KR100306652B1 - 옥사졸리딘,이를포함하는약제학적조성물및이의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 라세미체 및 키랄 형태의 일반식(I)의 옥사졸리딘 및 이들의 염, 이들 화합물의 제조방법, 이들을 포함하는 약제 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다:
상기식에서, R1및 R2는 동시에 수소이거나 둘다가 동일한 저급 알킬 라디칼이거나 함께 4- 내지 7-원 저급 알킬렌이다.
본 발명의 화합물은 베타-아드레날린 작동성 수용체에 대한 자극 효과를 가지며, 특히, 호흡기의 가역적 폐쇄와 관련된 질환, 대표적으로 천식 및 만성 기관지염의 치료 및 또한 다른 기관의 염증에 대해 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
옥사졸리딘, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 라세미체 및 키랄 형태의 일반식(I)의 옥사졸리딘, 이의 염, 당해 화합물의 제조방법, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 동시에 수소이거나, 둘 다 동일한 저급 알킬 라디칼이거나, 함께 4원 내지 7원 저급 알킬렌이다.
미국 특허 제4,407,819호(American Cyanamide Co.)는 페닐 환에서의 치환체의 배향과 옥사졸리딘 환의 산소원자에서의 치환체가 다르고, 동물 사료용 첨가제로서 사용되는 옥사졸리딘을 기재하고 있다.
명세서에서, 용어 “저급”으로 칭하는 라디칼 및 화합물은 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하인 것을 의미한다.
저급 알킬은 통상적으로 C1-C4알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)이다.
4원 내지 7원 저급 알킬렌은 바람직하게는 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 1,6-헥실렌 및 1,7-헵틸렌이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 모든 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물(이들의 라세미체를 포함)을 포함한다. 본 발명의 범위내의 일반식(I)의 화합물은 바람직하게는 가능한 입체이성체의 라세미체 형태(R, R 및 S, S), 보다 바람직하게는 키랄 형태 R, R 및 S, S이다.
일반식(I)의 화합물의 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염, 통상적으로 산 부가염, 특히 강산, 예를 들어, 무기산(예: 황산, 인산 또는 하이드로할산), 강한 유기 카복실산(예: 저급 알칸카복실산, 통상적으로 아세트산), 또는 디카복실산 또는 불포화 디카복실산(예: 말론산, 말레산 또는 푸마르산), 또는 하이드록시카복실산(예: 타르타르산 또는 시트르산), 또는 설폰산[예: 저급 알칸설폰산 또는 벤젠설폰산, 또는 치환된 벤젠설폰산(예: 메탄 또는 p-톨루엔설폰산)]과의 염, 또는 염기와의 염, 통상적으로 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염(예: 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염), 약제학적으로 허용되는 전이 금속염(예: 아연 또는 구리 염) 또는 사이클릭 아민(예: 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민), 통상적으로 하이드록시-저급 알킬아민(예: 모노-, 디- 또는 트리-하이드록시-저급 알킬아민, 하이드록시-저급 알킬-저급 알킬아민 또는 폴리하이드록시-저급 알킬아민)을 포함한 암모니아 또는 유기 아민과의 염이다. 사이클릭 아민은 통상적으로 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘이다. 적합한 모노-저급 알킬아민은 통상적으로 에틸아민 및 3급-부틴아민이고, 적합한 디-저급 알킬아민은 통상적으로 디에틸아민 및 디이소프로필아민이며, 적합한 트리-저급 알킬아민은 통상적으로 트리메틸아민 및 트리에틸아민이다. 상응하는 하이드록시-저급 알킬아민은 통상적으로 모노-, 디- 및 트리에탄올아민이고; 하이드록시-저급 알킬-저급 알킬아민은 통상적으로 N,N-디메틸아미노에탄올 및 N,N-디에틸아미노에탄올이며; 적합한 폴리하이드록시-저급 알킬아민은 글루코사민이다. 부적합한 염은, 특히, 일반식(I)의 유리 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 분리 및/또는 정제를 위해 사용될 수 있으므로, 이들도 약제학적 사용에 포함된다.
일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다.
일반식(I)의 화합물은 베타-아드레날린 작동성 수용체 상에서 지속적인 자극 작용을 갖거나 민감성 평활근의 이완을 유도한다.
