KR100310979B1 - 간질환 예방 및 치료용 생약조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 간질환의 예방 및 치료에 효과적인 생약조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 백화사설초, 대황, 황기, 적작약, 오미자, 계내금, 석창포, 감초, 하별갑, 산사자, 강황, 울금, 백삼, 구기자, 삼칠, 천마, 자충, 천산갑, 우황, 내복자, 흑지마 및 자근을 함유하여 지방간, 간염 및 간경화등의 간질환에 대해 예방 및 치료효과를 가질 뿐 아니라 이들 간질환이 간암으로 이행되는 것을 효과적으로 예방하고 간암을 치료할 수 있는 생약조성물이다.
Description
본 발명은 간질환의 예방 및 치료에 효과적인 생약조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 백화사설초, 대황, 황기, 적작약, 오미자, 계내금, 석창포, 감초, 하별갑, 산사자의 10종의 생약을 주생약성분으로 함유하여 지방간, 간염 및 간경화등의 간질환에 대해 예방 및 치료효과를 가질 뿐 아니라 이들 간질환이 간암으로 이행되는 것을 효과적으로 예방하고 간암을 치료할 수 있는 생약조성물에 관한 것이다.
간은 우리몸에서 가장 큰 장기로서 각종 대사작용, 해독, 분해, 합성 및 분비를 담당하는 매우 중요한 장기이다. 보다 자세히 살펴보면 첫째, 에너지 대사를 관리하는 기능이 있어 음식물에서 흡수된 모든 영양소들이 간에서 에너지를 생산할 수 있는 물질로 대사되어 전신에 공급되거나 저장된다. 둘째, 간은 약 2,000여종의 효소, 알부민, 응고인자들의 혈청단백, 답즙산, 인지질, 콜레스테롤 등의 지방 등을 합성하고 저장하며 분배하는 기능이 있다. 셋째, 해독 및 분해 기능으로서 약물, 술, 독성물질 등을 해독시키므로 간세포가 손상되기 쉽고 따라서 약물성, 독성, 알코올성 간질환 등이 흔히 발생하게 된다. 또한 각종 대사산물을 담관을 통해 십이지장으로 배설하는 기능 및 면역기능이 있어 우리의 생명유지에 중요한 역할을 하고 있다.
지방간은 술, 비만과 당뇨에 의해 유발되며 간세포안에 중성지방이 축적된 것으로 원인만 제거하면 곧 회복할 수 있는 가역적인 간질환이며, 간염은 바이러스, 약물 혹은 독성물질로 인해 짧은 시간 동안 또는 장기간에 걸쳐 간세포가 파괴되는 질환으로 만성 활동성간염의 경우에는 바이러스의 증식이 활발하여 간세포들이 계속적으로 파괴되어 장기간에 걸쳐 간경화로 진행될 수 있다. 간경화는 만성간염이나 알코올성 간질환등에 의한 장기간에 걸친 지속적인 간손상에 의해 발생하게 되는데 간경화가 되면 간기능의 저하가 현저해지고 간을 통과하는 혈류에 장애가 생기므로 복수, 위장출현, 간성 혼수 등의 합병증이 흔히 발생하게 된다. B형, C형 간염바이러스에 의한 만성 간염 바이러스의 보균자 혹은 간경화를 오랜동안 앓고 있던 사람에게서 간암이 발생할 수 있는데 진단시 이미 심하게 진행되었거나 간기능 저하가 심하여 치료가 어려운 경우가 많다.
현재 간염, 간경화의 예방 및 치료를 위해 가장 일반적으로 사용하는 약제로는 우르소데옥시콜린산, 면역자극제, 항바이러스제, 실리마린, 운지다당체, 비타민 B군, 메티오닌 등이 사용되고 있으나 이 약제들 중 어느 것도 아직까지 임상적으로 만족스러운 효과를 제공하는 것은 없었다. 간암의 치료를 위해서는 암부위를 절제하는 것이 가장 효과적인 방법으로 알려지고 있으나 질병의 상태에 따라 수술이 위험하거나 시행하지 못할 경우에는 항암제를 사용한다. 이 경우에는 간동맥을 통하여 항암제를 직접 간암조직내로 주입하거나 항암제 투여후에 암종으로 연결된 혈관을 폐색시키는 치료방법을 많이 사용하고 있다. 대부분의 간암은 사망으로 이어지기 때문에 이미 발병한 간암의 치료보다는 예방이 우선되어야 하여, 현재 이러한 목적으로는 예방백신을 접종하는 것이 유일한 방법이다.
이에 본 발명자는 인체에 대한 부작용이 적은 것으로 알려져 있는 다양한 생약제들을 대상으로 하여 지방간, 간염, 간경화 및 간암 등 중증의 간질환에 유효한 생약복합제를 개발하기위해 생약제들을 다양한 조성으로 배합하여 그들의 효과를 규명하는 연구를 집중적으로 수행하였다. 그 결과 이하에서 상세히 설명하는 바와 같은 독특한 조성을 갖는 경구용 생약 조성물이 이러한 목적을 달성하는 것을 실험적으로 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
제 1 도 : 정상 마우스의 간조직을 H & E 염색한 현미경사진
제 2 도 : 정상 마우스의 간조직을 H & E 염색한 현미경사진
제 3 도 : MHV-2cc로 감염한 마우스의 간조직 현미경사진
제 4 도 : MHV-2cc로 감염한 마우스의 간조직 현미경사진
제 5 도 : 본 발명 조성물 80㎎/㎏을 경구 투여한 마우스의 간조직 현미경사진
제 6 도 : 본 발명 조성물 80㎎/㎏을 경구 투여한 마우스의 간조직 현미경사진
제 7 도 : 본 발명 조성물 400㎎/㎏을 경구 투여한 마우스의 간조직 현미경사진
제 8 도 : 본 발명 조성물 400㎎/㎏을 경구 투여한 마우스의 간조직 현미경사진
제 9 도 : MHV-2cc로 감염한 마우스의 섬유화된 간조직 현미경사진
따라서 본 발명은 간질환 특히 지방간, 간염, 간경화 및 간암의 예방 및 치료에 유효한 생약조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 백화사설초, 대황, 황기, 적작약, 오미자, 계내금, 석창포, 감초, 하별갑, 산사자의 10종의 생약을 주생약성분으로 함유하여 지방간, 간염 및 간경화등의 간질환에 대해 예방 및 치료효과를 가지며, 또한 혈청중의 GOT와 GPT 수치를 저하시키고 간염바이러스에 대한 면역활성을 높여주므로써 항체생성에 기여한다. 이러한 효과에 대해 본 발명의 조성물은 바이러스성 간염에 의한 무력감, 식욕감퇴, 복부동통, 복수, 복부 팽만감 등의 증상을 감소시키고 만성 간염이 간경화, 간암으로 진행되는 것을 현저히 저하시킨다. 특히 본 발명의 조성물에서는 10종의 주생약성분의 작용이 독특한 조화를 이루어 기존의 지방간, 간염, 간경화 치료용 생약제 또는 각각의 성분을 생약으로 단독 사용하거나 이들 중의 일부를 사용한 생약제 조성물들에 비해 월등히 우수한 효과를 제공한다.
이하에서는 본 발명의 조성물에서 각각의 생약이 아래와 같은 작용을 나타냄으로써 간질환의 예방 및 치료효과를 가지는지 구체적으로 설명하고자 한다.
