HU221500B

HU221500B - 3-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]-5-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-oxazolidine, use thereof, process for preparing it and pharmaceutical compositions containing the same

Info

Publication number: HU221500B
Application number: HU9601585A
Authority: HU
Inventors: Eric Francotte; Hans-Peter Gschwind; Alfred Sallmann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1994-11-28
Publication date: 2002-10-28
Also published as: FI119987B; DE69413417D1; HU9601585D0; HUT74689A; JP3792713B2; FI962341A0; ES2121621T3; NO306463B1; NZ276421A; ATE171169T1; EP0733047B1; CA2177171C; KR100354528B1; NO962424L; WO1995015953A1; CA2177171A1; DE69413417T2; US5635524A; EP0733047A1; FI962341A

Abstract

A találmány tárgyát (I) képletű szubsztituált oxazolidin képezi,valamint e vegyület racém és királis formájú sói. A találmány tárgyatovábbá eljárás a nevezett vegyület és az ezt tartalmazógyógyszerészeti készítmények előállítására. A vegyület serkentő hatástgyakorol ?-adrenerg-receptorokra, és többek között a légzőszervekreverzíbilis eldugulásával összefüggő betegségek, tipikusan asztma,krónikus hörghurut, valamint különböző eredetű gyulladások kezelésérehasználható. ŕ

Description

A jelen találmány tárgyát (I) képletű, új szubsztituált oxazolidin képezi, valamint e vegyület racém vagy királis sóformái, eljárás a nevezett vegyület előállítására, az e vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti készítmények, és a találmány kiterjed a vegyület gyógyszerként történő felhasználására.

A 4 407 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan oxazolidineket ismertet, amelyek a fenilgyűrű szubsztituenseinek helyzetében és az oxazolidingyűrű oxigénatomján lévő szubsztituensekben különböznek egymástól, és amelyeket állati tápanyagok adalék anyagaként használnak.

Leírásunkban kis molekulatömegű gyökök és vegyületek alatt olyan gyököket és vegyületeket értünk, amelyek 7-ig terjedő, előnyösen 4-ig terjedő számú szénatomot tartalmaznak.

Az új vegyület ily módon magában foglalja összes enantiomerjét, diasztereomeijét és ezek keverékeit, beleértve a reacemátokat. A találmány szerinti (I) képletű vegyületet előnyösen (R)- és (S)-sztereoizomerjei racemátjai, legelőnyösebben királis R- és S-formái alakjában kapjuk meg.

Az (I) képletű vegyület sói előnyös módon gyógyszerészetileg elfogadható sók, tipikusan savaddíciós sók, amelyek többek között erős szervetlen savakkal, mint ásványi savakkal, például kénsavval, valamely foszforsavval, vagy valamely halogén-hidrogénsavval, erős szerves savakkal, mint rövidebb szénláncú alkánkarbonsavakkal, tipikusan ecetsavval, vagy dikarboxilsavakkal vagy telítetlen dikarboxilsavakkal, mint malonsavval, malein- vagy fumársavval, vagy hidroxi-karbonsavakkal, mint borkő- vagy citromsavval, vagy szulfonsavakkal, mint rövidebb szénláncú alkánszulfonsavakkal, vagy benzolszulfonsavakkal vagy szubsztituált benzolszulfonsavakkal, mint metán- vagy p-toluolszulfonsavval képezünk vagy bázisokkal képezett sók, tipikusan alkálifém- vagy alkálifoldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnéziumsók, gyógyszerészetileg elfogadható átmeneti fémsók, mint cink- vagy rézsók, vagy ammóniával vagy szerves aminokkal, mint mono-, di- vagy tri(rövid szénláncúj-alkil-aminokkal, tipikusan hidroxi(rövid szénláncúj-alkil-aminokkal, például mono-, di- vagy trihidroxi-(rövid szénláncúj-alkilaminokkal, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-(rövid szénláncúj-alkil-aminokkal vagy polihidroxi-(rövid szénláncúj-alkil-aminokkal képezett sók. Ciklikus aminok tipikusan a morfolinok, tiomorfolinok, a piperidin vagy pirrolidin. Alkalmas mono(rövid szénláncúj-alkil-aminok közé tartoznak tipikusan az etil- és a terc-butil-amin, alkalmas di(rövid szénláncúj-alkil-aminok, tipikusan a dietil- és diizopropil-amin, alkalmas tri(rövid szénláncújalkil-aminok tipikusan a trimetil- és a trietil-amin. A megfelelő hidroxi-(rövid szénláncúj-alkil-aminok tipikusan a mono-, di- és trietanol-amin; hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-(rövid szénláncúj-alkil-aminok, tipikusan az Ν,Ν-dimetil-amino-etanol és N,N-dietil-aminoetanol; egy alkalmas polihidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-amin a glukózamin. Gyógyszerészeti célokra alkalmatlan sók is tartoznak ide, amelyek többek között az (I) képletű szabad vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói izolálására és/vagy tisztítására használhatók.

Az (I) képletű vegyületnek és gyógyszerészetileg elfogadható sóinak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak.