평활근의 효과적인 이완에 기인하여, 일반식(I)의 화합물은 기관지 경축 및 디스프노(dispnoe) 질환(예: 기관지 천식, 만성 기관지염 및 만성적 폐쇄성 폐질환, 아나필락시성 기관지 경축 및 낭포성 섬유증)의 예방 또는 치료 뿐만 아니라 임신 상태에서 조기 산고를 예방하거나 경감시키는 데 사용될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 각종 질환에서, 특히 베타-아드레날린 작동성 수용체의 활성화가 질환 경과에 영향을 끼치는 경우, 염증 상태를 예방하거나 치료하는 데 유용하다.
특히, 일반식(I)의 화합물은 비만구, 대식구, 호염구, 호산구 및 림프구와 같은 세포의 반응성 산소 화합물 및 세포성 과립감소 산물의 형성되거나 새로이 합성된 염증 전달자(transmitter)의 방출을 방지하거나 제한하는 데 적합하다.
일반식(I)의 화합물은 히스타민, 류코트리엔, 염기성 및 양이온성 단백질, 트립탄 및 키마제 등과 같은 염증발생체의 방출을 방지하거나 제한함으로써 소염작용을 유도하고, 만성 및 급성 담마진, 건선, 알레르기성 결막염, 소포염, 고초열, 비만 세포증 등의 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 내피의 베타-아드레날린 작동성 수용체를 활성화시킴으로써, 미세혈관 투과성 증가로 인해 야기된 결과 및 부상을 방지하거나 경감시키고, 특히 염증 전달자, 외과 수술, 부상, 화상 및 방사선 장해에 의해 야기된 염증에 대해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 호흡기 폐쇄와 관련된 질환, 예를 들어, 천식, 만성 기관지염 및 기타 폐 질환, 팽대, 외과수술로 인한 과일혈, 화학적 부상, 화상 및 방사선 장해, 예를 들어, 뇌부종 및 방사선 치료로부터 발생하는 기타의 부상의 치료에 적합하다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 아데닐일 사이클라제(이에 한정되지 않음)와 같은 베타-아드레날린 작동성 수용체에 커플링된 시그날 변환 기작을 활성화시킴으로써, 사이토카인, 림포카인 및 모노카인(이의 합성은 초기에 영향을 받은 시그날 변환 요소에 의해 조절된다)의 생성을 방지하므로, 천식, 패혈증, 염증, 특정 면역학적 진행 등을 포함하여, 단백질이 질환 진행에 있어 전달자로서 관여하는 질환의 치료에 적합하다.
일반식(I)의 화합물은 기관지, 자궁, 혈관계 등의 평활근의 유용한 이완을 유도한다. 이러한 이완은 하기와 같이 검출할 수 있다: 중량이 300 내지 400g인 기니아 피그의 회장으로부터 취한 단편을 38℃에서 타이로드 용액의 기관 욕에서 항온처리하고, 1g의 하중에서 95% 산소와 5% 이산화탄소와의 혼합물로 가스를 공급하며, 합성 류코트리엔 D4(칼륨염 형태) 또는 히스타민 PGE2α, 트롬복산 미메티카 또는 BaCl2(감극 용액)로 수축을 유도한 후 등장으로 기록한다. 시험 화합물에 의한 수축의 억제 정도를 2분의 예비 항온처리 후 IC50(이는 시험 수축이 50% 감소되는 농도이다)의 형태로 측정한다.
