KR100354528B1 - 신규치환옥사졸리딘 - Google Patents

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KR100354528B1
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알프레트 잘만
한스-페터 거슈윈트
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 치환 옥사졸리딘, 및 라세미형 및 키랄형의 그의 염, 이 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 이 화합물은 베타-아드레날린성 수용체에 대하여 자극 효과를 가지며, 무엇보다도 기도의 가역성 폐색중에 연관된 질환, 대표적으로 천식 및 만성 기관지염 및 다른 원인의 염증 치료에 사용할 수 있다.
식 중, R1및 R2는 동시에 수소이거나 또는 2개 모두가 함께 동일한 저급 알킬기이다.

Description

신규 치환 옥사졸리딘
본 발명은 하기 일반식(I)의 라세미형 및 키랄형의 신규 치환 옥사졸리딘, 및 그의 염, 이들 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
식 중, R1및 R2는 동시에 수소이거나 또는 2개 모두가 동일한 탄소 원자 7개 이하의 알킬기이다.
유럽 출원 공개 제0 422 889호 및 프랑스공화국 출원 공개 제2 545 482호는 베타-아드레날린성 수용체에 대하여 자극 효과를 갖는 아미노-알콜을 기재하고 있다. 미국 특허 제4 407 819호(American Cyanmide Co.)는 페닐 고리의 치환체의 배향 및 옥사졸리딘 고리의 산소 원자 상의 치환체가 상이하며, 동물 사료에 첨가제로 사용되는 옥사졸리딘을 개시하고 있다.
이 명세서 전체에서, 용어 "저급"으로 한정되는 기 및 화합물은 7개 이하,
바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
저급 알킬은 통상 C1-C4알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
따라서, 신규 화합물은 모든 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 라세미체를 포함한 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 범위에 속하는 일반식(I)의 화합물은 바람직하게는 입체이성체의 라세미체(R 및 S), 가장 바람직하게는 키랄 R 및 S형으로 얻어진다.
일반식(I)의 화합물의 염은 제약상 허용되는 염, 통상적으로는 무엇보다도 광산(예, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산)과 같은 강무기산, 저급 알칸카르복실산(대표적으로 아세트산)과 같은 유기 카르복실산, 디카르복실산 또는 불포화 디카르복실산(예, 말론산, 말레산 또는 푸마르산), 히드록시카르복실산(예,타르타르산 또는 시트르산), 저급 알칸술폰산 또는 벤젠술폰산과 같은 술폰산, 또는 치환 벤젠술폰산(예, 메탄 또는 p-톨루엔술폰산)의 산부가염, 또는 염기의 염, 대표적으로 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 염(예, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염), 아연 또는 구리염과 같은 제약적으로 허용되는 전이 금속염 또는 암모니아의 염 또는 시클릭 아민(예, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민)을 포함한 유기 아민의 염, 대표적으로는 히드록시-저급 알킬아민(예, 모노-, 디- 또는 트리-히드록시-저급 알킬아민, 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민 또는 폴리히드록시-저급 알킬아민이 바람직하다. 시클릭 아민은 대표적으로는 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘이다. 적합한 모노-저급 알킬아민은 대표적으로 에틸- 및 tert-부틸아민이고, 적합한 디-저급 알킬아민은 대표적으로 디메틸- 및 디이소프로필아민이고, 적합한 트리-저급 알킬아민은 대표적으로 트리메틸- 및 트리에틸아민이다. 대응하는 히드록시-저급 알킬아민으로는 대표적으로 모노-, 디- 및 트리에탄올아민이 있고, 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민으로는 대표적으로 N,N-디메틸 아미노에탄올 및 N,N-디에틸아미노에탄올이 있으며, 적합한 폴리히드록시-저급 알킬아민은 글루코사민이다. 또한 제약 용도로는 부적당한 염도 사용될 수 있는데, 이들은 무엇보다도 일반식(I)의 유리 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 단리 및(또는) 정제에 사용될 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 유용한 제약학적 특성을 갖는다.
일반식(I)의 신규 화합물은 베타-아드레날린성 수용체에 대하여 지속적인 자극 효과를 갖거나 또는 민감성 비횡문근의 이완을 유발시킨다.