Az új (I) képletű vegyületnek prolongált stimuláló hatása van a β-adrenerg-receptorokra, vagy érzékeny, nem csíkozott izmok relaxálását idézik elő.

A nem csíkozott izmokra gyakorolt e relaxáló hatásnak tulajdoníthatóan az (I) képletű vegyület bronchiális görcs és dispnoe megelőzésére és kezelésére használható olyan betegségeknél, mint a bronchiális asztma, a krónikus bronchitis és krónikus obstruktív tüdőbetegségek, az anafilaktikus bronchiális görcs és cisztás fibrózis, valamint terhességi állapotban túl korai szülési fájdalmak megelőzésére vagy csillapítására.

Az (I) képletű vegyület használható különböző betegségek gyulladásos állapotának megelőzésére vagy kezelésére is, különösen ott, ahol a β-adrenerg-receptorok a betegség lefolyását befolyásolják.

Az (I) képletű vegyület alkalmas arra, hogy megakadályozza vagy korlátozza sejtek - mint rúdsejtek makrofágok, bazofíl sejtek, eozinofil sejtek és limfociták degranulálási termékei előre kialakított vagy újonnan szintetizált gyulladásközvetítőinek kibocsátását.

Az (I) képletű vegyület úgy indukál gyulladás elleni hatást, hogy meggátolja vagy korlátozza flogogének, mint hisztamin, leukotriének, bázikus és kationos proteinek, triptánok és cimázok, citokinek és hasonlók kibocsátását, és alkalmasak krónikus és akut urticaria, psoriasis, allergiás konjuktivitis, acinitis, szénaláz, mastocitosis és hasonlók kezelésére.

Amellett, hogy az új vegyület aktiválja az endotheliális β-adrenerg-receptorokat, alkalmas arra is, hogy megelőzze vagy csillapítsa a megnövekedett mikrovaszkuláris permeabilitás okozta következményeket és sérüléseket, és többek között gyulladásközvetítők, sebészeti operációk, sérülések, égések és sugárzási sérülések okozta gyulladásokat. Ezért e vegyület alkalmas olyan betegségek kezelésére is, amelyek a légutak eldugulásával összefüggő betegségek, mint asztma, krónikus hörghurut és egyéb tüdőbetegségek, sebészeti operációktól származó duzzanatok, kivérzések, kémiai sérülések, égések és sugársérülések, mint agyi ödémák vagy egyéb sugárterápiás sérülések. Azáltal, hogy aktiválja a jelzésátvitel mechanizmusát, ami a β-adrenergreceptorokkal, így például (többek között) az adenililciklázzal kapcsolatos, az új vegyület meggátolja citokinek, limfokinek és monokinek képződését is, melyek szintézisét könnyen befolyásolható jelzésátvivő elemek szabályozzák, ezért alkalmas olyan betegségek kezelésére, amelyekben a proteinek a betegség folyamán átadó szerepet játszanak, ilyenek közé tartoznak az asztma, a septicaemia, a gyulladások, bizonyos immunológiai folyamatok és hasonlók.

Az (I) képletű vegyület a hörgők, az uterus, az érrendszer simaizomzatának hasznos relaxációját idézi elő.

Ez a relaxáció a következő módon mutatható ki: 300-400 g testtömegű tengerimalac ileumából vett,

HU 221 500 Bl szervfürdőben tyrodoldatban 38 °C-on inkubált és 95% oxigén és 5% szén-dioxid gázkeverékkel 1 g terhelés mellett kezelt metszetekben kontrakciót idéztünk elő szintetikus leukotrién D₄-gyel (káliumsó alakban) vagy hisztamin PGE₂₍i-vel, tromboxánutánzó anyaggal vagy bárium-kloriddal (mint depolarizációoldattal), és azt izotóniásan regisztráltuk. A kontrakciók vizsgált vegyületekkel történő gátlását előzetes 2 perces inkubálás után az IC₅₀-érték alakjában határoztuk meg, ami azt a koncentrációt jelzi, melynél a vizsgálati kontrakció 50%-kal csökken.