일반식(I)의 화합물은 매우 지속적인 작용을 가지며, 생체내에서 우수한 활성을 나타낸다. 예를 들어, 기니아 피그를 사용한 기관지협착 표준 검정에서, 시험 화합물 약 0.00001 내지 약 1중량%를 함유하는 에어로졸 용액을 투여할 경우 두드러진 LTD4-길항 효과가 관측될 수 있다. 이러한 시험 모델에서, 체중이 400 내지 700g인 숫컷 기니아 피그를 우레탄 1.4g/kg으로 복강내로 마취시키고, 폴리에틸렌 캐뉼라를 경정맥으로 삽입시킨다. 제2의 폴리에틸렌 캐뉼라를 기관에 삽입시킨다. 식도 압력을, 식도에 삽입되고 스타탐(Statham) 압력 변환기에 연결된 캐뉼라를 통해 기록한다. 동물을 No. 000 플라이쉬(Fleisch) 튜브 및 발리다인(Validyne) 변환기 MP 45-1에 연결된 기밀 플렉시 유리 챔버에 놓는다. 흐름을 이러한 어셈블리로 측정한다. 시험 동물을 수술 후, 폐기능이 안정화되도록 특정 시간을 경과시킨다. 이어서, 시험 화합물을 하기 절차에 따라 투여한다. 시험 동물을 시험 화합물의 1%(중량/용적) 에어로졸 용액 또는 증류수(대조용)에 1분 동안 노출시킨다. 흡입 투여되는 시험 화합물 모두에 대해서, 입자 크기가 1 내지 8μ 이고 대다수가 3μ 인 모나간(Monaghan) 초음파 분무 장치(모델 670)를 사용한다. 매번 수용액을 새로이 제조하고 온-스트림(on-stream) 약물 바이알을 사용하는 분무 장치의 챔버 내에 도입한다. 생성된 분무 미스트(mist)를 캐뉼라를 통해 기관에 연결된 65ml 용량의 유리 챔버를 통해 시험 동물에 투여한다. 처리 기간 말기에, LTD4(0.3μ g/ml)를 제2 모나간 초음파 분무 장치(모델 670)를 사용하고 유사한 유리 챔버를 통해 2분 동안 투여한다. 순응 저하가 LTD4를 투여한지 3분내에 읽혀지며, 3마리 동물의 평균치를 3마리 대조 동물의 평균치와 비교한다. 순응 억제율(억제 %)을 하기식에 따라 계산한다.
상이한 농도의 활성 성분을 시험하는 경우, 각각의 농도에 대한 억제율(%)을 기록한다(가로 좌표에는 “log 농도”를 세로 좌표에는 억제율을 기록한다). 이어서, 선형 회귀 분석으로 IC50을 측정한다.
일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 비교적 오랜 기간 동안 효능이 지속되는 특이적이고 치료학적으로 매우 유용한 잇점을 갖는다.
본 발명의 범위내에서 일반식(I)의 바람직한 화합물은, R1및 R2가 동시에 수소이거나, 둘 다 동일한 저급 알킬 라디칼이거나 함께 4원 내지 5원 저급 알킬렌인 라세미체 및 키랄 형태의 화합물 및 이의 염이다.
본 발명의 범위내에서 일반식(I)의 특히 바람직한 화합물은, R1및 R2가 동시에 수소이거나, 둘 다 동시에 메틸 또는 에틸인 라세미체 및 키랄 형태의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 범위내에서 일반식(I)의 가장 바람직한 화합물은, R1및 R2가 동시에 수소인 라세미체 및 키랄 형태의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
(5R)-5-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)-3-[(2R)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-일]-옥사졸리딘 및 (5S)-5-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)-3-[(2S)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-일]옥사졸리딘의 실시예 1에서 수득한 라세미체 또는 순수한 형태의 에난티오머, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 본 발명의 범위내에서 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 일반식(II)의 화합물을 유리 형태 및 아세탈 또는 케탈 형태의 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기식에서, R1및 R2는 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물의 축합 반응은 양자성 또는 비양자성 용매(예: 지방족 할로겐화수소) 중에서, 편리하게는 디클로로알칸, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 또는 지방족 또는 지환족 에테르 중에서, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중에서 통상의 방법으로 수행한다. 다른 적합한 용매는 아세토니트릴, 에탄올 및 톨루엔을 포함한다.
물질들은 -10 내지 +60℃, 바람직하게는 0 내지 +30℃에서, 편리하게는 촉매, 산 축합제, 통상적으로 암모늄염(예: 암모늄 아세테이트)의 존재하에서 반응시킨다. 일반식(II)의 출발물질은 공지되어 있으며, 이의 제조방법은 독일 특허 제2 305 092호에 기재되어 있다.
일반식(III)의 화합물은 공지되어 있으며, 통상의 지식을 수록한 모든 화학 교재에 기술되어 있다.
