KR100215348B1 - 다중분석물을 동시 검정하는 입자 응집 반응법 및 이를 위한 광학 유동입자 분석기 - Google Patents
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Abstract
단일 시약을 부가하여 단일 유체 샘플중에 존재하는 다중 분석물 농도를 동시에 측정하기 위한 입자 응집반응-기초된 안정적 역학 방법은, 신규한 고분할 외장 유동셀, 신규한 광학유동 입자 분석기(FPA) 및 다중적 크기 또는 굴절 지수를 갖고 상이하게 피복된 입자 및 이의 응집체로부터 산란되는 단향성 저각 전진 광선의 사용을 특징으로 한다. 또한 본 발명의 FPA 양태가 기술되어 있다.
Description
질환의 진단 및 치료를 돕기 위하여 환자의 복합 체액중 마이크로몰 내지 피코몰 농도로 존재하는 생물학적 물질의 존재 및 양을 모니터하기 위한 광범위하게 적용가능하고 정확하며 민감하고 자동적인 검정법이 필요하다.
액체 및 가스 크로마토그래피, 질량 분광분석 및 여러 생물검정 기술을 포함하여 과거에 사용되었던 여러 방법들은 시간 소모적이고 고가이며 용이하게 자동화되지 않는다.
방사성 수용체 검정 및 방사면역 검정과 같은 경쟁력 단백질 결합 검정으로 분석적 민감성 및 생산성 있어 상당한 개선을 제공하였으나, 유해 방사활성 물질을 취급하는 점 및 자동화의 난점과 같은 단점이 있다. 효소 결합되고 화학발광체 결합된 면역검정 및 DNA 탐침 검정은 유해한 방사활성 물질을 배제하였으나, 이들 또한 자동화 결여의 문제를 해결하진 못하였다.
최근, 입자 기본 면역검정법이 개발되어, 방사화학적 표지화의 복잡성을 피하면서 항체 반응의 특이성을 이용하게 되었다. 임상적으로 중요한 2가 항체 및 항원 또는 합테(hapten)과 관련된 응집반응을 다양한 세균, 적혈구 세포 또는 중합체 입자와 함께 가시적이고도 정량적인 검정에 사용하였다. 응집 반응은 항체(Ab)-항원(Ag)-결합된 입자 응집체의 성장으로부터 일어나 검출될 수 있는 광범위한 네트워크를 나타낸다. 응집 반응은, 특히 결합 파트너 Ab 또는 Ag를 고정화된 Ab 또는 Ag와 함께 입자 현탁액에 가함으로써 일어날 수 있다. 특히 결합 파트너의 농도가 낮으면 약간의 입자로만 이루어진 소량의 응집체가 생성된다. 입자 기본 진단 시험은 통상적으로 Ab 및 Ag의 매우 특이한 상호 작용을 기본으로 한다. Ab 또는 Ag는 종종 균일한 라텍스 입자로 불리우는 서브마이크론(submicron) 크기의 폴리스티렌 입자에 흡수될 수 있다[참조:Bangs, L.B., Uniform Latex Particles Indianapolis: Seragen, 1984]. 그런 다음 이들 감작화된 입자는, 목적하는 Ab 또는 Ag를 함유하는 샘플을 이들 적절히 피복된 입자와 혼합하는 경우 발생하는 Ab-Ag 반응의 가시성을 증폭시키도록 작용한다.
콜로이드 직경 크기가 0.02 내지 100μm의 범위인 중합체 미립자 현탁액은 시판되어 입수가능하다. 이들 입자의 특성은 주로 이들 표면의 물리화학적 특성에 의해 결정된다. 단일 폴리스티렌 라텍스 입자는 반데르 바알스 인력에 의해 함께 유지되는 개개의 폴리스티렌 분자 다수 개(직경 0.1μm 이하의 입자인 경우에도 1000개 이상)로 이루어진다. 입자중 각각의 중합체 분자는 통상, 친수성이고 중합의 개시제로서 사용되는 화합물의 단편으로부터 기원하는 말단 관능성하전 그룹을 갖는다[참조: Seaman, G.V.F., Physicochemical Proerties of Latexes in Design of Latex Tests, in Seaman, G.V.F., ed., Applying Latex Based Technology in Diagnostics, Health Science Comun, Washington, D.C., 1990, pp. 1-19].
