KR0171448B1 - 혈액샘플의 해당억제용 장치 - Google Patents

혈액샘플의 해당억제용 장치 Download PDF

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로사다 로버트
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알. 피. 올뮬러
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Abstract

본 발명은 형성된 첨가제 입자들을 포함하는 혈액채취 장치에 관한 것이다.
첨가제 입자들은, 본 발명의 첨가제 입자들의 성분들이 각각 형성된 입자라는 점에서 혼합된 분말로되는 이용가능한 첨가제제들 보다 개선점을 지닌다. 형성된 첨가제 입자들은 플로라이드염 및 에틸렌디아민테트라아세테이트 염 또는 헤파린염을 포함하여, 저 용혈현상으로 혈액 표본의 해당 및 응고를 일관되게 최소화시킨다.

Description

혈액샘플의 해당억제용 장치
제1도는 스토퍼 (stopper) 를 지닌 전형적 혈액 채취튜브의 사시도.
제2도는 본 발명의 입자 첨가제제를 포함하는, 제1도의 선 2 - 2를 따라 취해진 튜브의 종단면도.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
10 : 혈액 채취 튜브 12 : 내측벽
14 : 스토퍼 ( stopper) 15 : 스커트 ( skirt)
16 : 개방단부 18 : 폐쇄단부
20 : 입자 첨가제제
[발명의 배경]
1. 발명의 분야
본 발명은 화학연구에 사용하기 위한 혈액 채취 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 결합된 항- 해당 ( antiglycolysis ) 및 항-응고(anticoagulation ) 특성을 지니는 첨가 입자제제를 포함하는 혈액 채취 장치에 관한 것이다.
2. 관련기술의 설명
혈액의 채취, 원심분리 및 표본에 대한 혈당치의 측정을 실시하는데는, 일련의 단계들이 요구된다. 상기 요구되는 단계들은, 채취 및 시험의 증가된 복잡성으로 인하여 시간이 걸리기 때문에, 작업능률이 저하된다.
혈액이 채취된후 튜브에 남도록 허여될때, 해당 즉 혈액내의 세포들에 의한 당 성분의 소비로 인하여 시간의 경과에 따라 표본의 혈당치는 감소한다. 따라서, 시험전 일정기간동안 채취 및 저장되는 혈액의 해당을 억제하기 위한 첨가제 또는 시약이 필요하다.
혈액의 해당을 감소시키기 위해 전형적 항해당제인 소듐 플로라이드가 사용되 어 왔다. 소듐 플로라이드는 항해당 작용 뿐만 아니라 용혈 독성 ( hemolytictoxicity ) 및 항응고 작용과도 관련되어 있다.
그러나, 항해당 작용을 위해 그리고 용혈현상을 피하기 위해 필요한 낮은 첨가제 수준에서 소듐 플로라이드의 항응고 작용은 충분하지 않다. 따라서, 소듐 플로라이드로 처리된 혈액 샘플은 플라즈마의 용혈현상에 의해 영향받은 방법들에 의해 당분 함량의 분해를 위해 적절하지 않다. 따라서, 항응고제로 사용된 소듐플로라이드는 혈당 분해의 이차적 방법을 제한한다. 소듐 플로라이드의 단점을 개선하기 위해, 다른 성분이 소듐 플로라이드와 결합되어, 혈액 채취 장치에 사용하기 위한 첨가제제를 형성할 수 있다. 표본내의 용혈현상은 포도당치에 영향을 주기 때문에, 성분의 낮은 용혈 독성 형태는 항응고를 위해 바람직하다.
동결건조, 진공건조, 액체 충전 및 분말충전은 혈액 채취장치내로 첨가제제를 충전시키기 위한 종래의 방법들이다. 그러나, 상기 종래의 방법들은 단점들을 지닌다. 동결건조의 경우, 첨가제제들은 건조후 다시 재수화될 수 있는바, 그것은 바람직하지 않다. 건조방법에서는, 첨가제제들이 튜브내부에 국한되는 경향이 있다. 또한, 진공건조방법은 첨가제들의 용해성에 악영향을 줄 수 있다.