Az (I) képletű vegyületnek rendkívül elnyújtott idejű hatása van és in vivő kitűnő az aktivitása. Például egy tengerimalacokon végzett standard hörgő-összehúzódási vizsgálat során kifejezett LTD₄-antagonista hatás figyelhető meg, ha a 0,00001-1 tömeg% vizsgált vegyületet tartalmazó aeroszololdatot adagolunk. Ennél a vizsgálati modellnél 400-700 g testtömegű hím tengerimalacokat intraperitoneálisan 1,4 g/kg uretánnal érzéstelenítettünk és nyaki vénájukba egy polietilénkanült vezettünk. Egy másik polietilénkanült a légcsőbe vezettünk. A nyelőcsőben uralkodó nyomást egy, a nyelőcsőbe bevezetett, és egy Statham nyomástranszduktorral összekötött kanül segítségével regisztráltuk. Az állatot hermetikusan zárt plexiüveg kamrába helyeztük, amely egy No. OOO-ás Fleisch-csővel és egy MP 45-1 típusú Validyne transzduktorral volt összekötve. Az áramlást ezzel a berendezéssel mérjük. A vizsgálati állatok sebészeti preparálása után, bizonyos ideig hagytuk, hogy a tüdőműködés stabilizálódjon. Ezután adagoltuk a vizsgált vegyületet a következő eljárásmód szerint. A vizsgálati állatokat egy percig 1%-os (tömeg/térfogat) vizsgálati vegyületet vagy desztillált vizet (kontrolicélra) tartalmazó aeroszololdat hatásának tettük ki. Mindegyik, inhaláció útján adagolt vizsgált vegyületnél egy (670 típusú) Monaghan ultrahangos spraykészüléket használtunk, amelynél a cseppméret 1 és 8 μ között változik, túlnyomórészt 3 μ. A vizes oldatokat minden esetben frissen készítettük és a spraykészülék kamrájába egy „on-stream” gyógyszeres ampullával vezettük be. A képezett sprayködöt a vizsgálati állatokba egy 65 ml térfogatú üvegkamrán át vezettük be, amelyet kanül kötött össze a légcsővel. A kezelési időtartam után 0,3 pg/ml LTD₄-et adagoltunk 2 percen át egy (670 típusú) Monaghan ultrahangos spraykészülékkel egy hasonló üvegkamrán át. A teljesítés csökkenését az LTD₄-beadás utáni harmadik percben olvastuk le, és három állat átlagértékét három kontrollállat átlagértékével hasonlítottuk össze. A teljesítés gátlásának százalékát a következő képlet segítségével számítjuk ki.

(100—teljesítés preparált) χ 100 gátlási %=100—teljesítés kontroll)

Ha az aktív komponens különböző koncentrációit vizsgáljuk, akkor minden koncentrációnál feljegyezzük a gátlási %-ot, és a „lóg koncentráció” értékeket az abszcisszára, a „gátlási százalék” értékeket az ordinátára visszük fel. Az IC₅₀-értéket ezután lineáris regressziós analízissel határozzuk meg.

Az (I) képletű vegyületnek és gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az a specifikus és gyógyászati szempontból igen jelentős előnye is megvan, hogy viszonylag hosszú ideig hatásosak.

Különösen előnyös a jelen találmány céljára az 1. példa szerint előállított (5R)-3-[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-5-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-fenil)-oxazolidin és az (5 S)-3-[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-5-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-fenil)-oxazolidin-racemát vagy ezek enantiomerjei tiszta formában, vagy ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója.

A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) képletű vegyület és sói előállítására, mely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - mely képletben R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom vagy az R₃és R₄ szubsztituensek legalább egyike valamilyen védőcsoport, vagy e szubsztituensek mindegyike védőcsoport - racemát vagy királis alakban egy szabad vagy acetalizált alakban lévő (III) képletű vegyülettel - reagáltatunk, és a reakcióterméket - amelyekben az R₃ és/vagy R₄ szubsztituensek jelentése védőcsoport lehet - olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, melyben R₃ és/vagy R₄ jelentése hidrogénatom.

Az R₃ vagy R₄ védőcsoport bármely ismert védőcsoport lehet, megfelelő módon olyan, amelyet J. F. W. McOmie: „Protective groups in organic chemistry” c. műve [Plenum Press kiad., (1973)] ír le. Az R₃ és R₄ hidroxilcsoportok szemléltető védőcsoportjai például az aralkilcsoportok, mint a benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport és az acilcsoportok, mint az acetil-, pivaloil-, 3,5-dinitro-benzoil- vagy benzoilcsoport.

A védőcsoport lehasítása az (I) képletű vegyületről önmagában ismert módon történhet. Ha például R₃ és Rt jelentése aralkilcsoport, akkor a nevezett csoport fémkatalizátor (például szénhordozós palládium) jelenlétében végzett hidrogénezéssel hasítható le. Ha R₃ és R₄ jelentése acilcsoport, akkor ez hidrolízissel, például bázissal, megfelelő módon alkálifém-hidroxiddal vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, tipikusan nátrium-hidroxiddal vagy kalcium-hidroxiddal végzett hidrolízis útján hasítható le.

A (II) általános képletű vegyületek kondenzálását a (III) képletű vegyülettel szokásos módon valamely protikus vagy aprotikus oldószerben, mint valamely alifás hidrogén-halidban, megfelelő módon valamilyen diklór-alkánban, előnyösen metilén-kloridban vagy valamilyen alifás vagy cikloalifás éterben, például tetrahidrofüránban vagy dioxánban végezzük. Egyéb, erre alkalmas oldószerek közé tartoznak az acetonitril, az etanol és a toluol.

Az anyagokat -10 °C-tól +60 °C-ig, előnyösen 0 °C-tól +30 °C-ig terjedő hőmérsékleten, valamilyen katalizátor, egy savas kondenzálószer, tipikusan ammóniumsó, mint ammónium-acetát jelenlétében végezzük. A (II) általános képletű kiindulási anyag ismert, előállítását a 3 414 752 számú német szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat írja le.

