KR100244879B1 - 헤테로사이클릭 유도체 - Google Patents

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후지야마 아키라
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Abstract

본 발명은 테스토스테론 5α-환원효소 억제제로 유용한 다음 일반식(I)의 신규한 헤테로사이클릭 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R11, A, Q, X, Y 및 Z는 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 테스토스테론 5α-환원효소 개재된 질환의 치료 및 예방에 적합하다.

Description

헤테로사이클릭 유도체
본 발명은 신규한 헤테로사이클릭 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 테스토스테론 5α-환원효소등에 대한 억제 활성과 같은 약물학적 활성을 갖는 신규한 헤테로 사이클릭 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이 화합물의 약제로써의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 한가지 목적은 테스토스테론 5α-환원효소 억제제로서 유용한 신규한 헤테로사이클릭 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 언급한 헤테로사이클릭 유도체 및 그의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 활성성분으로서 상기 언급한 헤테로 사이클릭 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 추가의 목적은 인체 또는 동물에서 탈모증, 여드름, 전립선증과 같은 테스토스테론 5α-환원효소 개재된 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 테스토스테론 5α-환원효소 억제제와 같은 약제로서의 상기 헤테로사이클릭 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 헤테로사이클릭 유도체는 신규하며 다음 일반식(I)로 나타낼 수 있다.
상기 식에서, R1은 카복시 또는 보호된 카복시이며; R2는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고; R3는 각각 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴 또는 아르(저급) 알킬, [치환된 카바모일](저급)알킬, 또는 일반식의 그룹이며, 여기에서는 질소원자를 함유하는 헤테로사이클릭그룹이고, n은 0 또는 1이며, R11은 수소 또는 저급 알킬이고, A는 옥소에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬렌, 또는 저급 알케닐렌이며, Q는 카보닐 또는 저급 알킬렌이고, X는또는이며, 여기에서 R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5는 수소, 저급 알킬 또는 Y-Z-R3이며, Y는 결합 또는 저급 알킬렌이고, Z는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, -O- 또는이며, 여기에서 R6은 수소, 저급 알킬, 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬, 또는 아미노 보호그룹이다.
본 발명에 따라, 목적 화합물(I) 및 그의 염은 다음과 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
[방법 1]
[방법 2]
[방법 3]
[방법 4]
[방법 5]
[방법 6]
[방법 7]
[방법 8]
[방법 9]
[방법 10]
상기에서, R1, R2, R3, R4, R5, R11, A, Q, X, Y 및 Z는 각각 상기 정의한 바와 같으며,는 보호된 카복시이고,는 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저릅)알킬, [치환된 카바모일](저급)알킬, 또는 일반식의 그룹이고, 여기에서및 n은 각각 상기 정의한 바와 같으며,는 아미노 보호 그룹이고,는 저급 알킬, 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬, 또는 아미노 보호그룹이며, R7은 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴이고, R8은 카복시 보호그룹이며, R9는 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아미노이고, W1은 이탈그룹이며,, W2, W3및 W10은 각각 산 잔기이고, Y1은 저급 알킬렌이며, Z1은 -O- 또는이고, 여기에서는 수소, 저급 알킬 또는 아미노 보호그룹이며, Z2는 -O- 또는이고, 여기에서 R6는 상기 정의한 바와 같다. 화합물(I)의 적합한 염은 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 염이며, 염기와의 염 또는 산 부가염, 예를들면 알칼리 금속 염(예 : 나트륨 염, 칼륨염, 세슘염 등), 알칼리 토금속염(예 : 칼슘염, 마그네슘 염 등), 암모늄염 등과 같은 무기 염기와의 염; 유기 아민염(예 : 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N1-디벤질에틸렌디아민염 등)등과 같은 유기염기와의 염; 무기산 부가염(예 : 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등); 유기 카복실산 또는 설폰산 부가염(예 : 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등); 염기성 또는 산성 아미노산(예 : 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)과의 염 등이 포함될 수 있고, 그의 바람직한 예는 산 부가염이다.
방법 1 내지 10에서의 화합물(I-a) 내지 (I-k), (II), (III), (IIIa), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (XII) 및 (XXI)의 염과 관련해서, 이들 화합물의 염의적합한 예는 목적 화합물(I)에 대해 예시된 것을 참고로 할 수 있다.
상기 및 본 명세서의 이하의 설명에서, 본 발명의 범주내에 포함되는 여러 정의의 적합한 예 및 실예는 이하에서 상세히 설명된다.
용어 "저급"은 달리 지시되지 않는 한 탄소원자수가 1 내지 6개, 바람직하게는 탄소원자수가 1 내지 4개인 경우를 의미하는 것이다.
적합한 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
적합한 "저급 알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라 메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 2가 저급 알칸을 의미하며, 이것은 옥소에 의해 치환될 수도 있다.
적합한 "이탈 그룹"은 하이드록시, 하이드록시로부터 유도된 반응성 그룹등을 포함할 수 있다.
적합한 "하이드록시로부터 유도된 반응성 그룹"에는 산 잔기등이 포함될 수 있다.
적합한 "산 잔기"에는 할로겐(예를들면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오오), 아실옥시(예를들면 아세톡시, 토실옥시, 메실옥시 등)등이 포함될 수 있다.
적합한 "저급 알케닐렌"에는 비닐렌, 프로페닐렌 등과 같은 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이 포함될 수 있다.
"적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴"로 적합한 것에는 아릴(예를들면 페닐, 나프틸 등), 치환된 아릴, 예를 들면 저급 알킬아릴(예를들면, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 큐메닐, 이소부틸페닐 등), 할로아릴(예를들면 클로로페닐 등)등과 같은 통상적인 그룹이 포함될 수 있다.
"적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬"중의 "아르(저급)알킬"은 아릴 그룹(들)에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬을 의미하며, "적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬"로 적합한 것에는 아르(저급)알킬(예를들면 트리틸, 벤즈히드릴, 벤질, 펜에틸, 나프틸메틸, 1-페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐데실, 2,2-디메틸-1-페닐프로필 등), 치환된 [아르(저급)알킬], 예를들면 상기 언급한 바와 같은 저급 알킬, 상기 언급한 바와 같은 할로겐, 시아노, 카복시, 이하에서 언급하는 보호된 카복시, 상기 언급한 바와 같은 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴, 이하에서 언급하는 아미드화 카복시, 저급 알콕시(예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 하이드록시(저급)알킬(예를들면 하이드록시이소부틸 등), 저급 알카노일옥시(저급)알킬(예를들면 아세톡시이소부틸 등)과 같은 보호된 하이드록시(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬(저급)알킬(예를들면 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 등), 저급 알케닐(예를들면 비닐, 프로페닐, 부테닐 등) 및 저급 알키닐(예를들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등)과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된 아르(저급)알킬 등의 통상적인 그룹이 포함될 수 있다. 이렇게 정의되는 "적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬"의 구체적인 예로는 메틸벤질, 이소부틸벤질, (메틸페닐)에틸, (이소부틸페닐)에틸, (메틸페닐)프로필, (이소부틸페닐)프로필, (이소부틸페닐)부틸, (메틸페닐)펜틸, (이소부틸페닐)펜틸, (이소부틸페닐)헥실, (이소부틸페닐)헵틸, (이소부틸페닐)옥틸, 비스(메틸페닐)메틸, 비스(프로필페닐)메틸, 비스(부틸페닐)메틸, 비스(이소부틸페닐)메틸, 비스(클로로페닐)메틸, (시아노)(이소부틸페닐)메틸, (카복시)(이소부틸페닐)메틸, (벤질옥시카보닐)(이소부틸페닐)메틸, (N,N-디에틸카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (t-부틸카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (페닐카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (이소부틸페닐카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (부틸카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (헵틸카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (에톡시)(이소부틸페닐)에틸, (이소부틸페닐)트리플루오로부틸, (페닐)(이소부틸페닐)메틸, [(이소부틸)(메톡시)페닐]펜틸, [(플루오로)(이소부틸)페닐]펜틸, [(플루오로)(하이드록시이소부틸)페닐]펜틸, [(플루오로)(아세톡시이소부틸)페닐]펜틸, (사이클로프로필메틸페닐)부테닐, (이소부틸페닐)부티닐, (이소부틸페닐)부테닐, (이소부틸페닐)펜테닐 등이 있을 수 있다.
적합한 "아미노 보호 그룹"은 유기 화학 분야에서 사용되는 통상적인 보호 그룹일 수 있으며, 즉 저급 알카노일(예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등), 저급 알콕시카보닐(예를들면 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등)등과 같은 아실이 포함될 수 있다.
적합한 "보호된 카복시"에는 에스테르화된 카복시 그룹이 포함될 수 있다.
"에스테르화된 카복시"중의 에스테르 부분의 적합한 예로는 적어도 하나의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 저급 알킬 에스테르(예를들면 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 1-사이클로프로필에틸 에스테르 등), 예를들면 저급 알카노일옥시(저급)알킬 에스테르(예를들면 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르, 1 (또는 2)-아세톡시에틸 에스테르, 1(또는 2 또는 3)-아세톡시 프로필 에스테르, 1 (또는 2 또는 3 또는 4)-아세톡시 부틸 에스테르, 1 (또는 2)-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 1 (또는 2 또는 3)-프로피오닐옥시프로필 에스테르, 1 (또는 2)-부티릴옥시에틸 에스테르, 1 (또는 2)-이소부티릴옥시에틸 에스테르, 1 (또는 2)-피발로일옥시에틸 에스테르, 1 (또는 2)-헥사노일옥시에틸 에스테르, 이소부티릴옥시메틸 에스테르, 2-에틸부티릴옥시메틸 에스테르, 3,3-디메틸부티릴옥시메틸 에스테르, 1 (또는 2)-펜타노일옥시에틸 에스테르 등), 저급 알칸설포닐(저급)알킬 에스테르(예를들면 2-메실에틸 에스테르 등), 모노(또는 디 또는 트리)-할로(저급)알킬 에스테르(예를들면 2-요오도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 등), 저급 알콕시카보닐옥시(저급)알킬 에스테르(예를들면 메톡시카보닐옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르, 2-메톡시카보닐옥시에틸 에스테르, 1-에톡시카보닐옥시 에틸 에스테르, 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르 등), 프탈리딜리덴(저급)알킬 에스테르, 또는 (5-저급 알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)(저급)알킬 에스테르(예를들면 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)에틸 에스테르 등); 저급 알케닐 에스테르(예를들면 비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등); 저급 알키닐 에스테르(예를들면 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등); 적어도 하나의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬 에스테르(예를들면 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 펜에틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-3급-부틸벤질 에스테르 등); 적어도 하나의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴 에스테르(예를들면 페닐 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, 3급-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 큐메닐 에스테르 등); 프탈리딜 에스테르 등이 있을 수 있다.
상기 언급한 에스테르화된 카복시의 바람직한 예로는 저급 알콕시카보닐(예를들면 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 3급-펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐, 1-사이클로프로필에톡시카보닐 등)이 포함될 수 있다.
적합한 "카복시 보호그룹"은 상기 정의한 "보호된 카복시"의 에스테르 부분일 수 있으며, 저급 알킬(예를들면 메틸, 에틸 등), 아르(저급)알킬(예를들면 벤질 등)등이 포함될 수 있다.
"적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아미노"로 적합한 것은 약제학적 분야에서 사용되는 통상적인 것이며, 아미노, 모노 또는 디(저급)알킬아미노(예를들면 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 부틸아미노 3급-부틸아미노, 헵틸아미노 등), 아릴아미노(예를들면 페닐아미노 등), 저급 알킬아릴아미노(예를들면 이소부틸페닐 아미노 등)등이 포함될 수 있다.
적합한 "절소원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹"에는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 포함될 수 있다. 특히 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 5- 또는 6-원 지방족 헤테로모노사이클릭 그룹(예를들면 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐등), 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 디벤조 [6-또는 7-원 불포화] 헤테로모노사이클릭 그룹(예를들면 페녹사지닐, 페노티아지닐, 10, 11-디하이드로-5H-디벤조아제피닐 등)등일 수 있다.
적합한 "아미드화 카복시"는 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 카보모일일 수 있으며, 카바모일, 모노 또는 디(저급)알킬 카바모일(예를들면 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 에틸카바모일, 디에틸카바모일, 부틸카바모일, t-부틸카바모일, 헵틸카바모일 등), 저급 알킬아릴카바모일, (예를들면 이소부틸페닐카바모일 등)등이 포함될 수 있다.
적합한 "[치환된 카바모일](저급)알킬"은 카바모일 부분이 하나 또는 두개의 치환체(들)에 의해 치환된 카바모일(저급)알킬을 의미하며, 여기에서 적합한 치환체에는 상기 언급한 저급 알킬, 상기 언급한 바와같은 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴과 같은 통상적인 그룹이 포함될 수 있다. 이렇게 정의된 "[치환된 카바모일](저급)알킬"의 구체적인 예로는 부틸카바모일메틸, 1-(헵틸카바모일)에틸, 이소부틸페닐 카바모일메틸, 1-(이소부틸페닐카바모일)에틸 등이 있을 수 있다.
특히 R1, R2, R3, R11A, Q, X, Y 및 Z의 바람직한 예는 다음과 같다:
R1은 카복시; 에스테르화된 카복시, 예를들면 저급 알콕시카보닐, 더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐(예를들면 메톡시카보닐, 에톡시 카보닐 등); 또는 아르(저급)알콕시카보닐, 더욱 바람직하게는 모노-또는 디-또는 트리페닐(C1-C4)알콕시카보닐(예를들면 벤질옥시카보닐 등)이고, R2는 수소; 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬(예를들면 메틸 등); 또는 할로겐(예를들면 클로로 등)이며, R3는 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 아릴, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬에 의해 치환된 페닐(에를들면 이소부틸페닐 등); 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 보호된 카복시, 아미드화 카복시, 저급 알콕시, 하이드록시(저급)알킬, 보호된 하이드록시(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아르(저급)알킬, 더욱 바람직하게는 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 페닐(저급)알콕시카보닐, 모노 또는 디(저급)알킬카바일, 페닐카바모일, 저급 알킬페닐카바모일, 저급 알콕시, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시(저급)알킬, 사이클로(저급), 알킬(저급)알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐중에서 선택된 1 내지 4개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 모노-또는 디-또는 트리 페닐(저급)알킬, 가장 바람직하게는 (C1-C10)알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 페닐(C1-C4)알콕시 카보닐, 모노-또는 디(C1-C10)알킬카바모일, 페닐카바모일, (C1-C4)알킬페닐카바모일, (C1-C4)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일옥시(C1-C4)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐 중에서 선택된 1 내지 4개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 모노-또는 디-또는 트리페닐(C1-C10)알킬(예를들면 벤질, 이소부틸벤질, (이소부틸페닐)에틸, (이소부틸페닐)프로필, (이소부틸페닐)부틸, (이소부틸페닐)펜틸, (이소부틸페닐)헥실, (이소부틸페닐)헵틸, (이소부틸페닐)옥틸, 비스(이소부틸페닐)메틸, 비스(클로로페닐)메틸, (시아노)(이소부틸페닐)메틸, (카복시)(이소부틸페닐)메틸, (벤질옥시카보닐)(이소부틸페닐)메틸, (N,N-디에틸카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (t-부틸카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (페닐카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (이소부틸페닐카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (부틸카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (헵틸카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (에톡시)(이소부틸페닐)에틸, (이소부틸페닐)(트리플루오로)부틸, (페닐)(이소부틸페닐)메틸, [(이소부틸)(메톡시)페닐]펜틸, [(플루오로)(이소부틸)페닐]펜틸, [(플루오로)(하이드록시이소부틸)페닐]펜틸, [(플루오로)(아세톡시이소부틸)페닐]펜틸, (사이클로프로필메틸페닐)부테닐, (이소부틸페닐)부티닐, (이소부틸페닐)부테닐, (이소부틸페닐)펜테닐 등); 카바모일 부분이 저급 알킬 및 저급 알킬페닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체(들)에 의해 치환된 카바모일(저급)알킬, 더욱 바람직하게는 (C1-C10)알킬카바모일-(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4) 알킬페닐카바모일(C1-C4)알킬 (예를들면 헵틸카바모일에틸, 이소부틸페닐카바모일메틸, 이소부틸페닐 카바모일에틸 등); 5- 또는 6-원 지방족 헤테로모노사이클릭카보닐(예를들면 피페리딜카보닐 등); 또는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹(예를들면 페녹사지닐, 페노티아지닐, 10,11-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아제피닐 등)이고, R11은 수소; 또는저급 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬(예를들면 메틸 등)이며, A는 옥소에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬렌, 더욱 바람직하게는 옥소에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알킬렌(예를들면 에틸렌, 트리메틸렌, 옥소트리메틸렌 등); 또는 저급 알케닐렌, 더욱 바람직하게는 C2-C4알케닐렌(예를들면 프로페닐렌 등)이고, Q는 카보닐; 또는 저급 알킬렌, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬렌(예를들면 메틸렌 등)이며, X는또는이고, 여기에서 R4는 수소; 또는 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬(예를들면 메틸 등)이며, R5는 수소; 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬(예를들면 메틸 등); 또는 저급 알킬 및 저급 알콕시 카보닐중에서 선택된 그룹(들)에 의해 치환될 수 있는 아르(저급)킬 아미노, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬 벤질아미노 또는 N-C1-C4알콕시카보닐-N-C1-C4알킬벤질아미노(예를들면 소부틸벤질아미노, N-t-부톡시카보닐-N-이소부틸벤질아미노 등)이고, Y는 결합; 또는 저급 알킬렌, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬렌(예를들면 메틸렌 등)이며, Z는 저급 알킬렌, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬렌(예를들면 메틸렌 등); 저급 알케닐렌, 더욱 바람직하게는 C2-C4알케닐렌(예를들면 비닐렌 등); -O- 또는이고, 여기에서 R6는 수소; 저급 알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬(예를들면 메틸, 에틸 등); 저급 알콕시카보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐(예를들면 t-부톡시카보닐 등); 또는 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 아르(저급)알킬, 더욱 바람직하게는 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 모노-또는 디- 또는 트리페닐(저급)알킬, 가장 바람직하게는 C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있는 모노-, 디-또는 트리페닐(C1-C6)알킬 (예를들면 벤질, 이소벤질 등)이다.