제제들의 분말 충전은, 튜브내로 충전하기전 건조 혼합되는 2가지이상의 성분들을 지니는 첨가제를 발생시키기 위해 일반적으로 사용된다. 그러나, 각각의 성분의 상이한 비중 및 입자크기로 인하여 성분비가 변화하기 때문에, 혼합 및 충전 하는 것이 매우 힘들다. 분말 혼합은 성분들을 이동시킨후 고속 믹서에 혼합하는 것으로 이루어진다. 그결과는 튜브내로 분배되는 벌크 ( bulk ) 분말 혼합물이다. 각각의 성분은 건조 혼합된 분말제제의 다른 성분으로부터 충격 또는 진동에 의해 분리된다. 그 결과적으로, 각각의 튜브의 성분비는 변화한다.
첨가제의 항해당 및 항응고 성분들의 저 용해도때문에 액체 충전은 실용적이지 않다. 저 용해도로 인하여, 희석에 의해 결과 플라즈마 샘플의 포도당치를 감소시키는 다량의 액체 충전이 필요하다. 더우기, 액체 첨가제들은 플라스틱 튜브들을 통하여 침투되어, 첨가제의 건조 및 낮은 용해성의 원인이 되기 때문에 액체 충전은 실용적이지 않다.
따라서, 혈액 채취 장치에 대한 개선된 충전성과 감소된 용혈성을 지니는 고체 첨가제제에 대한 필요가 있다. 혈액 채취 튜브들은, 튜브들내의 첨가 충전제제들이 시험 또는 분석에서 효과적으로 작용하고, 그 제제들이 시험 또는 분석을 방해하지 않도록 설계될 필요가 있다. 그러한 시험들은 혈액학, 혈액화확, 혈액형 결정, 독성분석 및 치료용약물 조절등을 포함한다.
[발명의 개요]
본 발명은 첨가제제가 저용성성분, 플루오르화 염 및 고용성 성분, 항응고제를 포함하는 혈액 채취 장치에 관한 것인바, 상기 첨가제 입자는 약 130 - 350메시크기를 지닌다.
플루오르화염은 소듐 플로라이드 리튬 플로라이드, 포타슘 플로라이드 또는 암모늄 플로라이드되는 것이 바람직하다.
항응고제는 에틸렌디아민테트라아세테이트염(EDTA)또는 헤파린염으로되는 것이 바람직하다. 헤파린염은 소듐 헤파린, 리튬 헤파린 또는 암모늄 헤파린일 수 있다.
상기 EDTA는 에틸렌디아민테트라아세테이트 디소듐(EDTA - 2Na) 또는 에틸렌디아민테트라아세테이트 디포다슘 ( EDTA - 2K )으로 되는 것이 바람직하다.
첨가 입자 제제는 혈액 1.0ml당 약 1.0mg내지 약 10.0mg의 플로라이드염 및 약 1.0mg 내지 약 10.0mg의 EDTA 또는 약 1.0미합중국 약전 ( USP ) 단위내지 20.0 USP단위의 헤파린염을 포함하는 것이 바람직하며, 혈액 1.0ml당 약 1.5mg의 플로라이드염 및 약 3.0mg의 EDTA또는 10 USP 단위의 헤파린염을 포함하는 것이 가장바람직하다.
본 발명의 첨가제 입자들은 후술되는 (a) 플로라이드염과 항응고제를 혼합하는 단계; (b) 그 혼합물에 증류수를 첨가하는 단계; (c) 혼합물을 입자로 형성하는 단계; (d) 입자들의 수분 함량이, 결정체의 수분을 배제하고 약 0.5%이하로 될때까지 입자들을 열건조시키는 단계; (e) 입자들을 밀링하는 단계; 및 (f) 입자들을 체로쳐서 약 130 내지 350메시 크기를 지니는 입자들을 획득하는 단계; 들을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
첨가제 입자들의 메시크기는 약 130내지 180으로 되는 것이 가장 바람직하다.
상기 형성단계는 분무-건조, 압출, 제립 ( granulating ) 등으로 되는 것이 바람직하다.
첨가제 입자들의 형태 및 입자 크기가 균일하기 때문에 그것의 붕괴 및 용해속도 또한 균일하다. 따라서, 혈액에 대한 첨가제의 효과, 즉 해당 및 응고를 방지하기 위한 능력은 일정하다. 입자의 고용해성 성분이 용해됨에 따라, 그것은 본 경우 플로라이드염인 저용해성 성분을 혈액표본내로 분산시켜, 용해를 위해 이용가능한 표면적을 증가 시킨다.