A (III) képletű vegyület úgyszintén ismert, és valamennyi vegyészeti kézikönyv az általánosan ismert anyagok körébe sorolja azt.

HU 221 500 Bl

A jelen találmány szerinti eljárással nyerhető vegyületek szokásos módon átalakíthatok (I) képletű vegyületté.

Az (I) képletű vegyület sói önmagában ismert módon átalakíthatok a szabad vegyületté alkalmas módon egy bázissal, mint alkálifém-hidroxiddal, fémkarbonáttal vagy fém-hidrokarbonáttal, vagy a leírásunk elején említett, valamely más sóképző bázissal vagy egy savval, tipikusan ásványi savval, mint sósavval vagy valamely más, a leírásunk elején említett, sóképző savval.

Az (I) képletű vegyület sói önmagában ismert módon alakíthatók át más sókká, alkalmas módon valamilyen megfelelő fémsóval, tipikusan valamilyen egyéb sav nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával olyan oldószerben végzett kezeléssel, melyben a kapott szervetlen só nem oldódik, és így a reakcióegyensúlyban nem vesz részt vagy olyan bázissókkal, amelyek a szabad savat és ismételten sót képeznek.

Az (I) képletű vegyület vagy sói hidrát formában is nyerhetők vagy magukban foglalhatják a kristályosításhoz használt oldószert.

Az új vegyület szabad és só alakja közötti szoros összefüggés miatt a jelen leírásban a szabad vegyületre és sóira vonatkozó hivatkozások az analógia alapján a sókra és szabad vegyületre is érvényesek.

A kiindulási anyagoktól és a műveletektől függően az (I) képletű vegyület és sói diasztereomer, reacemát vagy enantiomer elegyek vagy ezek keveréke alakjában kaphatók meg.

A racemátokat egy királis stacioner fázison végzett oszlopkromatográfia útján az egyes enantiomerekké választjuk szét.

A racemátokat ismert módszerekkel szintén az optikai antipódokká lehet szétválasztani megfelelő módon valamely optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy oly módon, hogy a diasztereomerek vagy racemátok elegyét optikailag aktív vegyülettel reagáltatjuk, például az (I) általános képletű vegyületben jelen lévő savas, bázikus vagy funkcionálisan módosítható csoportoktól függően egy optikailag aktív savval, bázissal vagy optikailag aktív alkohollal diasztereomer sók vagy funkcionális származékok, mint észterek elegyévé, ezeket a diasztereomerekké választjuk szét, melyekből azután a megfelelő szokásos módon mindegyik kívánt enantiomer szabaddá tehető. Az e célra alkalmas bázisok, savak vagy alkoholok tipikusan optikailag aktív alkaloidbázisok, mint a sztrihnin, cinkonin vagy brucin, vagy D- vagy L-(l-fenil)-etil-amin, 3-piekolin, efedrin, amfetamin vagy hasonló szintézis útján nyerhető bázisok, optikailag aktív karboxil- vagy szulfonsavak, mint a kininsav vagy Dvagy L-borkősav, D- vagy L-di-o-toluil-borkősav, Dvagy L-almasav, D- vagy L-mandulasav vagy D- vagy L-kámfor-szulfonsav vagy optikailag aktív alkoholok, mint a bomeol vagy D- vagy L-(l-fenil)-etanol, vagy optikailag aktív izocianátok.

A találmány tárgyát képezik az eljárásnak azok a foganatosítási módjai is, amelyeknél az eljárás bármely lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületet használjuk fel kiindulási anyagként és a többi lépést hajtjuk végre, vagy egy kiindulási anyagot származéka vagy sója alakjában használunk fel vagy képezünk a reakciókörülmények között.

A találmány tárgyát képezik azok az új kiindulási anyagok is, amelyeket speciálisan az új vegyület előállítására fejlesztettünk ki, különösen azok, amelyek a bevezetőben említett, különösen előnyös (I) képletű vegyületet eredményezik, az ezeknek az előállítására szolgáló eljárások, valamint közbenső termékként történő felhasználásuk is.

A jelen találmány szerinti (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerészeti készítmények meleg vérű állatoknak enterálisan, például orálisan, rektálisan és parenterálisan is adagolható készítmények és a farmakológiailag aktív vegyületet egymagában vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A napi dózis függ a beteg korától, nemétől és egyéni állapotától, valamint az adagolás módjától.

Az (I) képletű vegyület bármilyen alkalmas módon recepturálható adagolásra. A találmány tárgyát olyan gyógyszerek képezik, amelyek legalább egy (I) képletű vegyületet tartalmaznak vagy annak legalább egy sóját, és amelyek ember- vagy állatgyógyászati célra vannak recepturálva. Ezek a készítmények fiziológiásán elfogadható hordozó- vagy kötőanyagokkal, és adott esetben további gyógyszerekkel együtt recepturálhatók.

Az (I) képletű vegyület inhalálás vagy befüvás útján vagy orálisan, szájon át, parenterálisan, helyileg (ezen belül orron keresztül történő) vagy rektálisan adagolandó készítményekké recepturálható. Előnyös az inhalálást vagy befüvás útján történő adagolás.