이러한 비횡문근의 이완 효과로 인해, 일반식(I)의 화합물은 기관지 천식, 만성 기관지염 및 만성 폐색성 폐 질환, 과민성 기관지 경축 및 낭포성 섬유증과 같은 기관지 경축 및 디스프노우(dispnoe)의 예방 또는 치료 뿐 아니라 임신 중 조산 통증을 예방 또는 경감시키는데도 사용될 수 있다.
또한 일반식(I)의 화합물은, 특히 베타-아드레날린성 수용체의 활성화가 질환의 경과에 영향을 미치는 각종 질환에 있어서 염증 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
특히, 일반식(I)의 화합물은 비만세포, 대식세포, 호염기성 세포, 호산구증 세포 및 임파세포와 같은 세포의 세포 과립감소 산물 및 반응성 산소 화합물의 예비형성되었거나 또는 새로 합성된 염증 전파물질의 방출을 방지 또는 제한하는데 적합하다.
일반식(I)의 화합물은 히스타민, 류코트리엔, 염기성 및 양이온성 단백질, 트립탄 및 키마아제, 시토킨 등과 같은 염증발생체의 방출을 방지 또는 제한함으로써 소염 작용을 유발하며, 만성 및 급성 담마진, 건선, 알레르기성 결막염, 소포 염, 건초열, 비만세포증 등의 치료에 적합하다.
신규 화합물은 또한 내피 베타-아드레날린성 수용체를 활성화함으로써, 미세혈관 투과도의 증가로 인해 유발된 결과 및 손상의 예방 또는 경감에 적합하며, 무엇보다도 염증 전달물질, 외과 수술, 상해, 화상 및 방사선 상해로 인한 염증에 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 외과 수술, 화학 물질에 의한 부상, 화상 및 방사선에 의한 손상으로 인한 기도의 폐색에 연관된 질환, 예를 들면, 천식, 만성 기관지염 및 그외 폐 질환, 팽대, 일혈, 예를 들면, 뇌부종 및 그외 방사선 치료요법으로 인한 손상의 치료에 적합하다. 본 발명의 신규 화합물은 아데닐릴시클라아제와 같은 (그러나, 이에 제한되는 것은 아님) 베타-아드레날린성 수용체에 커플링된 신호 전환 기전을 활성화시킴으로써, 쉽게 영향을 받는 신호 전환 요소에 의해 그의 합성이 조절되는 시토킨, 림포킨 및 모노킨의 생성을 방지하며, 따라서 이들은 천식, 패혈증, 염증, 특정 면역 반응 등과 같은 질환 경과 중의 전달 물질로써 단백질이 참여하는 질환의 치료에 적합하다.
일반식(I)의 화합물은 기관지, 자궁, 혈관계 등의 평활근에 있어서 유용한 이완을 유발시킨다.
이러한 이완은 다음과 같이 탐지할 수 있다: 체중 300-400 g의 기니어 피그의 회장으로부터 취하고, 기관 베쓰(bath) 내의 38℃ 티로드 용액 중에서 인큐베이션하고, 95% 산소 및 5% 이산화탄소의 혼합물로 부하량 1 g으로 가스를 통과시킨 절편에서, 합성 류코트리엔 D4(칼륨염 형태) 또는 히스타민 PGE2α, 트롬복산 미메티카 또는 BaCl2(편극 소거 용액으로서)로 수축을 유발시키고 긴장 상태를 기록한다. 시험 화합물에 의한 수축 억제 정도를 인큐베이션한 지 2분 후에 IC50를 동정하는 데, 이는 시험 수축이 50%만큼 감소된 농도를 뜻한다.