본 발명으로 인해, 튜브들내의 상업적 이용가능한 첨가제들과는 현저히 달라서, 약 130 내지 350 메시크기를 지니는, 플로라이드염 및 항응고제를 포함하는 본발명의 첨가 입자제제는 혈액 채취 튜브내로 더 용이하게 충전될 수 있다. 이러한 입자 제제를 지니는 혈액 채취 튜브는 낮은 용혈작용으로 채취된 표본에 원하는 항해당 및 항응고 특성을 제공할 것이다.
더우기, 상업적으로 이용가능한 첨가 제제들에 비하여 본 발명의 첨가입자 제제는 더 일관된 결과를 제공한다. 상업적으로 이용가능한 첨가제제들은 소듐 플로라이드 및 EDTA 를 포함하는 혼합된 분말 제제들로 구성된다. 혼합된 분말 혼합물들에 있어서, 각각의 성분의 밀도 및 입자크기는 변화하여, 튜브충전과정증 비를 변화시킨다.
상기 상업적 이용가능한 제품은 소듐 플로라이드 및 에틸렌디아민테트라아세테이트 디소듐의 분말 충전을 포함하는 (뉴저지 07417 - 1880, 플랭클린 레이크스, 1벡톤드라이브에 소재하는 벡톤, 디킨슨 앤드 컴퍼니의) VACUTAINERⓡ Glass Tubes, 등록 제367728호를 포함한다.
본 발명의 첨가 입자제제들은 혈액표본과 더 일관적이고 더 나은 접촉을 제공하여, 혈액 표본내로 첨가제 입자의 더 신속한 용해가 촉진되며, 혈액표본의 해당및 응고의 개시가 방지된다.
가장 주목할만한 것은, 본 발명의 첨가 입자 제제가 장치의 보장기간 동안 첨가제 농도에 더 안정한 혈액을 제공하여, 제품의 보장기간동안 제품성능이 더 일관되게 유지된다.
더우기, 본 발명의 첨가 입자제제는, 동일한 성분들의 분말 혼합된 제제들에 비하여 실질적으로 개선된 유동특성을 지닌다.
종래의 충전과정들과는 다르게, 본 발명의 첨가제 입자는 용액의 준비, 분말의 혼합 또는 첨가제를 충전시킨후, 건조절차를 필요로하지 않는다. 분말 혼합된 제제의 제조 및 실증 ( validation ) 은 시간소모적이며, 일관된 제제를 제공하지 않는다. 더우기, 실질적으로 재료가 낭비되어, 분말 혼합의 균질성을 유지하는것은 어렵다. 게다가, 분말 혼합의 밀리그랩량의 조제공정은 필요한 혼합비와 실질적으로 상이하게될 수 있는 각각의 튜브 분취량 ( aliquot ) 으로 될 수 있다. 따라서, 제립된 첨가 입자 제제의 제조 및 제어는 간단하고 효과적이며, 샘플의 응고 및 해당을 억제하기 위한 더 정확하고 신뢰성 있는 수단을 제공한다.
더우기, 본 발명에 따른 장치 및 그 장치를 제조하기 위한 방법은 비용이 저렴하다. 튜브내로 제립된 입자 첨가제제를 제공하는데 있어서 증가된 정밀도는 더 적은 양의 성분들이 사용될 수 있게 한다. 따라서, 제조중 낭비가 최소화되고 비용감소가 실현된다.
첨가 입자제제는, (i) 샘플의 개선된 항응고성으로 인하여 플라즈마내의 피브린의 형성이 감소되기 때문에 자동분석기의 직접 샘플링 장치 노즐 또는 탐침이 쉽게 막힐것 같지 않으며; (ii) 충전 성분들의 일관성으로 인한 개선된 첨가제 충전; 및 (iii) 고용해성 성분내에 저용해성 성분의 분산으로 인한 저용해성 성분의 개선된 용해속도; 와 같은 다수의 인자들에 의해 혈액의 채취 및 분석을 개선시킨다.
