KR0175067B1 - 은행잎으로부터의 유효성분 농축물과 신규한 유효성분 혼합물과, 이들의 제조방법 및 상기 유효성분 농축물 또는 상기 유효성분 혼합물을 함유하는 약제 - Google Patents

은행잎으로부터의 유효성분 농축물과 신규한 유효성분 혼합물과, 이들의 제조방법 및 상기 유효성분 농축물 또는 상기 유효성분 혼합물을 함유하는 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 은행잎 유래의, 고농축된 유효성분 농축물과 신규한 유효성분 혼합물과, 상기 유효성분 농축물 또는 유효성분 혼합물을 함유하는 약제에 관한것이다.

Description

은행잎으로부터의 유효성분 농축물과 신규한 유효성분 혼합물과, 이들의 제조방법 및 상기 유효성분 농축물 또는 상기 유효성분 혼합물을 함유하는 약제
본 발명은 은행잎에서 고농축된 유효성분 농축물과 신규한 유효성분 혼합물과 이들의 제조방법 및 상기 유효성분 농축물 또는 상기 유효성분 혼합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
은행잎 추출물은, 오랫동안 말초 및 대뇌 동맥순환장해의 치료제용으로 사용돼왔다.
유효성분으로서 다량의 플라본 글리코시드(flavone glycosides)를 함유하는 은행잎 추출물 제조방법이 알려져 있다(DE-B 17 67 098과 DE-B 21 17 429등의 특허공보 참조). 이러한 추출물은 또한 은행잎 단일추출물(mono extracts)이라고 칭해진다.
특허공보 EP-A 0324 197에는 은행잎을 수성 저급 알콜 또는 케톤으로 추출하여 얻은 추출액을 규조토(Kieselauhr)의 존재하에 농축하여 얻어진 수성현탁액을 규조토로 여과한후 그 여액을 부타논으로 추출하고 추출물로부터 용매를 제거하여 은행잎 추출물을 얻는 방법이 개시돼있다.
특허공보 EP-A 330 567에는 파쇄된 잎들을 수성 케톤화합물로 추출하여 이 추출물을 바이플라본(biflavones)과 소수성 화합물이 침전될때까지 농축하고 여과후, 그 수성 농축물을 알칼리화하여 프로안토시아니딘을 침전시키고, 이 침전물을 분리하고 그 여과물을 산성화시킨후, 황산암모늄 존재하에 C4-6케톤화합물로써 액체-액체 추출을 행하고 케톤화합물을 스트리핑(stripping)하여 은행잎 추출물을 얻는 방법이 개시돼있다.
특허공보 DE-A 35 14 054에는 락톤구조를 갖는 테르페노이드 물질로 알려진 은행잎의 성분인 깅골리드(ginkgolides)(참조: K. Nakanishi, Pure and Applied Chemistry, Vol, 14(1967), 89-113; M. Maruyama 등, Tetrahedron Letters(1967), 299-302 및 303-319; K. Okabe 등, J.Chem.Soc.(1967), 2201∼2206)를 PAF(Platelet Activating Factor : 혈소판 활성인자)에 의해 유발된 질병과 그 유사상태를 치료하는데 사용할 수 있음이 개시돼 있다.
깅골리드와 구조상 관련된 세스퀘테르펜 락톤인 바이로발리드(K. Nakanishi 등, R.T.Major등, K.Weinges 등, J.Am.Chem.Soc., Vol.93(1971), 3544∼3546참조)의 용도에 대해서는 특허공보 DE-A 33 38 995 와 그 대응 미국특허공보 US-A 4 571 407에서, 신경장해(neuropathies), 뇌장해, 척수장해, 대뇌부종의 치료에 관하여 기재돼있다.
상기의 화합물들외에도 은행잎은 또한 소위 깅골린 산(ginkgolic acid)(아나카딘 산)을 함유한다. 이러한 화합물은 이중결합수가 0∼3인 n-C13∼n-C19의 알킬기를 갖는 6-알킬살리실산이다: 참조: J.L.Gellermann 등, Phytochemistry, Vol. 15(1976), 1959∼1961; Analytic chem. Vol. 40(1968), 739∼743 대응하는 알킬기로 치환된 페놀인 깅골(ginkgol)은, 상기 깅골린산의 생물학적 탈카르복시화 또는 은행잎의 기술적 처리에 의하여 얻을 수 있다: 참조; Kawamura, Japan, J.chem. Vol. 3(1928), 91∼93.