일반식(I)의 화합물은 매우 지속적인 작용을 갖고, 생체내에서 우수한 활성을 나타낸다. 예를 들어, 기니어 피그를 사용한 기관지 수축 표준 분석법에서, 시험 화합물의 약 0.00001 내지 약 1 중량%을 함유하는 에어로졸 용액을 투여하면 심층적인 LTD4-길항 효과를 관찰할 수 있다. 이러한 시험 모델에서, 체중 400-700 g의 수컷 기니어 피그를 우레탄 1.4 g/kg으로 복막내 마취시키고, 경정맥에 폴리에틸렌 카뉼라를 삽입한다. 제2 폴리에틸렌 카뉼라를 기관지 내로 삽입한다. 식도내로 삽입되고 스타탐(Statam) 압력 트랜스듀서에 연결된 카뉼라를 이용하여 식도내의 압력을 기록한다. 동물을 No. 000 플라이쉬(Fleisch's) 튜브 및 발리다인(Validyne) 트랜스듀서 MP 45-1에 연결된 기밀성 플렉시글라스 챔버에 위치시킨다. 이러한 어셈블리로 유동을 측정한다. 시험 동물을 수술 준비한 후에, 일정 시간 동안 방치하여 폐 기능이 안정화되도록 한다. 이어서 다음과 같은 방법에 따라 시험 화합물을 투여한다. 시험 동물을 시험 화합물의 1%-(중량/용적) 에어로졸 용액 또는 증류수 (대조용)에 1분간 노출시킨다. 흡입으로 투여되는 모든 시험 화합물을 위해서, 그 입도가 1 내지 8 미크론이고 최대로는 3 미크론인 모나간(Monaghan) 초음파 분무 장치 (모델 670)를 사용한다. 수용액은 매번 새로 제조하고, 온-스트림(on-stream) 약물 바이알을 사용하는 분무 디바이스의 챔버내로 도입한다. 카뉼라를 통해 기관지에 연결된 65 ml 용량의 유리 챔버를 통해 제조된 분무 미스트를 시험 동물에게 투여한다. 처리 시간의 종료시에 LTD4(0.3 μm/ml)를 제2 모나간 초음파 분무 장치 (모델 670)를 사용하여 유사한 유리 챔버를 통해 2분간 투여한다. LTD4를 투여한지 3분 후에 응락의 감소를 읽어내고, 3마리 동물의 평균치를 3마리의 대조군 동물의 평균치와 비교하여, 응락 억제율(억제율%)을 아래의 식으로 산출한다.
상이한 농도의 활성 성분을 시험할 경우에는, 각 농도에 대한 억제율을 기록하는데, 세로축 상의 "억제율"에 대하여 횡축 상에 "로그 농도"를 플로팅한다. 이어서 회귀 억제 분석에 의해 IC50을 동정한다.
또한 일반식(I)의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염은 비교적 오랜 시간효과가 지속된다는 특이적이고 치료적으로 매우 중요한 잇점을 갖는다.
본 발명의 범위에 속하는 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R1및 R2가 동시에 수소이거나 또는 2개 모두가 동시에 메틸 또는 에틸인 라세미형 및 키랄형 화합물 및 그의 염이다.
본 발명의 범위에 속하는 특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R1및 R2가 동시에 수소이거나 또는 2개 모두가 동시에 메틸인 라세미형 및 키랄형의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 범위에 속하는 가장 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R1및 R2가 동시에 수소인 라세미형 및 키랄형의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 범위에 속하는 구체적으로 바람직한 화합물은 실시예 1에서 얻어지는 (5R)-3-[6-(4-페닐부톡시)헥실]-5-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)옥사졸리딘 및 (5S)-3-[6-(4-페닐부톡시)헥실]-5-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)옥사졸리딘의 라세미체 또는 순수한 형태의 거울상이성체, 또는 제약상 허용되는 그의 염이다.
또한 본 발명은 라세미형 또는 키랄형의 하기 일반식(II)의 화합물을 유리 형태 및 아세탈화 또는 케탈화형의 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 반응 생성물(여기서, R3및(또는) R4는 보호기일 수 있음)을 일반식(I)의 화합물(여기서, R3및(또는) R4는 수소임)로 전환시키는 것을 포함하는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중,
R1및 R2는 일반식(I)에 정의된 바와 같고,
R3및 R4는 수소이거나, 또는 두 치환체 R3및 R4중 하나 이상이 보호기이거나, 또는 치환체 R3및 R4모두가 보호기이다.