본 발명의 방법에 따라 수득할 수 있는 화합물은 통상의 방법으로 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 염은 공지된 방법으로 유리 화합물로 전환되거나, 편리하게는 염기(예: 알칼리 금속 수산화물, 금속 탄산염 또는 탄산수소염), 또는 처음에 언급한 또 다른 염-형성 염기 또는 산, 통상적으로 무기산(예: 염산), 또는 처음에 언급한 또 다른 염-형성 산으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 염은 공지된 방법으로, 편리하게는 또 다른 산의 적합한 금속염, 통상적으로 나트륨, 바륨 또는은 염으로 적합한 용매(생성된 무기염은 당해 용매에 불용성이어서 반응 평형으로부터 제거된다) 속에서 처리하여 다른 염으로 전환시킬 수 있고, 유리 산을 생성시키고, 염 형성을 반복하여 염기의 염으로 전환시킬 수 있다.
염을 포함한 일반식(I)의 화합물은 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다.
유리 형태의 화합물과 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계에 의해서, 유리 화합물 및 이의 염에 대해 명세서 전반에 걸쳐 언급된 참조는 상응하는 염 및 유리 화합물에 유사하게 적용될 것이다.
출발 물질 및 공정의 선택에 따라, 일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 부분입체이성체, 라세미체 및 에난티오머의 혼합물 중의 하나 또는 이들의 혼합물로서 수득될 수 있다.
라세미체는 키랄 고정상을 통해 컬럼 크로마토그래피로 개개의 에난티오머로 분리한다.
라세미체는 공지된 방법으로, 편리하게는 미생물을 사용하여 광학 활성 용매로부터 재결정화시키거나 부분입체이성체 또는 라세미체의 혼합물을 일반식(I)의 화합물에 존재하는 산, 염기 또는 변형성 작용 그룹에 따라 다른 광학 활성 화합물, 예를 들어, 광학 활성 산, 염기 또는 광학 활성 알콜과 반응시켜 부분입체이성체성 염 또는 에스테르와 같은 작용성 유도체의 혼합물을 수득하고, 이들을 부분입체이성체(이로부터 각각의 목적하는 에난티오머가 각각의 통상적 방법으로 유리될 수 있다)로 분리시킴으로써 광학 대장체로 분리시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 염기, 산 또는 알콜은 통상적으로 광학 활성 알카로이드 염기, 예를 들어, 스트리킨, 신코닌 또는 브루신, 또는 D- 또는 L-(1-페닐)에틸아민, 3-피페콜린, 에페드린, 암페타민 -또는 합성법으로 수득할 수 있는 유사한 염기, 광학 활성 카복실산 또는 설폰산, 예를 들어, 퀸산 또는 D- 또는 L-타르타르산, D- 또는 L-디-o-톨루일 타르타르산, D- 또는 L-말산, D- 또는 L-만델산 또는 D- 또는 L-캄포설폰산, 또는 광학 활성 알콜, 예를 들어, 보르네올 또는 D- 또는 L-(1-페닐)에탄올이다.
본 발명은 또한 본 발명의 제조 과정 중 특정 단계에서 중간체로서 수득할 수 있는 화합물이 출발물질로서 사용되고 나머지 단계를 수행하거나, 출발물질이 유도체 또는 염의 형태로 사용되거나, 특히 반응 조건하에 형성되는 제조방법의 태양에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조를 위해 특별히 개발된 출발물질, 특히, 특히 바람직한 것으로 처음에 기재한 일반식(I)의 화합물이 생성되는 출발물질, 이들의 제조방법 및 중간체로서 이들의 용도에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 온혈 동물에 장, 예를 들어, 경구, 및 또한 직장 및 비경구 투여를 위한 것이며, 이는 약리학적 활성 화합물을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유한다. 일일 용량은 환자의 연령, 성별 및 개별적 상태 뿐만아니라 투여방식에 따라 다르다.
일반식(I)의 화합물은 적합한 방법으로 투여를 위해 제형화할 수 있다. 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상 함유하고, 사람 또는 가축 약제에 사용하기 위해 제형화되는 약제에 관한 것이다. 이러한 조성물은 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 추가의 임의 약제와 함께 제형화할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 흡입 또는 가스 주입에 의한 투여를 위해서나, 경구, 구강, 비경구, 국소(비강 포함) 또는 직장 투여를 위해 제형화할 수 있다. 흡입 또는 가스 주입에 의한 투여가 바람직하다.