Inhalálással történő adagolásra az (I) képletű vegyület megfelelő módon, nyomás alatt álló, alkalmas hajtógázt tartalmazó aeroszol-spray flakonokat használunk.

Az ilyen, gyógyszerészeti előállítására szolgáló hajtógázok és -gázkeverékek önmagukban ismertek, tipikusan ezek közé tartoznak a telített szénhidrogének, mint az n-propán, n-bután vagy izobután, vagy ezek keverékei vagy a részben vagy teljesen fluorozott (perfluorozott) szénhidrogének.

A részben fluorozott szénhidrogének előnyösen 1-4 szénatomos alifás szénhidrogén-származékok, ilyen tipikus szénhidrogének a metán, etán, propán, nbután vagy izobután, vagy az előnyösen 3 és 4 szénatomos cikloalifás szénhidrogének, tipikusan a ciklopropán vagy ciklobután, melyeknek hidrogénatomjait legalább egy, és előnyös módon legalább két fluoratom helyettesíti úgy, hogy a molekulában legalább egy hidrogénatom és ily módon legalább egy szénhidrogénkötés marad.

A teljesen fluorozott (perfluorozott) szénhidrogének a fentiekben említett 1 -4 szénatomos alifás szénhidrogének és a 3-4 szénatomos cikloalifás szénhidrogének származékai, melyekben a hidrogénatomokat fluoratomok helyettesítik.

Alkalmas, részben vagy teljesen fluorozott tipikus szénhidrogének az 1-4 fluroatomot tartalmazó metánszármazékok, az 1-6 fluroatomot tartalmazó etánszármazékok, az 1 - 8 fluroatomot tartalmazó propánszárma4

HU 221 500 Bl zékok, az 1-10 fluroatomot tartalmazó n-butánszármazékok, az 1-6 fluroatomot tartalmazó ciklopropánszármazékok és az 1-8 fluroatomot tartalmazó ciklobutánszármazékok. Ezekben a részben vagy teljesen fluorozott szénhidrogénekben a hidrogénatomok a szénhidrogén-molekula különböző helyein lehetnek. A részben fluorozott szénhidrogéneknél a következő izomerek lehetségesek:

Ha a szénhidrogén-molekula csak egy hidrogénatomot tartalmaz, akkor a propán- és butánszármazékokban a nevezett atom a láncvégi helyzetben lehet vagy a szénlánc egyik kötésénél.

Ha a szénhidrogén-molekula egynél több hidrogénatomot tartalmaz, akkor etán, propán, n-bután, ciklopropán és ciklobutánszármazékok, valamint nagyobb számú szénatomot tartalmazó szénhidrogének esetében további izomerlehetőségek állnak fenn. Néhány vagy mindegyik hidrogénatom láncvégi helyzetben lehet, és néhány vagy valamennyi hidrogén a szénlánc egyik tagján vagy különböző kötéseinél. „Kevert” izomer szintén lehetséges, ahol az alifás származékok hidrogénatomjai különbözőképpen vannak elosztva a láncvégi szénatomokon, és a szénlánc ugyanazon vagy különböző kötésein, vagy a cikloalifás származékok ugyanazon vagy különböző gyűrűtagjain.

Általános gyakorlat, hogy a szokásos nómenklatúra rövidítésére kódjelzéseket használnak, és, hogy megkülönböztessük a részben fluorozott és az alábbiakban hivatkozott, teljesen fluorozott szénhidrogéneket. Ezeket a kódjelzéseket H. Sucker, P. Fuch, P. Speiser: „Pharmazeutische Technologie” c. műve [Thieme Verlag kiad., Stuttgart, 735. old., (1978)] magyarázza meg, és azok CFC-ékre is alkalmazhatók. A szokás az, hogy a, b... betűjelzéseket használnak az említett számos izomerlehetőségre.

Előnyös részben fluorozott szénhidrogének a tetrafluor-etán (134 és 134a), a trifluor-etán (143a), a difluoretán (152 és 152a) és a heptafluor-propán (227).

Alternatív esetben az (I) képletű, inhalálás vagy befúvás útján történő adagolásra szolgáló vegyület száraz por alakú is lehet. Ez alkalmas módon egy porkeverék, amely a vegyületből és egy megfelelő por alakú alapanyagból, mint laktózból vagy keményítőből áll. A porkeverék dózisegység formájú lehet, tipikusan például zselatinkapszula vagy töltet alakú vagy „blister” csomagolású, amiből a por inhaláló- vagy befúvóberendezéssel szabadítható ki.

Orális adagolás céljára a gyógyszerkészítmények tipikusan tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szirupok vagy szuszpenziók lehetnek, melyek ismert módszerekkel állíthatók elő megfelelő hígító- vagy gyógyászati hordozóanyagok segítségével. Szájüregi adagolás céljára a készítmények tabletta, csepp vagy cukorka alakúak lehetnek, amiket ismert módon lehet előállítani.