보호기 R3로는 R4는 임의의 공지된 보호기, 예를 들면, ["Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973)]에 기재된 것일 수 있다. 히드록실 보호기 R3및 R4의 예로는 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸과 같은 아르알킬기 및 아세틸, 피발로일, 3,5-디니트로벤조일 또는 벤조일과 같은 아실이 있다.
보호기를 제거하여 일반식(I)의 화합물을 형성시키는 것은 당업계에 공지된방법으로 행할 수 있다. 예를 들어, R3및 R4가 아르알킬일 경우, 금속 촉매 (예, 탄소상 팔라듐) 존재하에 가수분해하여 제거할 수 있다. 예를 들어, R3및 R4가 아실기일 경우에는 염기, 예를 들면, 편리하게는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 대표적으로는 수산화나트륨 또는 수산화칼슘에 의해 가수분해하여 제거할 수 있다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물과의 축합은 양자성 또는 비양자성 용매, 예를 들면, 지방족 할로겐화 수소 중에, 편리하게는 디클로로알킬, 바람직하게는 염화메틸렌, 또는 지방족 또는 시클로지방족 에테르, 예를 들면, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서 통상적인 방법으로 행한다. 다른 적합한 용매로는 아세토니트릴, 에탄올 및 톨루엔이 있다.
화합물들은 산 축합제인 촉매, 대표적으로는 아세트산암모늄과 같은 암모늄 염의 존재하에 -10 내지 +60℃, 바람직하게는 0 내지 +30℃ 범위의 온도에서 반응시킨다. 일반식(II)의 출발 물질은 공지되어 있으며, 그의 제조 방법이 독일연방공화국 특허 공개 제3414 752호에 기재되어 있다.
일반식(III)의 화합물 역시 공지되어 있으며 화학의 일반적인 지식 범위에 속하는 모든 서적에 기재되어 있다.
본 발명의 방법으로 얻어지는 화합물은 통상적인 방법으로 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 염은 당업계에 공지된 방법, 편리하게는 알칼리 금속수산화물, 금속 탄산염 또는 금속 탄산수소화물과 같은 염기 또는 앞서 언급된 다른 염형성 염기 또는 산, 대표적으로는 염산과 같은 광산, 또는 앞서 언급된 다른 염형성 산으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 염은 당업계에 공지된 방법, 편리하게는 생성되는 무기염이 용해되지 않아 반응 평형으로부터 제거되는 적합한 용매 중에서 적합한 금속 염, 대표적으로는 나트륨, 바륨 또는 은 염으로 처리함으로써 다른 산의 염, 및 유리 산을 생성시킴으로써 염기의 염으로 전환시키고, 염-형성을 반복할 수 있다.
그의 염을 포함하여 일반식(I)의 화합물은 또한 수화물의 형태로 얻을 수 있거나 또는 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수도 있다.
신규 화합물의 유리 형태와 그의 염형태 간의 밀접한 관계로 인해 본 명세서에서 유리 화합물 및 그의 염에 관한 언급 사항은 대응하는 염 및 유리 화합물에 대해서도 유사하게 적용될 것이다.
출발 물질 및 방법에 따라, 일반식(I)의 화합물 및 그의 염은 부분입체이성체의 혼합물, 라세미체 및 거울상이성체 중 하나 또는 이들의 혼합물로서 얻을 수 있다.
라세미체는 키랄 고정상을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 개별 거울상이성체로 분리된다.