흡입에 의한 투여를 위해서, 일반식(I)의 화합물은 편리하게는 적합한 포사체 가스를 사용한 가압 에어로졸 분무 팩의 형태로 사용된다.
이러한 포사체 가스 또는 가스 혼합물은 약제학적 에어로졸의 제조를 위해 공지되어 있으며, 포화된 탄화수소, 예를 들어, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 또는 이들의 혼합물 또는 부분적으로 불소화되거나 완전히 불소화된(과불소화된) 탄화수소를 포함한다.
부분적으로 불소화된 탄화수소는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 지방족 탄화수소, 통상적으로 메탄, 에탄, 프로판, n-부탄 또는 이소부탄, 또는 바람직하게는 탄소수 3 및 4의 지환족 탄화수소, 통상적으로 사이클로프로판 또는 사이클로부탄으로부터 유도되며, 수소원자는 하나 이상의 불소원자 및, 바람직하게는, 두 개 이상의 불소원자에 의해 치환되며, 이로써 하나 이상의 수소원자와 하나의 탄화수소 결합이 분자내에 유지된다.
완전히 불소화된 (과불소화된) 탄화수소는 수소원자가 불소원자에 의해 치환됨으로써 상기한 탄소수 1 내지 4의 지방족 탄화수소 및 탄소수 3 내지 4의 지환족 탄화수소로부터 유도된다.
부분적으로 불소화되거나 완전히 불소화된 적합한 탄화수소는 통상적으로 1 내지 4개의 불소원자를 포함하는 메탄 유도체, 1 내지 6개의 불소원자를 함유하는 에탄 유도체 유도체, 1 내지 8개의 불소원자를 함유하는 프로판 유도체, 1 내지 10개의 불소원자를 함유하는 n-부탄 유도체, 1 내지 6개의 불소원자를 함유하는 사이클로프로판 유도체, 및 1 내지 8개의 불소원자를 함유하는 사이클로부탄 유도체이다. 이들 부분적으로 불소화되거나 완전히 불소화된 탄화수소에서 수소원자는 탄화수소 분자의 상이한 위치에 있다. 부분적으로 불소화된 탄화수소에 대해 이성질화의 가능성이 존재한다.
탄화수소 분자에 단지 하나의 수소원자만이 있는 경우, 프로판 및 부탄 유도체에서, 이는 말단에 위치하거나 탄소쇄의 연결원에 있을 수 있다.
탄화수소 분자가 하나 이상의 수소원자를 함유하는 경우, 에탄, 프로판, n- 부탄, 사이클로프로판 및 사이클로부탄 유도체에 대해서 뿐만 아니라 큰수의 탄소원자를 함유하는 탄화수소에 대해서도 이성질화의 가능성이 존재한다. 수소원자는 부분적으로나 완전히 말단 위치에 있을 수 있고 부분적으로나 완전히 탄소쇄의 하나의 일원 또는 다른 연결원에 존재할 수 있다. 지방족 유도체의 수소원자가 말단 탄소원자 및 탄소쇄의 동일하거나 상이한 연결원 상에 다르게 분포되거나 지환족 유도체의 동일하거나 상이한 탄소환원 상에 있는 경우 이성질화의 “혼합” 가능성도 가능하다.
통상의 명명을 약칭하고, 부분적으로 불소화된 탄화수소 사이를 구별할 뿐만 아니라 완전히 불소화된 탄화수소를 구별하기 위해서 하기 언급되는 코드 표시를 사용하는 것이 통상적이다. 이러한 코드 표시는 문헌[참조: Pharmazeutische Technologie, H. Sucker, P. Fuch, P. Speiser (Editor), Thieme Verlag, D-7000 Stuttgart 1978, page 735]에 설명되어 있고, 마찬가지로 CFS에 적용 가능하다. 인용되는 많은 이성질화의 가능성에 대해 문자 a, b ... 를 사용한 접미사를 붙이는 것이 통상적이다.