백화사설초는 주로 심장, 간장에 작용하여 항종양작용 및 항균, 소염작용을 하며 청열 해독작용이 있어서 HBsAg 를 억제하고 SGPT 치를 낮추며 황달 등 간질환의 치료에 사용되는 것으로 알려져 있다.
대황은 항균, 항종양작용 및 사하작용이 있으며 갑상선 육종성변화, 간세포의 퇴행변성, 간정맥울혈 등을 치료하는 것으로 알려져 있고, 인체에 투여시 체내에서 간장, 신장에 주로 분포하여 작용을 나타낸다. 또한 최근에는 대황이 인터페론과 유사한 작용을 가지고 있는 것으로도 밝혀졌다.
황기는 면역기능을 항진시키고 사염화탄소로 유발된 간염에 대한 동물실험의 효과와 이뇨작용으로 인한 혈압강하 작용이 인정되고 있다.
적작약은 주로 간장, 비장에 작용하여 항염, 항궤양작용 등을 나타내며 또한 항균, 해열, 진통, 진정, 항경련작용이 있다.
오미자는 손상된 간에 작용하여 SGPT를 정상화시키고 간비대증을 감소시키는 작용으로 이미 임상적으로 널리 사용되고 있으며, 계내금은 위산 및 소화액분비를 증가시켜 소화불량 증세에 사용되며, 석창포는 간, 비장, 심장에 작용하며 항균작용이 뛰어남과 함께 내복시 소화액분비를 촉진시키고 장관 평활근을 이완시키는 작용을 한다.
감초는 항염, 항궤양효과, 면역반응을 억제하는 작용, 혈중 지질 농도를 낮추는 작용을 하며 항종양작용과 간보호효과가 알려져있으며, 하별갑은 간과 비장에 작용하여 기운을 북돋우며 해열작용이 있고, 내장의 종양, 부인과의 양성종양 및 만성 말라리아로 인한 비장종대의 치료에 이용된다.
산사자는 위장효소의 증가 및 소화촉진효과가 있어 건위소화제로 널리 이용되며 심근수축력을 증가시키는 작용이 있으며, 협심증, 심계항진, 고혈압, 비만, 동맥경화증등에 유효하다.
본 발명의 조성물에서는 상기한 바와 같은 10종의 주생약 성분들 각각의 고유약리작용이 서로 조화를 이루고 상호 보완작용을 하여 각각의 성분을 단독으로 사용하거나 또는 일부 성분만을 배합하여서는 얻어질 수 없는 우수한 지방간, 간염, 간경화 및 간암 예방 및 치료효과를 나타낸다.
본 발명의 조성물에는 또한 지방간, 간염, 간경화 및 간암을 더욱 강력하게 예방 및 치료하기 위해 필요에 따라 강황, 울금, 백삼, 구기자, 삼칠, 천마, 자충, 천산갑, 우황, 내복자, 흑지마, 자근, 시호, 동충하초, 당귀 등으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 보조생약성분을 첨가할 수 있다.
본 발명에 따르는 생약조성물에서 각 원료생약의 조성비율은 각각의 건조중량을 기준으로 하여 백화사설초 1-10, 대황 0.1-5, 황기 0.1-5, 적작약 1-10, 오미자 1-10, 계내금 1-10, 석창포 0.1-5, 감초 1-10, 하별갑 1-10, 산사자 1-10, 강황·울금·백삼·구기자·삼칠·천마 0.1-5, 자충·천산갑 1-10, 우황·내복자 0.1-5, 흑지마 1-10, 자근 0.1-5, 시호 1-10, 동충하초·당귀 1-8의 범위로 하는 것이 적합하다.
바람직하게는 본 발명의 생약조성물에서 각 생약의 조성비율은 각각의 건조중량을 기준으로 하여 백화사설초 5-10, 대황 0.5-3, 황기 0.5-3, 적작약 2-7, 오미자 1-5, 계내금 3-8, 석창포 0.5-3, 감초 1-5, 하별갑 1-5, 산사자 2-7, 강황·울금·백삼·구기자·삼칠·천마 0.5-3, 자충·천산갑 1-4, 우황·내복자 0.1-1.5, 흑지마 1-4, 자근 0.5-3의 범위로 한다.
위와 같은 조성비는 각각의 생약이 갖는 유효용량과 부작용등을 고려하여 찾아낸 것이며, 그 비율의 범위를 벗어나는 경우에는 효과가 떨어지거나 부작용의 우려가 있다.
본 발명에 따른 생약조성물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 연령, 성별, 건강상태 및 질환의 중증도 및 투약횟수 등에 따라 적절히 증감할 수 있으나, 일반적으로 성인(체중 약 70kg)에 대하여 원료생약 기준으로 상기한 바와 같은 비로 배합된 생약조성물 1-10g에 해당하는 양을 투여하는 것이 적합하다.
본 발명에 따르는 조성물은 간질환의 예방 및 치료를 위한 목적으로 인체에 투여시에 약제학적 분야에서 통상인 방법에 따라 주사제, 액제, 환제, 정제, 캅셀제, 산제 및 현탁제 등의 제제로 제형화시켜 사용할 수 있다. 특히 바람직하게는 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 환제, 과립제 등의 경구투여용 제제로 제조하여 사용한다.
본 발명은 이하의 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1)
백화사설초 30g, 계내금 20g, 산사자 16g, 적작약 16g, 감초 10g, 황기 10g, 대황 6g, 삼칠 6g, 천마 6g, 백삼 6g, 자근6g, 구기자 6g을 달아 물을 약 10배 가량 넣고 24시간 침출시킨 다음 약 2시간을 끓인 후 여과한다. 잔사에 다시 물을 8배 가량 넣고 약2시간을 끓인 후 여과하여 감압으로 농축한다.(A) 따로 하별갑 13g, 오미자 10g, 자충 10g, 천산갑 10g, 흑지마 10g, 석창포 8g, 울금 6g, 강황 6g, 내복자 3g, 우황 3g을 적당히 분쇄한다.(B) 위의 농축액(A)과 분쇄한 생약(B)를 혼합하고 건조하여 직접 90 g을 얻었다.
실시예 2)
백화사설초 30g, 적작약 16g, 산사자 16g, 감초 10g, 오미자 10g, 황기 10g, 석창포 8g, 강황 6g, 구기자 6g, 울금 6g, 대황 6g, 자근 6g을 달아 물을 약 10배 가량 넣고 24시간 침출시킨 다음 약 2시간을 끓인 후 여과한다. 잔사에 다시 물을 8배 가량 넣고 약2시간을 끓인 후 여과하여 감압으로 농축한다.(A) 따로 계내금 20g, 하별갑 13g, 자충 10g, 천마 6g, 천산갑 10g, 흑지마 10g, 삼칠 6g, 백삼 6g, 내복자 3g, 우황 3g을 적당히 분쇄한다.(B) 위의 농축액(A)과 분쇄한 생약(B)을 혼합하고 건조하여 100g을 얻었다.
조성물 예 1
1정당 활성성분으로서 실시예 2의 생약 혼합물의 분말 250㎎을 함유하는 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성분 함량(1000정)
실시예 2의 분말 250.0g
락토스 50.0g
밀전분 47.0g
마그네슘스테아레이트 3.0g
위의 분말을 잘 혼합하여 대한약전 제제총칙 중 정제의 제조방법에 따라 정제로 타정하였다.
