KR0143718B1 - 항암 활성을 갖는 신규 제리쿠드라닌 이 및 제이 화합물, 및 그의 제조방법 - Google Patents

항암 활성을 갖는 신규 제리쿠드라닌 이 및 제이 화합물, 및 그의 제조방법

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Abstract

본 발명은 암세포에 대해 매우 높은 항암 활성을 나타내는 신규 플라보노이드계 항암물질인 제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J) 화합물, 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J) 화합물은 꾸지 뽕나무 추출액으로부터 분리, 저어제 과정을 거쳐 수득할 수 있는 신규 물질로서, 신장암 세포, 유방암 세포, 혈액암 세포, 전립선암 세포, 폐암 세포, 간암 세포, 대장암 세포, 피부암 세포, 자궁암 세포, 중추 신경계암 세포 등을 비롯한 다양한 암 세포에 대해 강한 항암활성을 나타내어 암 치료에 매우 유용한 플라보노이드계 천연물 유래 항암물질이다.

Description

항암 활성을 갖는 신규 제리쿠드라닌 이 및 제이 화합물, 및 그의 제조방법
제1도는 본 발명의 제리쿠드라닌 이(gericudranin E) 화합물의 수소 핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼 결과를 나타낸 것이고,
제2도는 본 발명의 제리쿠드라닌 이 화합물의 탄소 핵자기 공명(13C-NMR) 스펙트럼 결과를 나타낸 것이며,
제3도는 본 발명의 제리쿠드라닌 제이(gericudranin J) 화합물의 수소 핵자기 공명 (1H-NMR) 스펙트럼 결과를 나타낸 것이고,
제4도는 본 발명의 제리쿠드라닌 제이(J) 화합물의 탄소 핵자기 공명(13C-NMR) 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 신규 화합물 제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J)(gericudranin E J)및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 암세포에 대해 매우 높은 항암 활성을 나타내는 신규 플라보노이드계 항암물질인 제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J) 화합물, 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J) 화합물은 약용 식물의 일종인 꾸지 뽕나무 (Cudurania tricuspidata)의 추출액으로부터 얻을 수 있는 화합물로서 신장암세포, 유방암세포, 혈액암세포, 전립선암세포, 폐암세포, 간암세포, 대장암세포, 피부암세포, 자궁암세포 및 중추신경계 암세포를 포함한 각종 암세포에 대해 강한 항암활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물의 구조식 및 이화학적 특성은 당해분야에 현재까지 보고된 바가 없으며 본 발명자들에 의해 처음으로 발견된 신규 화합물이다.
꾸지 뽕나무로보터 의학적으로 유용한 활성물질을 생산하기위한 연구는 노무라[Nomura, T., Heterocycles, 20(2), 213-218(1983)], 후지모토 [Fujimoto, T., Planta medica, 50(3), 218-221(1984)], 하노[Hano, Y., Planta medica 56(4), 399-402; 56(5), 478-481:57(2),172-175 (1991)], 박[박종철, 약학회지, 36(1), 40-45(1992)], 양[Young, H. S., Arch Pharmacal Res., 12(1), 39-41(1989)], 유[유익동외, 한국 특허출원 제92-18255호(1992)]등에 의해 시도되었으나, 본 발명의 화합물과 동일한 물질은 밝혀진 바가 없었다. 특히, 상기 유 등이 본 발명의 화합물과 유사한 제리쿠드라닌 에이(A), 비(B) 및 씨(C) 물질을 발견하여 특허출원(한국특허출원번호 제92-18255호)하였으나, 상기 물질들은 본 발명의 제리쿠드라닌 이(E) 또는 제이(J) 화합물과는 이화학적 특성, 화학 구조 및 활성 등이 매우 다르다.