바람직한 부분적으로 불소화된 탄화수소는 테트라플루오로에탄(134 및 134a), 트리플루오로에탄(143a), 디플루오로에탄(152 및 152a) 및 헵타플루오로프로판(227)이다.
또는, 흡입 또는 가스 주입으로 투여하기 위한 일반식(I)의 화합물은 화합물의 건조 분말, 편리하게는 분말 혼합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재 물질의 형태일 수 있다. 분말 혼합물은 단위 용량 형태, 통상적으로 예를 들어, 젤라틴 캡슐 또는 카트리지의 형태이거나 발포(blister) 팩의 형태(분말은 이로부터 흡입기 또는 가스 흡입기에 의해 방출될 수 있다)일 수 있다.
경구 투여용 약제 조성물은 통상적으로 허용되는 희석제 또는 약제 담체와 함께 공지된 방법으로 제조되는 정제, 캡슐제, 산제, 액제, 시럽제 또는 현탁제의 형태일 수 있다. 구강 투여용 조성물은 공지된 방법으로 제조되는 정제, 드롭제 또는 로젠지의 형태일 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 비경구적으로도 투여될 수 있다. 주사용 조성물은 방부제가 첨가된 앰플 또는 다수 용량 용기내의 단위 용량 형태일 수 있다. 제제는 오일 또는 수성 비이클 중의 현탁제, 액제 또는 유제의 형태일 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 또는, 사용 전의 활성 화합물은 적합한 담체, 통상적으로 멸균되고 발열 물질 비함유 수로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
국소 적용을 위해서, 본 발명의 약제 조성물은 공지된 방법으로, 편리하게는 수성 또는 유성 기재를 사용하여, 통상 적합한 농후제 및/또는 용매를 첨가하여 제조되는 연고제, 로션제 또는 크림제 형태일 수 있다. 비강내 적용을 위해서, 조성물은 수성 액제 또는 현탁제로서, 또는 적합한 포사체를 갖는 에어로졸로 제조될 수 있는 스프레이의 형태일 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 좌제 또는 정체 관장제과 같은 직장 투여를 위한 조성물의 형태, 편리하게는 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 좌제 기재를 함유하는 조성물의 형태일 수 있다.
약제 조성물을 경구, 구강, 직장 또는 국소 투여를 위해 처방하는 경우, 이들은 공지된 방법으로 조절되거나 지연된 방출을 가능케하는 투여 형태와 연관지울 수 있다.
사람을 치료할때 경구 투여를 위한 활성 화합물의 일일 용량은 10 내지 500μg이며, 이는 단일 용량으로서 적합하게 투여될 수 있다. 정확한 용량은 환자의 연령 및 상태 및 투여 방식에 따라 다를 것이다. 흡입(에어로졸) 또는 비강내 적용에 의한 투여에 적합한 용량은 1 내지 200μg, 직장 투여에는 10 내지 500μg, 정맥내 투여에는 0.01 내지 100μg, 국소 적용에는 1 내지 1000μg이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 압력은 밀리바(mbar)이다.
[실시예 1]
36.5% 수성 포름알데하이드 1.0ml를 메틸렌 클로라이드 80ml 중의 2′-하이드록시-5′-[(RS)=1-하이드록시-2-[[(RS)-p-메톡시-o-메틸페닐에틸]아미노]에틸]포름아닐리드(R,R- 및 S,S-에난티오머의 라세미체 혼합물) 2.75g의 현탁액에 실온에서 교반하면서 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하여, 용액을 형성한다. 이 용액을 26℃에서 추가의 15시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 분리시키고, 소량의 메틸렌 클로라이드로 세척한 다음, 40℃/0.1mbar에서 15시간 동안 건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 융점이 87 내지 92℃인 (5R)-5-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)-3-[(2R)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-일]옥사졸리딘 및 (5S)-5-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)-3-[(2S)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-일] 옥사졸리딘의 라세미체를 수득한다.
[1H-NMR(400 MHz, CDCl3: 8.27(d, 1H), 7.75(b, 1H), 7.31(d, 1H), 7.10(m, 2H), 7.08(d, d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.85(m, 2H), 5.00(t, 1H), 4.63(AB 시스템 2H), 3.81(s, 3H), 3.43 및 2.80(d, d/d, d, 2H), 2.81(m, 1H), 2.93 및 2.51(d, d/d, d, 2H), 1.04(d, 3H)].