조성물 예 2
1정당 활성성분으로서 실시예 2의 생약혼합물의 분말 500mg을 함유하는 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성분 함량(1000정)
실시예 2의 분말 500.0g
만니톨 30.0g
탈크 20.0g
5 % 젤라틴 용액 적 량
위의 분말 및 용액을 혼합하여 대한약전 제제총칙 중 정제의 제조방법에 따라 정제로 타정하였다.
조성물 예 3
1캅셀당 활성성분으로서 실시예 2의 생약혼합물의 분말 500㎎을 함유하는 경질 젤라틴 캅셀제를 다음과 같은 방법에 의해 제조하였다.
성분 함량(1000캅셀)
실시예 2의 분말 500.0g
미세결정셀룰로즈 30.0g
마그네슘스테아레이트 10.0g
상기 분말을 잘 혼합한 후 대한약전 제제총칙 중 캅셀제의 제조방법에 따라 경질 젤라틴 캅셀제를 제조하였다.
조성물 예 4
과립 550㎎당 활성성분으로서 실시예 2의 생약혼합물의 분말 500mg을 함유하는 과립제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성분 함량(1000캅셀)
실시예 2의 분말 500.0g
만니톨 30.0g
탈크 20.0g
5 % 젤라틴 용액 적 량
위의 분말 및 용액을 혼합하여 대한약전 제제총칙 중 과립제의 제조방법에 따라 과립제를 제조하였다.
조성물 예 5
1환당 활성성분으로서 실시예 2의 생약혼합물의 분말 125㎎을 함유하는 환제를 다음과 같은 방법에 의해 제조하였다.
성분 함량(1000환)
실시예 2의 분말 250.0g
유당 25.0g
시럽·글리세린(1:1) 125.0g
위의 분말 및 용액을 혼합하여 대한 약전 제제총칙 중 환제의 제조방법에 따라 환제를 제조하였다.
이하의 실험예에서 사용한 본 발명의 조성물은 실시예 2에서 수득한 분말상의 생약혼합물로 다음과 같이 시료를 제조하여 사용하였다.
시료 1 : 생약 혼합물 800㎎을 생리식염수 100㎖에 혼탁한액.
시료 2 : 생약 혼합물 4000㎎을 생리식염수 100㎖에 혼탁한액.
시료 3 : 생약 혼합물 5000㎎을 생리식염수 100㎖에 혼탁한액.
실험예 1
Galactosamine으로 급성 간손상을 일으킨 렛트의 혈청중 GOT와 GPT등 효소의 활성도에 미치는 본 발명 조성물의 영향
Sprague-Dawley계 웅성 렛트(체중 190±10g)를 각 군당 10마리씩 임의로 다음과 같이 4군으로 배치 하였다.
제 1 군 : 정상대조군
제 2 군 : 대조군
제 3 군 : 본 발명의 조성물 80mg/kg 투여군
제 4 군 : 본 발명의 조성물 400mg/kg 투여군
제 1 군을 제외한 각 군에 실험 첫 번째 날에 galactosamine을 500mg/kg의 용량으로 복강투여 후 본 발명의 조성물을 제 3 군에는 80mg/kg에 해당하는 시료 1을 제 4군에는 400mg/kg에 해당하는 시료 2를 각 군별로 오후에 3일간 경구투여했고, 제 1 군(정상대조군)과 제 2 군(대조군)에는 각각 동일한 투여량으로 생리식염수만을 경구투여 하였다. 투여 세 번째날, 최종 투여 8시간후에 실험동물의 안와정맥총으로부터 채혈하여 혈청분석기를 통해 아래의 표와 같이 각 효소활성도를 측정하였다.
실험군 | 동물수 | GOT(IU/L) | GPT(IU/L) | ALP(IU/L) | T-BIL(mg/㎗) | p(*) |
제1군 | 10 | 153±8.6 | 148±9.4 | 98±4.9 | 0.21±0.04 | |
제2군 | 10 | 1615±45.5* | 1659±49.5* | 255±13.8* | 0.35±0.02* | <0.05 |
제3군 | 10 | 1135±26.5* | 1015±48.5* | 180±9.8* | 0.3±0.01* | <0.05 |
제4군 | 10 | 771±38.9* | 847±21.5* | 328±8.7* | 0.28±0.01* | <0.05 |
상기 표 1 에 기재된 실험결과에서 보는 바와 같이, galactosamine에 의해 급성 간손상을 일으킨 대조군에서는 GOT와 GPT등이 현저히 높아져서 정상군과의 차이가 매우 현저하게 나타났다(p<0.05). 이러한 결과로부터 galactosamine이 렛트의 간장에 급성손상을 주었음을 알 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물을 80mg/kg의 용량으로 투여한 제 3 군에 비해 400mg/kg로 투여한 제 4 군의 수치가 조금 더 정상군과 근사치를 이룬다는 것도 알 수 있다(p<0.05). 이러한 결과는 본 발명의 조성물은 모두 galactosamine에 의해 상승된 렛트의 GOT, GPT 등의 수치를 강하시킨다는 것을 설명하고 있다.
실험예 2
본 발명 조성물을 투여한 군에 galactosamine을 투여 한 후 GOT, GPT등의 효소활성도에서 보여 지는 본 발명 조성물의 간 손상 예방 효과에 대한 영향
Sprague-Dawley계 웅성 렛트(체중 190±10g)를 각 군당 10마리씩 임의로 다음과 같이 4군으로 배치하였다.
제 1 군 : 정상대조군
제 2 군 : 대조군
제 3 군 : 본 발명 조성물 80mg/kg 투여군
제 4 군 : 본 발명 조성물 400mg/kg 투여군
제 1 군과 제 2 군을 제외한 모든 군에 시험개시일부터 14일 동안 본 발명 조성물을 매일 경구투여한다. 그런 다음 제 1 군을 제외한 모든 시험군에 시험개시일 7일째부터 최종일까지 본 발명 조성물 투여 4시간 후에 galactosamine을 500mg/kg의 용량으로 복강 투여하고 시험종료일 투여 24시간후에 실험동물의 안와정맥총으로부터 채혈, 4000rpm으로 원심분리하여 혈청을 얻어 다음과 같은 효소치를 측정하였다.
실험군 | 동물수 | GOT(IU/L) | GPT(IU/L) | ALP(IU/L) | T-BIL(mg/㎗) | p(*) |
제1군 | 10 | 168±9.4 | 134±7.4 | 102±4.9 | 0.2±0.01 | |
제2군 | 10 | 580±31.0* | 485±24.2* | 195±9.7* | 0.32±0.02* | <0.05 |
제3군 | 10 | 548±26.4* | 323±17.8* | 178±9.4* | 0.28±0.02* | <0.05 |
제4군 | 10 | 410±21.6* | 277±14.8* | 155±7.8* | 0.24±0.01* | <0.05 |
상기 표 2 에 기재된 실험결과에서 보는 바와 같이, 제 1 군(정상대조군)에 비해 본 발명 조성물을 투여하지 않고 galactosamine만을 투여한 제 2 군(대조군)에서의 GOT, GPT, ALP, T-BIL가 현저히 증가되었음을 알 수 있다.(p<0.05) 하지만 본 발명 조성물을 7일 먼저 투여한 후 galactosamine으로 아급성 간손상을 유도한 제 3 군과 제 4 군에서는 제 2 군(대조군)에 비해 각 효소의 활성도에서 현저한 차이를 나타내 보이고 있으며 이러한 결과로부터 본 발명 조성물이 galactosamine으로 유도된 아급성 간손상에 대해서 GOT, GPT, ALP, T-BIL의 수치 강하에 탁월한 효과를 지니고 있다는 것을 입증할 수가 있다.
