 효과적이다.
7. 반응셀은 1.1 M 디클로로메탄내의 테트라부틸페록사이드로 플러싱된다. 이런 단계는 새로이 첨가된 단량체를 올리고뉴클레오티드에, 포스페이트 트리에스테르에 링크시키는 포스피트 트리에스테르를 산화하는데 효과적이다.
8. 단계 1-3이 반복된다.
9. 저장소-9에 접속되는 4개 반응셀에 대해, 아세토니트릴내의 보호 아데닌 포스포라미디트 0.1M의 혼합물이 첨가된다. 이런 첨가물은 저장소-9에 접속되는 4개 반응셀의 올리고뉴크레오티드의 5＇단부에서 보호 아데닌 그룹을 첨부하는데 효과적이다. 저장소-10에 접속되는 4개 반응셀에 대해, 아세토니트릴내의 보호 시토신 포스포라미디트 0.1M의 혼합물이 첨가된다. 이런 첨가물은 저장소-10에 접속되는 4개 반응셀의 올리고뉴크레오티드의 5' 단부에서 보호 시토신 그룹을 첨부하는데 효과적이다. 저장소-11에 접속되는 4개 반응셀에 대해, 아세토니트릴내의 보호 구아노신 포스포라미디트 0.1M의 혼합물이 첨가된다. 이런 첨가물은 저장소-11에 접속되는 4개 반응셀의 올리고뉴크레오티드의 5' 단부에서 보호 구아노신 그룹을 첨부하는데 효과적이다. 저장소-12에 접속되는 4개 반응셀에 대해, 아세토니트릴내의 보호 티미딘 포스포라미디트 0.1M의 혼합물이 첨가된다. 이런 첨가물은 저장소-12에 접속되는 4개 반응셀의 올리고뉴크레오티드의 5' 단부에서 보호 티미딘 그룹을 첨부하는데 효과적이다.
개괄적 처리는 각각 5'에 분명한 디뉴클레오티드 시퀀스를 가진 16개 개별 올리고뉴클레오티드를 발생하는데 효과적이다.
이상에서는 본 발명의 양호한 일 실시예에 따라 본 발명이 설명되었지만, 첨부된 청구 범위에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 사상을 일탈하지 않는 범위 내에서 다양한 변형이 가능함은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게는 명백하다.

Claims (14)

  1. (2회 정정) 두 개 이상의 액체 소스로부터 다수의 셀로 액체를 선택적으로 분배하는 액체 분배 시스템에 있어서,
    액체 소스;
    상기 셀에서 액체를 배출하도록 상기 액체 소스로부터 다수의 배출구로 액체를 향하게 하는 모세관 크기의 유체 채널 네트워크를 구비하는 기판;
    상기 각각의 배출구에 대해 기판내에 통합된 전극에 의해 액체를 이동시키며 상기 액체 소스로부터 상기 배출구 외부로 액체를 선택적으로 펌핑하는 펌프; 및
    상부에 상기 셀이 위치하며 분배 플레이트 하부에 탈착 가능하게 위치하는 수용 플레이트를 포함하며,
    상기 펌프는 선택적으로 동작할 수 있고, 상기 셀중 적어도 하나는 상기 펌프의 동작에 따라 제 1 액체 소스 또는 제 2 액체 소스로부터 액체를 수용하는 액체 분배 시스템.
  2. (2회 정정) 두 개 이상의 액체 소스로부터 다수의 셀로 액체를 선택적으로 분배하는 액체 분배 시스템에 있어서,
    (a) 액체 소스;
    (b) 상기 각각의 액체 소스에 대해, 상기 액체 소스에 의해 어드레싱 가능한 모세관 크기의 채널을 포함하는데, 상기 채널은 상기 셀중 하나에 접속되는 적어도하나의 배출구를 가지며;
    (c) 상기 각각의 배출구에 대해, 상기 배출구로부터의 흐름을 방지하도록 상기 액체 소스와 상기 배출구 사이에 삽입되는 모세관 배리어; 및
    (d) 상기 모세관 배리어중 적어도 하나를 통해 액체를 펌핑하는 다수의 전기적으로 동작하는 마이크로펌프를 포함하며,
    상기 펌프는 해당 마이크로펌프가 동작할 때 모세관 배리어를 통해 액체가 흐르도록 선택적으로 동작하는 액체 분배 시스템.