따라서, 본 발명의 목적은 보다 강한 항암 활성을 나타내는 신교 물질을 제공하는 것이다. 즉, 본 발명의 목적은 기존에는 밝혀진 바가 없는, 종래의 항암물질보다 증대된 항암활성을 나타내어 암치료에 유용한, 개선된 신규 플라보노이드계 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제리쿠드라닌 이(E) 및/또는 제이(J) 화합물, 그의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 암치료에 유용한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 꾸지 뽕나무를 메탄올로 추출하는 것을 포함하는, 상기 제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J) 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 각각 하기 일반식(I)을 갖는 항암 활성물질 제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J) 화합물, 및 이들의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 일반식에서, 제리쿠드라닌 이(E)는 R이인 경우이고, 제리쿠드라닌 제이(J)는 R이 H 인 경우이다.
상기 본 발명의 신규 항암물질은 한국의 중남부 지방에 자생하는 약용 식물인 꾸지 뽕나무로부터 추출, 정제할 수 있다. 예를들면, 꾸지 뽕나무의 껍질을 상온에서 풍건한 후, 절단하고, 메탄올 용액, 바람직하게는 75 내지 85%, 가장 바람직하게는 80%의 메탄올용액을 사용하여 추출한 다음 추출액을 농축한다. 이어서, 상기 농축액을 에틸아세테이트로 추출하여 에틸 아세테이트 층을 농축시키고, 농축된 에틸아세테이트 층을 30:1, 20:1, 10:1 및 5:1 의 클로로포름:메탄올 전개용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행한다. 이로부터 얻어진 분획을 다시 박층 크로마토그래피 (T L C)에서 5:1 클로로포름:메탄올 용매로 전개시켜 각각 제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J)의 RfCVLDLS 0.53 및 0.63에 해당하는 분회개을 각각 분리한다. 그런 다음, 수득된 각 분획을 순수하게 정제하기 위해 아세토니트릴을 용출제로 사용하여 ODS 역상 컬러에 걸어주면 체류시간 약 30분 및 21분에 각각 단일 피이크를 얻을 수 있다. 따라서, 상기 각각의 피이크를 분취하여 30분대에서 순수하게 정제된 물질을 제리쿠드라닌 이(E)로, 및 21분대에서 정제된 물질을 제리쿠드라닌 제이(J)로 각각 명명하였다. 상기 정제 절차를 단독적으로 또는 복합적으로 반복하여 보다 순수한 정제 물질을 더욱 용이하게 얻을 수 있다.
이상과 같이 꾸지 뽕나무의 추출액으로부터 분리, 정제에 의해 수득된 본 발명의 제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J) 화합물의 이화학적 특성은 각각 다음과 같다.
제리쿠드라닌 이(Gericudranin E)
(1)물질의 성상: 황색 분말
(2)분자량: 500
(3)분자식:C29H24O8
(4)질량 분석치(M+H)+: 501m/z
(5)융점: 120℃
(6)핵자기 공명(NMR) 스펙트럼
듀트로메탄올(CD3OD)을 용매로 사용하고 테트라메틸실란(T M S)을 표준물질로 하여 측정한 수소 핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼과 탄소 핵자기 공명(13C-NMR) 스펙트럼 결과는 각각 제1도 및 제2도에 나타낸 바와 같다.
(7)용해성
가용성 용매: 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 아세톤
불용성 용매: 물, 클로로포름
(8)박층 크로마토그래피(T L C)에서의 Rf치
흡착제: 실리카 T L C 머크사 5715
전개 용매: 5:1 클로로포름:메탄올
Rf: 0.53
(9)화학구조식
제리쿠드라닌 제이(Gericudranin J)
(1)물질의 성상: 황색 분말
(2)분자량:394
(3)분자식: C22H18O7
(4)질량 분석치(M+H)+:395 m/z
(5)융점: 125℃
(6)핵자기 공명(NMR) 스펙트럼
듀트로메탄올(CD3OD)을 용매로 사용하고 테트라메틸실란(T M S)을 표준물질로 하여 측정한 수소 핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼과 탄소 핵자기 공명(13C-NMR) 스펙트럼 결과는 각각 제3도 및 제4도에 나타낸 바와 같다.
(7)용해성
가용성 용매: 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 아세톤