실험예 3
본 발명 조성물 투여군과 대조 약물인 silymarine 투여군에 CCl4로 급성 간손상을 일으켰을때의 본 발명 조성물과 대조 약물의 효과에 대한 영향
Sprague-Dawley계 웅성 렛트(체중 190±10g)를 각 군당 10마리씩 임의로 다음과 같이 6군으로 배치 하였다.
제 1 군 : 정상대조군
제 2 군 : 대조군
제 3 군 : 본 발명의 조성물 80mg/kg 투여군
제 4 군 : 본 발명의 조성물 400mg/kg 투여군
제 5 군 : 대조약물 silymarine 120mg/kg 투여군
제 6 군 : 대조약물 silymarine 600mg/kg 투여군
제 1 군과 제 2 군에는 생리식염수를 0.1ml/10g의 용량으로 시험 기간동안 경구 투여하고 나머지 각 군에는 7일동안 매일 오전에 해당 약물을 위와 같은 용량으로 경구 투여한다. 시험개시 7일째 되는 최종일 오후에 제 1 군을 제외한 각 군에 Olive oil에 용해시킨 25%의 CCl4(사염화탄소)를 3ml/kg의 용량으로 경구 투여한 후 24시간이 경과하면 각 실험동물의 안와정맥총으로부터 혈액을 채혈하여 30분 방치 후 혈청을 분리, 아래의 표와 같이 각 효소치를 측정하였다.
GPT(IU/L) | GOT(IU/L) | ALP(IU/L) | T-BIL(mg/㎗) | p(*) | |
제 1 군 | 150±7.4 | 144±7.2 | 99±4.8 | 0.2±0.01 | |
제 2 군 | 495±23.5* | 524±25.2* | 201±9.8* | 0.38±0.01* | <0.05 |
제 3 군 | 175±8.6* | 197±9.25* | 143±7.0* | 0.25±0.01* | <0.05 |
제 4 군 | 136±6.6* | 169±8.30* | 112±5.4* | 0.22±0.01* | <0.05 |
제 5 군 | 368±18.0* | 380±18.9* | 168±8.4* | 0.27±0.01* | <0.05 |
제 6 군 | 327±16.2* | 294±14.3* | 146±7.1* | 0.23±0.01* | <0.05 |
상기 표 3 에 기재된 실험결과에서 보는 바와 같이, 사염화탄소(CCl4)를 투여한 후 대조군(제 2 군)에서는 정상대조군에 비해 각 효소치가 높게 증가 되어(<0.05) 사염화탄소로 급성 간손상이 유도되었음을 알 수 있다.
그리고 본 발명 조성물을 투여한 제 3 군과 제 4 군, 대조 약물인 silymarine을 투여한 제 5 군과 제 6 군에서 모두 GPT, GOT, ALP, T-BIL등의 수치가 대조군에 비해 낮게 나왔다(<0.05). 게다가 대조 약물인 silymarine을 투여한 군과 본 발명 조성물을 투여한 군과 비교 했을때에는 본 발명 조성물을 투여한 군에서 훨씬 현저한 저하가 나타남을 알 수 있다(<0.05).
이러한 결과로 본 발명 조성물과 silymarine은 사염화탄소로 상승된 GPT,GOT등의 수치를 강하시킨다는 것을 알 수 있으며 특히 본 발명 조성물은 기존의 약물과 비교하여 현저한 강하 효과를 지닌다는 것을 입증한다.
실험예 4
본 발명 조성물의 단회투여 및 7일간 반복투여독성시험
1. 단회투여시의 독성을 알아보기 위해 LD50를 측정하였다.
실험동물은 Sprague-Dawley계 렛트로써(체중190±10g) 각각 자웅 5마리씩 10마리를 한 군으로 하여 총 5군으로 나누었다, 그런다음 사람의 임상용량을 최저 용량군으로 하여 아래 표 4 와 같이 일정 공비에 의해 설정된 용량을 투여한 후 24시간이 경과했을때의 사망율을 계산하였다.
실험군 | 성별 | 동물수 | 투여량(mg/kg) | 약물투여 24시간후의사망 동물수 | 사망율 |
최고용량군 | M | 5 | 10400.4 | 1 | 10% |
F | 5 | ||||
최고용량군×1/3 | M | 5 | 3466.8 | 0 | 0% |
F | 5 | ||||
최고용량군×1/9 | M | 5 | 1155.6 | 0 | 0% |
F | 5 | ||||
최고용량군×1/27 | M | 5 | 385.2 | 0 | 0% |
F | 5 | ||||
최고용량군×1/81 | M | 5 | 128.4 | 0 | 0% |
F | 5 |
상기 표 4 에 기재된 실험결과로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명 조성물 투여 24시간후의 관찰 결과는 최고 용량군에서만 1마리가 사망하였고 다른 군에서는 사망한 동물이 없었다. 이 최고 용량군은 사람의 1일 투여량과 비교했을 때 81배에 달하는 용량이므로 최소한 LD50도 그 이상의 투여량에서 측정되리라 판단되며 시험기간과 관찰기간동안 식사량, 음수섭취량, 활동성과 대소변은 모두 정상인 것으로 보아 본 발명조성물은 인체에 대하여 어떠한 독성과 부작용도 없는 안전한 약제로 사용될 수 있다고 판단된다.
2. 7일간 반복투여시의 독성을 알아보기 위해 투여기간 및 종료후에 아래의 항목별로 실험동물을 관찰하였으며 실험동물은 Sprague-Dawley계 렛트를 (체중190±10g) 자웅 각각 5마리씩 10마리를 한군으로 하여 대조군을 포함한 4군으로 설정하였고 투여용량은 대조군에는 주사용 증류수를 0.1ml/10g 씩 경구 투여 했으며 시험군에는 본 발명 조성물을 동일한 투여량으로 단회투여 독성시험의 투여량과 공비를 따랐다.
<관찰항목>
① 임상증상
② 사망율
③ 체중변화
④ 사료 및 음수섭취량의 변화
⑤ 안과학적 검사
⑥ 혈청학적 검사 소견
실험군 | 성별 | 동물수 | 투여량(mg/kg/day) | 투여종료시 까지의사망동물수 | 사망율 |
대조군 | M | 5 | 0 | 0 | 0% |
F | 5 | 0 | 0% | ||
최고용량군 | M | 5 | 3466.8 | 0 | 0% |
F | 5 | 0 | 0% | ||
중간용량군 | M | 5 | 1155.6 | 0 | 0% |
F | 5 | 0 | 0% | ||
최저용량군 | M | 5 | 385.2 | 0 | 0% |
F | 5 | 0 | 0% |
<관찰항목별 결과 및 고찰>
① 최저용량 385.2mg/kg/day, 중간용량 1155.6mg/kg/day, 최고용량 3466.8mg/kg/day 및 대조군에서 투여 전기간동안 본 발명 조성물 때문으로 여겨지는 임상증상을 관찰할 수 없었다.