통상적 형태의 폴리스티렌 라텍스 입자는 안정화를 위한 설페이트 하전 그룹을 갖지만, 다양한 기타 관능 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카복실, 아민 및 중합체성 카복실레이트 그룹이 입자표면에 도입될 수 있다. 이러한 그룹은 라텍스 비이드 표면에 매우 다양한 리간드 및 수용체를 결합시키는데 특히 유리하다.
상기한 바와 같이, 비록 시판되어 입수가능한 폴리스티렌 미세구의 크기가 0.02μm 내지 약 100μm범위를 포괄하지만, 혈청진단 시험에 사용되는 크기로 주로 0.1 내지 1.0μm 직경 범위내이다. 수행 특성은 모두 입자 크기 단일 분산성에 의해 영향받는다. 응집반응 검정에 있어 사용된 크기 범위에 있어 중요한 문제는 아닐지라도, 중력만에 의한 침강이 보다 큰 직경의 미세구를 생성시킬 수 있다.
피복되지 않은 라텍스 입자는 모든 미세구 상에서의 전하로 인해 비교적 안정한 소수성 현탁액을 형성하게 된다. Ag 또는 Ab같은 리간드로 피복되는 경우, 입자는 저장중에 분산된 상태로 유지되지만 상보성 교차 반응 항-리간드와 반응하는 경우 응집되는 안정한 친수성 현탁액을 형성한다. 라텍스 입자를 피복하는데 사용되는 리간드는 다음 3가지 방법 중의 하나로 결합된다: (i) 물리적(수동적) 흡착; (ii) 촉진된 (강요된) 흡착; 및 (iii) 고유 커플링(covalent coupling).
라텍스 응집 반응 시험은 입자의 응집반응 또는 이의 억제반응을 사용할 수 있다. 통상의 응집반응 시험을 수행하여 Ab 또는 비교적 고분자량 Ag를 검출하는 한편, 응집반응 억제 시험을 수행하여 주로 저분자량 Ag 및 또한 약간 더 큰 Ag을 검출한다.
투과되거나, 흡수되거나 또는 산란된 광선을 측정하는 광학 장치를 사용하는 경우, 피복된 라텍스 입자의 응집 반응을 정량적으로 추정할 수 있고 민감한 입자면역검정법을 개발할 수 있다. 물 속에 분산된 입자에 의해 산란된 광선의 강도는 입자수, 이들의 직경, 입사광의 파장, 입사광에 대한 검출기의 각도 및 수개의 기타 변수에 따라 다양하다.
응집 반응이 시작되면, 단일 입자는 먼저 이중체(doublet)가 되고, 단량체성 광산란 입자수가 급격히 감소하며, 응집체의 겉보기 직경이 신속하게 증가한다. 이후, 이러한 수와 직경의 변화는 느려진다. 하기 본 발명에서 기술되는 입자 응집 반응의 중요한 양상은 시간의 함수로서 측정되는 산란광 강도가 매우 민감한 역학 면역검정에 대한 근거일 수 있다는 점이다.
입자 면역 검정을 정량화하기 위한 몇몇 방법은 이미 고안되었다. 이산 채널(discrete channel)내에서 입자의 수 또는 입자의 응괴를 계수하는 콜터 카운터(Coulter Counters
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본 발명은 생물학적 기원의 단일 유체 샘플중 다중 분석물에 대한 정량검정법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 입자 응집반응 속도를 기초로 한 광학적 분석 방법에 관한 것이다.