본 발명의 목적 화합물(I)을 제조하는 방법 1 내지 10은 이하에서 상세히 설명한다.
[방법 1]
목적화합물(I-a) 또는 그의 염은 화합물(II) 또는 그의 염을 화합물(III) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 일반적으로 용매, 예를들면 알콜[예를들면 메탄올, 에탄올 등], 디클로로메탄, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로 푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔 또는 그밖에 반응에 역영향을 주지않는 다른 모든 용매중에서 수행한다.
본 반응에서, 화합물(III)에서의 W1이 산 잔기인 경우에 반응은 알칼리금속 수산화물[예를들면 수산화나트륨, 수산화 칼륨 등], 알칼리 금속 탄산염[예를들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 등], 알칼리 금속 탄산염[예를들면 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등], 알칼리 금속 수소화물[예를들면 수소화나트륨, 수소화칼륨 등], 트리(저급)알킬아민 [예를들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필에틸아민 등], 피리딘 또는 그의 유도체[예를들면 피콜린, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘 등]등과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 사용되는 염기가 액체인 경우에, 이것은 또한 용매로도 사용될 수 있다.
화합물(III)중의 W1이 하이드록시인 경우에, 이 반응은 통상적으로 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-모르폴리노 에틸카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드; N,N'-디에틸카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, N,N'-카보닐-비스(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌-케텐-N-사이클로헥실이민, 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시염화인(포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트[예를들면 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 등]; 트리아릴포스핀[예를들면 트리페닐 포스핀 등] 또는 트리(저급)알킬포스핀[예를들면 트리에틸포스핀 등] 및 디(저급)알킬 아조디카복실레이트[예를들면 디에틸 아조디카복실레이트 등]의 배합물; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸리움 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸리움 하이드록사이드 분자내염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; N,N-디메틸포름 아미드와 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 옥시염화인 등과의 반응에 의해 제조된 소위 빌스마이어(Vilsmeier)시약 등과 같은 통상적인 축합제의 존재하에서 수행한다.
반응온또는 중요하지 않으며, 반응은 냉각하에서나 실온에서, 또는 가온 또는 가열하에서 수행할 수 있다.
[방법 2]
목적 화합물(I-b) 또는 그의 염은 화합물(IV) 또는 그의 염을 화합물(V) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 통상적으로 용매, 예를들면 알콜[예를들면 메탄올, 에탄올 등], 디클로로메탄, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 그박에 반응에 역영향을 주지 않는 다른 용매 중에서 수행한다.
반응은 알칼리 금속 수산화물[예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등], 알칼리금속 탄산염[예를들면 탄산나트륨, 탄산 칼륨 등], 알칼리 금속 중탄산염[예를들면 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등], 알칼리금속 수소화물[예를들면 수소화나트륨, 수소화칼륨 등], 트리(저급)알킬아민 [예를들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등], 피리딘 또는 그의 유도체[예를들면 피콜린, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘 등]등과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 사용되는 염기가 액체인 경우에, 이 염기는 또한 용매로도 사용될 수 있다.
반응온또는 중요하지 않으며, 반응은 냉각하에서나 실온에서, 또는 가온 또는 가열하에서 수행할 수 있다.
[방법 3]
목적 화함물(I-c) 또는 그의 염은 화합물(VI) 또는 그의 염을 화합물(IIIa) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 실질적으로 방법 2와 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 모드 및 반응조건[예를들면 용매, 반응온도 등]은 방법 2에서 설명된 것을 참고로 하면 된다.
본 반응의 범주에는 R1이 카복시인 경우에 본 방법의 반응중에 또는 후처리 단계에서 카복시를 보호하는 것도 포함된다.
[방법 4]
목적 화합물(I-e) 또는 그의 염은 화합물(I-d) 또는 그의 염에 대하여 카복시 보호 그룹의 제거반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.
본 제거반응에는 가수분해, 환원, 루이스산을 사용하는 제거등과 같은 카복시 보호그룹의 제거반응에 통상적으로 사용되는 모든 방법이 적용될 수 있다. 카복시 보호 그룹이 에스테르인 경우에, 이것은 가수분해 또는 루이스산을 사용하는 제거반응에 의해 제거할 수 있다. 가수분해는 바람직하게는 염기 또는 산의 존재하에서 수행한다.
적합한 염기에는 예를들면 알칼리금속 수산화물(예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 토금속 수산화물(예를들면 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 등), 알칼리금속 탄산염(예를들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 토금속 탄산염(예를들면 탄산 마그네슘, 탄산칼슘 등), 알칼리 금속 중탄산염(예를들면 중탄산나트륨, 중탄산 칼륨 등), 알칼리 금속 아세테이트(예를들면 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등), 알칼리 토금속 인산염(예를들면 인산 마그네슘, 인산 칼슘 등), 알칼리금속 인산 수소염(예를들면 인산 수소나트륨, 인산수소칼륨 등)등과 같은 무기 염기, 및 트리알킬아민(예를들면 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비사이클로[4,3.0]는 -5-온, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비사이클로[5.4.0]온데센-5 등과 같은 유기염기가 포함될 수 있다. 염기를 사용하는 가수분해 반응은 때때로 물 또는 친수성 유기용매 또는 그의 혼합용매중에서 수행한다.
적합한 산에는 유기산(예를들면 포름산, 아세트산, 프로피온산 등) 및 무기산(예를들면 염산, 브롬화수소산, 황산 등)이 포함될 수 있다.
본 가수분해 반응은 일반적으로 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매중에서 수행한다.
반응온또는 중요하지 않으며, 카복시 보호 그룹 및 제거방법의 종류에 따라 적합하게 선택할 수 있다.
루이스산을 사용하는 제거반응은 치환되거나 비치환된 아르(저급)알킬 에스테르를 제거하는데 바람직하며, 화합물(Ig) 또는 그의 염을 3할로겐화 붕소(예를들면 삼염화 붕소, 삼불화 붕소 등), 4할로겐화티탄(예를들면 사염화 티탄, 사브롬화 티탄 등), 4할로겐화 주석(예를들면 사염화 주석, 사브롬화 주석 등), 할로겐화 알루미늄(예를들면 염화 알루미늄, 브롬화 알루미늄 등), 트리할로 아세트산(예를들면 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등)등과 같은 루이스산과 반응시켜 수행한다. 이 제거 반응은 바람직하게는 양이온 트래핑제(예를들면 아니솔, 페놀 등)의 존재하에서 수행하며, 일반적으로 용매, 예를들면 니트로알칸(예를들면 니트로메탄, 니트로에탄 등), 알킬렌 할라이드(예를들면 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드 등), 물, 알콜(예를들면 메탄올, 에탄올 등), 디옥산, 디에틸 에테르, 이황화탄소 또는 그밖에 반응에 역영향을 주지 않는 다른 용매중에서 수행한다. 이들 용매는 그들의 혼합물로 사용될 수도 있다.
환원 제거반응은 바람직하게는 할로(저급)알킬(예를들면 2-요오도에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등)에스테르, 아르(저급)알킬(예를들면 벤질 등)에스테르 등과 같은 보호그룹의 제거에 사용될 수 있다.
제거반응에 적용될 수 있는 환원방법에는 예를 들면, 금속(예를들면 아연, 아연 아말감 등) 또는 크롬 화합물의 염(예를들면 염화 제 1 크롬, 아세트산 제 1 크롬 등)과 유기 또는 무기산(예를들면 아세트산, 프로피온산, 염산 등)과의 배합물을 사용하는 환원방법; 및 통상적인 금속 촉매(예를들면 팔라듐 탄소, 라니 닉켈 등)의 존재하에서의 통상적인 촉매 환원방법이 포함될 수 있다.
반응 온또는 중요하지 않으며, 반응은 통상적으로 냉각하에서나 주위온도에서, 또는 가온하에서 수행한다.
[방법 5]
목적 화함물(I-g) 또는 그의 염은 화합물(I-p) 또는 그의 염에 대해 카복시 보호그룹의 제거반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 실질적으로 방법 4와 동일한 방식으로 수행될 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응모드 및 반응조건[예를들면 염기, 산, 환원제, 촉매, 용매, 반응온도 등]은 방법 4에서 설명된 것을 참고로 할 수 있다.
[방법 6]
목적 화합물(I-h) 또는 그의 염은 화합물(I-g) 또는 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그들의 염을 화합물(VII) 또는 그의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그들의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(VII)의 아미노 그룹에서의 적합한 반응성 유도체에는 화합물(VII)과 알데히드, 케톤 등과 같은 카보닐 화합물의 반응에 의해 형성된 쉬프 염기형 이미노 또는 그의 호변이성체인 엔아민형 이성체; 화합물(VII)과 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등과 같은 실릴 화합물의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체; 화합물(VII)과 삼염화인 또는 포스겐의 반응에 의해 형성된 유도체 등이 포함될 수 있다.
화합물(I-g)의 카복시 그룹에서의 적합한 반응성 유도체에는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르 등이 포함될 수 있다. 이러한 반응성 유도체의 적합한 예에는 산 클로라이드; 산 아지드; 치환된 인산[예를들면 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산 등], 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 설폰산[예를들면 메탄설폰산 등], 지방족 카복실산[예를들면 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등] 또는 방향족 카복실산[예를들면 벤조산 등]과 같은 산과의 혼합 산 무수물; 대칭 산 무수물; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성화 아미드; 또는 활성화 에스테르[예를들면 시아노메틸 에스테르, 메톡시 메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 [(CH3)2 +N=CH-]에스테르 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피레리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등], 또는 N-하이드록시 화합물[예를들면 N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시 프탈이미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 등]과의 에세트르 등이 있을 수 있다. 이들 반응성 유도체는 사용되는 화합물(I-g)의 종류에 따라 임의로 선택될 수 있다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들면 물, 알콜[예를들면 메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 그밖에 반응에 역영향을 주지 않는 다른 용매중에서 수행한다. 이들 통상적인 용매는 또한 물과의 혼합물로 사용될 수도 있다.
본 반응에서 화합물(I-g)과 유리산 형태 또는 그의 염 형태로 사용되는 경우에, 반응은 바람직하게는 통상적인 축합제, 예를들면 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-모르폴리노에틸 카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실) 카보디이미드; N,N'-디에틸카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; N,N'-카보닐비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실이민; 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시 염화인(포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 디페닐 포스포릴아지드; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트[예를들면 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 등]; 트리페닐 포스핀; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 하이드록사이드 분자내염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; N,N-디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 옥시염화인 등과의 반응에 의해 제조된 소위 빌스마이어 시약 등의 존재하에서 수행한다.
반응은 또한 알칼리금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬 모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 무기 또는 유기염기의 존재하에서 수행할 수도 있다.
반응온또는 중요하지 않으며, 반응은 통상적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
[방법 7]
목적 화합물(I-j) 또는 그의 염은 화합물(I-i) 또는 그의 염으로부터 아미노 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 실질적으로 방법 4와 동일한 방법으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 모드 및 반응조건[예를들면 염기, 산, 환원제, 촉매, 용매, 반응온도 등]은 방법 4에서 설명된 것을 참고로 하면 된다.
[방법 8]
목적 화합물(I-k) 또는 그의 염은 화합물(I-j) 또는 그의 염을 화합물(VIII) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 실질적으로 방법 2와 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응모드 및 반응조건[예를들면 용매, 반응 온도 등]은 방법 2에서 설명된 것을 참고로 하면 된다.
본 반응은 그의 범주내에, R1이 카복시인 경우에, 이 카복시를 본 방법의 반응중에 또는 후처리 단계에서 보호하는 것도 포함된다.
[방법 9]
목적 화합물(I-d) 또는 그의 염은 화합물(I-e) 또는 그의 염에 대해 카복시 보호그룹의 도입반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 실질적으로 방법 2와 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응모드 및 반응조건[예를들면 용매, 반응 온도 등]은 방법 2에서 설명한 것을 참고로 하면 된다.
[방법 10]
목적 화합물(I) 또는 그의 염은 화합물(XII) 또는 그의 염을 화합물(XXI) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 실질적으로 방법 2와 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응모드 및 반응조건[예를들면 용매, 반응 온도 등]은 방법 2에서 설명한 것을 참고로 한다.
본 반응은 그의 범주내에, R1이 보호된 카복시인 경우에 이 보호그룹을 본 방법의 반응중에 또는 후처리 단계에서 제거하는 것도 포함된다.
출발 화합물(II) 및 (IV)는 다음 방법 A 내지 D 또는 통상적인 방식에 의해 제조할 수 있으며, 방법 A 내지 D에 대한 상세한 설명은 이하의 제조예에 제시하였다.
[방법 A]
[방법 B-(1)]
[방법 B-(2)]
[방법 C-(1)]
[방법 C-(2)]
[방법 C-(3)]
[방법 C-(4)]
[방법 C-(5)]
[방법 C-(6)]
[방법 D]
상기 식에서, R1,R2, R11, A, Q, X, Y, Y1, Z1및 W2는 각각 상기 정의한 바와 같으며,는 저급 알킬 또는 아미노 보호 그룹이고, R10은 보호된 하이드록시이며, W4, W5, W6, W7, W8및 W9는 각각 산 잔기이고, A1은 옥소를 갖는 저급 알킬렌이며, A2는 저급 알킬렌이다.
방법 A 내지 D는 통상적인 방식으로 수행할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물(I)은 추출, 침전, 분별 결정, 재결정, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 방식으로 분리 및 정제할 수 있다.
이렇게 하여 수득한 목적 화합물(I)은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 목적 화합물(I)은 테스토스테론 5α-환원효소 억제제로 유용하며, 전립선증, 전립선 비대, 전립선 암, 탈모증, 다모증(여성 다모증 등), 안드로겐성 탈모증(남성형 대머리), 여드름(예를들면 심상성 좌창, 좌창 등), 그밖의 과안드로겐증 등과 같은 테스토스테론 5α-환원 효소 개재된 질환에 유효하다.
목적 화합물(I)의 유용성을 설명하기 위하여 본 발명의 대표적인 화합물의 약물학적 활성을 이하에 나타내었다.
[1] 시험 화합물 :
(1) 4-[3-3[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-1-일]부티르산
(2) 4-[1-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
(3) 4-[3-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메톡시]벤조일]인돌리진-1-일]부티르산
(4) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)프로필옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
(5) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
[2] 랫트에서 테스토스테론 5α-환원효소에 대한 억제 활성 :
[시험방법]
i) 물질
1,2,6,7-3H-테스토스테론(85 내지 105Ci/mmol) :
1,2,6,7-3H-테스토스테론(85 내지 105Ci/mmol)은 테스토스테론
mmol 당 85 내지 105Ci의 1,2,6,7-3H-테스토스테론을 포함
하는 1,2,6,7-3H-테스토스테론과 테스토스테론의 혼합물이며,
New England Nuclear (Boston, Mass., U.S.A.)로부터 구입한다. 아쿠아졸-2 (Aquazol-2 Universal LSC Cocktail) :
상품명, New England Nuclear (Boston, Mass., U.S.A.)로부터 구입.
ii) 전립선 유래의 테스토스테론 5α-환원효소의 제조
성숙한 수컷 스프라그-도울리(Spraque-Dawley)랫트(생후 7 내지 8 주됨)를 디에틸 에틸르로 죽인다. 복부 전립선을 그의 캡슐이 없는 상태가 되도록 절개하고 수 밀리리터의 빙냉 매질 A (0.32M 슈크로즈, 0.1mM 디티오트레이톨 및 20mM 인산나트륨, pH 6.5)중에 전이시킴으로써 그의 총 용적을 측정한다. 달리 지정되지 않는 한, 다음의 모든 과정은 0 내지 4℃에서 수행한다. 전립선을 배수시키고 세분한 후, 파이렉스-유리 균질화기를 사용하여 3 내지 4 조직 용적의 매질 A 내에 균질화시킨다. 균질물을 3000g에서 15분동안 차등 원심분리하여 분류한다. 생성된 펠렛을 매질 A에 재현탁시킨다. 현탁액(20 내지 30mg 단백질/㎖)을 -80℃에서 저장한다.
iii) 테스토스테론 5α-환원효소 시험
반응 용액은 총 용적 565㎕ 중에 1mM 디티오트레이톨, 40mM 인산나트륨 pH 6.5, 50㎛ NADPH, 1,2,6,7-3H-테스토스테론/테스토스테론(2.2 x 10-9M) 및 상기에서 제조된 현탁액(단백질 0.8mg)을 함유한다. 10% 에탄올 10㎕ 중의 시험 화합물을 가하고, 대조용 시험관에는 동일 용적의 10% 에탄올을 가한다. 반응은 효소 현탁액의 첨가에 의해 시작된다. 37℃에서 30분동안 배양한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 1㎖로 추출한다. 에틸 아세테이트상 50㎕를, 전개 용매 시스템으로서 에틸 아세테이트 : 사이클로헥산 (1:1)을 사용하여 머트(Merck)사의 실리카 플라스틱 쉬트인 키에젤겔(Kieseslgel)60F254상에서 크로마토그래피시킨다. 플라스틱 쉬트를 공기 건조시키고 테스토스테론과 5α-디하이드로테스토스테론 영역을 절단해낸다. 팩카드 섬광 계수기(Packard scintillation counter : PACKARD TRI-CARB 4530)중의 아쿠아졸(Aquazol)-25㎖ 중에서 방사능을 측정하고 억제율을 계산한다.