② 시험 전기간중 사망동물을 관찰할 수 없었으며 대조군에서도 사망동물은 없었다.
③ 최저용량, 중간용량, 최고용량군 모두에서 대조군과 유의할 만한 체중변화를 관찰할 수 없었다.
실험군 | 동물수 | 투여량(mg/kg/day) | 투여개시일(g) | 4일째(g) | 7일째(g) |
대조군 | 10 | 0 | 219.27±20.97 | 248.29±29.84 | 285.06±26.89 |
최고용량군 | 10 | 3466.8 | 227.1±17.85 | 262.63±19.72 | 283.31±16.42 |
중간용량군 | 10 | 1155.6 | 225.24±20.88 | 261.72±22.15 | 283.02±22.88 |
최저용량군 | 10 | 385.2 | 225.90±20.30 | 243.05±25.31 | 266.11±27.91 |
④ 대조군과 비교하여 투여군 모두에서 유의할 만한 사료 및 음수섭취량의 변화를 관찰할 수 없었다.
실험군 | 동물수 | 투여량(mg/kg/day) | 투여개시일(g) | 4일째(g) | 7일째(g) |
대조군 | 10 | 0 | 28.46±0.34 | 27.42±.034 | 27.47±0.13 |
최고용량군 | 10 | 3466.8 | 24.78±1.71 | 27.56±3.42 | 31.95±2.04 |
중간용량군 | 10 | 1155.6 | 24.43±1.23 | 26.94±1.58 | 30.45±0.30 |
최저용량군 | 10 | 385.2 | 27.45±3.92 | 26.84±0.88 | 29.76±1.87 |
실험군 | 동물수 | 투여량(mg/kg/day) | 투여개시일(ml) | 4일째(ml) | 7일째(ml) |
대조군 | 10 | 0 | 45.0±4.2 | 54.0±15.6 | 46.5±0.7 |
최고용량군 | 10 | 3466.8 | 61.5±2.1 | 68.0±7.1 | 67.0±2.8 |
중간용량군 | 10 | 1155.6 | 34.5±3.5 | 53.0±11.3 | 48.0±1.4 |
최저용량군 | 10 | 385.2 | 51.5±3.5 | 47.0±2.8 | 52.0±15.6 |
⑤ 모든 군에서 안과적 특이적인 이상을 관찰할 수 없었다.
⑥ 혈청학적 검사에서는 대조군과 비교하여 GPT, GOT 수치의 통계적인 증감이 관찰되지 않아 본 발명 조성물을 장기 투여한다고 해도 위약물에 의해 야기되는 독성은 없다고 보아진다.
실험군 | 동물수 | 투여량(mg/kg/day) | GPT(IU/L) | GOT(IU/L) |
대조군 | 10 | 0 | 147±7.2 | 148±7.3 |
최고용량군 | 10 | 3466.8 | 153±7.6 | 156±7.7 |
중간용량군 | 10 | 1155.6 | 151±7.4 | 153±7.5 |
최저용량군 | 10 | 385.2 | 150±7.4 | 153±7.6 |
이상의 실험결과로 보아 본 발명 조성물은 3466.8(mg/kg/day)까지의 용량에서는 어떤 독성도 나타나지 않았으며 이것은 사람의 1일 임상용량의 27배에 해당하는 것이므로 본 발명 조성물은 독성이 거의 없는 안전한 약제라는 것을 입증할 수가 있었다.
실험예 5
본 발명 조성물 투여군에 7일동안 알코올을 반복투여하여 간질환을 유도 했을때의 예방효과
Sprague-Dawely계 웅성 렛트(체중 190±10g)를 각 군당 10마리씩으로 하여 다음과 같이 5군으로 배치하였다.
제 1 군 : 정상대조군
제 2 군 : 대조군
제 3 군 : 본 발명의 조성물 80mg/kg 투여군
제 4 군 : 본 발명의 조성물 400mg/kg 투여군
제 5 군 : 본 발명의 조성물 500mg/kg 투여군
제 1 군과 제 2 군을 제외한 전 시험군에 시험 개시 후 14일 동안 오전에 생리식염수 대신 증류수에 현탁한 시료 1, 2 및 3을 각 해당량에 따라 경구 투여하였다. 그런 다음 시험 시작 7일부터 최종투여일까지 본 발명 조성물 투여 4시간 후에 제 1 군을 제외한 전 시험군에 알코올을 6g/kg의 용량으로 경구투여한다. 최종투여 24시간후에 안와정맥총으로부터 혈액을 채혈하여 약 30분간 방치한 후 원심분리기(4000rpm, 20분)을 통해 혈청을 분리한 다음 생체내에서 알코올 대사에 의해 유도 되는 triglyceride(이하 TG)과 cholesterol(이하CH)의 활성을 유리 glycerol비소거법에 준하여 흡광도를 아래의 표와 같이 측정하였다.
실험군 | 제 1 군 | 제 2 군 | 제 3 군 | 제 4 군 | 제 5 군 |
동물수 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
TG(mg/㎗) | 20.4±18.17 | 53.34±16.01 | 38.32±24.21 | 29.12±18.45 | 30.8±2.3* |
CH(mg/g) | 6.8±2.7 | 10.46±2.76 | 8.2±3.8 | 6.9±8.5* | 6.8±3.3* |
(* : p<0.05)
상기 표 10 에 기재된 결과에서 보아지듯이 대조군은 정상대조군과 비교시 알코올 반복투여로 간질환이 확실히 유도되었음을 TG나 CH 수치의 급격한 증가로 알 수 있다. 하지만 본 발명 조성물을 투여한 시험군에서는 대조군에 비교하여 용량의존적으로 TG나 CH의 활성도가 현격히 감소되었음을 알 수 있다(p<0.05). 이러한 실험결과로 본 발명 조성물은 알코올로 유도되는 간질환에서 triglyceride와 cholesterol의 수치를 감소시키는 기능을 한다는 것을 알 수 있으며 곧 알코올에 의한 간손상으로부터 간을 보호하는 효과가 있음을 알 수 있다.
실험예 6
만성 간염에 대한 본 발명 조성물과 인진호탕 + 황련해독탕 복합제와의 효과 비교
본 발명 조성물의 간염에 대한 효과를 알아 보기위해 널리 간염처방에 사용되고 있는 인진호탕(인진호, 대황, 치자등)과 황련해독탕(황련, 황경피, 치자)의 복합제의 효과와 비교하기로 했다. 현재 사람의 바이러스성 간염의 모델로 많이 이용되는 방법인(Katami, 1979; Taguchi et.al., 1976; Hirano et.al., 1984). 설치류에 mouse hepatitis virus(MHV)를 감염시킨 모델동물을 유도하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
위의 방법으로 간염이 유도된 BALB/c 웅성 마우스(체중 30±5g)를 각 군당 15마리씩 다음과 같이 5군으로 나누었다.