[실시예 2]
아세톤 140ml 중의 2′-하이드록시-5′-[(R,S)-1-하이드록시-2-[[(R,S)-p-메톡시-α-메틸페닐에틸]아미노]에틸]포름아닐리드(R,R- 및 S,S-에난티오머의 라세미체 혼합물) 2.0g, 2,2-디메톡시프로판 200ml 및 암모늄 아세테이트 6.0g의 혼합물을 15시간 동안 교반하면서 환류시키고, 냉각시킨 후, 11mbar하에서 농축 건조시킨다. 잔사에 탄산수소칼륨 10.0g, 얼음/물 50ml 및 메틸렌 클로라이드 50ml을 가한다. 격렬히 교반한 후, 유기상을 분리시키고, 2N 탄산수소칼륨 10ml와 염수 10ml로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 40℃/11mbar에서 농축 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 70g으로 섬광 크로마토그래피한다. 각각 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2) 100ml로 용출된 분획 1 내지 8을 버린다. 각각 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2) 100ml로 용출된 분획 9 내지 14를 합하고 40℃/11mbar에서 농축 증발시킨다. 잔사, 2,2-디메틸-(5R)-5-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)-3-[(2R)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-일]옥사졸리딘과 2,2-디메틸-(5S)-5-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)-3-[(2S)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-일]옥사졸리딘의 라세미체 혼합물을 무정형 분말로서 수득한다.
[1NMR(400HHz, CDCl3; 8.42(b, 1H), 8.29(b, 1H), 7.66(d, b, 1H), 7.10(m, 2H), 6.87(m, 2H), 6,81(d, d, 1H), 6.57(d, 1H), 4.84(t, 1H), 3.82(s, 3H), 3.10... 2.66(m, 5H), 1.28 및 1.11(2s, 2× 3H), 1.18(d, 3H)].
[실시예 3]
실시예 1에 따라 수득한 라세미체 혼합물의 RR- 및 SS-에난티오머를 하기와 같이 수득한다: 실시예 1의 라세미체 혼합물의 0.1% 용액 20μl를 키랄 “CHIRALCELOJ”[다이셀가가쿠고교(Daicel Chemical Industries)] HPLC 컬럼에 주입한다. 캐리어 물질은 파라-메틸벤조일 셀룰로즈가 적하된 실리카 겔로 이루어진다. 1ml/분의 유속에서 헥산(85용적%)과 n-프로판올(15용적%)로 이루어진 용출제로, 에난티오머를 α = 1.27의 분리치수로 분리시킨다.
[실시예 4]
실시예 1에 따라 수득한 라세미체 혼합물의 1% 용액 20μl를 키랄 메타-메틸 벤조일 셀룰로즈(유럽 공개특허공보 제0 316 270호에 따라 제조) HPLC 컬럼에 주입한다. 1ml/분의 유속에서 헥산(85용적%)과 2-프로판올(15용적%)로 이루어진 용출제로, 에난티오머를 α =1.18의 분리계수로 분리시킨다.
[실시예 5]
37% 수성 포름알데하이드 22μl를 메틸렌 클로라이드 3ml 중의 (-)-2′-하이드록시-5′-(R)-1-하이드록시-2-[[(R)-p-메톡시-α-메틸펜에틸]아미노]에틸]포름아닐리드(R,R-에난티오머) 99.5mg의 용액에 실온에서 교반하면서 가한다. 당해 혼합물을 5 내지 15℃에서 15시간 동안 교반하면 용액이 형성된다. 당해 용액을 메틸렌 클로라이드 3ml로 회석시키고, 메틸렌 클로라이드 상을 물(2x2ml)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 40℃/20mbar에서 증발 농축시킨다. 잔사를 25℃/0.1mbar에서 15시간 동안 건조시켜 (-)-(5R)-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)-3-[(2R)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-일]옥사졸리딘을 백색 무정형 고체로서 수득한다.