  3. (2회 정정) 제 2항에 있어서,
    상기 기판은 글라스, 용화된 실리카, 수정 또는 실리콘으로 구성되며,
    상기 마이크로펌프는 상기 전극에 의해 액체를 이동시키며,
    상기 기판 하부에 탈착 가능하게 위치되는 플레이트상에 반응셀이 위치하는 것을 특징으로 하는 액체 분배 시스템.
  4. (2회 정정) 제 3항에 있어서, 상기 펌프 각각은 적어도 제 1 및 제 2 전극을 구비하며, 상기 액체 분배 시스템은 각각의 제 1 및 제 2 전극에 펌핑을 유발하기에 유효한 펄스 전압을 발생시키고 전달하는 회로를 구비하는 제어기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 분배 시스템.
  5. (2회 정정) 알파 액체 소스, 베타 액체 소스 및 다수의 셀에 액체를 전달하는 다수의 배출구를 구비하는 모세관 크기의 채널 시스템을 포함하며, 상기 액체 소스 및 시스템은 기판내에 형성되며, 상기 시스템은:
    (A) 제 1 세트의 인접하며 병렬인 제 1 및 제 2 모세관 보급기 채널; 및
    (B) 상기 제 1 및 제 2 보급기 채널로부터 오프셋되는 제 2 세트의 인접하며 병렬인 제 3 및 제 4 모세관 보급기 채널을 포함하며, 상기 각각의 채널은 다수의 배출구를 가지며, (a) 상기 제 1 및 제 3 보급기 채널은 상기 제 2 및 제 4 보급기 채널 상부 또는 하부에 위치하는 제 1 모세관 접속기 채널에 의해 상기 알파 액체 소스에 접속되며, 상기 베타 액체 소스와는 독립적이고, (b) 상기 제 2 및 제 4 보급기 채널은 상기 제 1 및 제 3 보급기 채널의 상부 또는 하부에 위치하는 제 2 모세관 접속기 채널에 의해 상기 베타 액체 소스에 접속되며, 상기 알파 액체 소스와는 독립적이며,
    상기 알파 액체 소스가 액체로 충전됨에 따라 상기 제 1 및 제 2 보급기 채널은 상기 제 1 접속기 채널을 통해 충전되고, 상기 베타 액체 소스가 액체로 충전됨에 따라 상기 제 3 및 제 4 보급기 채널은 상기 제 2 접속기 채널을 통해 충전되는 것을 특징으로 하는 액체 분배 시스템.
  6. (2회 정정) 제 5항에 있어서, 상기 기판은 글라스, 용화된 실리카, 수정, 실리콘 웨이퍼 또는 플라스틱으로 구성되는 것을 특징으로 하는 액체 분배 시스템.
  7. (2회 정정) 두 개 이상의 셀 각각에 둘 이상의 액체를 인도하는 액체 분배시스템에 있어서,
    (a) 상부에서 하부로 차례로 제 1 플레이트, 하나 이상의 중간 플레이트 및 제 2 플레이트를 구비하는 분배 기판을 포함하는데, 상기 적어도 하나의 중간 플레이트는 상기 플레이트의 표면상에 모세관 크기의 채널을 형성하는 미세제조 방법에 의해 제조될 재료로 형성되며, 상기 각각의 플레이트는 상부 및 하부 표면을 가지며, 상기 상부 및 하부 표면의 각각의 인접 쌍은 경계를 함께 하고, 상기 분배 기판은:
    적어도 두 개의 제 1 액체 소스;
    상기 각각의 제 1 액체 소스에 접속되는 모세관 크기의 적어도 하나의 제 1 보급기 채널 세그먼트를 포함하는데, 상기 각각의 제 1 보급기 채널 세그먼트는 상기 제 1, 제 2 또는 중간 플레이트중 둘 사이의 제 1 접합부를 따라 형성되며; 및
    상기 하나 이상이 셀에서 배출구를 가지는 모세관 크기의 적어도 하나의 분배 채널을 포함하는데, 상기 분배 채널은 각각의 보급기 채널에 접속되며 상기 제 1, 제 2 또는 중간 플레이트의 상기 제 1 접합부와는 다른 제 2 접합부를 따라 형성되며,
    상기 각각의 제 1 소스를 액체로 충전하는 것은 접속된 제 1 보급기 채널 및 접속된 분배 채널을 충전하고,
    상기 제 1 보급기 채널 세그먼트중 하나에 접속된 분배 채널은 상기 제 1 보급기 채널 세그먼트가 형성되는 상기 제 1 접합부 대신에 상기 제 2 접합부를 따라형성되기 때문에 상기 제 1 보급기 채널 세그먼트의 다른 세그먼트와의 교차를 방지하는 것을 특징으로 하는 액체 분배 시스템.