제 1 군 : 정상대조군
제 2 군 : 대조군
제 3 군 : 본 발명의 조성물 80mg/kg 투여군
제 4 군 : 본 발명의 조성물 400mg/kg 투여군
제 5 군 : 인진호탕 100mg/kg + 황련해독탕 100mg/kg 투여군
제 1 군과 제 2 군에는 0.1ml/10g의 투여량으로 주사용 증류수를, 나머지 시험군에는 해당 약물을 주사용 증류수에 현탁하여 동일한 투여 량과 상기 각 용량으로 4주 동안 오전에 경구 투여하였으며 시험기간중에는 체중, 사료 및 음수섭취량을 2주마다 측정하였고 혈청학적인 분석은 투여 2주째에는 안와정맥총으로부터, 최종투여후에는 부검하여 복대정맥으로부터 채혈하여 원심분리기(4000rpm, 20분)를 통해 얻은 혈청을 가지고 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
실험군 | 동물수 | 투여개시일(g) | 2주째(g) | 최종투여일(g) |
제 1 군 | 15 | 27±2.0 | 30.2±1.8 | 33.6±0.9 |
제 2 군 | 15 | 28.4±1.9 | 30.7±2.4 | 31.1±1.8 |
제 3 군 | 15 | 27.3±2.0 | 31.1±1.4 | 33.8±2.6 |
제 4 군 | 15 | 27.6±2.4 | 29.4±1.0 | 32.1±2.3 |
제 5 군 | 15 | 28.0±1.0 | 30.7±1.9 | 32.8±2.5 |
실험군 | p(*) | GPT(IU/L) | GOT(IU/L) | LDH(U/L) | |||
2주째 | 최종일 | 2주째 | 최종일 | 2주째 | 최종일 | ||
제 1 군 | 151±7.7 | 149±7.4 | 138±6.8 | 136±6.8 | 135±6.6 | 134±6.5 | |
제 2 군 | <0.01 | 341±17.0* | 380±18.8* | 426±21.0* | 499±23.9* | 180±8.6* | 201±9.6* |
제 3 군 | 224±11.2 | 218±9.5 | 266±14.3 | 220±12.0 | 165±8.3 | 150±7.2 | |
제 4 군 | <0.05 | 198±9.8* | 167±8.2* | 245±12.0 | 201±9.5 | 195±7.8 | 140±6.5* |
제 5 군 | 257±11.6 | 226±11.2 | 280±13.6 | 247±11.3 | 170±8.4 | 158±7.6 |
상기 표 12에 기재된 결과에서 보아지듯이 제 2 군은 제 1 군에 비해 모든 수치에서 큰 폭의 증가를 나타내고 있는데(p<0.01) 이것은 간염 유발이 성공적으로 이루어 졌다는 것을 말해 주고 있다. 더불어 본 발명 조성물 투여군인 제 3 군, 제 4 군과 인진호탕, 황련해독탕의 복합제 투여군인 제 5 군을 비교했을 때 제 2 군에 비해 현저히 낮은 수치를 나타냄(p<0.05)은 물론 본 발명 조성물을 투여한 군을 제5 군과 비교했을 때에도 급격한 수치 저하를 알 수 있다. 따라서 이상의 결과로 본 발명 조성물은 간염에 있어서 GPT, GOT, LDH 등의 수치를 저하시키는 기능을 하며 비교 약물인 인진호탕과 황련해독탕의 복합제보다도 더 큰 수치 강하 효과를 지닌다는 것을 알 수 있다.
실험예 7
마우스 간염 바이러스로 유도된 바이러스성 간염에 대한 본 발명 조성물의 간세포 보호 효과
본 발명 조성물의 바이러스성 간염에 대한 간세포 보호 효과를 알아보기 위해 혈청검사 결과에 의해 마우스 간염 바이러스(mouse hepatitis virus, MHV)가 감염되지 않은 것으로 인정된 8주령의 SPF-BALB/c 마우스(중앙실험동물)를 시험동물로 사용하였다. 마우스는 멸균된 폴리카보네이트 케이지(polycarbonate cage)에서 시판되고 있는 멸균된 마우스용 고형사료(삼양사료주식회사)와 멸균된 깔집을 주고 간독성 유발물질인 phenobarbital을 0.05%로 정제수에 섞어 자유롭게 공급하면서 온도와 습도가 자동적으로 조절되고 순환공기방향을 조절할 수 있어 다른 사육동물에게 감염우려가 없는 environment chamber에 넣고 사육하였다.
본 실험에서 사용되는 MHV는 병원성과 항원성에 따라 강독주인 MHV-2, MHV-3, MHV-A59와 약독주인 MHV-1, MHV-S, MHV-Y, MHV-Nu로 구분되어져 있는데(이, 1984) 강독주인 MHV-2를 마우스에 실험적으로 접종하면 급성간염을 일으켜 감염된마우스는 며칠사이에 폐사하게 된다(Goto et.al., 1991). 그러나 MHV-2의 약독화 변이주인 MHV-2cc에 감염된 마우스는 곧 자연 치유되지만 간독성 유발물질을 동시에 투여하면 지속적인 염증반응을 유지 하면서 간암까지 진행된다고 보고되어 있다(김 등, 1992). 그래서 강독주인 MHV-2를 마우스 뇌종양 유래 세포인 SR-CDF1-DBT세포에 접종한 후 6시간 간격으로 30대 연속 계대배양하여 plaque순화에 의한 병원성이 비교적 약한 MHV-2cc를 선발키 위해 DBT세포에 지속적으로 감염, 배양하여 증식시켰다. 그 과정은 흡착시킨 DBT세포의 성장을 억제 하기 위해 5% fetal calf serum(FCS)을 함유한 EMEM배지로 교환한 후 5% CO2을 공급하여 12∼15시간 배양하였다. 감염된 DBT세포가 둥글게 수축되는 세포변성효과(CPE)가 관찰될 때 배양용기에서 DBT세포를 분리한 후 1000 rpm, 10분간 원심분리한 후 상청액을 -70℃에 보관한다. 그 후 역가측정을 위하여 배양접시에서 monolayer가 형성된 DBT세포에 10-5 ∼10-7으로 각각 희석된 0.2ml stock 바이러스를 접종하여 배양기에서 1시간동안 흡착시킨후 2일간 배양하였다. agar에서 바이러스가 증식되어 plaque가 보이면 agar를 걷어내고 0.1% crystal violet 으로 6∼7분간 염색하여 형성된 plaque 수를 계산하였다. 그리고 이렇게 계대 배양한 MHV-2cc를 1×106PFU/0.2ml 농도로 희석하여 BALB/c 마우스에 다음과 같은 시험순서에 따라 접종하고 간독성 유발물질을 투여하여 최종적으로 모델동물을 제작하였다.
< 모델동물 제작 >
① : MHV-2cc를 1×106PFU/0.2ml 농도로 복강 주사
② : 바이러스성 간염유발 촉진물질 diethylnitrosamine(DEN)을 100mg/kg 의 농도로 0.9% 생리식염수에 녹여 복강 주사
③ : D-galactosamine(DGA)을 400mg/kg의 농도로 복강 주사
④ : phenobarbital(PB)을 음수에 0.05%의 농도로 첨가하여 공급
이렇게 간염을 유도한 웅성 BALB/c 마우스(체중 30±5g)를 각 군당 15마리씩 다음과 같이 4군으로 설정하였다.
제 1 군 : 정상대조군
제 2 군 : 대조군
제 3 군 : 본 발명의 조성물 80mg/kg 투여군
제 4 군 : 본 발명의 조성물 400mg/kg 투여군
약물 투여개시일부터 제 1 군과 제 2 군에는 주사용 증류수를 0.1ml/10g의 투여량으로 경구 투여하였고 제 3 군과 제 4 군에는 위의 용량대로 본 발명 조성물을 제 1 군과 제 2 군과 동일 투여량으로 주사용 증류수에 현탁하여 매일 오전에 6주동안 경구 투여하였으며 투여 전기간동안 다음과 같은 항목을 검사하였다.