또한 라세미체는 공지된 방법, 편리하게는 미생물을 이용하여 광학 활성 용매로부터 재결정화하거나, 또는 부분입체이성체 또는 라세미체의 혼합물을 예를 들면, 일반식(I)의 화합물에 존재하는 산, 염기 또는 관능성 변형가능한 기에 따라광학 활성 산, 염기 또는 광학 활성 알콜과 함께 광학 활성 화합물과 반응시켜, 부분입체이성체 염의 혼합물 또는 에스테르와 같은 관능성 유도체를 얻고, 이를 대응하는 일반적인 방법으로 각각의 목적 거울상이성체를 유리시킬 수 있는 부분입체이성체로 분리시켜 광학 안티포드를 얻을 수 있다. 이러한 목적에 적합한 염기, 산 또는 알콜은 대표적으로 스트리키닌, 신코닌 또는 브루신과 같은 광학 활성 알칼로이드 염기, 또는 합성으로 얻어지는 D- 또는 L-(1-페닐)에틸아민, 3-피페콜린, 에페드린, 암페타민 또는 유사한 염기, 퀸산 또는 D- 또는 L-타르타르산, D- 또는 L-디-o-톨루일타르타르산, D- 또는 L-말산, D- 또는 L-만델산 또는 D- 또는 L-캄포르술폰산과 같은 광학 활성 카르복실산 또는 술폰산, 또는 보르네올 또는 D- 또는 L-(1-페닐)에탄올과 같은 광학 활성 알콜 또는 광학 활성 이소시아네이트가 있다.
또한 본 발명은 공정의 임의의 단계에서 중간체로서 얻어지는 화합물을 출발 물질로서 사용하고 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질을 유도체 또는 염 형태로 사용하거나, 또는 특히 반응 조건 하에서 형성하는 방법의 실시태양에 관한 것이다.
또한 본 발명은 신규 화합물의 제조를 위해 특별히 개발된 신규 출발 물질, 특히 앞서 특히 바람직한 것으로 기재된 일반식(I)의 화합물을 생성시키는 출발 물질, 그의 제조 방법 및 중간체로서의 그의 용도에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 온혈 동물에게 장내, 예를 들면, 경구, 및 직장 및 비경구 투여하기 위한 것들이고, 이들은 제약학적 활성 화합물을 단독으로 또는 제약상 허용가능 담체와 함께 함유한다. 일일 투여량은 투여 방식 뿐 아니라 환자의 연령, 성별 및 개인적인 상태에 따라 달라질 것이다.
일반식(I)의 화합물은 임의의 적합한 방법으로 투여하기 위해 재형화될 수 있다. 본 발명은 1종 이상의 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 포함하고, 사람 의학 또는 수의학 용도로 제형화된 의약에 관한 것이다. 이러한 조성물은 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 부가적인 임의의 의약과 함께 제형화될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 흡입 또는 통기에 의한 투여, 또는 경구, 구강, 비경구, 국소(비강 포함) 또는 직장 투여 용으로 제형화될 수 있다. 흡입 또는 통기에 의한 투여가 바람직하다.
흡입에 의한 투여를 위해서는, 일반식(I)의 화합물을 적합한 분사 가스를 이용한 가압 에어로졸 분무 팩 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 분사 가스 또는 가스 혼합물은 제약 에어로졸의 제조에서 당업계에 공지되어 있으며, 대표적으로 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄, 또는 이들의 혼합물과 같은 포화 탄화수소, 또는 부분 플루오르화 또는 완전 플루오르화 (퍼플루오르화) 탄화수소와 같은 탄화수소를 포함한다.
부분 플루오르화 탄화수소는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소, 대표적으로는 메탄, 에탄, 프로판, n-부탄 또는 이소부탄, 또는 바람직하게는 3 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 시클로지방족-탄화수소, 대표적으로는 시클로프로판 또는 시클로부탄이며, 여기서 수소 원자는 1개 이상, 바람직하게는 2개 이상의 불소 원자로 치환되어, 1개 이상의 수소 원자 및 따라서 1개의 탄화수소 결합이 분자내에 존재하게 된다.
완전 플루오르화 (퍼플루오르화) 탄화수소는 상기 언급한 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 지방족 탄화 수소 및 3 내지 4개의 탄소 원자로 된 시클로지방족 탄화수소의 수소 원자를 대응하는 불소 원자로 치환함으로써 유도된다.
적합한 부분 또는 완전 플루오르화 탄화수소는 대표적으로는 1 내지 4개의 불소 원자를 함유하는 메탄 유도체, 1 내지 6개의 불소 원자를 함유하는 에탄 유도체, 1 내지 8개의 불소 원자를 함유하는 프로판 유도체, 1 내지 10개의 불소 원자를 함유하는 n-부탄 유도체, 1 내지 6개의 불소 원자를 함유하는 시클로프로판 유도체 및 1 내지 8개의 불소 원자를 함유하는 시클로부탄 유도체이다. 이러한 부분 또는 완전 플루오르화 탄화수소 중, 수소 원자는 탄화수소 분자의 상이한 위치에 있을 수 있다. 부분 플루오르화 탄화수소에 대해서는 아래와 같은 이성체가 존재할 수 있다.