  8. (2회 정정) 제 7항에 있어서, 상기 분배 기판내에 적어도 4개의 제 1 액체 소스 및 적어도 2 세트의 인접하며 병렬인 보급기 채널 세그먼트를 더 포함하며, 상기 각각의 세트는 상기 적어도 4개의 액체 소스에 개별적으로 접속된 제 1 보급기 채널 세그먼트를 구비하며, 상기 각 세트의 인접하며 병렬인 제 1 보급기는 적어도 2 세트의 인접한 분배 채널에 접속되며, 상기 각각의 분배 채널 세트는 적어도 하나의 셀에 액체를 전달하고, 상기 각각의 제 1 보급기 채널 세그먼트는 적어도 2개의 개별 셀에 상기 4개의 액체 소즈중 어떠한 소스로부터의 액체도 전달할 수 있는 것을 특징으로 하는 액체 분배 시스템.
  9. (2회 정정) 제 7항에 있어서,
    (b) 상기 채널을 통한 액체의 흐름을 조정하도록 상기 분배 기판내에 삽입된 전기적으로 동작하는 마이크로펌프; 및
    (c) 액체가 상기 셀로 선택적으로 인도될 수 있도록 상기 마이크로펌프를 제어하는 제어기를 더 포함하며,
    상기 제 1 플레이트는 상기 제 1 플레이트를 통해 상기 제 1 액체 소스로 연장하는 공급 채널 및 상기 제 1 플레이트를 통해 연장하는 전기 리드를 구비하며,
    상기 마이크로펌프는 상기 각각의 분배 채널에 위치하며 상기 제 1 플레이트를 통해 연장하는 상기 전기 리드에 의해 상기 제어기에 접속되며 상기 제어기에 의해 동작하는 것을 특징으로 하는 액체 분배 시스템.
  10. (2회 정정) 두 개 이상의 액체 소스로부터 다수의 셀로 액체를 선택적으로 분배하는 액체 분배 시스템에 있어서,
    기판내에, 각각이 보급기 채널 유입구, 보급기 채널 배출구로 구성된 모세관 크기의 하나 이상의 보급기 채널 및 상기 보급기 채널에 접속된 분배 채널을 포함하는데, 상기 각각의 보급기 채널은 상기 보급기 채널 유입구, 상기 보급기 채널 배출구 및 상기 접속된 분배 채널을 접속하는 3 방향 접합부를 구비하며, 상기 분배 채널은 셀과 접속하고;
    상기 기판내에, 상기 3 방향 접합부에 대해, 전극에 의해 액체를 이동시키며 상기 보급기 채널 유입구 또는 상기 보급기 채널 배출구내에 위치하는 제 1 펌프;
    상기 기판내에, 상기 각각의 3 방향 접합부에 대해, 전극에 의해 액체를 이동시키며 상기 분배 채널내에 위치하는 제 2 전극식 펌프; 및
    (a) 상기 보급기 채널중 하나의 채널내의 액체가 상기 보급기 채널 유입구로부터 상기 보급기 채널의 보급기 배출구로 상기 접속된 분배 채널내로의 제 1 흐름량으로 이동되거나 또는 (b) 상기 접속된 분배 채널을 통해 상기 제 1 흐름량보다 큰 제 2 흐름량으로 이동되도록 상기 각각의 제 1 펌프의 두 개의 전극과 상기 제 2 펌프의 두 개의 전극에 전압을 발생시키고 선택적으로 전달하는 회로를 구비하는 제어기를 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 분배 시스템.
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