<검사항목>
① 체중의 변화
② 혈청생화학적 검사
③ 간장의 병리조직학적 검사
<검사결과 및 고찰>
실험군 | 동물수 | 투여개시일(g) | 2주째(g) | 4주째(g) | 6주째(g) |
제 1 군 | 15 | 34±3.1 | 35±2.4 | 35±1.8 | 35±0.4 |
제 2 군 | 15 | 35±2.6 | 35±2.6 | 35±3.4 | 35±4.2 |
제 3 군 | 15 | 33±2.6 | 34±3.2 | 34±4.3 | 34±6.5 |
제 4 군 | 15 | 33±3.5 | 34±3.9 | 34±2.7 | 35±1.5 |
실험군 | 동물수 | 투여개시일(IU/L) | 2주째(IU/L) | 4주째(IU/L) | 6주째(IU/L) |
제 1 군 | 15 | 150±7.4 | 149±7.3 | 152±7.5 | 149±7.3 |
제 2 군 | 15 | 318±15.9 | 354±17.1 | 368±18.2 | 415±21.0 |
제 3 군 | 15 | 250±12.4 | 236±11.0* | 222±1.0* | 192±9.5* |
제 4 군 | 15 | 268±13.0 | 241±12.1* | 210±10.4* | 178±8.8* |
(*p<0.05)
실험군 | 동물수 | 투여개시일(IU/L) | 2주째(IU/L) | 4주째(IU/L) | 6주째(IU/L) |
제 1 군 | 15 | 159±8.0 | 156±7.9 | 158±7.8 | 158±7.8 |
제 2 군 | 15 | 315±15.7 | 398±19.3 | 424±20.2 | 465±23.2 |
제 3 군 | 15 | 323±16.0 | 326±16.3* | 301±15.0* | 267±13.1* |
제 4 군 | 15 | 319±14.8 | 303±14.6* | 285±13.9* | 255±12.7* |
(* : p<0.05)
실험군 | 동물수 | 투여개시일(U/L) | 2주째(U/L) | 4주째(U/L) | 6주째(U/L) |
제 1 군 | 15 | 134±16.7 | 135±15.6 | 135±16.4 | 135±17.8 |
제 2 군 | 15 | 251±12.5 | 264±13.2 | 280±13.7 | 297±14.0 |
제 3 군 | 15 | 240±12.8 | 230±12.0 | 210±10.5* | 182±10.8* |
제 4 군 | 15 | 246±12.2 | 232±11.5 | 207±10.3* | 179±8.9* |
(* : p<0.05)
상기 표 13, 14, 15, 16에 기재된 실험결과와 같이 체중변화에 있어서는 유의할 만한 변화를 관찰할 수 없었으며 GPT, GOT, LDH의 수치 변화에서도 대조군인 제 2 군에 비해 유의성 있는 감소를 나타내고 있다(p<0.05). 이러한 실험결과로 볼 때 본 발명 조성물은 바이러스성 간염에 있어서의 간세포 괴사의 간접지표인 GPT, GOT, LDH의 수치를 저하시켜 간세포 융해괴사를 억제시키는 효과가 있음을 알 수 있다.
③ 간장의 병리학적 검사를 위하여 각 군을 최종 투여 24시간후에 경추탈골로 치사시킨후 부검하여 방혈한 다음 간장을 적출하였다. 적출한 간장은 10% 중성 완충 포르말린에 고정시키고 통상적인 조직처리과정을 거쳐 파라핀 포매 조직을 만들어 4㎛ 두께로 조직절편을 제작하고 H&E(Hematoxylin & Eosin) 염색을 시행하여 광학현미경하에서 관찰하였다. 관찰된 간장의 병리조직적 결과는 정상대조군 (도 1, 도 2)에 비해 MHV-2cc로 간염을 유도한 군에서는 일단 간 전체에 걸쳐 출혈성융해괴사상과 간세포 괴사상이 관찰되고 세포핵은 파괴 또는 융해되었으며 종말간세정맥(terminal hepatic venule or central vein, THV)을 중심으로 염증세포의 침윤이 많이 이루어져 있었다(도 3, 도 4).
하지만 본 발명 조성물을 80mg/kg로 경구 투여한 제 3 군(도 5, 도 6)에서는 위와 같은 출혈성 융해괴사상은 관찰되지 않았고 THV를 중심으로 한 염증소견은 관찰되지만 그 범위가 좁고 간세포의 융해괴사상 역시 극히 한정되게 관찰되었다. 또한 제 2 군에서 관찰되는 간섬유화의 소견(도 9)도 발견할 수 없었다. 그리고 본 발명 조성물을 400mg/kg로 경구 투여한 제 4 군(도 7, 도 8)에서도 저용량으로 투여한 제 3 군(도 5, 도 6)에서 보여 지는 병리조직학적 소견을 나타 내고 있으나 염증세포의 분포도나 간세포의 융해괴사의 범위가 훨씬 적게 나타남을 관찰할 수 있었다.
따라서 위와 같은 병리조직학적 결과로 볼 때 본 발명의 조성물은 바이러스 유래 간염에 있어서 간세포의 염증에 의한 융해성괴사를 억제시키고 손상된 간세포의 재생 및 간세포의 과도한 증식과 간섬유화를 억제시키는 작용을 용량의존적으로 할 것이라고 판단된다.
실험군 | 동물수 | 병변 | 염증정도 | ||
형태 | 성상 | 빈도 | |||
제 2 군 | 15 | 융해성괴사 | 산재성 | ++++ | +++ |
제 3 군 | 15 | 융해성괴사 | 산재성 | ++ | + |
제 4 군 | 15 | 융해성괴사 | 산재성 | + | + |
실험예 8
1. 시험방법
1) 간암유발
시험동물로서 체중 200-250g내외의 Sprague-Dawley계 웅성 랫드를 각군당 12마리씩 무작위법으로 군분리 하여 4군으로 나누었다. 간암유도는 Solt-Farber Method를 이용하여 다음과 같이 간암을 유발시켰다. DEN(diethylnitrosamine)을 200㎎/㎏농도로 복강내에 투여한후 2주 뒤 간암유발원인 AAF(acetamidofluorene)를 0.03%농도로 6주간 섭취토록 하였다. AAF를 6주간 투여한후 70% 간부분 절제수술을 시행하여 간암을 유도하였다.
군 분 리 | 투여약물 및 투여농도 | 동물수 |
대 조 군 | DEN(diethylnitrosamine) 200㎎/㎏+AAF(acetaminofluorene ) 0.03% | 12 |
저용량 투여군 | DEN + AAF + 60㎎/㎏ | 12 |
중용량 투여군 | DEN + AAF + 120㎎/㎏ | 12 |
고용량 투여군 | DEN + AAF + 240㎎/㎏ | 12 |
2) 혈청분석
실험 최종일에 랫드의 복대동맥에서 혈액을 채혈하여, 4000rpm 15 분간 원심분리하여 혈청을 분리한후, 혈청분석기를 이용하여 GOT, GPT, ALP, T-BIL, TG의 농도를 측정하여 효소의 활성정도를 분석하였다.