[3] 시험 결과 :
치료나 예방을 목적으로 투여하는 경우에, 본 발명의 목적 화합물(I)은 경우, 비경구 및 외부 투여에 적합한 유기 또는 무기 고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로서 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 통상적인 약제학적 제제의 형태로 사용된다. 약제학적 제제는 정제, 과립제, 산제, 캅셀제 등과 같은 고체 형태 또는 용액, 현탁제, 시럽제, 유제, 레모네이드, 로숀 등과 같은 액체 형태일 수 있다.
필요에 따라, 상기 제제에는 보조 물질, 안정화제, 습윤제 및 기타 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를들면 락토즈, 시트르산, 타타르산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 테라 알바(terra alba), 슈크로즈, 옥수수전분,탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 땅콩유, 올리브유, 카카오지, 에틸렌 글리콜 등을 포함시킬 수도 있다.
화합물(I)의 투여용량은 다양하며 환자의 연령이나 상태, 질병 또는 질환의 종류, 적용되는 화합물(I)의 종류 등에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 환자에게 1일에 0.01mg 내지 약 500mg 또는 그 이상의 양이 투여될 수 있다. 질병의 치료시에 본 발명의 목적 화합물(I)의 평균 1회 투여용량은 약 0.05mg, 0.1mg, 0.25mg, 0.5mg, 1mg, 20mg, 50mg, 100mg이 사용될 수 있다.
다음의 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 제공된 것이다.
[제조예 1]
메틸렌 클로라이드(20㎖)중의 에틸 3-클로로포르밀프로피오네이트(1.65g) 및 염화 알루미늄(1.78g)의 용액에 주위 온도에서 메틸렌 클로라이드(5㎖)중의 인들리진(977mg)을 가한다. 1시간동안 교반한 후에, 얼음을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 헥산-에틸아세테이트(3:2)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 다음 화합물을 수득한다.
에틸 4-(30인돌리지닐)-4-옥소부티레이트(0.74g)
NMR (CDCl3, δ) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 2.79 (2H, t, J=7Hz), 3.29 (2H, t, J=7Hz), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 6.51 (1H, d, J=5Hz), 6.84 (1H, dt, J=1Hz, 6Hz), 7.12 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=5Hz), 9.83 (1H, dd, J=1Hz, 6Hz)
에틸 4-(1-인돌리지닐)-4-옥소부티레이트(0.26g)
NMR (CDCl3, δ) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 2.78 (2H, t, J=7Hz), 3.25 (2H, t, J=7Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 6.77 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.12 (1H, m), 7.22 (2H, m), 8,03 (1H, dt, J=7Hz, 1Hz), 8.44 (1H, dt, J=9Hz, 1Hz)
제조예 2
테트라하이드로푸란(5㎖)중의 에틸 4-(3-인돌리지닐)-4-옥소부티레이트(556mg)의 용액에 0℃에서 테트라하이드로푸란중의 보란(1M용액, 3.6㎖)을 가한다. 실온에서 10분동안 교반한 후에, 0℃에서 수성 인산이수소칼륨으로 반응을 중지시키고 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층을 물, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 알루미나 상에서 크로마토그래피(헥산: 메틸렌 클로라이드 = 1:1)하여 에틸 4-(3-인돌리지닐)부티레이트 (294mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.08 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7Hz), 2.89 (2H, t, J=7Hz), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 6.3-6.7 (4H, m), 7.37 (1H, dt, J=9Hz, 1Hz), 7.78 (1H, dt, J=6Hz, 1Hz)
[제조예 3]
제조예 2의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
에틸 4-(1-인돌리지닐)부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.98 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7Hz), 2.79 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 6.37 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 6.56(1H, m), 6.62 (1H, d, J=3Hz), 7.21 (1H, d, J=3Hz), 7.29 (1H, d, J=9Hz), 7.84 (1H, d, J=7Hz)
[제조예 4]
메틸렌 클로라이드(20㎖)중의 3-니트로벤조일 클로라이드(314mg)의 용액에 실온세서 염화 알루미늄(305mg)을 가한다. 10분동안 교반한 후에, 여기에 메틸렌 클로라이드(3㎖)중의 에틸 4-(3-인돌리지닐)부티레이트(297mg)의 용액을 가한다. 1시간 후에, 얼음을 가하고 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:3)하여 에틸 4-[1-(3-니트로벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트(353mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 2.08 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=7Hz), 2.93 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.80 (1H, s), 6.98 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.30(1H, m), 7.69 (1H, t, J=8Hz), 8.10 (1H, d, J=7Hz), 8.16 (1H, m), 8.39 (1H, m), 8.53 (1H, dt, J=9Hz, 1Hz), 8.57 (1H, m)
]제조예 5]
제조예 4의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[1-(4-니트로벤조일)인돌리진-3-]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 2.04 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=7Hz), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.32(1H, m), 7.95 (2H, d, J=9Hz), 8.10 (1H, d, J=7Hz), 8.35 (2H, d, J=9Hz), 8.54 (1H, d, J=8Hz)
(2)에틸 4-[3-(3-니트로벤조일)인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 2.01 (2H, m), 2.37 (2H, t, J=7Hz), 2.81 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 7.02 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.11 (1H, s), 7.28 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz), 7.62(1H, dt, J=8Hz, 1Hz), 7.69 (1H, t, J=7Hz), 8.12 (1H, m), 8.38 (1H, m), 8.63 (1H, m), 9.98 (1H, d, J=7Hz)
(3) 에틸 4-[3-(4-니트로벤조일)인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 2.00 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=7Hz), 2.79 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 7.02 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.07(1H, s), 7.28 (1H, m), 7.61 (1H, dt, J=9Hz, 1Hz), 7.93 (2H, d, J=9Hz), 8.36 (2H, d, J=9Hz), 9.98 (1H, d, J=7Hz)
(4) 에틸 4-[1-(4-메톡시벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.98-2.17 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7Hz), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 3.89 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 6.84-7.04(4H, m), 7.12-7.22 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=7Hz), 8.48 (1H, d, J=9Hz)
(5) 에틸 4-[1-(3-메톡시벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.97-2.15 (2H, m), 2.44 (2H, t, J=7Hz), 2.89 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.87-6.97(2H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.16-7.26 (1H, m), 7.32-7.43 (3H, m), 8.03 (1H, d, J=7Hz), 8.51 (1H, d, J=9Hz)
(6) 에틸 4-[3-(4-메톡시벤조일)인돌리진-1일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.92-2.10 (2H, m), 2.35 (2H, t, J=7Hz), 2.79 (2H, t, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 6.85-7.23 (5H, m), 7.54 (1H, d, J=9Hz), 7.77-7.88 (2H, m)
(7) 에틸 4-[3-(3-메톡시벤조일)인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.90-2.08 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=7Hz), 2.78 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 6.87-7.07 (3H, m), 7.13-7.40 (5H, m), 7.44 (1H, d, J=9Hz)
[제조예 6]
디옥산-에탄올(1:1; 10㎖)중의 에틸 4-[1-(3-니트로벤조일)-인돌리진-3-일]부티레이트(350mg)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(210mg)을 가하고 수소 4 기압하에서 4시간 동안 수소화시킨후, 셀라이트를 통해 여과한다. 용매를 제거하여 에틸 4-[1-(3-아미노벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트(325mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 2.05 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7Hz), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 6.90(1H, m), 6.91 (1H, s), 7.1-7.4 (5H, m), 8.01 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, dt, J=8Hz, 1Hz)
[제조예 7]
제조예 6의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[1-(4-아미노벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 2.07 (2H, m), 2.44 (2H, t, J=7Hz), 2.89 (2H, t, J=7Hz), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 6.78 (2H, d, J=9Hz), 6.86 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 6.92 (1H, s), 7.12 (1H, m), 7.76 (2H, d, J=9Hz), 7.99 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=8Hz)
(2) 에틸 4-[3-(3-아미노벤조일)인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.98 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7Hz), 2.78 (2H, t, J=7Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.1-7.3 (6H, m), 7.54 (1H, dt, J=8Hz, 1Hz), 9.94 (1H, d, J=7Hz)
(3) 에틸 4-[3-(4-아미노벤조일)인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 2.00 (2H, m), 2.35 (2H, t, J=7Hz), 2.80 (2H, t, J=7Hz), 4.11 (2H, q, J=7Hz), 6.73 (2H, d, J=9Hz), 6.87 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.02 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.51 (1H, dt, J=9Hz, 1Hz), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 9.86 (1H, d, J=7Hz)
제조예 8
디클로로메탄(8㎖)중의 에틸 4-[1-(4-메톡시벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트 (640mg) 및 에탄티올(2.5㎖)의 혼합물에 0℃에서 염화알루미늄(700mg)을 가한다. 0℃에서 10분동안 교반한 후에, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 빙수의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름 및 에틸 아세테이트의 혼합물(4:1)로 용출시키면서 실리카겔 칼렘상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서 에틸 4-[1-(4-하이드록시벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트(344mg)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.14 (3H, t, J=7Hz), 1.85-2.03 (2H, m), 2.41 (2H, t, J=7Hz), 2.93 (2H, t, J=7Hz), 4.01 (2H, q, J=7Hz), 6.84-7.06 (4H, m), 7.19-7.30 (1H, m), 7.67 (2H, d, J=8Hz), 8.25-8.40 (2H, m)
[제조예 9]
제조예 8의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[1-(3-하이드록시벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.97-2.15 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7Hz), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.86-6.97 (2H, m), 6.99-7.09 (1H, m), 7.16-7.37 (3H, m), 7.48 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=7Hz), 8.50 (2H, m, J=9Hz)
(2) 에틸 4-[3-(4-하이드록시벤조일)인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.92-2.10 (2H, m), 2.38 (2H, t, J=7Hz), 2.79 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.86-6.98 (3H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=9Hz), 7.67-7.78 (2H, m)
(3) 에틸 4-[3-(3-하이드록시벤조일)인들라진-1-일)]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7HZ), 1.90~2.08 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7Hz), 2.76 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 6.87-7.07 (3H, m), 7.13-7.40 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=9Hz)
[제조예 10]
디클로로메탄(70㎖)중의 염화 알루미늄(6.67g)의 현탁액에 0℃에서 헥사노일 클로라이드(7.0㎖)를 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 후에, 혼합물에 이소부틸벤젠(7.9㎖)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 후에 빙수에 붓는다. 유기층을 물, 수성중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 무색 오일로서 4'-이소부틸헥사노페는 (10.52g)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.84-0.98 (9H, m), 1.30-1.43 (4H, m), 1.60-2.01 (3H, m), 2.53 (2H, d, J=8.5Hz), 2.94 (2H, t, J=7Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5Hz), 7.88 (2H, d, J=8.5Hz)
[제조예 11]
2-프로판올(60㎖)중의 4'-이소부틸헥사노페논(10.5g)의 용액에 수소화 붕소 나트륨(2.05g)을 가하고 혼합물을 50℃에서 6시간동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 6N 염산으로 산성화시킨다. 수성 용역을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물 및 염수로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 무색오일로서 1-(4-이소부틸페닐)헥산-1-올 (9.32g)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.83-0.96 (9H, m), 1.16-1.40 (6H, m), 1.60-1.96 (3H, m), 2.48 (2H, d, J=7Hz), 4.64 (1H, t, J=7Hz), 7.11 (2H, d, J=8.5Hz), 7.25 (2H, d, J=8.5Hz)
[제조예 12]
테트라하이드로푸란(250㎖)중의 1-(4-이소부틸페닐)헥산-1-올(9.15g) 및 사브롬화 탄소(25.9g)의 용액에 트리페닐포스핀(20.5g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한다. 백색 고체를 여과하여 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔류물에 n-헥산(300㎖)을 가하고 침전을 여과하여 제거한다. 여액을 증발시키고 잔류 오일을 감압하에서 증류하여 무색 오일로서 1-(1-브로모헥실)-4-이소부틸벤젠(3.52g)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.82-0.97 (9H, m), 1.20-1.60 (8H, m), 1.74-1.97 (1H, m), 2.00-2.38 (2H, m), 2.46 (2H, d, J=7Hz), 4.96 (1H, t, J=7.5Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.29 (2H, d, J=8.5Hz)
[제조예 13]
디메틸 설폭사이드(100㎖)중의 수소화나트륨(3.04g; 광유중 60%)의 교반 현탁액을 80℃에서 40 분동안 가열한다. 그후 용액을 냉각시킨다. 용액에 주위온도에서 (3-카복시프로필)트리페닐포스포늄 클로라이드(15.9g)을 조금씩 가한다. 30 분후에, 주위온도에서 2-피리딘 카브알데히드(3.96g)를 가하고 혼합물을 2 시간동안 교반한다. 혼합물에 물을 가하고 1N 염산으로 pH 5로 산성화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하여 염수로 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 메탄올= 10:1) 하여 (4E)-5-(2-피리딜)-4-펜테노산(1.6g)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 2.5-2.8 (4H, m), 6.6-6.9 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.70 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz), 8.59 (1H, d, J=5Hz)
[제조예 14]
에탄올(50㎖)중의 (4E)-5-(2-피리딜)-4-펜테노산(1.6g)의 용액에 d-캄포-10-설폰산 (2.3g)을 가하고, 혼합물을 3Å 분자체를 함유하는 환류 콘덴서를 사용하여 환류하에서 가열한다. 2시간 후에, 혼합물을 증발시키고 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켜 에틸 (4E)-5-(2-피리딜)-4-펜테노에이트(1.84g)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.45-2.7 (4H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 6.53 (1H, d, J=16Hz), 6.57 (1H, dt, J=16Hz, 7Hz), 7.11 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=8Hz), 7.63 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz), 8.55 (1H, d, J=4Hz)
[제조예 15]
에탄올(15㎖)중의 에틸 (4E)-5-(2-피리딜)-4-펜테노에이트(1.84g)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(145mg)을 가하고, 혼합물을 수소대기(4 기압)하에서 3 시간동안 교반한 후에, 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 진공중에서 용매를 제거하여 에틸 5-(2-피리딜)펜타노에이트(1.84g)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.6-1.9 (4H, m), 2.34 (2H, t, J=7Hz), 2.82 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 7.05-7.2 (2H, m), 7.62 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz), 8.52 (1H, d, J=4Hz)
[제조예 16]
아세톤(5㎖)중의 에틸 5-(2-피리딜)펜타노에이트(1.07g)의 용액에 브로모 아세톤(0.51㎖)을 가하고 혼합물을 2 시간동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 수성 중탄산나트륨(중탄산나트륨 1g/ 물 20㎖)에 용해시켜 30 분동안 환류시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 증발시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄)하여 에틸 4-(2-메틸인돌리진-1-일)부티레이트 (778mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.91 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.32 (2H, t, J=7Hz), 2.74 (2H, t, J=7Hz), 4.11 (2H, q, J=7Hz), 6.32 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 6.53 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=9Hz), 7.76 (1H, dt, J=7Hz, 1Hz)
[제조예 17]
제조예 1의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다. 에틸 4-(2-메틸인돌리진-3-일)-4-옥소부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 2.65(3H, s), 2.79 (2H, t, J=7Hz), 3.19 (2H, t, J=7Hz), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 6.34 (1H, s), 6.78 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.10 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 9.98 (1H, d, J=7Hz)
[제조예 18]
제조예 2의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
에틸 4-(2-메틸인돌리진-3-일)부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.90(2H, m), 2.28 (3H, s), 2.35 (2H, d, J=7Hz), 2.91 (2H, d, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 6.25 (1H, m), 6.47 (1H, m), 6.60 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, m)
[제조예 19]
제조예 4의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[2-메틸-3-(4-니트로벤조일)인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.79 (3H, s), 1.86 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7Hz), 2.72 (2H, t, J=7Hz), 4.11 (2H, q, J=7Hz), 6.92 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.24 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=9Hz), 7.74 (2H, d, J=9Hz), 8.34 (2H, d, J=9Hz), 9.87 (1H, d, J=8Hz)
(2) 에틸 4-[2-메틸-3-(3-니트로벤조일)인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.84 (3H, s), 1.88 (2H, m), 2.35 (2H, t, J=7Hz), 2.73 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.90 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.22 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=9Hz), 7.68 (1H, t, J=8Hz), 7.93 (1H, m), 8.37 (1H, m), 8.46 (1H, m), 9.83 (1H, d, J=7Hz)
(3) 에틸 4-[2-메틸-1-(4-니트로벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.91 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.41 (2H, t, J=7Hz), 2.93 (2H, t, J=7Hz), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 6.84 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.02 (1H, m), 7.51 (1H, dt, J=9Hz, 1Hz), 7.80 (2H, d, J=8Hz), 8.09 (1H, d, J=7Hz), 8.32 (2H, d, J=8Hz)
(4) 에틸 4-[2-메틸-1-(3-니트로벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.92 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=7Hz), 2.94 (2H, t, J=7Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 6.84 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.02 (1H, m), 7.53 (1H, dt, J=8Hz, 1Hz), 7.68 (1H, t, J=8Hz), 8.0-8.15 (2H, m), 8.38 (1H, m), 8.50 (1H, m)
[제조예 20]
제조예 6의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[3-(4-아미노벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.88 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.34 (2H, t, J=7Hz), 2.73 (2H, t, J=7Hz), 4.11 (2H, q, J=7Hz), 6.64-6.75 (1H, m), 6.68 (2H, d, J=8Hz), 7.00 (1H, m), 7.42 (1H, dt, J=9Hz, 1Hz), 7.53 (2H, d, J=8Hz), 9.88 (1H, d, J=7Hz)
(2) 에틸 4-[3-(3-아미노벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.75-1.95 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.32 (2H, t, J=7Hz), 2.72 (2H, t, J=7Hz), 4.11 (2H, q, J=7Hz), 6.78 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 6.85-7.3 (5H, m), 7.44 (1H, d, J=9Hz), 9.69 (1H, d, J=7Hz)
(3) 에틸 4-[1-(4-아미노벤조일)-2-메틸인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.91 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7Hz), 2.93 (2H, t, J=7Hz), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 6.69 (1H, dt, J=7Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=9Hz), 7.64 (2H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, d, J=7Hz)
(4) 에틸 4-[1-(3-아미노벤조일)-2-메틸인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.92 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7Hz), 2.93 (2H, t, J=7Hz), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 6.72 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 6.8-6.95 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, dt, J=8Hz, 1Hz), 7.99 (1H, d, J=7Hz)
[제조예 21]
디클로로메탄(500㎖)중의 4-아세톡시벤조산(50g) 및 옥살릴클로라이드(27㎖)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖)를 가한다.
혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 n-헥산(200㎖)에 용해시킨다. 여과한 후에, 용액을 증발시켜 황색오일로서 4-아세톡시벤조일 클로라이드(55.1g)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 2.35 (3H, s), 7.27 (2H, d, J=9Hz), 8.16 (2H, d, J=9Hz)
[제조예 22]
디클로로메탄(500㎖)중의 염화 알루미늄(36.5g)의 현탁액에 4-아세톡시벤조일 클로라이드(53.6g)를 가한다. 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반한 후, 혼합물에 디클로로메탄(50㎖)중의 에틸 4-(인돌리진-3-일)부티레이트(57.8g)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후에 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(500㎖)에 용해시키고 물로 세척한다. 용액에 N,N-디메틸 아미노프로필아민(20㎖)을 가한다. 혼합물을 묽은 염산, 물, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한다. 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 용매를 제거한다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 황색 분말로서 에틸 4-[1-(4-아세톡시벤조일)인돌리진-3-일]-부티레이트(36.5g)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 2.0-2.2 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=7Hz), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 6.85-7.0 (2H, m), 7.15-7.3 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=8Hz), 7.88 (2H, d, J=8Hz), 8.03 (1H, d, J=7Hz), 8.52 (1H, d, J=9Hz)
[제조예 23]
에탄올(200㎖)과 테트라하이드로푸란(200㎖)의 혼합물중의 에틸 4-[1-(4-아세톡시벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트(36.1g)의 빙냉용액에 수소화나트륨(광유중의 60% 분산액; 4.38g)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반하고 증발시킨다. 잔류 용액을 묽은 염산과 얼름의 혼합물에 붓고 클로로포름과 메탄올의 혼합물(10:1)로 추출한다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하여 황색 분말로서 에틸 4-[1-(4-하이드록시벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트(29.3g)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 2.0-2.2 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7Hz), 2.89 (2H, t, J=7Hz), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 6.8-7.0 (4H, m), 7.18 (1H, t, J=9Hz), 7.78 (2H, d, J=8.5Hz), 8.00 (1H, d, J=5.5Hz), 8.50 (1H, d, J=9Hz)
[제조예 24]
테트라하이드로푸란(4㎖)중의 (+)-B-클로로디이소피노캄페일보란(2.10g)의 용액에 25℃에서 4'-이소부틸부타노페놀(1.2g)을 가한다. 5 시간 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 에테르(20㎖)에 용해시킨다. 혼합물에 디에탄올아민(1.4㎖)을 가하고, 혼합물을 2 시간동안 교반한다. 고체를 여과하여 분리하고 에틸 에테르로 세척한다. 여액을 합하여 농축시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제 : 헥산 : CH Cl = 1:2)하여 (R)-1-(4-이소부틸페닐)부탄-1-올(937mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (6H, d, J=7Hz), 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.5 (4H, m), 1.6-2.0 (3H, m), 2.47 (2H, d, J=7Hz), 4.63 (1H, t, J=7Hz), 7.11 (2H, d, J=8Hz), 7.25 (2H, d, J=8Hz)
[제조예 25]
제조예 24의 방법과 유사한 방식에 따라 4'-이소부틸부타노 페논과 (-)-B-클로로디이소피노캄페일보란을 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
(S)-1-(4-이소부틸페닐)부탄-1-올
NMR (CDCl3, δ) : 0.85-1.0 (9H, m), 1.15-1.95 (5H, m), 2.47 (2H, d, J=7Hz), 4.66 (1H, t, J=7Hz), 7.12 (2H, d, J=8Hz), 7.25 (2H, d, J=8Hz)
[제조예 26]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 클로로트리메틸실란(16.3g), 트리에틸아민(30.3g)의 용액에 4'-이소부틸아세토페논(22.0g)을 거한다. 생성된 황색고체를 즉시 여과하여 제거하고, 여액을 20 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 헥산으로 희석하여 냉각된 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 감압하에서 증휴하여 오일로서 4-이소부틸-α-트리메틸실릴옥시스티렌(9.0g)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.16 (9H, s), 1.65-1.85 (1H, m), 2.35 (2H, d, J=7Hz), 4.27 (1H, d, J=1.5Hz), 4.76 (1H, d, J=1.5Hz), 6.98 (2H, d, J=8.5Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5Hz)
[제조예 27]
요오오실벤젠(2.18g)을 에탄올(45㎖)에 용해시키고, 보론트리플루오라이드 에테레이트(2.55g)를 가한다. 혼합물을 -70℃에서 교반한 후, 4-이소부틸-α-트리메틸실릴옥시스티렌(2.24g)을 가한다. 혼합물을 -70℃에서 30 분동안 교반한 후, 온도를 서서히 실온에서 상승시킨다. 에탄올을 증발시키고 물을 가한다. 혼합물을 수성중탄산나트륨으로 중화시킨다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트(94:6)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 4'-이소부틸-2-에톡시아세토페논(1.90g)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.91 (6H, d, J=7Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.80-2.0 (1H, m), 2.53 (2H, d, J=7Hz), 3.66 (2H, q, J=7Hz), 4.74 (2H, s), 7.24 (2H, d, J=8Hz), 7.87 (2H, d, J=8Hz)
[제조예 28]
제조예 24의 방법과 유사한 방식에 따라 4'-이소부틸-2-에톡시 아세토페논을 (-)-B-클로로디이소피노캄페일보란으로 처리하여 다음 화합물을 수득한다.
(R)-1-(4-이소부틸페닐)-2-에톡시에탄올
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.75-1.95 (1H, m), 2.47 (2H, d, J=7Hz), 3.35-3.7 (4H, m), 4.87 (1H, dd, J=5.5Hz, 6.5Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5Hz), 7.29 (2H, d, J=8.5Hz)
[제조예 29]
제조예 24의 방법과 유사한 방식에 따라 4'-이소부틸-2-에톡시 아세토페논을 (+)-B-클로로디이소피노캄페일보란으로 처리하여 다음 화합물을 수득한다.
(S)-1-(4-이소부틸페닐)-2-에톡시에탄올
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.75-1.95 (1H, m), 2.47 (2H, d, J=7Hz), 2.79 (1H, s), 3.35-3.7 (4H, m), 4.87 (1H, dd, J=5.5Hz, 6.5Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5Hz), 7.29 (2H, d, J=8.5Hz)
[제조예 30]
실시예 1의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[1-(3-(벤질옥시카보닐메틸아미노)벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 2.05 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7Hz), 2.86 (2H, t, J=7Hz), 4.07 (2H, s), 4.11 (2H, q, J=7Hz), 5.21 (2H, s), 6.8-7.0 (3H, m), 7.1-7.4 (9H, m), 8.01 (1H, d, J=8Hz) 8.48 (1H, d, J=9Hz)
(2) 에틸-4-[1-[3-[1-벤질옥시카보닐에틸)아미노]벤조일]일돌리진-3-일] 부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.52 (3H, d, J=7Hz), 2.05 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7Hz), 2.85 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 4.27 (1H, q, J=7Hz), 5.16 (2H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.1-7.4 (9H, m), 8.00 (1H, d, J=7Hz), 8.48 (1H, d, J=9Hz)
[제조예 31]
에탄올(10㎖)중의 에틸 4-[1-[3-[1-벤질옥시카보닐에틸)아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트 (0.20g)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(0.1g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 수소대기하에서 교반한다. 촉매를 제거하고 용매를 증발시켜 황색 분말로서 에틸 4-[1-[3-(1-카복시에틸아미노)벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(0.15g)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.57 (3H, d, J=7Hz), 2.0-2.3 (2H, m), 2.50 (2H, t, J=7Hz), 2.83 (2H, t, J=7Hz), 4.16 (3H, q, J=7Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.1-7.4 (4H, m), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.55 (1H, d, J=9Hz)
[제조예 32]
제조예 31의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
에틸 4-[1-(3-카복시메틸아미노벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 2.15 (2H, m), 2.50 (2H, t, J=7Hz), 2.83 (2H, t, J=7Hz), 4.00 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 6.8-7.1 (3H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.55 (1H, d, J=9Hz)
[제조예 33]
디클로로메탄(20㎖)중의 (사이클로프로필메틸)벤젠 (1.32g)과 디클로로메틸 메틸에테르(1.25㎖)의 혼합물에 질소대기하에 0℃에서 디클로로메탄(15㎖)중의 염화티탄(IV)의 1.0M 용액을 가한다. 혼합물을 0℃에서 10 분동안 교반한 다음, 빙수에 붓는다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(9:1)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 4-(사이클로프로필메틸)벤즈알데히드(580mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.5-0.65 (2H, m), 0.9-1.2 (1H, m), 2.63 (2H, d, J=7Hz), 7.43 (2H, d, J=8.5Hz), 7.82 (2H, d, J=8.5Hz), 9.99 (1H, s)
[제조예 34]
디에틸 에테르(5㎖)중의 알릴마그네슘 브로마이드(디에틸에테르중의 1.0M, 3㎖)의 용액에 0℃에서 디에틸 에테르(2㎖)중의 4-(사이클로프로필메틸)벤즈알데히드(240mg)를 적하한다. 15 분 후에, 반응 혼합물로 수성 염화 암모늄으로 켄칭하고 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(85:15)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 1-[4-(사이클로프로필메틸)페닐]-3-부텐-1-올(229mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.45-0.6 (2H, m), 0.85-1.2 (1H, m), 2.55 (2H, d, J=6.5Hz), 4.72 (1H, t, J=6.5Hz), 5.1-5.25 (2H, m), 5.7-5.95 (1H, m), 7.15-7.35 (4H, m)
[제조예 35]
제조예 34의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
1-(4-이소부틸페닐)-3-부텐-1-올
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (6H, d, J=7Hz), 1.85 (1H, m), 2.47 (2H, d, J=7Hz), 2.52 (2H, m), 4.72 (1H, m), 5.1-5.25 (2H, m), 5.83 (1H, m), 7.13 (2H, d, J=8Hz), 7.27 (2H, d, J=8Hz)
[제조예 36]
디클로로메탄(15㎖)중의 피리딘(1.98㎖)의 교반용액에 0℃에서 산화크롬(VI)(1.23g)을 가한다. 30 분후에 디클로로메탄(2㎖)중의 1-(4-이소부틸페닐)-3-부텐-1-올(525mg)을 가하고 주위온도에서 20분동안 교반한다. 반응혼합물을 플로리실(Florisil)을 통해 여과하고 에테르로 세척한다. 여액을 진공중에서 농축시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산 : 디클로로메탄 = 1:1)하여 1-(4-이소부틸페닐)-3-부텐-1-온(424mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.92 (6H, d, J=7Hz), 1.90 (1H, m), 2.53 (2H, d, J=7Hz), 3.75 (2H, dt, J=7.1Hz), 5.18 (1H, m), 5.25 (1H, m), 6.10 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8Hz), 7.89 (2H, d, J=8Hz)
[제조예 37]
N,N-디메틸포름아미드(100㎖)중의 2-하이드록시-4-메틸벤조산(7.61g), 요오도메탄(15.6㎖) 및 탄산칼륨(17.3g)의 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(4:1)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 메틸 2-메톡시-4-메틸벤조에이트(7.99g)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 2.39 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=8.5Hz)
[제조예 38]
제조예 37의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
메틸 3-메톡시-4-메틸벤조에이트
NMR (CDCl3, δ) : 2.27 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.18 (1H, d, J=8Hz), 7.45-7.6 (2H, m)
[제조예 39]
사염화탄소(100㎖)중의 메틸 2-메톡시-4-메틸벤조에이트(6.95g), N-브로모석신이미드(8.24g) 및 촉매량의 벤조일 퍼옥사이드(20mg)의 혼합물을 환류하에서 2 시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한다. 여액을 농축시키고 잔류물을 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(85:15)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 메틸 4-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(2.92g)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=8.5Hz)
[제조예 40]
제조예 39 의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트
NMR (CDCl3, δ) : 3.93 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 7.5-7.65 (2H, m)
[제조예 41]
메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트(1.55g) 및 트리에틸포스파이트(1.54㎖)의 혼합물을 질소 대기하에 50℃에서 30분동안 가열한다. 그후 온도를 2 시간동안 200℃로 상승시킨다. 생성된 담황색 액체를 냉각시키고 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 디에틸 (3-메톡시-4-메톡시카보닐벤질) 포스포네이트(1.28g)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.2-1.4 (6H, m), 3.18 (2H, d, J=22Hz), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.95-4.2 (4H, m), 6.85-7.0 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=8Hz)
[제조예 42]
제조예 41의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
디에틸 (2-메톡시-4-메톡시카보닐벤질)포스포네이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.24 (6H, t, J=7Hz), 3.29 (2H, d, J=22Hz), 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.95-4.1 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.5-7.65 (2H, m)
[제조예 43]
N,N-디메킬포름아미드(5㎖)중의 디에틸 (3-메톡시-4-메톡시카보닐벤질)포스포네이트(1.28g) 및 아세톤(1.5㎖)의 혼합물에 60% 수소화나트륨-오일 분산액(162mg)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반한 후 빙냉된 10% 시트르산에 붓는다. 혼합물을 에테르로 추출하고 유기층을 물 및 염수로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(85:15)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 메틸 2-메톡시-4-(2-메틸-1-프로페닐)벤조에이트(184mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.89 (3H, d, J=1.5Hz), 1.93 (3H, d, J=1.5Hz), 3.89 (3H, s), 3.19(3H, s), 6.27 (1H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8Hz)
[제조예 44]
제조예 43의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
메틸 3-메톡시-4-(2-메틸-1-프로페닐)벤조에이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.83 (3H, d, J=1.5Hz), 1.97 (3H, d, J=1.5Hz), 3.89 (3H, s), 3.92(3H, s), 6.33 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=8Hz), 7.52 (1H, d, J=1.5Hz), 7.62 (1H, dd, J=8Hz, 1.5Hz)
[제조예 45]
메탄올(3㎖) 및 1,4-디옥산(3㎖)중의 메틸 2-메톡시-4-(2-메틸-1-프로페닐)벤조에이트(178mg)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(2㎖)을 가한다. 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반한 후에 에틸아세테이트와 0.5N 염산의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 고체로서 2-메톡시-4-(2-메틸-1-프로페닐)벤조산(142mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.91 (3H, d, J=1.5Hz), 1.95 (3H, d, J=1.5Hz), 4.08 (3H, s), 6.27 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J=1.5Hz, 8Hz), 8.12 (1H, d, J=8Hz)
[제조예 46]
제조예 45 의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
3-메톡시-4-(2-메틸-1-프로페닐)벤조산
NMR (CDCl3, δ) : 1.85 (3H, s), 1.97 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.34 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.58 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8Hz)
[제조예 47]
벤젠(3㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.2㎖)중의 1-요오도부탄(185mg) 및 아연-구리 결합체(101mg)의 혼합물을 60℃에서 2 시간동안 교반한다. 혼합물에 벤젠(2㎖)중의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(31mg) 및 2-메톡시-4-(2-메틸-1-프로페닐)벤조일 클로라이드(2-메톡시-4-(2-메틸-1-프로페닐)벤조산 138mg과 옥살릴 클로라이드 0.07㎖ 로부터 제조됨)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 유기용액을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후에 농축시킨다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(9:1)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 2'-메톡시-4'-(2-메틸-1-프로페닐)발레로페논(91mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1.25-1.5 (2H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 1.90 (3H, d, J=1.5Hz), 1.93 (3H, d, J=1.5Hz), 2.97 (2H, t, J=7.5Hz), 3.89 (3H, s), 6.27 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=8Hz), 7.66 (1H, d, J=8Hz)
[제조예 48]
제조예 47 의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
3'-메톡시-4'-(2-메틸-7-프로페닐)발레로페논
NMR (CDCl3, δ) : 0.97 (3H, t, J=7.5Hz), 1.3-1.55 (2H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 1.84 (3H, d, J=1.5Hz), 1.97 (3H, d, J=1.5Hz), 2.97 (2H, t, J=7.5Hz), 3.90 (3H, s), 6.33 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8Hz), 7.45-7.6 (2H, m)
[제조예 49]
2'-메톡시-4'-(2-메틸-1-프로페닐)-발레로페논(88mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(30mg)의 혼합물을 수소대기하에서 30 분동안 교반한다. 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 메탄올(5㎖)에 용해시킨 후 수소화 붕소나트륨(16mg)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 6N 염산으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 오일로서 1-(4-이소부틸-2-메톡시페닐)펜탄올(88mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-0.95 (9H, m), 1.2-1.55 (4H, m), 1.65-2.0 (3H, m), 2.46 (2H, d, J=7Hz), 2.54 (1H, d, J=6.5Hz), 3.85 (3H, s), 4.81 (1H, dd, J=6Hz, 13Hz), 6.65 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 7.17 (1H, d, J=8Hz)
[제조예 50]
제조예 49의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
1-(4-이소부틸-3-메톡시페닐)펜탄올
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-0.95 (9H, m), 1.2-1.5 (4H, m), 1.65-2.0 (4H, m), 2.47 (2H, d, J=7Hz), 3.82 (3H, s), 4.55-4.7 (1H, m), 6.75-6.9 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=7Hz)
[제조예 51]
(4-브로모-2-플루오로벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드(3.82g) 및 칼륨 3급-부톡사이드(786mg)의 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한다. 그후 아세톤(1.0㎖)을 가하고 반응 혼합물을 환료하에서 40 시간동안 가열한다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 물 및 염수로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 헥산으로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2메틸-1-프로펜(0.70g)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.77 (3H, s), 1.92 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.0-7.3 (3H, m)
[제조예 52]
