KR100282791B1 - 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소염제 및 진통제로서 활성을 가진 아세클로페낙(Aceclofenac)으로 명명되는 화학식 (1)의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 소염제 및 진통제로서 활성을 가진 아세클로페낙(Aceclofenac)으로 명명되는 하기 화학식 (1)의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
화학식 (1)으로 표시되는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조하는 방법은 미국 특허 제 4,548,952호에 기술되어 있으며, 그 방법은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산의 알카리 금속염을 2-할로 아세트산의 벤질 에스테르와 반응시켜 생성된 화학식 (2)의 화합물을 적당한 전이금속 촉매를 이용하여 가수소분해시키는 것으로 구성되어 있다.
그러나 이 방법은 가수소 분해 반응시 압축된 기체를 취급하기 위하여 특수한 장치가 필요하며 수소 및 전이금속 촉매를 산업적으로 이용하는 경우 위험성이 수반된다는 단점이 있다. 또한, 상기 방법은 가수소분해될 수 있는 에스테르, 특히 벤질 에스테르를 사용하는 것으로 제한되며, 전체 수율이 매우 낮아 비용이 매우 많이 드는 단점이 있다.
기타의 전형적인 에스테르 가수분해 방법을 이용하는 경우에는 화학식 (2)의 분자내에 존재하는 2개의 에스테르 그룹에 선택성 없이 영향을 주므로 유용하지 못하다.
따라서, 본 발명자들은 상기와 같은 종래 제조방법 상의 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 안전하고 간단하게 수율이 높은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조할 수 있는 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 화학식 (3)의 2-[(2,6-디클로페닐)아미노]페닐아세트산을 유기용매 속에서 유기 아민과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물인 카르복실산 유기 아민 부가염을 생성하고, 이를 화학식(5) 화합물과 혼합반응시켜 화학식(1)의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, L은 유기 아민으로, 바람직하게는 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N'-디메틸에탄올아민이며, X는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬이며, R1은 실릴 라디칼, 바람직하게는 트리메틸실란이다.
본 발명의 화학식(5)의 화합물은 2-할로아세트산을 유기용매 속에서, 필요한 경우, 염기의 존재하에 실릴화제와 반응시켜 제조한다.
본 발명에 사용되는 실릴화제로는 트리메틸클로로실란, N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스-트리메틸실릴아세트아미드, N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오르아세트아미드 또는 N, N'-비스-트리메틸실릴우레아가 있다. 이중 N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스-트리메틸실릴아세트아미드, N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오르아세트아미드 또는 N, N'-비스-트리메틸실릴우레아를 사용하는 경우에는 결합되어야 하는 염산이 존재하지 않으므로 실릴화 도중 염기를 첨가할 필요가 없다.
본 발명의 화학식 4와 화학식 5의 화합물의 생성 반응은 불활성 기체하에서 0oC∼50oC, 바람직하게는 0℃∼30℃ 온도 범위에서 0.5∼1 시간 동안 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴와 같은 유기용매 속에서 수행한다.
화학식 4와 화학식 5의 화합물을 혼합반응시키는 반응은 불활성 기체하에서 5℃∼40℃에서 9∼13시간 동안 무수유기용매 속에서 수행한다.
화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 제조된 화학식 6의 화합물의 보호기(실릴기)는 별도의 제거반응 없이도 반응 후처리과정에서 쉽게 제거되므로, 보호기 제거반응 단계를 줄일 수 있게 된다.
R1은 상기 기술한 바와 같다.
따라서, 본 발명에 따른 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조방법은 부산물의 형성이 거의 없고, 수율이 매우 높다.
이하 본 발명을 실시예에 상세히 설명하나 본 발명은 이에 국한된 것은 아니다.
실시예 1 :2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산의 트리에틸아민염
질소 기류하에서 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 2.96g (0.01mole)을 무수 메틸렌 클로라이드 30ml에 현탁시키고, 실온에서 트리에틸아민 1.01g(0.01mole)을 서서히 가하고 30분간 교반하였다.
실시예 2: 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산
질소 기류하에서 2-브로모아세트산 1.39g(0.01mole)을 무수 메틸렌 클로라이드 20ml에 녹이고, 15℃에서 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오르아세트아미드 2.39g(0.012mole)을 10분 동안 서서히 적가하였다.
적가가 끝나면 1시간 더 교반시키고, 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수득한 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산의 트리에틸아민염 용액을 가한 후, 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 60ml에 부어 넣고 불용성 고체를 여과한 다음 상을 분리시켰다. 메틸렌 클로라이드상을 물 20ml로 2번 씻은 후 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압, 증류하여 용매를 제거한 다음 얻어진 고체를 에틸 아세테이트-핵산으로 재결정하여 백색 결정으로서 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 (아세클로페낙) 3.12g(88%)을 수득하였다. 융점 : 149∼150oC
실시예 3 : 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산
질소 기류하에서 2-브로모아세트산 1.39g(0.01mole)을 무수 메틸렌 클로라이드 20ml에 녹이고, 5oC에서 트리에틸아민 1.01g(0.01mole)과 트리메틸클로로실란 1.30g(0.012mole)을 10분 동안 서서히 적가하였다.
적가가 끝나면 1시간 더 교반시키고, 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수득한 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산의 트리에틸아민염 용액을 가한 후, 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 60ml에 부어 넣고 불용성 고체를 여과한 다음 상을 분리시켰다. 메틸렌 클로라이드상을 물 20ml로 2번 씻은 후 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압, 증류하여 용매를 제거한 다음 얻어진 고체를 에틸 아세테이트-핵산으로 재결정하여 백색 결정으로서 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 (아세클로페낙) 2.94g(83%)을 수득하였다. 융점 : 149∼150oC
상술한 바와 같이 본 발명은 제조공정이 간단하면서도 부산물 형성이 거의 없고, 수율도 높은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조하는 우수한 방법을 제공한다.
Claims (7)
- 화학식 (3)의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 유기용매 중에서 유기 아민과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물인 카르복실산 유기 아민 부가염을 생성하고, 화학식(5) 화합물과 혼합반응시켜 화학식(1)의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조하는 방법.(1)(3)(4)(5)상기 식에서, L은 유기 아민이며, X는 할로겐 원자이며, R1은 실릴 라디칼이다.
- 제 1 항에 있어서, 화학식(5)의 화합물이 2-할로아세트산을 유기 용매 중에서 실릴화제와 반응시켜 제조되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 (4)의 화합물이 카르복실산의 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 N,N'-디메틸에탄올아민 부가염인 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 (5)의 화합물이 트리메틸실릴브로모아세테이트인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 실릴화제가 트리메틸클로로실란, N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스-트리메틸실릴아세트아미드, N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 또는 N, N'-비스-트리메틸실릴우레아인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 유기용매가 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반응이 불활성 대기하에 0oC 내지 30oC의 온도에서 수행되는 방법.
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