은행잎중의 깅골린산과 깅골들은, 4-위치에 다른 페놀성 수산기를 갖는 유도체들 6-알킬레조르실린산 또는 5-알킬레조르신등과 동반한다: 참조; J. Gellermann등, Phytochemistry, Vol-15(1976), 1959∼1961. 이러한 레조르신 유도체들은 독성효과에 관계되며, 특히 옻나무(toxicodendron)에 의해 유발되는 강한 알레르기와 접촉성 피부염에 관여한다: 참조: G.A.Hill등, J.Am.Chem.Soc.Vol, 56(1934), 2736∼2738.
은행열매 접촉후 강한 알레르기 반응의 예가 알려져 있다: 참조; W.F.Sowers등, Arch, Dermatol., Vol.91(1965), 452∼456, T-Nakamura, Contact Dermatitis, Vol.12(1985), 281∼282. 은행열매를 먹은후의 치명적인 점막장해가 알려져 있다: 참조; L.E.Becker와 G.B.Skip worth, J.Am.Med.Assoc., Vol.231(1975), 1162∼1163. 또한, 알레르기성 피부반응이 은행잎을 수집하거나 다룰 때 종종 발생한다.
아나카디아시아(anacardiaceae)와 깅고아시아(ginkgoaceae)로부터 유래된 알킬페놀화합물에 의해 야기되는 알레르기의 심각성은, 이러한 알레르기를 해소키 위한 특허문헌(US-A 4 428 965)에 기재된 탈감작용물질 및 그 방법의 개발에서 명백히 나타나있다.
시판되는 은행잎추출물은 50∼10,000ppm의 깅골린산을 함유한다.
특허공보 DE-B 17 67 098 DE-B 21 17 429에 공지된 방법으로 제조된 은행잎추출물은, 그 추출물의 친유성 성분들이 실질적으로 물-비혼화성 친유성 용제, 즉 사염화탄소와 같은 염소화 지방족 저급탄화수소로 수성아세톤추출물을 액체-액체 추출에 의해 제거되므로, 알킬페놀화합물을 실질적으로 함유치 않는다.
그러나, 이 과정에서, 임상학적 가치가 있는 깅골리드와 바이로발리드도 또한 상당히 감소되어 특허공보 DE-B 21 17 429의 실시예1의 최종생성물 중 그 함량은 깅골리드 A, B, C 및 J의 합계 0.5%이하, 바이로발리드 대략 0.3%이하이다. 그러나, 상기 과정중 플라본 글리코시드의 양이 크게 증가된다. 즉, 조추출물중 3∼4%에서 최종생성물 중 대략 24%로 된다.
실험으로부터 입증되듯이, 플라본 글리코시드는 라디칼을 포획하는 성질을 갖는다: 참조; J.Pincemail 과 C.Deby, La Presse Medicale Vol. 15(1986), 1475∼1479. 이러한 효과는, 염증과 좌심질환등의 병원성을 갖는 라디칼에 민감한 세포막의 안정화에 임상학적으로 사용할 수 있다. 또한, 플라본 글리코시드는 말초순환계의 순환을 더 잘되게 한다.
현재, 임상용으로 가장 많이 사용되는 은행잎 추출물(tanakanR; roekanR또는 teboninR; EGB 761)은 플라본 글리코시드 화합물 24%외에, 테르펜 락톤화합물 6%를 함유한다: 참조; K.Drieu, La Presse Medicale Vol. 15(1986). 1455∼1457. 이 화합물들은, 바이로발리드 뿐만아니라 깅골리드 A, B, C 및 J등이며, 이들은 상기 6%의 약 1/2을 구성한다. 임상적 1일 용량은 120mg이다.
본 발명의 한 방법은, 성인용 주요 용도에 관하여 그 추출물의 1일 용량을 저감시켜, 약제 크기를 감소시키는 것이다.
본 발명의 또한 목적은, 원료은행잎의 가변적 조성과는 독립적으로, 분석명확성과 재현성 조성에 대한 약제에 관한 당국의 요건이 충족될 수 있도록 추출물의 유효성분 함량을 50%이상으로 증가시키는데 있다. 또한, 이러한 고강화 유효성분 농축물은, 약제품질 기준이 고수준인 나라들에서 약제로서 허가되며, 이러한 약제품질기준은 통상 순수한 물질에 적용되므로 단순추출물은 통상 불합격된다. 현재까지는 은행잎으로부터 상기와 같은 고농축 추출물을 제조하는 것이 불가능하다.