3) 전암성 병변의 분석
전암성 병변은 각 시기별로 도살부검하여 적출된 간조직을 10% 중성 포르말린액에 고정한후 알콜 탈수, 청명, 파라핀 포매의 단계를 거쳐 3-4㎛ 두께로 박절하여 파라핀을 제거한후 내재성 과산화수소 효소를 메칠알콜과 과산화수소를 혼합한 용액으로 5분간 처리하여 없앤다. 태반형 GST-P(glutathione S-transferase) 항체를 1:400으로 희석한후 조직에 1시간 처리하고 3회 트리스완충액으로 세척한후 바이오틴이 표지된 항 가토글로불린 항체를 처리하고 다시 세척후 아비딘 바이오틴 과산화수소가 결합된 복합체를 처리하고 다시 세척하여 DAB(diaminobenzidine)으로 발색시켰다. 변형된 간세포는 양성반응인 갈색 침전이 관찰된다. GST-P 양성병소의 크기의 면적을 화상분석기 (image analyzer)로 측정하여 항암적인 기능을 확인하였다.
scanner 로 유리슬라이드의 상(image)를 입력한 후 GST-p가 양성인 부위의 면적을 구하였다. 1field 의 면적은 0.3002 mm2이었으며 총 50개 field를 관찰하여 1 field 당 양성면적을 구하였다. ( 한 가지 고려해야 할 점은 흑백으로 상을 변환하여서 Gray value 가 0-180범위의 상을 양성으로 판독하였다. ) (data는 1field 당 GST-p 양성인 면적)
4) 병리조직학적 분석
각 시기별로 도살부검하여 적출된 간조직을 10% 중성 포르말린액에 고정한후 알콜 탈수, 청명, 파라핀 포매의 단계를 거쳐 3-4㎛ 두께로 박절하여 xylene으로 파라핀을 제거한후 알콜 탈수, H&E 염색을 거쳐 청명후 봉입하여 광학 현미경하에서 관찰한다.
5) 발명약물 투여 및 부검
본 발명의 생약제를 60, 120, 240㎎/㎏ 농도로 간암유발시기및 시험 전 기간 동안 임상경로를 적용 경구로 투여하였다. 그리고 12주, 20주, 28주에 각각 4 마리씩 도살 부검하였다.
2. 결 과
1) 혈청분석결과
간암이 유발된 랫드에서 본 발명의 생약제는 대조군에 비해 GPT, GOT, ALP, T-BIL, TG 수치에서 통계학적인 ( P<0.05 ) 유의성을 보였다. 이는 간암이 진행되는 단계에서 체내에서 일어나는 효소계를 본 발명이 효과적으로 차단함으로써 일어나는 결과임을 알 수 있다.
ALT(u/l) | AST(u/l) | ALP(u/l) | T-BIL(㎎/㎗) | TG(㎎/㎗) | |
대조군 | 121.53±4.74 | 235.81±17.86 | 218.42±11.66 | 0.711±0.0209 | 149.26±24.07 |
저용량군 | 104.71±3.28* | 218.35±18.29* | 188.06±23.57 | 0.569±0.0653* | 137.67±21.22 |
중용량군 | 84.63±4.64* | 174.83±20.51* | 142.17±43.18* | 0.476±0.0422 | 89.98±35.96* |
고용량군 | 53.74±5.02* | 137.26±11.09* | 93.51±12.13* | 0.221±0.0531* | 67.14±25.63* |
(* : p<0.05)
2) GST-P 결과
GST-P 양성 면적이 대조군과 본 발명품 투여군사이에서 Kruskal Wallis test 에서는 통계적(P<0.05)으로 유의성을 보였다. 이 결과는 전암성 병변의 지표인 GST-P 양성병변이 본 발명물에 의하여 감소했으며, 간암 진행을 효과적으로 억제함을 나타낸다. 특히 초기의 결과에서 말기까지 모두 병변이 대조군에 비해 감소하여 항암 효과가 매우 신속하고 지속적임을 보여 주었다.
12주 | 20주 | 28주 | |
대 조 군 | 0.1439±0.0614 | 0.1727±0.0282 | 0.1742±0.0424 |
저용량 투여군 | 0.1106±0.0527* | 0.1302±0.0351 | 0.1312±0.0123 |
중용량 투여군 | 0.1071±0.0495* | 0.0965±0.0675* | 0.0983±0.0477* |
고용량 투여군 | 0.0887±0.0396* | 0.0782±0.0287* | 0.0766±0.0352* |
(* : p<0.05)
3) 병리조직학적 분석결과
대조군과 비교하여 본 결과 대조군은 많은 섬유소가 관찰되었으며 본 발명물 투여군은 섬유소가 지속적으로 감소하였다. 그리고 대조군은 짙은 선홍색의 세포질과 뚜렷한 핵이 발견되었지만, 발명물 투여군은 핵과 핵소체의 크기가 작았고 세포질의 호산성 역시 감소하였다. 또한 고용량 투여군은 염증반응, 난원세포의 증식, 대결절 형성 등이 거의 관찰되지 않을 정도로 호전되었다.
3. 고 찰
실험 종료일 부검 결과 육안적 소견에서 대조군은 결절이 뚜렷이 관찰되었으나, 본 발명물 투여군의 적출된 간에서는 결절성 비대가 뚜렷하지 않았다. 병리조직학적 분석결과 대조군에 비해 본 발명물 투여군에서 간경화의 전형적 소견인 섬유화 및 증식소가 현저하게 적었으며, 세포질과 핵의 정상세포의 비율이 높았다. 전암병변의 지표인 GST-P 양성반응은 12주에 대조군과 현저하게 차이를 보이며, 28주 까지도 병변의 면적이 대조군에 비해 차이를 보여 신속하고 지속적으로 간암의 발생을 현저하게 막아준다는 사실을 알 수 있다. 혈청분석 결과 간질환의 대표적인 지표인 ALT, AST, ALP, T-BIL, TG 수치에 있어서 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의성이 인정되어 간 질환에 본 발명물이 탁월한 효과가 있음을 알 수 있다.
Claims (7)
- 백화사설초, 대황, 황기, 적작약, 오미자, 계내금, 석창포, 감초, 하별갑, 산사자, 강황, 울금, 백삼, 구기자, 삼칠, 천마, 자충, 천산갑, 우황, 내복자, 흑지마 및 자근을 함유하는 간질환 예방 및 치료용 생약조성물.
- 제 1항에 있어서, 지방간, 간염, 간경화 및 간암 예방 및 치료용 생약조성물
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 생약 조성물이 정제인 조성물
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 생약조성물이 캅셀제인 조성물
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 생약조성물이 환제인 조성물
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 생약조성물이 과립제인 조성물
- 제 1항에 있어서, 백화사설초, 대황, 황기, 적작약, 오미자, 계내금, 석창포, 감초, 하별갑, 산사자, 강황, 울금, 백삼, 구기자, 삼칠, 천마, 자충, 천산갑, 우황, 내복자, 흑지마, 자근을 각 생약의 건조중량의 기준으로 5-10 : 0.5-3 : 0.5-3 : 2-7 : 1-5 : 3-8 : 0.5-3 : 1-5 : 1-5 : 2-7 : 0.5-3 : 0.5-3 : 0.5-3 : 0.5-3 : 0.5-3 : 0.5-3 : 1-4 : 1-4 : 0.1-1.5 : 0.1-1.5 : 1-4 : 0.5-3 의 비로 함유하는 생약조성물
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