본 발명은 1991년 5월 20일 출원된 미합중국 특허원 제 07/702,302호의 부분연속출원이다.
Claims (42)
- 단일 유체 샘플을 존재하는 각각의 다중 분석물에 대해 독특한 직경 또는 굴절률을 갖고 상응하는 분석물과 특이적으로 결합하여 피복된 입자-분석물 결합 쌍을 형성하는 상이한 조성물로 피복되는 단량체성 입자를 함유하는 시약과 함께 혼합(단, 하나의 직경 또는 굴절률을 갖는 특이한 입자 또는 이의 응집체는 다른 것으로부터 광학적으로 분할할 수 있다)하는 단계(a), 입사광의 외부 광원이 있는 광학 유동 입자 분석기의 시이드 유동 셀(sheath flow cell)을 통해 혼합물을 통과시켜, 입사광이 독특하게 피복된 입자-분석물 결합 쌍 또는 이의 응집체에 대해 독특한 광산란 펄스 시그날을 생성시키는 단계(b), 1 방향성 저각 전진(forward) 산란광을 전자적으로 분석하여 각각의 독특한 피복된 입자-분석물 결합 쌍의 각각의 독특한 단량체성 피복 입자 또는 입자 응집체의 순간 카운트 속도(count rate)를 동시에 측정하는 단계(c) 및 카운트 속도를 각각의 분석물 농도와 관련시키는 단계(d)를 포함하여, 단일 유체 샘플에 존재하는 다중 분석물을 동시 검정하는 입자 응집 반응법.
- 제 1항에 있어서, 입자 직경이 0.02 내지 12.0μm인 방법.
- 제 2항에 있어서, 입자 직경이 0.5 내지 7.0μm인 방법.
- 제 1항에 있어서, 입자가 표면 화학적 관능 그룹을 갖는 중합체 입자를 포함하는 방법.
- 제 4항에 있어서, 중합체가 폴리스티렌인 방법.
- 제 5항에 있어서, 표면 화학적 관능 그룹이 하이드록실, 카복실, 카복실레이트 중합체, 아민, 아미딘, 설페이트 및 포스페이트 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 1항에 있어서, 제시된 검정 반응에 대한 독특한 입자가 항원인 분석물에 대한 항체로 피복되는 방법.
- 제 1항에 있어서, 제시된 검정 반응에 대한 독특한 입자가 항체인 분석물에 대한 항원으로 피복되는 방법.
- 제 1항에 있어서, 독특한 피복된 입자의 혼합이 연속적으로 또는 동시에 수행되는 방법.
- 제 1항에 있어서, 피복된 입자-분석물 결합 반응들 중의 하나 이상이 경쟁적 결합 반응인 방법.
- 제 1항에 있어서, 피복된 입자-분석물 결합 반응들 중의 하나 이상이 샌드위치 검정인 방법.
- 제 1항에 있어서, 입자가 혈액 응고 시스템의 성분 하나 이상으로 피복되는 방법.
- 제 1항에 있어서, 입사광이 레이저 장치에 의해 생성되는 방법.
- 제 1항에 있어서, 광 산란이 광전 다이오우드, 광전 증배관, 광 트랜지스터 또는 광 레지스터에 의해 검출되는 방법.
- 제 1항에 있어서, 1 방향성 광 산란으로부터 유도되는 펄스 시그날의 전자적 분석이, 시그날을 오실로스코우프로 모니터하는 단계(a), 하나 이상의 단일 채널 분석기(SCA')에 전자 윈도우를 설치하여 각각의 입자 크기와 입자-응집체 크기에 상응하는 펄스 높이를 통과(단, 상이한 SCA는 초기 유체 샘플에 존재하는 각각의 분석물에 대해 할당된다)시키는 단계(b), SCA 각각을 통과하는 펄스를 아날로그-디지탈 변환기(ADC)에 별개로 입력시켜 디지탈화된 출력 펄스를 생성시키는 단계(c), 디지탈화된 SCA 출력 펄스를 컴퓨터(CPU')에 기록하는 단계(d), 각각의 SCA로부터의 펄스의 도달 속도를 CPU로 계산하고 시간의 함수로서 플롯팅하여 카운트 속도 대 시간 플롯을 나타내는 단계(e) 및 수 개의 카운트 속도 대 시간 플롯의 특성을 분석물 농도와 상관시키는 단계(f)를 포함하는 방법.