따라서, 본 발명의 방법 및 첨가 입자제제는 채취 장치들 및 그 내부에 포함된 샘플들에, 결합된 항응고성 및 항해당성을 부여한다.
본 발명의 첨가 입자제제는 입자 성분들의 일관성으로 인한 개선된 첨가제 충전을 지닌다. 에러는 충전에러와 분리 ( segregation ) 에러의 조합이 아니라 충전에러로 제한되기 때문에, 플로라이드 염과 항응고제의 충전에 있어서의 변화는 감소된다. 분리에러는 충전 과정중 밀도 및 입자 크기의 차이로 인한 화학성분들의 분리로 인하여 발생한다. 게다가, 입자크기 범위를 조절함으로써 체적 충전에러 자체는 감소된다. 더우기, 보조성분들의 충전량에 있어서 전체적 변화를 감소시키는 것은 혈액비에 대해 적절한 첨가제를 유지함으로써 표본의 질을 향상시킨다. 따라서, 첨가입자 제제의 성능은 신뢰성있고 일관성있게 된다.
본 발명의 첨가 입자제제는, 제립된 입자 첨가제의 사용으로 혈액샘플의 용혈반응이 최소화되고, 따라서 혈중 포도당치 데이타가 정확하다는 점에서 종래의 첨가제제들 보다 더 유리한 점을 지닌다. 포도당의 측정을 위한 방법들에 있어서의 변화 및 다수의 기구 때문에, 각각의 포도당 처리상의 용혈 효과의 양은 중요하다. 정확한 포도당 측정을 위해, 본 발명의 제립된 첨가제 입자를 사용함으로써 용혈현상을 피하거나 또는 최소화하는 것이 바람직하다. 더우기, 전형적 첨가제제들은 혈액 채취후 시간의 경과에 따라 용혈을 발생시키며, 따라서, 표본은 비색 정량분석법( colorimetric assay method ) 에 의해 포도당치의 부정확한 데이타를 나타내기 쉽다.
[상세한 설명]
본 발명은 다른 특정 형태로 구체화될 수 있으며, 단지 예시적으로 상세히 설명된 어떤 특정 실시예로 제한되지 않는다. 본 발명의 범위 및 정신으로부터 벗어나지 않고, 다양한 다름 변형예들이 당업자들에게 자명하게 되며, 당업자들에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명의 범위는 첨부된 특허 청구의 범위 및 그 등가물에 의해 정해진다.
본 발명의 첨가 입자제제는 저 용해성 성분 및 고 용해성 성분을 포함하는 것이 바람직하다. 그 첨가 성분들을 함께 결합하는 것은 고 용해성 성분내에 저용해성 성분의 분산으로 인하여, 저용해성 성분의 용해 속도를 증가시킨다. 따라서, 고용해성 성분이 혈액표본내에 용해됨에 따라 저용해성 성분속도로 표면적이 노출된다. 저 용해성 성분은 플로라이드염으로 되고, 고용해성 성분은 항응고제로 되는 것이 가장 바람직하다.
플로라이드 염은 소듐 플로라이드, 리튬 플로라이드, 포타슘 플로라이드 또는 암모늄 플로라이드로 되는것이 바람직하다. 플로라이드 염은 소듐 플로라이드로 되는 것이 가장 바람직하다.
항응고제는 에틸렌디아민테트라아세테이트 염 (EDTA) 또는 헤파린염으로 되는 것이 바람직하다. 헤파린염을 소듐헤파린, 리튬헤파린 또는 암모늄 헤파린으로 될 수 있다.
EDTA 염은 에틸렌디아민테트라아세테이트 디소듐 (EDTA-2Na) 또는 에틸렌디아민테트라아세테이트 디포타슘 (EDTA-2K)으로 되는 것이 바람직하다.
첨가 입자제제는, 혈액 1ml당,(a) 약1.0 - 10.0mg의 플로라이드염; 및 (b) 약1.0 - 약 10.0mg의 EDTA염 또는 약 1.0 - 20 USP 단위의 헤파린염; 을 포함하는 것이 바람직하다.
첨가 입자제제는, 혈액 1ml당 약 1.5 mg의 플로라이드염 및 약 3.0mg의 EDTA염 또는 10 USP 단위의 헤파린염을 포함하는 것이 가장 바람직하다.