[1H-NMR(400MHz, CD2Cl2:8.24(d, 1H), 7.70(b, 1H), 7.21(d, 1H), 7.10(m, 2H), 7.09(d, d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.83(m, 2H), 4.94(+, 1H), 4.57(AB, 2H), 3 78(s, 3H), 3.40 및 2.75(2d, d, 2H), 2.88 및 2.50(2d, d, 2H), 2.79(m, 1H), 1.00(d, 3H)].
[α]20 D=-13.1± 1.9° (c=0.518, MeOH)
[실시예 6]
37% 수성 포름알데하이드 33.28μl를 메틸렌 클로라이드 4.5ml 중의 (-)-2′-하이드록시-5′-(S)-1-하이드록시-2-[[(S)-p-메톡시-α-메틸펜에틸]아미노]에틸]포름아닐리드(S,S 에난티오머) 151mg의 용액에 5 내지 15℃에서 교반하면서 가한다. 당해 혼합물을 5 내지 15℃에서 15시간 동안 교반하면 용액이 형성된다. 당해 용액을 메틸렌 클로라이드 4ml로 희석시킨다. 메틸렌 클로라이드 상을 물(2x3ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 40℃/15mbar에서 증발 농축시킨다. 잔사를 25℃/0.1mbar에서 15시간 동안 건조시켜 (-)-(5S)-5-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)-3-[(2S)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-일]옥사졸리딘을 무정형 분말로서 수득한다[1H-NMR(400MHz, CD2Cl2)]: 실시예 5의 화합물의 스펙트럼과 동일.
[α]20 D=+17.3± 1.8° (c=0.550, MeOH)
[에난티오머의 광학 순도의 분석적 측정]
에난티오머(R,R)(실시예 5) 및 (S,S)(실시예 6)의 순도의 분석적 측정은 용출제로서 헥산(85용적%)과 에탄올(15용적%)의 혼합물을 사용하여, 1ml/분의 유속으로 키랄 컬럼(0.46cm× 25cm) CHIRACEL OJ(다이셀가가쿠고교)에서 HPLC로 수행한다. 크로마토그래피 장치는 펌프(Gilson, Modell 303), 자동 샘플기(Shimadzu SLC-6B9), 가변성 UV 검출기(Perkin-Elmer LC-95) 및 데이타 기록 시스템(Metrohm AG, IC-Metrodata 714)으로 구성된다. 각각의 에난티오머 0.1% 용액(에탄올 중) 20μl를 컬럼으로 주입하고 하기 결과를 수득한다(검출: 240nm): (+)(S,S) 에난티오머(실시예 6의 화합물), 체류시간: 93.31분, ee〉99.9%; (-)(R,R)에난티오머(실시예 5의 화합물), 체류시간: 115.89분, ee 〉 99.9%.

Claims (10)

  1. 라세미체 및 키랄 형태의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염.
    상기식에서, R1및 R2는 동시에 수소이거나, 둘 다 동일한 저급 알킬 라디칼이거나, 함께 4원 내지 7원 저급 알킬렌이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동시에 수소이거나, 둘 다 동일한 저급 알킬 라디칼이거나, 함께 4원 내지 5원 저급 알킬렌인, 라세미체 및 키랄 형태의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동시에 수소이거나, 둘 다 동시에 메틸 또는 에틸인, 라세미체 및 키랄 형태의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동시에 수소인 라세미체 또는 키랄 형태의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, (5R)-5-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)-3-[(2R)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-일]옥사졸리딘 및 (5S)-5-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)-3-[(2S)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-일]옥사졸리딘의 라세미체인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, (5R)-5-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)-3-[(2R)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-일]옥사졸리딘인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, (5S)-5-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)-3-[(2S)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-일]옥사졸리딘인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 일반식(II)의 화합물을 유리 형태 및 아세탈 또는 케탈 형태의 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 제1항에 따르는 라세미체 및 키랄 형태의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1및 R2는 동시에 수소이거나, 둘 다 동일한 저급 알킬 라디칼이거나, 함께 4원 내지 7원 저급 알킬렌이다.
  9. 제8항에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 라세미체를 각각의 에난티오머로 분리시키는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 라세미체를 키랄 고정상을 통해 컬럼 크로마토그래피로 분리시키는 단계를 포함하는 방법.
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