- 제 15항에 있어서, 전자적으로 계산된 플롯 특성이 초기 변화 속도, 최대 변화 속도, 최대 카운트 속도, 시간에 따른 상대 이량체 형성, 시간에 따른 이량체; 단량체 비의 차이 및 시간 간격으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특성을 하나 이상 포함하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 광 산란 펄스 시그날의 전자적 분석이, 모든 광 산란 펄스를 각각의 펄스의 피크 높이를 샘플링하는 아날로그-디지탈 변환기(ADC)로 전송하는 단계(a), 피크 펄스 높이 값을 ADC로부터 컴퓨터(CPU)로 전송하는 단계(b), CPU를 사용하여 피크 높이 값을 크기에 따라 히스토그램으로 분류하는 단계(c), 펄스 높이 간격에서의 이벤트의 총 수(TNE)를 시간 간격으로 나누어 카운트 속도(CR)를 수득하는 단계(e), 응집반응이 진행하는 동안에 CR 계산을 반복하는 단계(f), CR을 시간의 함수로서 플롯팅하는 단계(g) 및 플롯의 특성을 이용하여 각각의 피크에 상응하는 분석물 농도를 측정하는 단계(h)를 포함하는 방법.
- 제 17항에 있어서, 플롯 특성이 초기 변화 속도, 최대 변화 속도, 최대 카운트 속도, 시간에 따른 상대 이량체 형성, 시간에 따른 이량체; 단량체 비의 차이 및 시간 간격으로 이루어진 그룹을부터 선택된 특성을 하나 이상 포함하는 방법.
- 광원(a), 광원으로부터의 조망대(vieving zone) 촛점 조절된 광선이 입사광인 광학적으로 한정된 조망대(b), 각각의 다중 분석물에 대해 독특한 직경 또는 굴절률을 갖는 단량체성 피복된 입자를 포함하는 시약과 단일 유체 샘플을 포함하는 반응 혼합물 조망대를 통해 유동시킴으로써, 독특한 직경 또는 굴절률 갖는 각각의 입자 또는 이의 응집체가 독특한 직경 또는 굴절률을 나타내는 어떠한 다른 단량체성 피복된 입자 또는 이의 응집체에 의해 생성되는 1 방향성 저각 전진 광 산란으로부터의 펄스 시그날과 광학적으로 구분가능한 1 방향성 저각 전진 광 산란으로부터의 펄스 시그날을 생성(여기서, 각각의 독특한 피복된 입자는 응집성 피복된 입자-분석물 결합 쌍을 형성하기 위하여 상응하는 분석물에 상응하고 이에 특이적으로 결합하는 독특한 조성물로 피복된다)시킴으로써, 조망대를 통해 유동하는 독특한 단량체성 피복된 입자 피복된 입자-분석물 결합 쌍 또는 이의 응집된 다량체에 대해 독특한 산란광의 이산 펄스를 생성시키도록 하는 수단(c), 1 방향성 저각 전진 산란광의 펄스를 집속하는 렌즈 수단(d), 1 방향성 저각 전진 산란광의 집속된 펄스를 접수하여 이를 전자 펄스 시그날로 전환시키는 단일 광선 검출기 수단(e)(여기서, 각각의 펄스 시그날은 상이한 분석물에 상응하는 각각의 피복된 입자 단량체 또는 각각의 응집된 다량체에 대해 독특하다), 각각의 단일 채널 분석기가 독특한 직경 또는 굴절률을 갖는 각각의 피복된 입자 단량체 또는 이의 응집된 단량체[여기서, 각각의 독특한 단량체 또는 이의 다량체는 다중 분석물에 상응한다]에 할당됨으로써, 이들 각각의 단일 채널 분석기가 독특한 직경 또는 굴절률을 갖는 피복된 단량체성 입자 또는 이의 응집된 다량체 각각으로부터의 펄스 시그날을 모니터하고, 각각의 할당된 단일 채널 분석기가 출력 시그날로서 시그날 값의 소정 범위(여기서, 당해 범위는, 각각의 다중 분석물에 상응하는 독특한 피복된 단량체 입자 또는 이의 응집된 다량체 각각의 서브게트와 상이하다)내에 포함되는 시그날을 전송시키는 다수의 단일 채널 분석기를 포함하는, 전자 펄스 시그날을 별개의 출력 시그날(이는 상이한 분석물을 나타낸다)로 분리시키는 분석기 수단(f) 및 단위 시간당 분석기 수단으로부터의 출력 시그날 각각의 도달 속도를 계산하고 분석물 농도 각각에 상관시키는 계산기 수단(g)을 포함하는, 속도 기초된 입자 응집법을 사용하여 단일 유체 샘플중의 다중 분석물을 동시 검정하기 위한 광학 유동 입자 분석기.