첨가제제의 입자 메시크기는 약 130 - 350 으로 되는 것이 바람직하며, 약 130 - 180으로 되는 것이 가장 바람직하다.
첨가 입자 제제는, (a) 소듐 플로라이드 및 EDTA염 또는 헤파린염을 혼합하는 단계; (b) 상기 혼합물에 증류수를 첨가하는 단계; (c) 혼합물을 입자로 형성하는 단계; (d) 입자들의 수분함량이, 결정체의 수분을 배제하고 약 0.5% 이하로될때까지 입자들을 열건조시키는 단계; 및 (e) 입자들을 밀링하느 단계; 및 (f) 입자들을 체로 쳐서 약 130 내지 350메시 크기를 지니는 입자들을 획득하는 단계; 들을 포함하는 방법에 의해 조제된다.
상기 형성단계는 분무 - 건조, 압출, 제립등으로 되는 것이 바람직하다.
첨가제 성분들의 상호 결합은 고용해성 성분(항응고제)내에 저용해성 성분의 분산으로 인하여, 저용해성 성분(플로라이드염)들의 용해속도를 증가시킨다. 따라서, 고용해성 성분이 용해점에 따라, 저용해성 성분의 표면적은 노출되고 증가한다.
본 발명의 첨가 입자 제제를 지닌 튜브의 장점은 더 정확하고 균일한 충전, 인정된 시험값들, 더 낮은 용혈반응 및 혈액 표본내로 입자의 양호한 용해속도이다.더우기, 혈액 표본에 대한 입자의 노출이 향상된다.
본 발명의 혈액 채취장치는 진공 혈액 장치 또는 비 - 진공 혈액 채취장치중 한가지로 될 수 있다. 혈액 채취장치는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 또는 폴리프로필렌으로 제조되는 것이 바람직하다.
물은 제품 또는 환경에 대하여 최소의 유해효과를 지니기 때문에, 입자를 혼합 및 형성하기 위한 용제로서 물이 사용되는 것이 가장 바람직하다.
여러가지의 다른 성분들이 입자들내로 형성될 수 있다. 그것들은 폴리비닐피롤리돈 및 카복시메틸 셀룰로즈를 포함한다.
도면들을 참조하면, 제1도는 개당단부(10), 폐쇄단부(18) 및 스토퍼(14 ;stopper) 를 지니는 전형적 혈액 채취 튜브(10) 를 제시하는바, 상기 스토퍼는 스토퍼(14) 를 적소에 유지하기 위해 튜브 내측벽(12) 내로 연장하고, 내측벽(12)에 대하여 처리하는 하환형부 또는 스커트(15) 를 포함한다.
제2도는 전형적 혈액 채취 튜브내의 본 발명의 제제의 입자를 제시한다. 입자 첨가제제(20)는 튜브의 폐쇄단부 근처에 제시된다.
관심의 대상인 혈액의 샘플이, 입자첨가제제(20)을 포함하는 튜브(10)내로 이동될 수 있다. 혈액 샘플은 입자 첨가제제(10)와 효과적으로 접촉하며, 입자첨가제제(20)은 혈액샘플에 쉽게 용해되어, 그 기간동안 해당 및 혈액응고가 실질적으로 방지된다.
발명의 범위 및 정신으로 부터 벗어남없이 다양한 다른 변형예들이 당업자들에게 자명하게되며, 당업자들에 의해 용이하게 제조될 것이다.
실시예들은 본 발명의 어떤 특정 실시예로 제한되지 않으며, 단지 전형예이다.
[실시예 1]
첨가 입자제제의 조제
약 30ml의 증류수에 약 50g의 소듐플로라이드와 약 100g의 EDTA - 2Na을 용해시킴으로써 입자제제가 조제된다. 수성제제가 형성된후, 입자들로 건조된다. 그후 입자들은 밀링되고, 약 130 -180메시크기까지 체로 쳐진다. 각각의 튜브에는 9mg의 제제가 배치된다.
튜브들은 2ml의 혈액을 흡입하는 동안 각각 진공으로되며, 클러저로 시일되고, 2.5메가래드에서 감마선조사에 의해 살균된다.