유효성분농축물의 조성이 간단할수록, 주성분의 분석이 더 정확하고, 잠재 불순물들의 검출이 더 잘되므로, 비유효 동반물질들을 대량 제거하면, 그 약제의 안전성이 높아진다.
최종으로, 본 발명의 목적은, 깅골리드성분 또는 바이로발리드 어느하나와 플라본 글리코시드가 혼합된 특후한 치료제, 즉, 한편으로는 추출물의 활성 프로파일(active profile)이 항 PAF효과측으로 변화되거나 또는 다른 한편으로는, 그 활성 프로파일이 탈수성 신경장해와 대뇌부종에 대해 더욱 효과적으로 된 특수한 치료제를 제공하는데 있다.
플라본 글리코시드 40∼60%, 바람직하게는 45∼55%, 깅골리드 A, B, C 및 J 합계 5.5∼8.0%, 특히 7.0%. 바이로발리드 5.0∼7.0%, 바람직하게는 6.0% 프로안토시아니딘 10%미만, 및 알킬페놀화합물을 약 10ppm이하, 바람직하게는 1ppm이하를 함유하는 은행잎 추출물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 플라본 글리코시드 40∼60%, 바람직하게는 45∼55%, 깅골리드 A, B, C 및 J 합계로 5.5∼8.0%, 바람직하게는 7.0%, 바이로발리드 0.5%미만, 바람직하게는 0.1%미만,
프로안토시아니딘 10%미만, 및 알킬페놀화합물 약 10ppm이하, 바람직하게는 1ppm미만을 함유하는 은행잎 추출물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 플라본 글리코시드 40∼60%, 바람직하게는 45∼55%, 깅골리드 0.1%이하, 바이로발리드 5.0∼7.0%, 바람직하게는 6.0% 프로안토시아니딘 10%미만, 알킬페놀화합물 약 10ppm이하, 바람직하게는 1ppm미만을 함유하는 은행잎 추출물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 청구범위 제4항∼7항에 기재된 단계들로 구성되는 은행잎 추출물 제조방법에 관한 것이다.
DE-B 17 67 098에 기재된 제조방법과는 대조적으로, 플라본 글리코시드 함량이 1.4%이상인 은행잎의 수성알콜 또는 수성 아세톤 조추출물을 염소화 지방족 탄화수소로 직접 액체-액체추출처리하지않고, 그 유기용매성분이 증류에 의하여 약 10%이하, 바람직하게는 5%이하로 제거시에(그럼으로써, 특히 메탄올을 사용하는 경우, 최후 증류단계에서 물을 가할 수 있음) 침전되는 친유성 성분 대부분을 여과 분리한다. 알킬페놀화합물들, 클로로필, 지방산유도체 및 바이플라보등은 수중용해도가 낮으므로 침전되며, 여과분리할 수 있다.
이러한 과정중에, 은행잎의 목적성분들은 용해 상태로 잔류된다. 다음, 추출물 수용액으로부터 비점이 120℃이하인 포름산 또는 아세트산의 에스테르에 의해서 다단 추출하여 깅골리드와 바이로발리드를 분리한다. 이때 비점이 60∼100℃인 30용적%이하의 지방족 또는 지환식 탄화수소를 첨가할 수 있다.
형성된 유기상들을 활성탄소로 처리하여 동반 물질들을 제거하고, 건조상태로 농축된 용액을 에탄올/물 또는 메탄올/물중에 용해하여 깅골리드를 재결정한다. 그 모액으로부터 컬럼 크로마토 그래피 분리에 의하여 순수한 바이로발리드와 더 많은 양의 깅골리드를 얻는다.
깅골리드와 바이로발리드를 모두 함유하는 추출물을 제조하는데 있어서, 이들 화합물들을 서로 분리할 필요가 없다. 분자량이 1000이하의 분자들의 분리에 적합한 겔 컬럼 크로마토 그래피에 의해 동반물질들을 제거함으로써 깅골리드/바이로발리드 농축물을 얻는다.