- 제 19항에 있어서, 광원이 레이저 비임 발생기를 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 19항에 있어서, 촛점 조절된 광 반사가 입사적인 광학적으로 한정된 조망대가 유동 입자를 광 비임 촛점의 중심부내로 정렬시키는 시이드 유동 셀을 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 19항에 있어서, 렌즈 수단이 중심 비임 차단계가 있는 집속 렌즈를 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 19항에 있어서, 광 검출기 수단이 광전 다이오우드, 광전 증배관, 광 트랜지스터 및 광 레지스터 검출기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 광 검출기를 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 19항에 있어서, 단일 광 검출기 수단으로부터의 전자 펄스 시그날을 예비 증폭시키고 예비 증폭된 펄스 시그날을 분석기 수단에 적용시키는 증폭 수단을 추가로 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 24항에 있어서, 증폭 수단이 예비 증폭기를 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 24항에 있어서, 예비 증폭된 시그날을 모니터하는 모니터 수단을 추가로 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 26항에 있어서, 예비 증폭된 시그날을 모니터하는 모니터 수단이 오실로스코우프를 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 24항에 있어서, 다수의 단일 채널 분석기가 예비 증폭된 시그날을 접수하여 소정 범위의 시그날 값내에 포함되는 예비 증폭된 시그날을 출력 시그날로서 전송하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 19항에 있어서, 출력 시그날을 이의 피크 높이를 나타내는 디지탈 시그날로 전환시키는 피크 검출기 수단을 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 29항에 있어서, 피크 검출기 수단이 아날로그-디지탈 시그날 변환기를 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 19항에 있어서, 계산기 수단이 컴퓨터를 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 31항에 있어서, 컴퓨터가, 분석기 수단으로부터의 각각의 출력 시그날의 도달 속도를 반복적으로 모니터하는 수단, 검정의 응집반응이 진행하는 동안에 도달 속도를 시간의 함수로서 반복적으로 플롯팅하는 수단 및 각각의 플롯의 특성(여기서, 플롯 특성은 초기 변화 속도, 최대 변화 속도, 최대 카운트 속도, 시간에 따른 상대 이량체 형성, 시간에 따른 이량체:단량체 비의 차이 및 시간 간격으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)을 기본으로 하여 각각의 분석물 농도를 측정하는 수단을 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 광원(a), 광원으로부터의 조망대 촛점 조절된 광선이 입사적인 광학적으로 한정된 조망대(b), 각각의 다중 분석물에 대해 독특한 직경 또는 굴절률을 갖는 입자를 포함하는 시약과 단일 유체 샘플을 포함하는 혼합물을 조망대를 통해 유동시킴으로써, 독특한 직경 또는 굴절률 갖는 각각의 입자 또는 이의 응집체가 특이적인 직경 또는 굴절 지수를 나타내는 어떠한 다른 입자 또는 이의 응집체에 의해 생성되는 1 방향성 저각 전진 