에테르(10㎖), 마그네슘(82mg) 및 1-(2-플루오로-4-브로모페닐)-2-메틸-1-프로펜(0.70g)을 사용하여 통상의 방법으로 3-플루오로-4-(2-메틸-1-프로페닐)페닐마그네슘 브로마이드의 용액을 제조한다. 생성된 그리나드(Grignard) 용액에 에테르(5㎖)중의 발레르알데히드(526㎖)의 용액을 적하하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한다. 혼합물에 수성 염화 암모늄을 가하고, 유기층을 분리하여 물과 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(85:15)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 1-[3-플루오로-4-(2-메틸-1-프로페닐)페닐]펜탄올(369mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (3H, t, J=6.5Hz), 1.15-1.5 (4H, m), 1.6-1.85 (5H, m), 1.92 (3H, s)
[제조예 53]
메탄올(10㎖)중의 1-[3-플루오로-4-(2-메틸-1-프로페닐)페닐]펜탄올(300mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(90mg)의 혼합물을 수소대기하에 실온에서 30 분동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(85:15)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래파하여 오일로서 1-(3-플루오로-4-이소부틸페닐)펜탄올(167mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-0.95 (9H, m), 1.15-1.5 (4H, m), 1.6-2.0 (4H, m), 2.49 (2H, dd, J=1Hz, 7.5Hz), 4.55-4.7 (1H, m), 6.95-7.2 (3H, m)
[제조예 54]
나트륨(317mg)을 에탄올(30㎖)에 용해시킨 후, 2-니트로프로판(1.24㎖)을 가한다. 생성된 혼합물에 에탄올(10㎖)중의 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드(3.55g)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 불용성 물질을여과하여 제거한다. 여액을 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르 및 물에 용해시킨다. 유기층을 1N 수산화 나트륨 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(20:1)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 고체로서 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (2.28g)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 7.35-7.55 (2H, m), 7.7-7.85 (1H, m)
[제조예 55]
디에틸 에테르(5㎖), 마그네슘(111mg) 및 1-브로모부탄(624mg)을 사용하여 통상적인 방법으로 부틸마그네슘 브로마이드의 용액을 제조한다. 생성된 그리나드 용액에 디에틸 에테르(5㎖)중의 4-브로모-2-플루오로벤즈 알데히드(925mg)의 용액을 적하한다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 수성 염화 암모늄으로 반응을 중시시키고, 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(85:15)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)펜탄올(635mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.5 (4H, m), 1.65-1.9 (3H, m), 4.9-5.05 (1H, m), 7.15-7.45 (3H, m)
[제조예 56]
1-(4-브로모-2-플루오로페닐)펜탄올(630mg), 클로로메틸 메틸 에스테르(196mg) 및 트리에틸아민(246mg)의 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 0.5N 염산, 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(19:1)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-(메톡시메톡시)펜탄 (558mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.5 (4H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 3.36 (3H, s), 4.5-4.6 (2H, m), 4.88 (1H, dd, J=5.5Hz, 8Hz), 7.15-7.35 (3H, m)
[제조예 57]
디에틸 에테르(5㎖)중의 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-(메톡시메톡시)펜탄(368mg)의 용액에 헥산중의 1.6M n-부틸 리튬 용액(1.4㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 -60℃에서 1 시간동안 교반한 후, 디에틸 에테르(1㎖)중의 이소부틸알데히드(161mg)의 용액을 가한다. 30 분 후에, 혼합물에 수성 염화 암모늄을 가한다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(4:1)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 1-[3-플루오로-4-[1-(메톡시메톡시)펜틸]페닐]-2-메틸프로판올(108mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.05 (9H, m), 1.15-2.05 (8H, m), 3.37 (3H, s), 4.38 (1H, d, J=6.5Hz), 4.5-4.6 (2H, m), 4.92 (1H, dd, J=5.5Hz, 8Hz), 6.95-7.15 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, t, J=8Hz)
[제조예 58]
1-[3-플루오로-4-[1-(메톡시메톡시)펜틸]페닐]-2-메틸프로판올(104mg), 아세트산 무수물(66mg) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(2mg)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(85:15)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 1-[3-플루오로-4-[1-(메톡시메톡시)펜틸]페닐]-2-메틸프로필 아세테이트(113mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.75-1.0 (9H, m), 1.2-1.5 (4H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 1.95-2.15 (4H, m), 3.36 (3H, s), 4.5-4.6 (2H, m), 4.90 (1H, dd, J=5.5Hz, 8Hz), 5.44 (1H, d, J=6.5Hz), 6.95 (1H, dd, J=1Hz, 10.5Hz), 7.05 (1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 7.35 (1H, t, J=8Hz)
[제조예 59]
아세트산(3㎖)중의 1-[3-플루오로-4-[1-(메톡시메톡시)펜틸]페닐]-2-메틸프로필 아세테이트(110mg) 및 1N 염산(0.3㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다 . 유기용액을 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 1-[3-플루오로-4-(1-하이드록시펜틸)페닐]-2-메틸프로필 아세테이트(70mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.75-1.0 (9H, m), 1.2-1.5 (4H, m), 1.65-1.95 (2H, m), 2.0-2.15 (4H, m), 4.97 (1H, t, J=7Hz), 5.43 (1H, d, J=7.5Hz), 6.96 (1H, d, J=10.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.41 (1H, t, J=8Hz)
[제조예 60]
테트라하이드로푸란(120mg)중의 (3-메톡시카보닐벤질)트리페닐포스포늄 클로라이드(6.0g)의 용액에 0℃에서 테트라하이드로푸란(50㎖)중의 칼륨 3급-부톡사이드(2.0g)의 용액을 가한다. 혼합물을 30 분동안 교반한 후에, 혼합물에 4-이소부틸벤즈알데히드(2.2g)를 가한다. 혼합물을 2 시간동안 교반한 후, 얼음과 묽은 염산에 붓는다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물(1:50)로 용출시키면서 실리카겔(300g)상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제해서 백색 분말인 메틸 3-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤즈에이트(2.23g) 및 무색오일인 메틸 3-시스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤즈에이트(1.25g)를 수득한다.
메틸 3-트랜스-[2-(4-이소부틸)비닐]벤즈에이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.92 (6H, d, J=7Hz), 1.88 (1H, m), 2.50 (2H, d, J=7Hz), 3.95 (3H, s), 7.08 (1H, d, J=16Hz), 7.15 (2H, d, J=9Hz), 7.20 (1H, d, J=16Hz), 7.43 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=9Hz), 7.68 (1H, d, J=7Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 8.20 (1H, s)
메틸 3-시스-[2-(4-이소부틸)비닐]벤즈에이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.85 (1H, m), 2.43 (2H, d, J=7Hz), 3.87 (3H, s), 6.55 (1H, d, J=11Hz), 6.65 (1H, d, J=11Hz), 7.00 (2H, d, J=8Hz), 7.12 (2H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.85 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, s)
[제조예 61]
제조예 60의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
메틸 4-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤즈에이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.88 (1H, m), 2.50 (2H, d, J=7Hz), 3.93 (3H, s), 7.08 (1H, d, J=16Hz), 7.15 (2H, d, J=9Hz), 7.20 (1H, d, J=16Hz), 7.45 (2H, d, J=9Hz), 7.55 (2H, d, J=9Hz), 8.03 (2H, d, J=9Hz)
메틸 4-시스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤즈에이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.83 (1H, m), 2.43 (2H, d, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 6.55 (1H, d, J=11Hz), 6.68 (1H, d, J=11Hz), 7.00 (2H, d, J=9Hz), 7.13 (2H, d, J=9Hz), 7.32 (2H, d, J=9Hz), 7.89 (2H, d, J=9Hz)
[제조예 62]
디옥산(20㎖)중의 메틸 3-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조에이트(2.23g)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(10㎖)을 가한다. 혼합물을 100℃에서 45 분동안 교반한 다음에 얼음과 묽은 염산에 붓는다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하여 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 n-헥산으로 세척하여 백색 분말로서 3-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조산(1.74g)을 수득한다.
NMR (CDCl3+ CD3OD, δ) : 0.92 (6H, d, J=7Hz), 1.89 (1H, m), 2.50 (2H, d, J=7Hz), 7.08 (1H, d, J=16Hz), 7.21 (1H, d, J=16Hz), 7.15 (2H, d, J=8Hz), 7.45 (2H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, d, J=8Hz), 8.22 (1H, s)
[제조예 63]
제조예 62의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 4-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조산
NMR (CDCl3+ CD3OD, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.88 (1H, m), 2.50 (2H, d, J=7Hz), 7.08 (1H, d, J=16Hz), 7.15 (2H, d, J=9Hz), 7.22 (1H, d, J=16Hz), 7.45 (2H, d, J=9Hz), 7.56 (2H, d, J=9Hz), 8.02 (2H, d, J=9Hz)
(2) 3-시스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조산
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.85 (1H, m), 2.45 (2H, d, J=7Hz), 6.58 (1H, d, J=12Hz), 6.70 (1H, d, J=12Hz), 7.00 (2H, d, J=9Hz), 7.13 (2H, d, J=9Hz), 7.31 (1H, t, J=8Hz), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, s)
(3) 4-시스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조산
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.87 (1H, m), 2.45 (2H, d, J=7Hz), 6.55 (1H, d, J=11Hz), 6.70 (1H, d, J=11Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 7.14 (2H, d, J=9Hz), 7.36 (2H, d, J=9Hz), 7.97 (2H, d, J=9Hz)
[제조예 64]
디클로로메탄(10㎖)중의 3-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조산(0.56g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.5㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.05㎖)를 가한다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 후, 증발시킨다. 잔류물을 n-헥산(10㎖)에 용해시키고 여과한다. 여액을 증발시켜 백색 분말로서 3-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일클로라이드(0.54g)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.93 (6H, d, J=7Hz), 1.90 (1H, m), 2.50 (2H, d, J=7Hz), 7.08 (1H, d, J=16Hz), 7.18 (2H, d, J-9Hz), 7.21 (1H, d, J=16Hz), 7.45 (2H, d, J=9Hz), 7.5 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=7Hz), 8.00 (1H, d, J-9Hz), 8.22 (1H, s)
[제조예 65]
제조예 64의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 4-시스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일 클로라이드
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.83 (1H, m), 2.45 (2H, d, J=7Hz), 6.55 (1H, d, J=11Hz), 6.77 (1H, d, J=11Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 7.13 (2H, d, J=9Hz), 7.38 (2H, d, J=9Hz), 7.97 (2H, d, J=9Hz)
(2) 4-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일 클로라이드
NMR (CDCl3, δ) : 0.92 (6H, d, J=7Hz), 1.38 (1H, m), 2.50 (2H, d, J=7Hz), 7.08 (1H, d, J=16Hz), 7.18 (2H, d, J=9Hz), 7.30 (1H, d, J=16Hz), 7.48 (2H, d, J=9Hz), 7.60 (2H, d, J=9Hz), 8.10 (2H, d, J=9Hz)
(3) 3-시스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일 클로라이드
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.85 (1H, m), 2.43 (2H, d, J=7Hz), 6.55 (1H, d, J=12Hz), 6.72 (1H, d, J=12Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 7.12 (2H, d, J=9Hz), 7.34 (1H, t, J=8Hz), 7.55 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 8.2 (1H, s)
[제조예 66]
제조예 24의 방법과 유사한 방식에 따라 1-(4-이소부틸페닐)-3-부텐-1-온을 (+)-B-클로로디이소피노캄페일보란으로 처리하여 다음 화합물을 수득한다.
(R)-1-(4-이소부틸페닐)-3-부텐-1-올
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.86 (1H, m), 2.46 (2H, d, J=7Hz), 2.52 (2H, m), 4.71 (1H, t, J=7Hz), 5.12 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.83 (1H, m), 7.13 (2H, d, J=8Hz), 7.27 (2H, d, J=7Hz)
[제조예 67]
제조예 10의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
4-이소부틸벤조페논
NMR (CDCl3, δ) : 0.94 (6H, d, J=7Hz), 1.75-2.05 (1H, m), 2.57 (2H, d, J=7Hz), 7.27 (2H, d, J=9Hz), 7.35-7.85 (7H, m)
[제조예 68]
디클로로메탄(50㎖)중의 4,4,4-트리플루오로부티르산(4.15g)의 용액에 옥살릴 클로라이드(2.55㎖) 및 수적의 N,N-디메틸포름아미드를 가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후에, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시킨 다음, 용액에 0℃에서 염화알루미늄(3.89g)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 후에, 이소부틸벤젠(3.92g)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 빙수에 붓는다. 유기층을 분리하여 물, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 오일로서 4'-이소부틸-4,4,4-트리플루오로부티로페논(6.80g)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.91 (6H, d, J=7Hz), 1.75-2.05 (1H, m), 2.45-2.7 (4H, m), 3.25 (2H, t, J=8Hz), 7.26 (2H, d, J=8Hz), 7.89 (2H, d, J=8Hz)
[제조예 69]
제조예 11의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) (4-이소부틸페닐)벤질 알콜
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (6H, d, J=7Hz), 1.7-1.95 (1H, m), 2.19 (1H, d, J=4Hz), 2.45 (2H, d, J=7Hz), 5.33 (1H, d, J=4Hz), 7.11 (2H, d, J=8Hz), 7.15-7.45 (7H, m)
(2) 4,4,4-트리플루오로-1-(4-이소부틸페닐)부탄올
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.75-2.4 (6H, m), 2.48 (2H, d, J=7Hz), 4.72 (1H, t, J=6.5Hz), 7.15 (2H, d, J=8Hz), 7.25 (2H, d, J=8Hz)
[제조예 70]
제조예 12의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
(4-이소부틸페닐)벤질 브로마이드
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.7-2.0 (1H, m), 2.47 (2H, d, J=7Hz), 6.29 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.55 (7H, m)
[실시예 1]
메틸렌 클로라이드(10㎖)중의 에틸 4-[1-(3-아미노벤조일) 인돌리진-3-일]부티레이트(320mg)의 교반용액에 실온에서 메틸렌 클로라이드(5㎖)중의 디이소프로필에틸아민(0.22㎖) 및 비스(4-이소부틸페닐)클로로메탄(340mg)을 가한다. 18 시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발시키고 에테르로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 : 에틸 아세테이트 = 20:1)하여 에틸4-[1-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(279mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.92 (12H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.87 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.4-2.55 (6H, m), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 5.56 (1H, s), 6.70 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.90 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.0-7.4 (12H, m), 8.02 (1H, d, J=7Hz), 8.50 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 2]
실시예 1의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[1-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (12H, d, J=7Hz), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.85 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.35-2.5 (6H, m), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 5.56 (1H, s), 6.59 (2H, d, J=9Hz), 6.82 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 6.92 (1H, s), 7.09 (1H, m), 7.12 (4H, d, J=8Hz), 7.25 (4H, d, J=8Hz), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.42 (1H, d, J=8Hz)
(2) 에틸 4-[3-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (12H, d, J=7Hz), 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.7-2.05 (4H, m), 2.32 (2H, t, J=7Hz), 2.43 (4H, d, J=7Hz), 2.73 (2H, t, J=7Hz), 4.10 (2H, q, J=7Hz), 5.52 (1H, s), 6.68 (1H, m), 6.88 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.0-7.3 (13H, m), 7.52 (1H, dt, J=8Hz, 1Hz), 9.92 (1H, d, J=7Hz)
(3) 에틸 4-[3-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (12H, d, J=7Hz), 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.7-2.1 (4H, m), 2.32 (2H, t, J=7Hz), 2.45 (4H, d, J=7Hz), 2.76 (2H, t, J=7Hz), 4.11 (2H, q, J=7Hz), 5.57 (1H, s), 6.59 (2H, d, J=9Hz), 6.83 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.0-7.35 (10H, m), 7.49 (1H, d, J=9Hz), 7.68 (2H, d, J=9Hz), 9.93 (1H, d, J=7Hz)
[실시예 3]
N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 에틸 4-[1-(4-하이드록시벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트(334mg), 비스(4-이소부틸페닐)클로로메탄(599mg) 및 탄산 칼륨(394mg)의 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트와 0.5N 염산의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에거 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 n-헥산과 에틸아세테이트(3:1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 오일로서 에틸4-[1-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(95mg)를 수득한다.
NMR (CDCl13, δ) : 0.89 (12H, d, J=7Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.74-2.15 (4H, m), 2.38-2.50 (6H, m), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (4H, q, J=7Hz), 6.28 (1H, s), 6.80-6.92 (2H, m), 6.98-7.20 (7H, m), 7.32 (4H, d, J=8Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=8Hz), 8.44 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 4]
N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중의 에틸 4-[1-(4-하이드록시벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트(61mg), 1-브로모-1-(4-이소부틸페닐)프로판(53mg) 및 탄산칼륨(72mg)의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트와 0.5N 염산의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 오일로서 에틸 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)프로필옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(80mg)를 수득한다.