상기 수상을 물과 완전 혼화성이 아닌 탄소수 4의 알카놀, 즉, t-부탄올외의 모든 부탄올 이성체 또는 물과 완전 혼화성이 아닌 탄소수5의 알카놀, 즉, 아밀알콜 또는 펜탄올의 모든 이성체로 다단 액체-액체 추출하여 플라본 글리코시드 함량이 40%이상인 플라본 농축물을 제조한다. 물에 잘녹는 화합물들을 제거키 위하여 알카놀상들을 소량의 수중에서 수회 수세할 수 있으며, 이에의해 플라본 화합물들이 농축된다.
후속의 탈지단계에서, 원하는 최종생성물을 위해 재조합된 추출물 부분들, 즉, 플라본 글리코시드와 깅골리드 또는 플라본 글리코시드와 바이로발리드의 에탄올수용액을, 비점이 60∼100℃인 지방족 탄화수송에 의한 다단 액체-액체 추출처리를 행함으로써, 알킬페놀 화합물의 함량이 10ppm미만으로 감소된다.
또한, 본 발명은 상기 은행잎 추출물을 함유함을 특징으로 하는 약제에 관한 것이다.
은행잎은, 통상의 약제 제조법에 의해서, 용액, 코팅정, 정제 또는 주사용 제제등으로 가공할 수 있다. 본 발명의 실시예3의 약제는, 말초 및 대뇌 동맥순환장해의 치료에 유용하다.
실시예4의 유효성분 농축물은, 혈소판 활성화인자(PAF)가 병원인 질병치료에 주로 사용된다.
실시예5의 유효성분 농축물은, 주로 탈수성 신경장해 및 대뇌부종 치료에 사용된다.
본 발명의 실시예1∼7을 설명한다.
[실시예 1]
플라본 글리코시드 함량이 1.5%인 건조은행잎 640kg를 밀(mill)내에서 1.5∼4mm 의 입도로 파쇄했다. 다음, 이것을 57∼59℃의 온도에서, 60중량% 수성아세톤 2600kg으로 12단계로 침출했다. 이 수성아세톤 추출물을, 감압하에서 여과한, 고체함량이 약 30%, 아세톤이 약 5중량%가 되게 농축했다. 그 농축물을 물로 2체적배 희석하고, 교반하면서 약 12℃로 방치 냉각했다. 이 온도에서 1시간후에 형성된 침전물을 원심분리해서 분리하고, 그 용액을 투명해질때까지 여과했다.
그 여과물을, 그의 1/3체적배의 초산에틸/n-헥산(9 : 1)으로 3회 추출했다. 그 유기상을 그의 1/5체적배의 물로 2회 수세하고, 그의 고체함량 기준으로 4중량배의 활성탄을 가하고 1시간 교반했다. 활성탄을 여과 분리하고 소량의 초산에틸로 세척했다. 그 여액과 세척액을 감압하 증발했다. 그 잔류물을 그의 4중량배의 50중량% 에탄올/물로 비등점에서 용해시켰다. 용액이 냉각했을 때, 깅골리드가 410g의 혼합물로서 석출됐다.
이 결정을 분리한후, 모액을 감압하에서 증발시키고, 실리카겔의 톨루엔/아세톤(88 : 12용적부)용액이 10중량배 채워진 컬럼 크로마토 그래피에 의하여 분리했다. 분리상태를 박막 크로마토그래피에 의해 모니터했다. 바이로발리드를 함유하는 부분들을 개별 수집하고, 합하여 건조시켜 595g을 얻었다. 깅골리드를 함유하는 부분들을 같은식으로 합하여 건조하여 650g을 얻었다.
초산에틸/n-헥산에 의한 액체-액체추출액으로부터 감압하 수상을 분리하고, 그의 1/3체적배의 n-부탄올로 3회 추출했다. 합한 부탄올상들을 그의 1/5체적배의 물로 3회 수세했다 감압증류하여 부탄올을 분리하고, 에탄올/물을 가한후, 증류시켜 완전 제거했다. 얻어진 고형물(11.2kg)은, 플라본 글리코시드 함량이 약 54%인 깅고플라본 농축물이었다. 이 깅고플라본 농축물로부터 고체함량이 5%인 40%, 에탄올/물 용액을 제조했다.