Az (I) képletű vegyület parenterálisan is adagolható. Az injekciós célra szolgáló dózisegység ampulla alakú vagy többszörösdózis-csomagolású lehet, az utóbbi esetben tartósítószert tartalmaz. A receptúrák alakja lehet szuszpenzió, oldat vagy olajos vagy vizes emulzió, és ezek segédanyagokat, mint szuszpendálószereket, stabilizátorokat és/vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak, Alternatív esetben az aktív vegyület a használat előtt por alakú lehet, amit megfelelő hordozóanyaggal, tipikusan sterilizált, pirogénmentes vízzel készítünk elő.

Helyi alkalmazás céljára a találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények kenőcs, lotion, krém alakúak lehetnek, amiket önmagában ismert módon készítünk el alkalmas módon vizes vagy olajos alapon, általában megfelelő sűrűsítő- és/vagy oldószerekkel. Orron keresztüli adagolás céljára szolgáló készítmények alakja lehet vizes oldat vagy szuszpenzió, vagy megfelelő hajtóanyagot tartalmazó aeroszol.

Az (I) képletű vegyületet tartalmazó készítmények rektális adagolásra alkalmas kúp vagy retenciós beöntés alakúak lehetnek, amik kúpalapanyagokat, mint kakaóvajat vagy egyéb glicerideket tartalmaznak.

Ha a gyógyszerészeti készítmények adagolását orálisan, szájüregben, rektálisan vagy helyi alkalmazásra írják elő, úgy azok olyan dózisformákkal társíthatok, amelyek szabályozott vagy késleltetett adagolást biztosítanak.

Orális adagolásnál, emberek kezelése esetén az aktív vegyület előirányzott napi dózisa 10-500 pg, ami alkalmas módon egyszeri dózisban adható be. A pontos dózis függ természetesen a beteg életkorától és az adagolás módjától. Az inhalálási (aeroszolok) célra vagy orron keresztüli adagolásra szolgáló dózis 1-200 pg, a rektális adagolásra szolgáló 10-500 pg, az intravénás adagolásra szolgáló 0,01-100 pg, és a helyi alkalmazásra szolgáló 1 — 100 pg.

A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. A nyomásértékek mbar-ban értendők.

1. példa

0,30 g 10 ml metilén-kloridban oldott (-)-α·-{[[6(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino]-metil}-4-hidroxi-l,3bisz(hidroxi-metil)-benzolhoz (olaj, [a]=-13,3 ± 1,9; c=0,535, MeOH) keverés közben 59,92 pl 36,5%-os vizes formaldehidoldatot adunk. Az elegyet ezután 15 órán át 0-15 °C-on keveijük. A kapott oldatot 15 ml metilén-kloriddal hígítjuk és a metilén-kloridos fázist 2 χ 5 ml vízzel és 2 χ 5 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és 20 mbar nyomáson 40 °C-on bepárlással besűrítjük. A maradékhoz keverés közben 5 ml éter/peteroléter elegyet adunk és a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ciklohexánból végzett átkristályosítás után (-)-3-[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-5-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-fenilj-oxazolidin 72-73 °C-on olvad. •H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC₂C1₂):

7,27 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,13 (dd,

1H), 7,00 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,86 (t, 1H), 4,82 (s,

2H), 4,46 (A, B rendszer, 2H), 3,41, 3,38 (2t, 4H),

3,24 és 2,64 (m, 2H), 2,64, 2,57 (2m, 4H), 1,7-1,3 (m, 12H).

[a]²D°=-5,7±l,7° (c=0,577, MeOH).

Analóg módon kapjuk a következő vegyületet:

(+)-3- [6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-5-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-fenil)-oxazolidin, kristályos por alakjában.

HU 221 500 Bl •H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₂C1):

azonos az 1. példa szerinti vegyület spektrumaival.

[a]²D°=+6±l,6° (c=0,582, MeOH).

Itt 0,12 g olaj alakú (+)-a*-{[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino] -metil} -4-hidroxi-1,3 -dihidroxi-metil-benzolból indulunk ki.

2. példa

0,589 g, 14 ml metilén-kloridban oldott (RS)-a*{[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino]-metil}-4-hidroxil,3-bisz(hidroxi-metil)-benzolhoz [az (R)- és (S)- enantiomerek racém elegye] 0,18 ml 36,5%-os vizes formaldehidoldatot adunk keverés közben. Az elegyet 1 órán át keverjük, metilén-kloriddal hígítjuk és 14 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldatot 2x10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárlással 20 mbar nyomáson és 30 °C-on besűrítjük. A maradékot 0,1 mbar nyomáson 30 °C-on 4 órán át szárítjuk. Kristályos por alakjában az (SR)-3[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-5-(4-hidroxi-3-hidroxi-metilfenil)-oxazolidin racemátot kapjuk meg. Olvadáspont: 72-75 °C.

•H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₂C1₂):

azonos az 1. példa szerinti vegyület spektrumával.