광 산란으로부터의 펄스 시그날과 생성(여기서, 각각의 독특한 피복된 입자는 응집성 피복된 입자-분석물 결합 쌍을 형성하기 위하여 상응하는 분석물에 상응하고 이에 특이적으로 결합하는 독특한 조성물로 피복된다)시킴으로써, 조망대를 통해 유동하는 단량체성 입자 또는 이로부터 형성된 응집체에 대해 독특한 산란광의 이산 펄스를 생성시키도록 하는 수단(c), 1 방향성 저각 전진 산란광의 펄스를 집속하는 렌즈 수단(d), 1 방향성 저각 전진 산란광의 집속된 펄스를 접수하여 이를 전자 펄스 시그날로 전환시키는 단일 광선 검출기 수단(e)(여기서, 각각의 펄스 시그날은 상이한 분석물에 상응하는 입자 단량체 또는 이의 응집체에 대해 독특하다), 전자 펄스 시그날의 피크 높이값을 샘플링하여 이에 상응하는 피크 높이 시그날을 출력시키는 피크 검출기 수단(f) 및 각각의 피크 높이 시그날을 각각의 분석물 농도와 상관시키는 계산기 수단(g)을 포함하는, 속도 기초된 입자 응집법을 사용하여 단일 유체 샘플중의 다중 분석물을 동시 검정하기 위한 광학 유동 입자 분석기.
- 제 33항에 있어서, 광원이 레이저 비임 발생기를 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 33항에 있어서, 촛점 조절된 광 반사가 입사적인 광학적으로 한정된 조망대가 유동 입자를 광 비임 촛점의 중심부내로 정렬시키는 시이드 유동 셀을 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 33항에 있어서, 렌즈 수단이 중심 비임 차단계가 있는 집속 렌즈를 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 33항에 있어서, 단일 광 검출기 수단이 광전 다이오우드, 광전 증배관, 광 트랜지스터 및 광 레지스터 검출기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 광 검출기를 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 33항에 있어서, 단일 광 검출기 수단으로부터의 전자 펄스 시그날을 예비 증폭시키고 예비 증폭된 펄스 시그날을 피크 검출기 수단으로 출력시키는 증폭기 수단을 추가로 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 33항에 있어서, 피크 검출기 수단이 각각의 펄스 전자 펄스 시그날의 피크 높이를 샘플링하여 피크 높이를 디지탈 피크 높이 시그날로 변환시키는 아날로그-디지탈 변환기를 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 33항에 있어서, 계산기 수단이 컴퓨터를 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 40항에 있어서, 컴퓨터가, 피크 높이 값을 크기에 따라 히스토그램으로 분류하는 수단, 히스토그램의 각각의 피크를 브래킷팅하는 피크 높이 간격을 선택하는 수단, 입자 응집 반응이 진행하는 동안에 각각의 피크 높이 간격의 카운트 속도를 반복적으로 계산하는 수단, 각각의 카운트 속도를 시간의 함수로서 플롯팅하는 수단 및 각각의 플롯의 특성(여기서, 플롯 특성은 초기 변화 속도, 최대 변화 속도, 최대 카운트 속도, 시간에 따른 상대 이량체 형성, 시간에 따른 이량체:단량체 비의 차이 및 시간 간격으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)을 기본으로 하여 각각의 피크에 상응하는 각각의 분석물 농도를 측정하는 수단을 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
- 제 41항에 있어서, 히스토그램을 보정(smmothing)하는 수단을 추가로 포함하는 광학 유동 입자 분석기.
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