[실시예 2]
플라본 글리코시드 함량이 1.6%인 건조은행잎 20kg를 60중량%의 아세톤 140kg으로 환류온도에서 1시간동안 2회 추출했다. 상기 2회 추출에 의한 추출물들을, 감압하에서 여과하고 고체함량이 약 30%가 되게 농축했다.
그 농축물을 약 12%가 되게 물로 희석하고, 교반하면서 약 12℃로 방치 냉각했다.
얻어진 용액을 기울여 따라서 침전물을 분리하고 그 용액을 투명해질때까지 여과했다.
그 여액을 그의 1/3체적배의 초산에틸로 3회 추출했다. 그 유기상을 그의 1/5체적배의 물로 2회 수세하고, 감압 건조하여 132g잔류물을 얻었다.
상기 물질을 52중량% 에탄올 400㎖중에 용해하고 히드록시프로필화 덱스트란 겔(세파덱스 LH-20R) 100g 충전된 컬럼에 부었다.
52중량% 에탄올로 용출하고 80㎖부분씩 개별 수집했다. 그 분리상태를 박막 크로마토그래피로 모니터했다. 동반물질없는 깅골리드와 바이로발리드를 함유하는 모든 부분들을 합했다. 감압증류하여 용매를 제거하고, 95중량% 에탄올 1ℓ를 가하여 침전되는 물질들을 용해시켰다. 그 고체함량과 깅골리드 및 바이로발리드의 함량을 정량했다.
초산에틸에 의한 액체-액체추출액의 수상으로부터 감압하에서 초산에틸을 제거하고, 그의 1/3체적배의 부탄-2-올로 3회 추출했다.
합한 유기상들을 그의 1/5체적배의 물로 3회 수세했다. 감압증류하여 부탄-2-올을 유거하고 소량의 물과 에탄올을 가하면서, 증류하여 상기 부탄-2-올을 완전 제거했다.
그 잔존물(320g 플라본 농축물)을 40중량% 수성에탄올 4kg중에 용해했다.
[실시예 3]
깅고 플라본 글리코시드 50%, 깅골리드 A, B, C 및 J 합계 7% 및 바이로발리드 6%의 추출물
실시예 2에 의한 40중량% 수성에탄올 4kg중 플라본 농축물 320g의 용액을, 약 26g의 깅골리드와 22g의 바이로발리드를 함유하는 실시예 2에 의한 깅골리드-바이로발리드 용액의 정량 분석된 양과 혼합했다. 전체용액을 n-헵탄 2ℓ로 2회 추출했다. 그 수상을 감압 농축하고, 그의 건조추출물을 진공중 60℃에서 건조하고 시이브(sieve)로 파쇄하고, 균질해질때까지 혼합했다. 수율: 359g
[실시예 4]
깅고 플라본 글리코시드 50%, 깅골리드 A, B, C 및 J 합계 7%인 추출물
실시예1에 의한 플라본 농축물용액 200kg을 95중량% 에탄올 50kg중 깅골리드 A, B, C 및 J(실시예1에 의해 얻어진 것) 합계 750g을 함유하는 용액과 혼합했다. 그 수상을 감압농축한후, 진공중에서 마이크로파 조사하여 증발시켰다. 수율: 10.3kg
[실시예 5]
깅고플라본 글리코시드 50%, 바이로발리드 6%인 추출물
실시예1에 의한 플라본 농축물용액 1.88kg을 95중량% 엔탄올 약 50㎖중의 6g 바이로발리드(깅골리드 비함유, 실시예1에서 얻은 것)용액과 혼합하고, 그 용액을 그의 1/3체적배의 시클로 헥산으로 5회 추출했다. 그 수상을 감압하 건조상태로 농축했다. 그 건조추출물을 진공중 60℃에서 재차 건조하고, 시이브로 파쇄하고, 균질해질때까지 혼합했다. 수율: 98.3g
[실시예 6]
경구투여용 용액:
용액 100㎖ 중 함량
실시예 3∼5에 의한 은행잎 유효성분 농축물 2.0g
에탄올 50.0g
탈염수 전체가 100.0㎖되게 하는 양
[실시예 7]
코팅정:
1정 중 함량
실시예 3∼5의 은행잎 유효성분 20.00㎎
미정질 셀룰로스 50.00㎎
락토스 40.00㎎
콜로이달 규산 12.50㎎
활석 2.25㎎
스테아린산 마그네슘 0.25㎎
히드록시프로필 메틸셀룰로스 8.00㎎
산화철(Ⅲ)안료 0.05㎎
활석 0.25㎎
코팅정 중량 약 133.30㎎

Claims (7)

  1. 플라본 글리코시드 40∼60%, 깅골리드 A, B, C 및 J 합계 5.5∼8.0%, 바이로발리드 5.0∼7.0%, 프로안토시아니딘 10%미만 및 알킬페놀화합물 10ppm이하를 함유하는 것이 특징인 은행잎 추출물.