3. példa

Az 1. példa szerinti kiindulási anyagok (+)- és (-)enantiomerjeit a következő módon kapjuk meg.

g racém (RS)-a¹-{[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino]-metil}-4-hidroxi-l,3-dihidroxi-metil-benzol (analóg elnevezése: (RS)-(±)-4-hidroxi-a*-{[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol) 1,25%-os (7:1 térfogat%-os) hexán-etanolos oldatát egy királis „CHIRACEL OJ” nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) oszlopra töltjük (méret: 10x50 cm; szemcseméret: 20 pm; a Daicel Chemical Industries, japán cég gyártmánya). Az oszloptöltet para-metil-benzoilcellulózzal töltött szilikagél. Az enantiomereket a=1,28 szeparálási faktorral, 150 ml/perc áramlási sebesség mellett és olyan eluenssel választjuk szét, amely 90 térfogat% hexánból, 10 térfogat% etanolból és 0,1 térfogat% trietil-aminból áll.

A különböző frakciók optikai tisztaságát kromatográfiás analitikai szétválasztással határozzuk meg két, sorba kapcsolt HPLC oszlop (0,46x25 cm méretű CHIRACEL OJ oszlop) segítségével. Eluensként 1 ml/perc sebesség eláramló elegyet használunk, amely 90 térfogat% hexánból, 10 térfogat% etanolból és 0,02 térfogat% trietil-aminból áll.

Az oszlopra 3 χ 1 g racemátot fecskendezünk és az optikailag tiszta frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. 1,47 g első enantiomert kapunk 99,9%-nál nagyobb optikai tisztaságban. A második eluált enentiomerben dúsított frakciókat tovább kromatografáljuk addig, míg legalább 99,8%-os optikai tisztaságot érünk el. Mindkét kémiailag szennyezett enantiomert oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kromatográfiát szilikagélen végezzük (szemcseméret 40-63 pm; 2,5x30 cm üvegkolonna), az eluálás egymás után a következő elegyekkel történik:

a) 250 ml 2:1 térfogat% arányú hexán/etanol elegy, b) 250 ml 1:3 térfogat% arányú hexán/etanol elegy, c) 250 ml 1:6 térfogat% arányú hexán/etanol elegy, 0,2 bar nyomáson. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd koncentráljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk, a szuszpenziót besűrítjük és szárítjuk. Az első eluált enantiomer (1,08 g) és a második (0,680 g) olaj alakban van izolálva, ezek jellemzői a következők: elsőként eluált (-[-enantiomer (-)-4-hidroxi-a¹-{[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino]metil} -1,3 -benzol-dimetanol fajlagos forgatóképesség (metanol, c=0,535) [a]²D°=-13,3±l,9° •H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d₆), 80 °C:

7,24 (m, 3H), 7,15 (m, 3H), 6,99 (dd, 1H), 6,69 (d,

1H), 4,49 (s, 2H), 4,49 (t, 1H), 3,35 és 3,32 (2t, 4H),

2,50-2,63 (m, 6H), 1,25-1,66 (m, 12H). másodikként eluált (+[-enantiomer (+ )-4-hidroxi-a·- {[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino]metil} -1,3-benzol-dimetanol fajlagos forgatóképesség (metanol, c=0,609) [a]²D°= + 13,5±l,6° •H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d₆), 80 °C: azonos a (-)-enantiomerrel.

4. példa

A találmány haladójellegének igazolására összehasonlító vizsgálatokat végeztünk, amely vizsgálatokkal igazoltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek altatott tengerimalacokon vizsgálva erőteljesebb és hosszabb ideig ható LTD₄-indukált hörgőszűkületgátló hatással rendelkeznek, mint a FR 254 5482 számú és EP 422889 számú szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek.

Az összehasonlító vizsgálatokat két tesztkészítmény antiallergiás tulajdonságainak meghatározására végeztük, az alábbiak szerint:

- A vizsgált vegyületek:

1. Az (5R)-3-[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-5-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-fenil)-oxazolidin és az (5S)-3-[6(4-fenil-butoxi)-hexil]-5-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-fenil)-oxazolidin racemátja (I) vegyület

2. (RS)-a-[[[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino]-metil]-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol (az EP-A-O 422 889 szabadalmi leírás szerinti (R)- és (S)-enantiomerek racém keveréke) (Salmeterol)(II’) vegyület.

A vegyületekkel Leukotrién D⁴ (LTD₄)-indukált hörgőszűkület-vizsgálatot végeztünk tengerimalacokon.