탄화수소 분자가 단지 1개의 수소 원자를 함유하는 경우, 프로판 및 부탄 유도체에서는 상기 원자가 말단 위치 또는 탄소 사슬의 결합부에 존재할 수 있다.
탄화수소 분자가 1개 이상의 수소 원자를 갖는 경우, 에탄, 프로판, n-부탄, 시클로프로판 및 시클로부탄 유도체 뿐 아니라 더 많은 수의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소에 있어서도 이성체가 존재할 가능성이 있다. 일부 또는 모든 수소 원자가 말단 위치에 있을 수 있고, 일부 또는 모두가 하나의 원소 또는-탄소 사슬의 상이한 결합에 존재할 수 있다. 또한 "혼합" 이성체도 가능한데, 여기서 지방족 유도체의 수소 원자는 말단 탄소 원자 및 탄소 사슬의 동일 또는 상이한 결합상에 상이하게 분포하거나 또는 시클로지방족 유도체의 동일 또는 상이한 탄소 고리원소상에 존재한다.
통상의 명명법을 약어화하고 이하 언급되는 부분 플루오르화 탄화수소 뿐 아니라 완전 플루오르화 탄화수소를 구분하기 위하여 실제에 있어서 일반적으로 지정 코드가 사용된다. 이러한 코드 지정은 문헌[Pharmazeutische Technologie, H. Sucker, P. Speiser (저자), Thieme Verlag, D-7000 Stuttgart 1978의 페이지 735]에 설명되어 있고, 마찬가지로 CFC에도 이용가능하다. 언급되는 가능한 이성체에 대하여 통상적으로 문자 a, b....로 접미사를 사용한다.
바람직한 부분 플루오르화 탄화수소는 테트라플루오로에탄 (134 및 134 a), 트리플루오로에탄 (143 a), 디플루오로에탄 (152 및 152 a) 및 헵타플루오로프로판(227)이다.
또한, 흡입 또는 통기에 의한 투여용의 일반식(I)의 화합물은 화합물의 건조 분말, 편리하게는 분말과 적합한 분말 기재, 예를 들면, 락토오스 또는 전분과의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 분말 혼합물은 단위 투여형, 대표적으로는 젤라틴과 같은 캡슐제 또는 카트리지 형태 또는 흡입기 또는 통기기에 의해 분말이 방출될 수 있는 블리스터 팩 형태인 단위 제형일 수 있다.
경구 투여용의 제약 조성물은 허용되는 희석제 또는 의약 담체를 사용하여 공지된 방법으로 제조되는 정제, 캡슐제, 분말제, 액제, 시럽제 또는 현탁제일 수 있다. 구강 투여용의 조성물은 공지된 방법으로 제조되는 정제, 드롭제 또는 로젠지제 형태일 수 있다.
또한 일반식(I)의 화합물은 비경구 투여할 수 있다. 주사용 조성물은 방부제가 첨가된 앰플 또는 다중 투여 용기 중의 단위 투여 제형일 수 있다. 제형은 오일 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 액제 또는 유제 형태일 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 조제를 함유할 수 있다. 또한, 시용전의 활성 화합물을 적당한 담체, 대표적으로는 멸균된 발열원이 없는 물로 재구성하기 위한 분말형일 수 있다.
국소 투여용 본 발명의 제약 조성물은 당업계에 공지된 방법으로, 편리하게는 수성 또는 유성 기재와 함께, 보통 적합한 증점제 및(또는) 용매를 첨가하여 제조되는 연고제, 로숀제 또는 크림제 형태일 수 있다. 비강 투여용 조성물은 적합한 분사제와 함께 수용액 또는 수현탁액 또는 에어로졸로서 배합할 수 있는 분무제형태일 수 있다.