TLC Rf: 0.48 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 =2:1)
[실시예 5]
실시예 3의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
에틸 4-[1-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메톡시]벤조일]인돌리진-3-일]-부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.74-2.11 (4H, m), 2.33-2.49 (6H, m), 2.87 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.28 (1H, s), 6.76-7.47 (15H, m), 8.02 (1H, d,J J=9Hz), 8.47 (1H, d, J=9Hz)
에틸 4-[1-[3-[1-(4-이소부틸페닐)프로필옥시]벤조일]인돌리진-3-일]-부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.72-2.12 (5H, m), 2.42 (2H, t, J=7Hz), 2.87 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz) 5.08 (1H, t, J=7Hz), 6.73-7.37 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=7Hz), 8.46 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 7]
디클로로메탄(20㎖)중의 에틸 4-[3-(4-하이드록시벤조일)인돌리진-1-일]부티레이트(400mg), 비스(4-이소부틸페닐)클로로메탄(430mg) 및 디이소프로필에틸아민(736mg)의 혼합물을 14 시간동안 환류시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트(4:1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 오일로서 에틸 4-[3-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메톡시]벤조일]인돌리진-1-일]부티레이트(158mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (12H, d, J=7Hz), 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.74-2.07 (4H, m), 2.33 (2H, t, J=7Hz), 2.46 (4H, d, J=7Hz), 2.77 (2H, t, J=7Hz) 4.11 (2H, q, J=7Hz), 6.27 (1H, s), 6.82-7.20 (9H, m), 7.33 (1H, d, J=9Hz), 7.52 (1H, d, J=9Hz), 7.72 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 8]
실시예 7의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다. 에틸 4-[3-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메톡시]벤조일]인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.73-2.06 (4H, m), 2.33 (2H, t, J=7Hz), 2.45 (4H, d, J=7Hz), 2.76 (2H, t, J=7Hz) 4.11 (2H, q, J=7Hz), 6.28 (1H, s), 6.86-6.96 (1H, m), 7.05-7.43 (14H, m), 7.55 (1H, d, J=9Hz), 9.93 (1H, d, J=7Hz)
[실시예 9]
에탄올(10㎖)중의 에틸 4-[1-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]-인돌리진-3-일]부티레이트(279mg)의 용액에 4N 수산화나트륨(0.44㎖)을 가한다. 40℃에서 1 시간동안 교반을 계속한 후에 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고 물 및 1N 염산(26㎖)중의 인산이수소칼륨(300mg)의 용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 4-[1-3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산(229mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (12H, d, J=7Hz), 1.83 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.4-2.5 (6H, m), 2.85 (2H, t, J=7Hz), 5.51 (1H, s), 6.69 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.84 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.0-7.3 (12H, m), 7.94 (1H, d, J=7Hz), 8.46 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 10]
실시예 9의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 4-[1-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.84 (1H, m), 2.06 (2H, m), 2.4-2.55 (6H, m), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 5.56 (1H, s), 6.57 (2H, d, J=9Hz), 6.80 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 6.92 (1H, s), 7.08 (1H, m), 7.11 (4H, d, J=8Hz), 7.23 (4H, d, J=8Hz), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 7.92 (1H, d, J=7Hz), 8.41 (1H, d, J=8Hz)
(2) 4-[3-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-1-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (12H, d, J=7Hz), 1.7-2.05 (4H, m), 2.38 (2H, t, J=Hz), 2.43 (4H, d, J=7Hz), 2.76 (2H, t, J=7Hz), 5.52 (1H, s), 6.71 (1H, m), 6.88 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.0-7.3 (13H, m), 7.49 (1H, dt, J=8Hz, 1Hz), 9.91 (1H, d, J=7Hz)
(3) 4-[3-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-1-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.7-2.1 (4H, m), 2.39 (2H, t, J=Hz), 2.45 (4H, d, J=7Hz), 2.79 (2H, t, J=7Hz), 5.57 (1H, s), 6.58 (2H, d, J=9Hz), 6.82 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 7.0-7.3 (10H, m), 7.49 (1H, dt, J=9Hz), 7.68 (2H, d, J=7Hz), 9.93 (1H, d, J=7Hz)
[실시예 11]
에탄올(1㎖) 및 1,4-디옥산(1㎖)중의 에틸 4-[1-[비스(4-이소부틸페닐)메톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산(90mg)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(0.5㎖)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 0.5N 염산의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 분말로서 4-[1-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메톡시]메톡시]-벤조일]인돌리진-3-일]부티르산(79mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (12H, d, J=7Hz), 1.73-1.97 (2H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.40-2.55 (6H, m), 2.89 (2H, m), 6.27 (1H, s), 6.79-6.90 (2H, m), 6.98-7.18 (7H, m), 7.28-7.38 (4H, m), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 12]
실시예 11의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)프로필옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.72-2.17 (5H, m), 2.40-2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 5.08 (1H, t, J=7Hz), 6.79-6.98 (4H, m), 7.07-7.32 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 7.94 (1H, d, J=7Hz), 8.42 (1H, d, J=9Hz)
(2) 4-[1-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.76-1.92 (2H, m), 1.99-2.13 (2H, m), 2.40-2.55 (6H, m), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 6.27 (1H, s), 6.76-7.46 (15H, m), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.46 (1H, d, J=9Hz)
(3) 4-[1-[3-[1-(4-이소부틸페닐)프로필옥시]벤조일]인돌리진-3-일] 부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.70-2.14 (5H, m), 2.37-2.56 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 5.08 (1H, t, J=7Hz), 6.76-7.38 (11H, m), 7.97 (1H, d, J=7Hz), 8.47 (1H, d, J=9Hz)
(4) 4-[3-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메톡시]벤조일]인돌리진-1-일] 부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.73-2.08 (4H, m), 2.35-2.50 (6H, m), 2.80 (2H, t, J=7Hz), 6.27 (1H, s), 6.81-7.22 (9H, m), 7.32 (4H, d, J=8Hz), 7.51 (1H, d, J=9Hz), 7.71 (2H, d, J=9Hz)
(5) 4-[3-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메톡시]벤조일]인돌리진-1-일] 부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.72-2.05 (4H, m), 2.33-2.48 (6H, m), 2.78 (2H, t, J=7Hz), 6.27 (1H, s), 6.84-6.96 (1H, m), 7.04-7.42 (14H, m)
[실시예 13]
에틸 아세테이트(0.5㎖)중의 4N-염화수소를 메틸 아세테이트(5㎖)증의 4-[1-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산(0.60g)의 용액에 가한다. 용액을 냉장고에서 16 시간 동안 유지시킨 후, 생성된 결정을 여과하여 모아 황색 분말로서 4-[1-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일] 부티르산 하이드로클로라이드(0.62g)를 수득한다.
융점 : 136 내지 138℃ (분해)
NMR (CMSO-d6, δ) : 8.40 (1H, d, J=7Hz), 8.30 (1H, d, J=9Hz), 7.35 (2H, d, J=9Hz), 7.10 (2H, d, J=9Hz), 6.9-7.4 (6H, m), 6.72 (1H, s), 5.67 (1H, s), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 2.40 (4H, d, J=7Hz), 2.33 (2H, t, J=7Hz), 1.7-2.0 (4H, m), 0.82 (12H, d, J=7Hz)
[실시예 14]
에탄올중의 4-[1-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일] 인돌리진-3-일]부티르산(244mg)의 용액에 1N 수산화나트륨을 가한다. 용매를 제거한 후 잔류물을 벤젠에 용해시키고 면 필터(cotton filter)를 통해 여과한 후, 진공중에서 증발시켜 나트륨 4-[1-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(240mg)를 수득한다.
NMR (CD3OD, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.82 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.31 (2H, t, J=7Hz), 2.44 (4H, d, J=7Hz), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 5.56 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.81 (1H, m), 6.9-7.3 (5H, m), 7.08 (4H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, d, J=7Hz), 8.25-8.35 (2H, m)
[실시예 15]
실시예 1의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[3-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일-2-메틸인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.75-2.0 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.32 (2H, t, J=7Hz), 2.46 (4H, d, J=7Hz), 2.72 (2H, t, J=7Hz), 4.11 (2H, q, J=7Hz), 5.57 (1H, s), 6.55 (2H, d, J=8Hz), 6.65 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 6.98 (1H, m), 7.11 (4H, t, J=8Hz), 7.24 (1H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, d, J=8Hz), 7.49 (2H, d, J=8Hz), 9.30 (1H, d, J=7Hz)
(2) 에틸 4-[3-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일-2-메틸인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.76 (3H, s), 1.83 (2H, m), 2.31 (2H, t, J=7Hz), 2.42 (4H, d, J=7Hz), 2.68 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 5.51 (1H, s), 6.55-6.95 (4H, m), 7.08 (4H, d, J=8Hz), 7.0-7.3 (2H, m), 7.23 (4H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=9Hz), 9.66 (1H, d, J=7Hz)
(3) 에틸 4-[1-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노)벤조일-2-메틸인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.87 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.38 (2H, t, J=7Hz), 2.45 (4H, d, J=7Hz), 2.92 (2H, t, J=7Hz), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 5.56 (1H, s), 6.52 (2H, d, J=9Hz), 6.66 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 6.80 (1H, m), 7.10 (4H, d, J=8Hz), 7.22 (4H, d, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=9Hz), 7.59 (2H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, d, J=7Hz)
(4) 에틸 4-[1-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일-2-메틸인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.7-2.0 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.38 (2H, t, J=7Hz), 2.43 (4H, d, J=7Hz), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 5.51 (1H, s), 6.63-6.78 (2H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7.05-7.3(10H, m), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, d, J=7Hz)
[실시예 16]
실시예 4의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)헥실옥시]벤조일]인돌리진-3-일]-부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.80-0.95 (9H, m), 1.26-1.65 (9H, m), 1.70-2.15 (4H, m), 2.35-2.50 (4H, m), 2.87 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.15 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.80-6.97 (4H, m), 7.07-7.31 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
(2) 에틸 4-[3-[4-[1-(4-이소부틸페닐)헥실옥시]벤조일]인돌리진-1-일]-부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.80-0.95 (9H, m), 1.17-1.63 (9H, m), 1.72-2.12 (5H, m), 2.32 (2H, t, J=7Hz), 2.46 (2H, d, J=7Hz), 2.76 (2H, t, J=7Hz), 4.10 (2H, q, J=7Hz), 5.14 (1H, dd, J=1.5Hz, 7Hz), 6.81-6.98 (3H, m), 7.06-7.19 (4H, m), 7.27 (2H, d, J=9Hz), 7.51 (1H, d, J=9Hz), 7.68 (2H, d, J=9Hz), 9.87 (1H, d, J=7Hz)
(3) 에틸 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)옥틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]-부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.80-0.95 (9H, m), 1.15-1.65 (13H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 5.15 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.44 (1H, d, J=9Hz)
(4) 에틸 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)헵틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]-부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.65 (11H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 5.15 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.74 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
(5) 에틸 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]-부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.65 (7H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 5.15 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 7.99 (1H, d, J=7Hz), 8.44 (2H, d, J=9Hz)
(6) 에틸 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)부틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]-부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.05 (9H, m), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.3-1.65 (2H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.87 (2H, t, J=7.5Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 5.17 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.44 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 17]
디클로로메탄(3㎖)중의 에틸 4-[1-(3-아미노벤조일)인돌리진-3-일]부티레이트(175mg), 1-브로모헥실-4-이소부틸벤젠(177mg) 및 디이소프로필에틸아민(194mg)의 혼합물을 20 시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 에틸 4-[1-[3-[1-(4-이소부틸페닐)헥실아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(170mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.80-0.95 (9H, m), 1.27-1.50 (9H, m), 1.68-2.12 (5H, m), 2.34-2.48 (4H, m), 2.85 (2H, t, J=7.5Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 4.33 (1H, t, J=7Hz), 6.33 (1H, d, J=7.5Hz), 6.80-6.91 (2H, m), 6.94-7.28 (9H, m), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.46 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 18]
실시예 17의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[3-[3-[1-(4-이소부틸페닐)헥실아미노]벤조일]인돌리진-1-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.78-0.96 (9H, m), 1.20-1.50 (9H, m), 1.64-2.07 (5H, m), 2.25-2.48 (4H, m), 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 4.11 (2H, q, J=7Hz), 4.33 (1H, t, J=7Hz), 6.64 (1H, d, J=7.5Hz), 6.83-7.30 (11H, m), 7.52 (1H, d, J=9Hz)
(2) 에틸 4-[1-[3-[1-(4-이소부틸페닐)부틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.55 (5H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.35-2.55 (4H, m), 2.87 (2H, t, J=7.5Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 4.36 (1H, t, J=7Hz), 6.64 (1H, d, J=8Hz), 6.8-6.95 (2H, m), 7.0-7.35 (9H, m), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.45 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 19]
실시예 11의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 4-[3-[4-[1-(4-이소부틸페닐)헥실옥시]벤조일]인돌리진-1-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.81-0.96 (9H, m), 1.20-1.62 (6H, m), 1.72-2.15 (5H, m), 2.34-2.49 (4H, m), 2.79 (2H, t, J=7Hz), 5.14 (1H, dd, J=1.5Hz, 7Hz), 6.80-6.97 (3H, m), 7.06-7.18 (4H, m), 7.26 (2H, d, J=9Hz), 7.50 (1H, d, J=9Hz), 7.68 (2H, d, J=9Hz), 9.87 (1H, d, J=7Hz)
(2) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)헥실옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.82-0.95 (9H, m), 1.23-1.65 (6H, m), 1.70-2.15 (5H, m), 2.38-2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 5.14 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.78-6.97 (4H, m), 7.05-7.30 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 7.94 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
(3) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)옥틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일] 부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-0.95 (9H, m), 1.15-1.65 (10H, m), 1.7-2.2 (5H, m), 2.4-2.55 (4H, m), 2.89 (2H, t, J=7.5Hz), 5.15 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
(4) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)헵틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일] 부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.65 (8H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.4-2.55 (4H, m), 2.89 (2H, t, J=7.5Hz), 5.15 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 7.95 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
(5) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일] 부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.0 (9H, m), 1.25-1.6 (4H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.4-2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 5.14 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
(6) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)부톡시]벤조일]인돌리진-3-일] 부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.05 (9H, m), 1.3-1.65 (2H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.4-2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 5.16 (1H, dd, J=7Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 20]
에탄올(2㎖) 및 1,4-디옥산(2㎖)중의 에틸 4-[3-[3-[1-(4-이소부틸페닐) 헥실아미노]벤조일]인돌리진-1-일]부티레이트(117mg)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1㎖)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 0.5N 염산의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 분말로서 4-[3-[3-[1-(4-이소부틸페닐)헥실아미노]벤조일]인돌리진-1-일]부티르산(98mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.78-0.96 (9H, m), 1.15-1.50 (6H, m), 1.68-2.07 (5H, m), 2.32-2.48 (4H, m), 2.77 (2H, t, J=7.5Hz), 4.32 (1H, t, J=7Hz), 6.64 (1H, d, J=7.5Hz), 6.82-7.28 (11H, m), 7.50 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 21]
실시예 20의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 4-[1-[3-[1-(4-이소부틸페닐)헥실아미노]벤조일]인돌리진-3-일] 부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.78-0.93 (9H, m), 1.15-1.50 (6H, m), 1.63-2.13 (5H, m), 2.37-2.53 (4H, m), 2.87 (2H, t, J=7.5Hz), 4.32 (1H, t, J=7Hz), 6.62 (1H, d, J=7.5Hz), 6.79-6.90 (2H, m), 6.94-7.27 (9H, m), 7.95 (1H, d, J=7Hz), 8.45 (1H, d, J=9Hz)