A) Vizsgálat leírása

400-700 g-os tengerimalacokat intraperitoneálisan elaltattunk 1,4 g/kg metánnal és egy polietilénkanült építettünk be a juguláris vénába. Egy másik polietilénkanült a légcsőbe építettünk be. A mellüregi nyomást (P) a nyelőcsőben egy, a nyelőcsőbe beépített és egy Statham nyomásátalakítóhoz csatlakoztatott kanülön keresztül mértük. Az állatot egy plexiüveg kamrába helyeztük, amely egy 000 számú Fleisch-csőhöz és egy MP 45-1 Valydin transzduktorhoz csatlakozott. Ezt az elrendezést használtuk a levegőáram sebességének a

HU 221 500 Bl mérésére és a légzés alatti ki- és belélegzett levegőtérfogat (V)-mérésekre. A légzési rendszer teljesítményét a következő összefüggéssel adtuk meg: AV/AP. A számításokat on-line végeztük egy 6 modellszámú Buxco légzésimechanizmus-analizátoron keresztül. A vizsgálati állatokon történt sebészeti beavatkozás után egy bizonyos időt adtunk a tüdőfunkciók stabilizálódására. Ezt követően a vizsgálandó vegyületet a következő módon adtuk be. A vizsgálati állatokat egy percen át a vizsgálandó vegyület 0,00001—0,01 %-os (tömeg/térfogat az aerosoltartó fecskendőben) koncentrációjú aeroszolos oldata hatásának, vagy kontroliéiból egy vivőanyag hatásának tettük ki. Az inhalációval beadott minden vizsgálandó vegyület esetében egy 670 modellszámú Monaghan ultrahangos porlasztóberendezést használtunk. Az előállított permetben a részecskeméret 1-8 mikron között változott, miközben a részecskék többsége 3 mikronos volt. A vizsgálandó vegyületek oldatait frissen készített törzsoldatokból hígítottuk, amelyek 0,01% tesztvegyületet tartalmaztak 1%-os vizes dimetil-szulfoxidban. Az aerosolos permeteket a permetezőberendezés kamrájába egy fecskendőn keresztül vezettük be. Az előállított permetködöt az állatoknak egy, a légcsőhöz csatlakoztatott 65 ml térfogatú üvegkamrán keresztül adtuk be. A kezelési periódus végén LTD₄-et adtunk be (0,3 pg/ml, vízben oldva) 2 perc alatt, egy másik 670 modellszámú Monaghan ultrahangos sprayberendezés segítségével, egy hasonló üvegkamrán át. Az LTD₄-terhelés utáni ötödik és hatodik perc közötti átlagos teljesítménycsökkenést tekintettük végpontnak és összehasonlítottuk a kontrollállatok átlagértékével. A teljesítmény %-os gátlását (%-os gátlás) a következő egyenlettel számítottuk ki:

(100-készítmény szerinti teljesítmény) -100 %-os gátlás = 100-(100-kontroll szerinti teljesítmény)

Ha a hatóanyagok különböző koncentrációit vizsgáltuk, minden koncentrációnál jelöltük a százalékos gátlást, az x tengelyen a „lóg koncentráció”-t, az y tengelyen pedig a „százalékos gátlás”-t ábrázoltuk. Ezt követően lineáris regressziós analízissel meghatároztuk az IC₅₀-értéket.

B) Eredmények

A kapott eredmények az alábbi táblázatban láthatók:

A beadás ideje az LTD₄-tcrhelés előtt	ic₅₀ (Az aerosololdat gyógyszer-koncentrációja μg/ml-bcn)
	(I) Vegyület	(H’)Vegyület
2 óra	0,014	0,1-nél inaktív

* az LTD₄-válasz százalékos gátlása ajelölt koncentrációnál

Eredmények értékelése

Az előbbi táblázat adataiból látható, hogy az (I) vegyület erőteljesebb és hosszabb ideig tartó LTD₄indukált hörgőszűkület-gátló hatással rendelkezik, mint a (II’) vegyület.

Az LTD₄-terhelés előtt 2 órával alkalmazva az (I) vegyület ED₅₀-értéke 0,014%. (A (II’) vegyület 7-szer nagyobb koncentrációban nincs hatással a hörgőszűkületre.

Claims

1. Az (I) képletű vegyület vagy ennek sója racém vagy királis formában.

2. Az 1. igénypont szerinti (5R)-3-[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-5-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-fenil)-oxazolidin vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója.

3. Az 1. igénypont szerinti (5S)-3-[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-5-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-fenil)-oxazolidin vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása a légutak eldugulásával járó betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában.

5. Gyógyszerkészítmény, amely a szokásos gyógyszerészeti kötőanyagokon túlmenően aktív komponensként valamely, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz szabad formában vagy sója alakjában.

6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - mely képletben R₃ és R4 jelentése hidrogénatom vagy a két R₃ és R₄ szubsztituens legalább egyikének jelentése védőcsoport, vagy mindkét R₃ és R₄ szubsztituens jelentése védőcsoport - racemát vagy királis formában valamely szabad vagy acetalizált alakban lévő, (III) képletű vegyülettel reagáltatunk, és adott esetben a reakcióterméket, amelyben R₃ és/vagy lejelentése védőcsoport lehet, (I) képletű vegyületté alakítjuk át, és kívánt esetben az izomerek keverékét az egyes izomerekre választjuk szét, és a kívánt izomert elkülönítjük és/vagy a szabad vegyületet sójává, vagy egy sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyület racemátját az egyes enantiomerekre választjuk szét.

8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyület racemátját királis, stacioner fázisú oszlopkromatográfiával választjuk szét.