또한 일반식(I)의 화합물은 좌약제 또는 체류 관장제와 같은 직장 투여용의 조성물, 편리하게는 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 좌약제 기재를 함유하는 조성물 형태일 수 있다.
제약 조성물이 경구, 구강, 직장 또는 국소 투여용으로 조제되는 경우, 이들은 제형이 조절 방출 또는 지연 방출되도록 하는 당업계에 공지된 방법으로 혼합될 수 있다.
사람의 치료에 있어서 경구 투여용 활성 화합물의 일일 투여량은 10 내지 500 μg이고, 이는 단일 투여량으로서 투여될 수 있다. 정확한 투여량은 본래 환자의 연령 및 상태, 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 흡입 (에어로졸) 또는 비강 투여에 적합한 투여량은 1-200 μg, 직장 투여를 위한 투여량은 10 내지 500 μg, 정맥내 투여를 위한 투여량은 0.01 내지 100 μg, 및 국소 투여용 투여량은 1 내지 1000 μg이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이다. 압력은 밀리바아 단위이다.
실시예 1:
교반하면서, 36.5% 수성 포름알데히드 59.92 μl를 실온에서 염화메틸렌 10ml 중 (-)-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-디히드록시메틸벤젠 (오일, [α]D 20= -13.3± 1.9; C = 0.535, MeOH) 0.30 g의 용액에 첨가한다. 이어서 이 혼합물을 0-15℃에서 15 시간 동안 교반한다. 생성 용액을 염화메틸렌 15 ml로 희석하고, 염화메틸렌 상을 물 (2 × 5ml) 및 염화나트륨의 포화 수용액(2 x 5 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 40℃의 20 밀리바아에서 증발 농축시킨다. 교반하면서, 에테르/석유 에테르 5ml를 잔류물에 첨가하고, 침전되는 결정질은 여과 분리한다. 시클로헥산으로부터 재결정화한 후, (-)-3-[6-(4-페닐부톡시)헥실]-5-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-옥사졸리딘을 얻는다 (융점 72=73℃).
아래의 화합물을 유사한 방법으로 얻는다:
결정질 분말 형태의 (+)-3-[6-(4-페닐부톡시)헥실]-5-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)옥사졸리딘, [1H-NMR (400 MHZ, CD2Cl2)]: 실시예 1의 화합물의 스펙트럼과 동일함. [α]D20 = +6±1.6° ; (C = 0.582, MeOH), 오일 형태의 (+)-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-디히드록시메틸벤젠 0.12 g으로 부터 출발함.
실시예 2:
교반하면서, 36.5% 수성 포름알데히드 0.18 ml를 실온에서 염화메틸렌 14 ml중 (RS)-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-디히드록시메틸벤젠 (R- 및 S-거울상이성체의 라세미 혼합물) 0.589 g의 현탁액에 첨가한다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 염화메틸렌으로 희석하고, 실온에서 14 시간 동안교반하였다. 이 용액을 물 (2 × 10 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 30 ℃의 20 밀리바아에서 증발 농축시킨다. 잔류물을 30℃의 0.1 밀리바아에서 4 시간 동안 건조시켜, 결정질 분말 형태의 (SR)-3-[6-(4-페닐부톡시)헥실]-5-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-옥사졸리딘을 얻는다; 융점 72-75℃. [1H-NMR (400 MHZ, CD2Cl2)]: 실시예 1의 화합물의 스펙트럼과 동일함.
실시예 3:
실시예 1의 출발 물질의 (+) 및 (-) 거울상이성체를 아래와 같이 얻는다:
헥산-에탄올 (7:1 용적%) 중 라세미 (RS)-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-디히드록시메틸벤젠 (또한 유사하게 (RS)-(±)-4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올로 명명됨)의 1.25% 용액 1 g을 "CHIRACEL OJ" 키랄 HPLC 컬럼 (10 × 50 cm, 입상 크기: 20 α m)(Daicel Chemical Industries, Japan)에 충전시킨다. 컬럼 패킹은 파라-메틸벤조일 셀룰로오스가 부하된 실리카겔로 이루어진다. 거울상이성체는 유속 150 ml/분을 용출제를 헥산(90 용적%), 에탄올 (10 용적%) 및 트리에틸아민 (0.1 용적%)으로하여 분리 인자 α = 1.28로 분리한다.