[실시예 2]
첨가 입자제제와 상업적 이용가능한 첨가 제제들의 성능의 비교분석
실시예1에서 조제된 첨가입자 제제가 2mL흡입 13 x 100mm크기 진공된 (유리 및 플라스틱의) 혈액 채취 튜브에서 시험된다. 9mg의 공칭입자들이 각각의 형태의 튜브내로 충전된다. 사용된 대조구는 VACUTAINERⓡ브랜드 진공튜브(유리, 13 x 100mm, 7.0mL) 이다. 24.5mg의 소듐 플로라이드 및 디소듐 EDTA 의 공칭첨가제 분말 혼합물이 각각의 대조 튜브내로 충전된다.
20개의 도너(donor)들이 혈액 표본들을 제공하는바, 각각의 도너는 혼합된 분말 첨가제를 포함하는 3개의 VACUTAINERⓡ튜브들, 첨가입자제제를 포함하는 3개의 플라스틱 튜브를 첨가입자 제제를 지니는 3개의 유리 튜브들내로 혈액 표본을 제공한다. 따라서, 혼합된 분말 제제를 포함하는 60개의 VACUTAINERⓡ튜브들, 첨가제 입자를 포함하는 60개의 플라스틱 튜브들 및 첨가제 입자를 포함하는 60개의 유리 튜브들이 시험된다.
흡입직후, 튜브들은 10회의 완전한 반전으로 혼합된다. 그후 튜브들이 저장된다. 4시간의 저장후, 각각의 형태의 20개의 튜브들이 25℃에서 10(±2)분 동안, 1,000 RCF로 원심분리된다. 각각의 표본의 플라즈마는 용혈반응에 대해 시각적으로 평가된후, 헥소키나아제법을 사용하여 Roche COBAS FARAⓡⅡ (뉴저지, 브랜치버그, Roche Diagnotics의 상표명)상의 포도당에 대해 분석된다. 그후 튜브들의 표본들은 재혼합되고, ASTM#50 와이어 메시체 (뉴저지, 오렌지버그 소재, Fischer Scientific, Inc. 에 의해 판매되는)를 통하여 부어져, 혈액응고를 체크한다. 72시간저장후, 각각의 형태(대조구, 플라스틱 및 유리)의 20개의 튜브들이 상기와 같이 시험되었다. 시각적 용혈에 대한 혈장의 평가가 채취후 24시간과 48시간에 모든 튜브들에 대하여 행해진다.
임상시험은(4℃에서 뿐만 아니라 실온에서) 72시간후에 조차도 입자첨가제제를 포함하는 튜브들의 시각적 용혈 현상의 발생을 나타내지 않는다. 이것은 또한 포도당치에 있어서, 대조 튜브에서보다 평가튜브들에 대한 더 낮은 증가를 나타낸다. 그 데이타는 또한 72시간 이상 동안 첨가 입자제제를 포함하는 튜브들 이대조 제품보다 더적은 포도당치의 증가를 나타내었고, 더 나은 안정성을 나타내었다.
표 1은 임상시험의 결과를 요약한다.
결론적으로, 첨가입자 제제는 분말 혼합된 첨가제제보다 용혈 및 응고에 있어서 개선된 성능을 제시한다. 또한 첨가입자제제는 샘플의 포도당치를 증가 시키는데 더 저항적이어서, 더나은 표본 안정성을 나타내었다.
모든 평가 튜브들이 대조튜브보다 더 높은 초기 포도장치를 지시하기 때문에, 첨가제 입자들을 포함하는 플라스틱 및 유리 튜브들은 더 빨리 용해되어, 혼합된 분말 첨가제제를 지닌 유리 튜브를 사용하는 것보다 해당 억제가 더 잘된다는 것을 알 수 있다.

Claims (1)

  1. 상단부, 하단부, 상기 상단부로 부터 상기 하단부까지 연장하며 외측표면 및 내측표면을 포함하는 측벽 및 저용해성 성분 및 고용해성 성분을 포함하는 제립된 첨가제 입자를 포함하며, 상기 입자들은 약 130 내지 약 350메시 (mesh)크기를 지니며, 상기 고용해성 성분은 혈액 표본내로 상기 저용해성 성분을 용해시키고 분산시켜, 그로인해 용해를 위해 상기 저용해성 성분의 표면적을 노출시키고 증가시키는 혈액 채취장치.
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