(2) 4-[1-[3-[1-(4-이소부틸페닐)부틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일] 부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.5 (2H, m), 1.65-2.15 (5H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.86 (2H, t, J=7.5Hz), 4.34 (1H, t, J=7Hz), 6.64 (1H, d, J=8Hz), 6.8-6.95 (2H, m), 7.0-7.3 (9H, m), 7.95 (1H, d, J=7Hz), 8.44 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 22]
실시예 9의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 4-[3-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일-2-메틸인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.7-2.0 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7Hz), 2.46 (4H, d, J=7Hz), 2.74 (2H, t, J=7Hz), 5.57 (1H,s), 6.53 (2H, d, J=8Hz), 6.64 (1H, dt, J=1Hz, 7Hz), 6.95 (1H, m), 7.11 (4H, d, J=8Hz), 7.22 (4H, d, J=8Hz), 7.37 (1H, d, J=9Hz), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 9.30 (1H, d, J=7Hz)
(2) 4-[3-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]-2-메틸인돌리진-1-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.74 (3H, s), 1.75-1.95 (2H, m), 2.37 (2H, t, J=7Hz), 2.42 (4H, d, J=7Hz), 2.69 (2H, t, J=7Hz), 5.51 (1H,s), 6.6-6.8 (3H, m), 6.88 (1H, d, J=7Hz), 7.07 (4H, d, J=7Hz), 7.0-7.3 (2H, m), 7.23 (4H, d, J=7Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 9.67 (1H, d, J=7Hz)
(3) 4-[1-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]-2-메틸인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, t, J=7Hz), 1.7-2.0 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=7Hz), 2.44 (4H, d, J=7Hz), 2.93 (2H, t, J=7Hz), 5.56 (1H,s), 6.52 (2H, d, J=9Hz), 6.64 (1H, dt, J=7Hz), 6.81 (1H, m), 7.09 (4H, d, J=8Hz), 7.25 (4H, d, J=7Hz), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.58 (2H, d, J=9Hz), 7.90 (1H, d, J=7Hz)
(4) 4-[1-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]-2-메틸인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (12H, d, J=7Hz), 1.7-2.0 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.42 (4H, d, J=7Hz), 2.45 (2H, t, J=7Hz), 2.91 (2H, t, J=7Hz), 5.50 (1H,s), 6.6-7.3 (6H, m), 7.06 (4H, d, J=8Hz), 7.22 (4H, d, J=8Hz), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=7Hz)
[실시예 23]
테트라하이드로푸란(3㎖) 및 톨루엔(15㎖)중의 에틸 4-[1-(4-하이드록시벤조일)-인돌리진-3-일]부티레이트(392mg), (R)-1-(4-이소부틸페닐)부탄-1-올(230mg) 및 트리페닐포스핀의 혼합물에 질소대기하에 -20℃에서 디에틸 아조디카복실레이트(0.178㎖)를 가한다. 혼합물을 질소하에 -20℃에서 2.5 시간동안 교반한 후에, 아세트산(0.05㎖)을 가하고 혼합물을 실온으로 가온한다. 감압하에서 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 붓는다. 유기상을 분리하고 물 및 염수로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(4:1)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 오일로서 에틸 4-[1-[4-[(s)-1-(4-이소부틸페닐)-부톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(295mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.05 (9H, m), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.3-1.65 (2H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.87 (2H, t, J=7.5Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 5.17 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.44 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 24]
에탄올(3㎖) 및 1,4-디옥산(3㎖)중의 에틸 4-[1-[4-[(S)-1-(4-이소부틸페닐)부톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(282mg)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(2㎖)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트와 0.5N 염산의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발시켜 분말로서 4-[1-[4-[(S)-1-(4-이소부틸페닐)부톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산(232mg)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.05 (9H, m), 1.3-1.65 (2H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.4-2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 5.16 (1H, dd, J=7Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.42 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 25]
실시예 23의 방법과 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
에틸 4-[1-[4-[(R)-1-(4-이소부틸페닐)부톡시]벤조일]인돌리진-3-일]-부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.05 (9H, m), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.3-1.65 (2H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.87 (2H, t, J=7.5Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 5.17 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.44 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 26]
실시예 24의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
4-[1-[4-[(R)-1-(4-이소부틸페닐)부톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.05 (9H, m), 1.3-1.65 (2H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.4-2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 5.16 (1H, dd, J=7Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.42 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 27]
디클로로메탄(3㎖)중의 에틸 4-[1-[3-[(1-카복시에틸)아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(60mg), 헵틸아민(16mg) 및 1-하이드록시 벤조트리아졸(20mg)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(30mg)를 가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, 증발시키고 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시킨다. 용액을 묽은 염산 및 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 황색오일로서 에틸 4-[1-[3-[(1-(헵틸카바모일)에틸]아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(70mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (3H, m), 1.1-1.4 (11H, m), 1.45 (2H, m), 1.54 (3H, d, J=7Hz), 2.05 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7Hz), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 3.23 (2H, q, J=7Hz), 3.90 (1H, q, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 6.75 (1H, m), 6.88 (1H, s), 6.93 (1H, m), 7.1-7.3 (3H, m), 7.45 (1H, m), 7.7-7.9 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=7Hz), 8.49 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 28]
실시예 27의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[1-3-[(부틸카바모일)(4-이소부틸페닐)메틸]아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.0 (9H, m), 1.1-1.3 (5H, m), 1.43 (2H, m), 1.82 (1H, m), 2.05 (2H, m), 2.3-2.6 (4H, m), 2.87 (2H, t, J=7Hz), 3.25 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7Hz), 4.88 (1H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.1-7.4 (8H, m), 8.01 (1H, d, J=7Hz), 8.48 (1H, d, J=9Hz)
(2) 에틸 4-[1-[3-[(헵틸카바모일)(4-이소부틸페닐)메틸]아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.0 (9H, m), 1.1-1.3 (11H, m), 1.45 (2H, m), 1.85 (1H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 3.26 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 4.70 (1H, s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.1-7.3 (6H, m), 7.35 (2H, d, J=9Hz), 8.00 (1H, d, J=7Hz), 8.47 (1H, d, J=9Hz)
(3) 에틸 4-[1-[3-[[N-(4-이소부틸페닐)카바모일]메틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.7-2.1 (3H, m), 2.3-2.5 (4H, m), 2.82 (2H, t, J=7Hz), 3.95 (2H, s), 4.11 (2H, q, J=7Hz), 6.7-7.0 (3H, m), 7.09 (2H, d, J=9Hz), 7.1-7.4 (4H, m), 7.45 (2H, d, J=9Hz), 8.02 (1H, d, J=7Hz), 8.50 (1H, d, J=9Hz), 8.58 (1H, s)
(4) 에틸 4-[1-[3-[1-[N-(4-이소부틸페닐)카바모일]에틸]아미노]벤조일]-인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.62 (3H, d, J=7Hz), 1.70 (1H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.3-2.5 (4H, m), 2.80 (2H, t, J=7Hz), 3.96 (1H, q, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7.3 (4H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.76 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=7Hz), 8.50 (1H, d, J=9Hz), 8.83 (1H, s)
[실시예 29]
실시예 1의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
에틸-4-[1-[3-[(벤질옥시카보닐)(4-이소부틸페닐)메틸]아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.83 (1H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.3-2.5 (4H, m), 2.85 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 5.14 (H, s), 5.19(1H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7.3 (11H, m), 7.38 (2H, d, J=9Hz), 8.00 (1H, d, J=7Hz), 8.46 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 30]
실시예 9의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 4-[1-[3-[[(헵틸카바모일)(4-이소부틸페닐)메틸]아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.0 (9H, m), 1.1-1.3 (11H, m), 1.40 (2H, m), 1.85 (1H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.95 (2H, t, J=7Hz), 3.22 (2H, m), 4.93 (1H, s), 6.8-7.5 (11H, m), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.54 (1H, d, J=9Hz)
(2)4-[1-[3-[[(헵틸카바모일)에틸]아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.8-1.0 (5H, m), 1.1-1.5 (6H, m), 1.56 (3H, d, J=7Hz), 2.0-2.4 (4H, m), 2.47 (2H, t, J=7Hz), 2.95 (2H, t, J=7Hz), 3.17 (2H, m), 3.95 (1H, q, J=7Hz), 6.8-7.1 (3H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.55 (1H, d, J=9Hz)
(3) 4-[1-[3-[[1-[N-(4-이소부틸페닐)카바모일]에틸]아미노]벤조일]-인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=7Hz), 1.62 (3H, d, J=7Hz), 1.78 (1H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 2.3-2.5 (4H, m), 2.83 (2H, t, J=7Hz), 4.05 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.05 (2H, d, J=9Hz), 7.1-7.5 (6H, m), 7.95 (1H, d, J=7Hz), 8.50 (1H, d, J=9Hz), 8.95 (H, s)
(4) 4-[1-[3-[[(부틸카바모일)(4-이소부틸페닐)메틸]아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.80 (3H, t, J=7Hz), 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.1-1.5 (4H, m), 1.34 (1H, m), 2.12 (2H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.96 (2H, t, J=7Hz), 3.24 (2H, m), 4.99 (1H, s), 6.8-7.0 (3H, m), 7.0-7.4 (8H, m), 7.96 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, d, J=9Hz)
(5) 4-[1-[3-[[N-(4-이소부틸페닐)카바모일메틸]아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.80 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.3-2.5 (4H, m), 2.84 (2H, t, J=7Hz), 3.94 (2H, s), 6.8-7.0 (3H, m), 7.08 (2H, t, J=9Hz), 7.1-7.4 (4H, m), 7.40 (2H, d, J=9Hz), 7.95 (1H, d, J=7Hz), 8.50 (1H, d, J=9Hz), 8.57 (1H, s)
[실시예 31]
실시예 24의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 4-[1-[4-[(S)-(4-이소부틸페닐)-2-에톡시에톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.7-2.15 (3H, m), 2.4-2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 3.5-3.75 (2H, m), 3.8-3.95 (1H, m), 5.41 (1H, dd, J=4.5Hz, 6Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=9Hz), 7.05-7.2 (3H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 7.94 (1H, d, J=7Hz), 7.42 (1H, d, J=9Hz)
(2) 4-[1-[4-[(R)-(4-이소부틸페닐)-2-에톡시에톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.7-2.15 (3H, m), 2.4-2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 3.5-3.75 (3H, m), 3.8-3.95 (1H, m), 5.41 (1H, dd, J=4.5Hz, 6Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=9Hz), 7.05-7.2 (3H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 32]
실시예 23의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1)에틸 4-[1-[4-[(S)-1-(4-이소부틸페닐)-2-에톡시에톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (6H, d, J=7Hz), 1.15-1.3 (6H, m), 1.7-2.15 (3H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 3.5-3.75 (3H, m), 3.8-3.95 (1H, m), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.41(1H, dd, J=4.5Hz, 6Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=9Hz), 7.05-7.2 (3H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 7.43 (1H, d, J=9Hz)
(2)에틸4-[1-[4-[(R)-1-(4-이소부틸페닐)-2-에톡시에톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (6H, d, J=7Hz), 1.15-1.3 (6H, m), 1.7-2.15 (3H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 3.5-3.75 (3H, m), 3.8-3.95 (1H, m), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.41 (1H, dd, J=4.5Hz, 6Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.97- (2H, d, J=9Hz), 7.05-7.2 (3H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 33]
제조예 31의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
에틸4-[1-[3-[[(카복시)(4-이소부틸페닐)메틸]아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (6H, d, J=7Hz), 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.83 (1H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 2.3-2.6 (4H, m), 2.82 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.08 (1H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7.4 (6H, m), 7.42 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.52 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 34]
실시예 23의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1)에틸 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)-2-부티닐옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.92 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.75-2.2 (3H, m), 1.92 (3H, d, J=3Hz), 2.4-2.55 (4H, m), 2.91 (2H, t, J=7Hz), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 5.86 (1H, m), 6.88 (1H, dt, J=2Hz), 6.93 (1H, s), 7.1-7.3 (5H, m), 7.52 (2H, d, J=9Hz), 7.85 (2H, d, J=10Hz), 8.01 (1H, d, J=7Hz), 8.48 (1H, d, J=8Hz)
(2) 에틸 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)-3-부테닐옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.84 (1H, m), 2.03 (2H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 2.87 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 5.05-5.3 (3H, m), 5.87 (1H, m), 6.8-6.97 (4H, m), 7.12 (2H, d, J=8Hz), 7.14 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8Hz), 7.74 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=8Hz), 8.43 (1H, d, J=10Hz)
(3) 에틸 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)-4-펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.7-2.35 (7H, m), 2.42 (2H, t, J=7Hz), 2.46 (2H, d, J=7Hz), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 4.95-5.25 (3H, m), 5.87 (1H, m), 6.85 (1H, m), 6.87 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=9Hz), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8Hz), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=8Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
(4) 에틸 4-[1-[4-[(S)-1-(4-이소부틸페닐)-3-부테일옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.7-2.15 (3H, m), 2.43 (2H, t, J=7Hz), 2.46 (2H, d, J=7Hz), 2.5-2.9 (2H, m), 2.87 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 5.05-5.3 (3H, m), 5.87 (1H, m), 6.8-6.97 (4H, m), 7.12 (2H, d, J=8Hz), 7.14 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8Hz), 7.74 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=8Hz), 8.43 (1H, d, J=10Hz)
(5) 에틸 4-[1-[4-[4,4,4-트리플루오로-1-(4-이소부틸페닐)부톡시]벤조일]-인돌리진-3-일]부티레이트
NMR(CDCl3, δ) : 0.89(6H, d, J=7Hz), 1.25(3H, t, J=7Hz), 1.7-2.5(11H, m), 2.88(2H, t, J=7.5Hz), 4.12(2H, q, J=7Hz), 5.24(1H, t, J=5.5Hz), 6.8-6.95(4H, m), 7.1-7.2(3H, m), 7.27(2H, d, J=8Hz), 7.73(2H, d, J=9Hz), 7.99(1H, d, J=7Hz), 8.44(1H, d, J=9Hz)
(6) 에틸 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸-2-메톡시페닐)펜닐옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR(CDCl3, δ) : 0.8-1.0(9H, m), 1.15-1.6(7H, m), 1.7-2.2(5H, m), 2.35-2.5(4H, m), 2.87(2H, t, J=7.5Hz), 3.91(3H, s), 4.13(2H, q, J=7Hz), 5.60(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.6-7.0(6H, m), 7.05-7.35(2H, m), 7.72(2H, d, J=9Hz), 7.97(1H, d, J=7Hz), 8.43(1H, d, J=9Hz)
(7) 에틸 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸-3-메톡시페닐)펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR(CDCl3, δ) : 0.8-1.0(9H, m), 1.2-1.7(7H, m), 1.75-2.15(5H, m), 2.35-2.5(4H, m), 2.88(2H, t, J=7.5Hz), 3.79(3H, s), 4.13(2H, q, J=7Hz), 5.12(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.8-7.2(8H, m), 7.74(2H, d, J=9Hz), 7.98(1H, d, J=7Hz), 8.44(1H, d, J=9Hz)
(8) 에틸 4-[1-[4-[1-(3-플루오로-4-이소부틸페닐)펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR(CDCl3, δ) : 0.85-1.0(9H, m), 1.2-1.6(7H, m), 1.75-2.15(5H, m), 2.35-2.5(4H, m), 2.88(2H, t, J=7.5Hz), 4.13(2H, q, J=7Hz), 5.14(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.8-7.2(8H, m), 7.74(2H, d, J=9Hz), 7.98(1H, d, J=7Hz), 8.44(1H, d, J=9Hz)
(9) 에틸 4-[1-[4-[1-[4-(1-아세톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR(CDCl3, δ) : 0.75-1.0(9H, m), 1.25(3H, t, J=7Hz), 1.3-1.6(4H, m), 1.75-2.15(8H, m), 2.42(2H, t, J=7Hz), 2.88(2H, t, J=7.5Hz), 4.12(2H, q, J=7Hz), 5.44(1H, q, J=7Hz), 5.52(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.8-7.2(7H, m), 7.3-7.4(1H, m), 7.75(2H, d, J=9Hz), 7.98(1H, d, J=7Hz), 8.44(1H, d, J=9Hz)
(10) 에틸 4-[1-[4-[1-[4-(사이클로프로필메틸)페닐]-3-부테닐옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR(CDCl3, δ) : 0.45-0.6(2H, m), 0.85-1.1(1H, m), 1.25(3H, t, J=7Hz), 1.95-2.15(2H, m), 2.35-2.95(8H, m), 4.12(2H, q, J=7Hz), 5.05-5.3(3H, m), 5.75-6.0(1H, m), 6.8-7.0(4H, m), 7.05-7.35(5H, m), 7.73(2H, d, J=9Hz), 7.98(1H, d, J=7Hz), 8.44(1H, d, J=9Hz)
[실시예 35]
실시예 1의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물을 수득한다.