상이한 분획물의 광학 순도는 헥산(90 용적%), 에탄올 (10 용적%) 및 트리에틸아민 (0.02 용적%)으로 이루어지는 용출제를 사용하는 서로 연결된 2개의 HPCL 컬럼 (CHIRACEL OJ, 0.46 × 25 cm)에 의해 유속 1 ml/분으로 크로마토그래피하여분석 및 분리하고 동정한다.
컬럼에 라세미체 3 × 1 g을 주입하고, 광학적으로 순수한 분획물들을 합하고 농축하여, 1차 거울상이성체 1.47 g을 99.9% 이상의 광학 순도로 얻는다. 2차 용출 거울상이성체가 풍부한 분획물을 99.8% 이상의 광학 순도를 얻을 때까지 추가로 크로마토그래피한다. 화학적으로 불순한 거울상이성체 모두를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 크로마토그래피를 0.2 바아의 압력에서 용출제로서 연속적으로 a) 헥산-에탄올 2:1 (용적%) 250 ml, b) 헥산-에탄올 1:3 (용적%) 250 ml 및 c) 헥산-에탄올 1:6 (용적%) 250 ml를 사용하여 실리카겔 (입상 크기 40-63 μm; 유리 컬럼 2.5 × 30 cm) 상에서 행한다. 순수한 분획물들을 모으고, 이어서 농축시킨다. 잔류물을 에테르에 현탁시키고, 현탁액을 농축 및 건조시킨다. 1차 용출 거울상이성체 (1.08 g) 및 2차 (0.680 g)를 각각 오일로서 단리시키고, 특징화한다. 1차 용출 (-)-거울상이성체:
(-)-4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 비회전 (메탄올, c = 0.535): [α]D 20= -13.3± 1.9°
2차 용출 (+)-거울상이성체:
(+)-4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올. 비회전 (메탄올, c = 0.609): [α]D 20= +13.5± 1.6°
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-D6, 온도 80℃: (-)-거울상이성체의 스펙트럼과 동일함.

Claims (10)

  1. 라세미형 및 키랄형의 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염.
    식 중, R1및 R2는 동시에 수소이거나 또는 2개 모두가 함께 동일한 탄소 원자 수 7 이하의 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동시에 수소이거나 또는 둘 다 동시에 메틸 또는 에틸인 라세미형 및 키랄형의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동시에 수소이거나 또는 2개 모두가 동시에 메틸인 라세미형 및 키랄형의 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동시에 수소인 라세미형 및 키랄형의 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  5. (+)-3-[6-(4-페닐부톡시)헥실]-5-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)옥사졸리딘 및 (-)-3-[6-(4-페닐부톡시)헥실]-5-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)옥사졸리딘의 라세미체 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  6. (-)-3-[6-(4-페닐부톡시)헥실]-5-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)옥사졸리딘 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  7. (+)-3-[6-(4-페닐부톡시)헥실]-5-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)옥사졸리딘 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  8. 라세미형 또는 키랄형의 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 유리형 및 아세탈 또는 케탈형 화합물과 반응시키고, 반응 생성물(여기서, R3및(또는) R4는 보호기일 수 있음)을 일반식(I)의 화합물(여기서, R3및(또는) R4는 수소임)로 전환시키고, 필요하다면, 이성체 혼합물을 개개의 이성체로 분리시키고, 목적 이성체를 단리하고(하거나), 유리 화합물을 염으로 전환시키거나 또는 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 일반식(I)의화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    식 중,
    R1및 R2는 상기 일반식(I)에 정의된 바와 같고,
    R3및 R4는 수소이거나, 또는 두 치환체 R3및 R4중 하나이상이 보호기이거나, 또는 치환체 R3및 R4모두가 보호기이다.
  9. 제8항에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 라세미체를 개개의 거울상이성체로 분리시키는 것을 포함하는 방법.
  10. 제8항 또는 9항에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 라세미체를 키랄 고정상을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키는 것을 포함하는 방법.
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