  2. 플라본 글리코시드 40∼60%, 깅골리드 A, B, C 및 J 합계 5.5∼8.0%, 바이로발리드 0.5%미만, 프로안토시아니딘 10%미만 및 알킬페놀화합물 10ppm이하를 함유하는 것이 특징인 은행잎 추출물.
  3. 플라본 글리코시드 40∼60%, 깅골리드 0.1%이하, 바이로발리드 0.5∼7.0%, 프로안토시아니딘 10%미만, 알킬페놀화합물 10ppm이하를 함유하는 것이 특징인 은행잎 추출물.
  4. 은행잎으로부터 플라본 글리코시드 함량이 40∼60%인 플라본 농축물을 제조하는 방법에 있어서, (a) 플라보 글리코시드의 함량이 높은 신선한 또한 건조한 은행잎을 40∼100℃에서, 수성아세톤, 탄소수 1∼3의 수성 알카놀 또는 무수 메탄올로 추출하고, (b) 상기 추출물을 그 유기용매 함량이 10중량%이하가 되게 유기용매의 대부분을 제거하고 최후 증류단계에서 물을 가하고, (c) 잔존하는 농축수용액을 물로 희석하여, 그 고체함량이 15∼20중량%가 되게 하고, 교반하면서 25℃이하의 온도에서 침전물이 형성될때까지 방치 냉각하고 수중에 난용성인 친유성 성분으로 된 상기 침전물을 제거하고, (d) 그 잔존수용액을 비점이 120℃이하인 포름산 또는 초산의 에스테르, 또는 상기 에스테르와 비점이 약 60∼100℃인 지방족 또는 지환식 탄화수소 9 : 1∼7 : 3의 혼합물로써 다단 추출처리하고, (e) 그 잔존수용액으로부터 증류에 의하여, 용해된 에스테르 및 탄화수소를 제거하고, (f) 그 얻어진 용액을 물과 섞이지 않는 탄소수 4∼5의 알카놀로 추출하고, (g) 그 부탄올상 또는 펜탄올상을 소량의 물로 수세하고, (h) 그 알카놀상들을 계속적으로 농축하고, 잔량의 용매를 에탄올과 물을 가해서 공비 증류시켜 완전 제거함을 특징으로 하는 플라본 농축물의 제조방법.
  5. 제4항의 (d)단계에 의하여 얻어진 초산에틸 또는 초산에틸/탄화수소 추출물을 활성탄으로 처리하여 동반물질들을 제거하거나, 세파덱스 LH-20R또는 실리카 겔 충전된 칼럼 크로마토 그래피에 의해 상기 동반 물질들을 제거함을 특징으로 하는 깅골리드/바이로발리드 농축물의 제조방법.
  6. 제4항의 (d)단계에 의하여 얻어진 에스테르 또는 에스테르/탄화수소 추출물을 활성탄으로 처리하여 동반물질들을 제거하고, 계속하여 깅골리드를 석출시키고, 그 모액으로부터 칼럼 크로마토 그래피에 의하여 순수한 바이로발리드와 깅골리드를 분리하는 것이 특징인 순수 바이로발리드 및 바이로발리드가 없는 깅골리드-혼합물의 제조방법.
  7. (a) 제5항에 의한 깅골리드, 바이로발리드 농축물 또는 제6항에 의한 순수 깅골리드 또는 순수 바이로발리드의 알콜용액을 첨가하여 알킬페놀 화합물의 함량을 10ppm으로 감소시킨 후, 제4항에 의한 플라본 농축물의 알콜수용액을 비점이 60∼100℃인 지방족 또는 지환식 용매로 추출하고, (b) 그 수상을 감압 농축하고, 60∼80℃의 온도에서 증발시켜 함수량이 5%미만인 건조추출물을 얻는 것이 특징인 은행잎 추출물의 제조방법.
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