에틸 4-[1-[3-[(4-이소부틸페닐)(페닐)메틸]아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR(CDCl3, δ) : 0.88(6H, d, J=7Hz), 1.25(3H, t, J=7Hz), 1.7-2.1(3H, m), 2.3-2.5(4H, m), 2.82(2H, t, J=7.5Hz), 4.12(2H, q, J=7Hz), 4.40(1H, br s), 5.55(1H, s), 6.6-6.95(3H, m), 7.0-7.45(13H, m), 7.99(1H, d, J=7Hz), 8.48(1H, d, J=9Hz)
[실시예 36]
디클로로에탄(6㎖)중의 에틸 4-(3-인돌리지닐)부티레이트(0.20g) 및 3-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일 클로라이드(0.40g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.23g)을 가한다. 혼합물을 8시간동안 환류시키고 얼음과 묽은 염산에 부어 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출한다. 유기층을 물을 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(3:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색오일로서 에틸 4-[1-[3-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(0.29g)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.91 (6H, d, J=7Hz), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.88 (1H, m), 2.05 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7Hz), 2.50 (2H, d, J=7Hz), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.90 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8Hz), 7.16 (2H, s), 7.23 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8Hz), 7.5 (1H, m), 7.65 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=7Hz), 8.52 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 37]
실시예 36의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[1-[4-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
융점 : 94 내지 95℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.92 (6H, d, J=7Hz), 1.36 (3H, t, J=7Hz), 1.88 (1H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.1-7.3 (5H, m), 7.47 (2H, d, J=9Hz), 7.62 (2H, d, J=9Hz), 7.85 (2H, d, J=9Hz), 8.02 (1H, d, J=7Hz), 8.51 (1H, d, J=9Hz)
(2) 에틸 4-[1-[4-시스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.85 (1H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.4-2.5 (4H, m), 2.89 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.60 (1H, d, J=11Hz), 6.68 (1H, d, J=11Hz), 6.85-7.0 (2H, m), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 7.15-7.3 (3H, m), 7.39 (2H, d, J=9Hz), 7.71 (2H, d, J=9Hz), 8.02 (1H, d, J=7Hz), 8.50 (1H, d, J=9Hz)
(3) 에틸 4-[1-[3-시스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.80 (1H, m), 2.05 (2H, m), 2.40 (2H, d, J=7Hz), 2.42 (2H, t, J=7Hz), 2.85 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.62 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.89 (1H, t, J=7Hz), 7.00 (2H, d, J=8Hz), 7.18 (2H, d, J=8Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=8Hz), 7.71 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=7Hz), 8.48 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 38]
실시예 9의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)-2-부티닐옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.92 (6H, d, J=7Hz), 1.87 (1H, m), 1.90 (3H, d, J=3Hz), 2.08 (2H, m), 2.49 (2H, d, J=7Hz), 2.50 (2H, t, J=7Hz), 2.91 (2H, t, J=7Hz), 5.86 (1H, m), 6.87 (1H, dt, J=2Hz, 7Hz), 6.92 (1H, s), 7.1-7.25 (5H, m), 7.52 (2H, d, J=9Hz), 7.84 (2H, d, J=10Hz), 7.97 (1H, d, J=7Hz), 8.46 (1H, d, J=8Hz)
(2) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)-3-부테닐옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.84 (1H, m), 2.05 (2H, m), 2.44 (2H, d, J=7Hz), 2.48 (2H, t, J=7Hz), 2.5-2.9 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 5.03-5.27 (3H, m), 5.87 (1H, m), 6.84 (1H, m), 6.87 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=10Hz), 7.11 (2H, d, J=8Hz) 7.13 (1H, m), 7.27 (2H, d, J=8Hz), 7.72 (2H, d, J=10Hz), 7.94 (1H, d, J=7Hz), 8.42 (1H, d, J=9Hz)
(3) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)-4-펜테닐옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.7-2.35 (7H, m), 2.43 (2H, d, J=7Hz), 2.49 (2H, t, J=7Hz), 2.89 (2H, t, J=7Hz), 4.95-5.1 (2H, m), 5.18 (1H, m), 5.86 (1H, m), 6.84 (1H, m), 6.88 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=9Hz) 7.11 (2H, d, J=8Hz), 7.13 (1H, m), 7.27 (2H, d, J=8Hz), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 7.94 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
(4) 4-[1-[4-[(S)-1-(4-이소부틸페닐)-3-부테닐옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR(CDCl3, δ) : 0.88(6H, d, J=7Hz), 1.84(1H, m), 2.05(2H, m), 2.44(2H, d, J=7Hz), 2.48(2H, t, J=7Hz), 2.5-2.9(2H, m), 2.88(2H, t, J=7Hz), 5.03-5.27(3H, m), 5.87(1H, m), 6.84(1H, m), 6.87(1H, s), 6.92(2H, d, J=10Hz), 7.11(2H, d, J=8Hz), 7.13(1H, m), 7.27(2H, d, J=8Hz), 7.72(2H, d, J=10Hz), 7.94(1H, d, J=7Hz), 8.42(1H, d, J=9Hz)
[실시예 39]
실시예 11의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 4-[1-[4-[4,4,4-트리플루오로-1-(4-이소부틸페닐)부톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR(CDCl3, δ) : 0.88(6H, d, J=7Hz), 1.7-2.55(11H, m), 2.39(2H, t, J=7.5Hz), 5.25(1H, t, J=5.5Hz), 6.8-7.0(4H, m), 7.1-7.2(3H, m), 7.27(2H, d, J=8Hz), 7.75(2H, d, J=9Hz), 8.97(1H, d, J=7Hz), 8.46(1H, d, J=9Hz)
(2) 4-[1-[3-[(4-이소부틸페닐)(페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR(CDCl3, δ) : 0.88(6H, d, J=7Hz), 1.7-2.1(3H, m), 2.35-2.55(4H, m), 2.85(2H, t, J=7.5Hz), 5.55(1H, s), 6.6-6.9(3H, m), 6.95-7.45(13H, m), 7.95(1H, d, J=7Hz), 8.47(1H, d, J=9Hz)
(3) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸-2-메톡시페닐)펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR(CDCl3, δ) : 0.8-1.0(9H, m), 1.2-1.65(4H, m), 1.7-2.2(5H, m), 2.4-2.55(4H, m), 2.89(2H, t, J=7.5Hz), 3.90(3H, s), 5.59(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.78(2H, d, J=7Hz), 6.8-6.95(4H, m), 7.05-7.3(2H, m), 7.72(2H, d, J=9Hz), 7.94(1H, d, J=7Hz), 8.42(1H, d, J=9Hz)
(4) 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸-3-메톡시페닐)펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR(CDCl3, δ) : 0.8-1.0(9H, m), 1.25-1.6(4H, m), 1.75-2.15(5H, m), 2.4-2.55(4H, m), 2.89(2H, t, J=7.5Hz), 3.78(3H, s), 5.12(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.75-7.2(8H, m), 7.73(2H, d, J=9Hz), 7.95(1H, d, J=7Hz), 8.43(1H, d, J=9Hz)
(5) 4-[1-[4-[1-(3-플루오로-4-이소부틸페닐)펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR(CDCl3, δ) : 0.8-1.0(9H, m), 1.2-1.6(4H, m), 1.75-2.15(5H, m), 2.4-2.55(4H, m), 2.88(2H, t, J=7.5Hz), 5.13(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.8-7.2(8H, m), 7.74(2H, d, J=9Hz), 7.95(1H, d, J=7Hz), 8.44(1H, d, J=9Hz)
(6) 4-[1-[4-[1-[4-(사이클로프로필메틸)페닐]-3-부테닐옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3,δ) : 0.45-0.6 (2H, m), 0.85-1.1 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.4-3.0 (8H, m), 5.0-5.3 (3H, m), 5.75-6.0 (1H, m), 6.8-7.0 (4H, m), 7.05-7.4 (5H, m), 7.72 (2H, d J=9Hz), 7.95 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 40]
디옥산(5㎖)중의 에틸 4[1-[3-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(0.24g)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 가한다. 혼합물을 40℃에서 4시간동안 교반하고 얼음과 묽은 염산에 붓는다. 유기층을 에틸 아세테이트(15㎖)로 추출하고 물로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 클로로 포름과 메탄올의 혼합물(50:1)로 용출시키면서 실리카겔(20g) 상에서 크로마토그래피하여 황색 분말로서 4-[1-[3-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산(0.20g)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (6H, d, J=7Hz), 1.85 (1H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.1-7.3 (5H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.93 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=7Hz), 8.51 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 41]
실시예 40의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 4-[1-[4-트랜스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일]인돌라진-3-일]부티르산
융점 : 175 내지 176℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.92 (6H, d, J=7Hz), 1.90 (1H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (5H, m), 7.47 (2H, d, J=9Hz), 7.60 (2H, d, J=9Hz), 7.82 (2H, d, J=9Hz), 7.97 (1H, d, J=7Hz), 8.51 (1H, d, J=9Hz)
(2) 4-[1-[4-시스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.83 (1H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.92 (2H, t, J=7Hz), 6.58 (1H, d, J=11Hz), 6.68 (1H, d, J=11Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00 (2H, d, H=9Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 7.20 (2H, d, J=9Hz), 7.38 (2H, d, J=9Hz), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.49 (1H, d, J=9Hz)
(3) 4-[1-[3-시스-[2-(4-이소부틸페닐)비닐]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산
NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=7Hz), 1.80 (1H, m), 1.9-2.15 (2H, m), 2.40 (2H, d, J=7Hz), 2.46 (2H, t, J=7Hz), 2.87 (2H, t, J=7Hz), 6.62 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.88 (1H, t, J=7Hz), 7.00 (2H, d, J=9Hz), 7.1-7.3 (3H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=7Hz), 7.70 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 8.48 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 42]
에탄올(3㎖) 및 1,4-디옥산(3㎖)중의 에틸 4-[1-[4-[1-[4-(1-아세톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트(300㎎)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.5㎖)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 0.5N염산의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 혼합물(25:1)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 분말로서 4-[1-[4-[1-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산(151㎎)을 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.75-1.05 (9H, m), 1.2-1.65 (4H, m), 1.75-2.15 (5H, m), 2.45 (2H, t, J=7Hz), 2.84 (2H, t, J=7Hz), 4.35 (1H, d, J=6.5Hz), 5.53 (1H, dd, J=5Hz, 7.5Hz), 6.75-7.2 (7H, m), 7.25-7.4 (1H, m), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 7.91 (1H, d, J=7Hz), 8.42 (1H, d, J=9HZ)
[실시예 43]
실시예 36의 방법과 유사한 방식에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 에틸 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)부틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR(CDCl3, δ) : 0.8-1.05(9H, m), 1.24(3H, t, J=7Hz), 1.3-1.65(2H, m), 1.7-2.15(5H, m), 2.35-2.5(4H, m), 2.87(2H, t, J=7.5Hz), 4.12(2H, q, J=7Hz), 5.17(1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.8-6.95(4H, m), 7.05-7.3(5H, m), 7.72(2H, d, J=9Hz), 7.98(1H, d, J=7Hz), 8.44(1H, d, J=9Hz)
(2) 에틸 4-[1-[4-[(S)-1-(4-이소부틸페닐)부톡시]벤조일]인돌리진-3-일]부티레이트
NMR(CDCl3, δ) : 0.8-1.05(9H, m), 1.24(3H, t, J=7Hz), 1.3-1.65(2H, m), 1.7-2.15(5H, m), 2.35-2.5(4H, m), 2.87(2H, t, J=7.5Hz), 4.12(2H, q, J=7Hz), 5.17(1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.8-6.95(4H, m), 7.05-7.3(5H, m), 7.72(2H, d, J=9Hz), 7.98(1H, d, J=7Hz), 8.44(1H, d, J=9Hz)

Claims (13)

  1. 다음 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기 식에서, R1은 카복시 또는 보호된 카복시이고, R2는 수소, 저급알킬 또는 할로겐이며, R3는 저급알킬에 의해 치환된 페닐; 저급알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 모노-또는 디-또는 트리페닐(저급)알콕시카보닐, 모노- 또는 디(저급)알킬카바모일, 페닐카바모일, 저급알킬페닐카바모일, 저급알콕시, 하이드록시(저급)알킬, 저급알카노일옥시(저급)알킬, 사이크로(저급)알킬(저급)알킬, 저급알케닐 및 저급알키닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알킬; 저급알킬카바모일(저급)알킬; 저급알킬페닐카바모일(저급)알킬; 피페리딜카보닐; 페녹사지닐; 페노티아지닐; 또는 10,11-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아제피닐이고, R11은 수소 또는 저급알킬이며, A는 옥소에 의해 치환될 수 있는 저급알킬렌, 또는 저급알케닐렌이고, Q는 카보닐 또는 저급알킬렌이며, X는또는이고, 여기에서 R4는 수소 또는 저급알킬이며, R5는 수소, 저급알킬 또는 Y-Z-R3이고, Y는 결합 또는 저급알킬렌이며, Z는 저급알킬렌, 저급알케닐렌, -O- 또는이고, 여기에서 R6은 수소, 저급알킬, 저급알킬에 의해 치환될 수 있는 모노-또는 디- 또는 트리페닐(저급)알킬, 또는 저급알콕시카보닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 카복시 또는 에스테르화된 카복시이고, R3는 저급알킬에 의해 치환된 페닐; 저급알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알콕시카보닐, 모노- 또는 디(저급)알킬카보모일, 페닐카바모일, 저급알킬페닐카바모일, 저급알콕시, 하이드록시(저급)알킬, 저급알카노일옥시(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬(저급)알킬, 저급알케닐 및 저급알키닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알킬; 저급알킬카바모일(저급)알킬; 저급알킬페닐카바모일(저급)알킬; 피페리딜카보닐; 페녹사지닐; 페노티아지닐; 또는 10,11-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아제피닐이며, R6가 수소, 저급알킬, 저급알킬에 의해 치환될 수 있는 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알킬, 또는 저급알콕시카보닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 카복시, 저급알콕시카보닐 또는 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알콕시카보닐이고, R3이 저급알킬에 의해 치환된 페닐; 저급알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알콕시카보닐, 모노- 또는 디(저급)알킬카바모일, 페닐카바모일, 저급알킬페닐카바모일, 저급알콕시, 하이드록시(저급)알킬, 저급알카노일옥시(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬(저급)알킬, 저급알케닐 및 저급알키닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알킬; 저급알킬카바모일(저급)알킬; 저급알킬페닐카바모일(저급)알킬; 피페리딜카보닐; 페녹사지닐; 페노티아지닐; 또는 10,11-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아제피닐이며, R6가 수소, 저급알킬, 저급알킬에 의해 치환될 수 있는 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알킬, 또는 저급알콕시카보닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 다음 일반식으로 표시되는 화합물.
    상기 식에서, R3는 저급알킬에 의해 치환된 페닐; 저급알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 페닐(저급)알콕시카보닐, 모노- 또는 디(저급)알킬카바모일, 페닐카바모일, 저급알킬페닐카바모일, 저급알콕시, 하이드록시(저급)알킬, 저급알카노일옥시(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬(저급)알킬, 저급알케닐 및 저급알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노- 또는 디페닐(저급)알킬; 저급알킬카바모일(저급)알킬; 또는 저급알킬페닐카바모일(저급)알킬이고,
    R11은 수소 또는 저급알킬이며, A는 저급알킬렌이고, Z는 저급알킬렌, 저급알케닐렌, -O- 또는이며, 여기에서 R6는 수소, 저급알킬 또는 페닐(저급)알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, R3이 이소부틸페닐, 이소부틸페닐프로필, 이소부틸페닐부틸, 이소부틸페닐펜틸, 이소부틸페닐헥실, 이소부틸페닐헵틸, 이소부틸페닐옥틸, 비스(이소부틸페닐)메틸, (카복시)(이소부틸페닐)메틸, (벤질옥시카보닐)(이소부틸페닐)메틸, (부틸카보모일)(이소부틸페닐)메틸, (헵틸카바모일)(이소부틸페닐)메틸, (에톡시)(이소부틸페닐)에틸, (이소부틸페닐)(트리플루오로)부틸, (페닐)(이소부틸페닐)메틸, [(이소부틸)(메톡시)페닐]펜틸, [(플루오로)(이소부틸)페닐]펜틸, [(플루오로)(하이드록시이소부틸)페닐]펜틸, [(플루오로)(아세톡시이소부틸)페닐]펜틸, (사이클로프로필메틸페닐)부테닐, (이소부틸페닐)부티닐, (이소부틸페닐)부테닐, (이소부틸페닐)펜테닐, 헵틸카바모일에틸, 이소부틸페닐카바모일메틸 또는 이소부틸페닐카바모일에틸이고, R11이 수소 또는 메틸이며, A가 트리메틸렌이고, Z가 비닐렌, -O- 또는 -NH-인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 4-[1-[4-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산, 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)프로필옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산, 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)부틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산, 및 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 4-[1-[4-[비스(4-이소부틸페닐)프로필옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산, 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)부틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산, 및 4-[1-[4-[1-(4-이소부틸페닐)펜틸옥시]벤조일]인돌리진-3-일]부티르산으로 이루어진 그룹중에서 선택된 R 또는 S 배위의 화합물.
  8. 제3항에 있어서, 다음 일반식으로 표시되는 화합물.
    상기 식에서, R3은 저급알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 페닐(저급)알콕시카보닐, 모노- 또는 디(저급)알킬카바모일, 페닐카바모일 및 저급알킬페닐카바모일로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 치환될 수 있는 모노- 또는 디페닐(저급)알킬이고, R11은 수소 또는 저급알킬이며, A는 저급알킬렌이고, Z는 저급알킬렌, -O- 또는이며, 여기에서 R6는 수소, 저급알킬 또는 페닐(저급)알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, R3은 이소부틸페닐헥실 또는 비스(이소부틸페닐)메틸이고, R11은 수소 또는 메틸이며, A는 트리메틸렌이고, Z는 -O- 또는 -NH-인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 4-[3-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메틸아미노]벤조일]인돌리진-1-일]부티르산, 및 4-[3-[3-[비스(4-이소부틸페닐)메톡시]벤조일]인돌리진-1-일]부티르산으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  11. 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 일반식(I-a)의 화합물 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1은 카복시 또는 보호된 카복시이고, R2는 수소, 저급알킬 또는 할로겐이며, R3는 저급알킬에 의해 치환된 페닐; 저급알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 모노-또는 디- 또는 트리페닐(저급)알콕시카보닐, 모노- 또는 디(적브)알킬카바모일, 페닐카바모일, 저급알킬페닐카바모일, 저급알콕시, 하이드록시(저급)알킬, 저급알카노일옥시(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬(저급)알킬, 저급알케닐 및 저급알키닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급) 알킬; 저급알킬카바모일(저급)알킬; 저급알킬페닐카바모일(저급)알킬; 피페리딜카보닐; 페녹사지닐; 페노티아지닐; 또는 10,11-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아제피닐이며, R11은 수소 또는 저급알킬이며, A는 옥소에 의해 치환될 수 있는 저급알킬렌, 또는 저급알케닐렌이고, Q는 카보닐 또는 저급알킬렌이며, X는또는이고, 여기에서 R4는 수소 또는 저급알킬이며, R5는 수소, 저급알킬 또는 Y-Z-R3이고, Y는 결합 또는 저급알킬렌이며, Z는 저급알킬렌, 저급알케닐렌, -O- 또는이고, 여기에서 R6는 수소, 저급알킬, 저급알킬에 의해 치환될 수 있는 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알킬, 또는 저급알콕시카보닐이며, Z1은 -O- 또는이고, 여기에서 R6 a는 수소, 저급알킬 또는 아미노-보호그룹이며, R3 a는 저급알킬, 할로겐, 시아노, 카복시, 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알콕시카보닐, 모노- 또는 디(저급)알킬카바모일, 페닐카바모일, 저급알킬페닐카바모일, 저급알콕시, 하이드록시(저급)알킬, 저급알카노일옥시(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬(저급)알킬, 저급알케닐 및 저급알키닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노- 또는 디- 또는 트리페닐(저급)알킬; 저급알킬카바모일(저급)알킬; 저급알킬페닐카바모일(저급)알킬; 피페리딜카보닐; 페녹사지닐; 페노티아지닐; 또는 10,11-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아제피닐이며, W1은 이탈그룹이다.
  12. 약제학적으로 허용되며 실질적으로 무독성인 담체 또는 부형제와 함께 제1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유함을 특징으로 하는 테스토스테론 5α-환원효소 저해용 약제학적 조성물.
  13. 제1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 특징으로 하여 테스토스테론 5α-환원효소-개재된 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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