불용성 용매: 물, 클로로포름
(8)박층 크로마토그래피(T L C)에서의 Rf치
흡착제: 실리카 T L C 머크사 5715
전개 용매: 5:1 클로로포름:메탄올
Rf:0.63
(9)화학구조식
본 발명의 화합물은 간암세포, 대장암세포, 자궁암세포 중추신경계 암세포등을 비롯한 다양한 암세포에 대해 보다 강한 항암 활성을 나타내므로 암치료에 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 그의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 암치료에 유용한 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 제리쿠드라닌을 유효성분으로 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 항암제 조성물을 제조할 수 있다. 항암제 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 경구투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제와 같은 단위 투여형 또는 수회 투여형 약제학적 제제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 제리쿠드라닌을 유효성분으로 함유하는 항암제는 목적하는 바에 따라 피하 투여, 정맥내 투여, 경피 투여, 비강 흡입, 주입 펌프, 위장관 투여 등의 방법으로 비경구 투여하거나, 경구투여할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 인체에 사용할 경우 10 내지 500mg/체중kg/1일의 양으로 투여할 수 있으며 경우에 따라서는 용량을 수회로 분할하여 사용하는 것이 유리하다.
그러나, 상기 투여량은 치료할 환자의 상태, 체중 및 연령, 질환의 성질 및 중증도, 치료 조성물의 투여 경로 및 방식등에 따라 적절히 조절할 수 있다.
이하 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 구체적으로 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
[실시예]
[실시예1]
꾸지 뽕나무 줄기 껍질을 상온에서 풍건한 후 약 3cm 크기로 절단하여 원료로 사용하였다. 상기와 같이 준비한 뽕나무 줄기 껍질 1 Kg을 3ℓ의 80% 메탄올 용액으로 24시간동안 침출시켜 활성물질을 추출하였다. 동일한 방식으로 2회 더 추출한 후, 추출액을 합하여 감압하에 농축하고, 다시 3ℓ의 에틸아세테이트로 3회 추출한 다음 상기 추출액을 함유하고 있는 에틸아세테이트로 3회 추출한 다음 상기 추출액을 함유하고 있는 에틸아세테이트 층을 감압하에 농축하여 조 유효성분 7g을 수득하였다.
상기에서 얻은 조물질을 다시 클로로포름:메탄올(30:1) 용매로 포화시킨 300㎖의 실리카겔(70 내지 230 메쉬, 머크(Merck)사제품)상에서 30:1, 20:1, 10:1 및 5:1 클로로포름: 메탄올의 구배로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피 (4 x 20cm)하였다. 수득된 분획을 다시 박층 크로마토그래피(T L C)에 걸어 5:1 클로로포름:메탄올 용매로 전개시켜 0.53 및 0.63의 Rf치를 갖는 분획물을 각각 분리하였다. 이어서, 이들 각각의 분획물을 HPLC (ODS, 20 x 250mm, 33% CH3CN, 9.9㎖/분, UV 290nm)를 수행하여 체류시간 30분에서 제리쿠드라닌이(E)에 해당하는 단일물질 150mg 및 체류시간 21분에서 제리쿠드라닌 제이(J)에 해당하는 단일물질 100mg을 수득하였다.
[실시예 2]
꾸지 뽕나무 줄기 껍질을 상온에서 풍건한 후 약 3cm 크기로 절단하여 원료로 사용하였다. 상기와 같이 준비한 뽕나무 줄기 껍질 1 Kg을 3ℓ의 80% 메탄올 용액으로 24시간동안 침출시켜 활성물질을 추출하였다. 동일한 방식으로 2회 더 추출한 후, 추출액을 합하여 메탄올을 제거하기 위해 감압하에 농축하고, HP 20 칼럼 크로마토그래피(5 x 30cm)에 흡착시킨 다음, 50% 메탄올로 세척하고, 무수 메탄올로 용출시켰다. 이로부터 얻어진 분획을 다시 농축하고, 1ℓ의 에틸아세테이트로 3회 반복 추출하였다. 추출액을 함유하고 있는 에틸아세테이트 층을 감압하에 농축하여 조 유효성분 5g을 수득하였다.
상기에서 얻은 조물질을 다시 클로로포름:메탄올(20:1)용매로 포화시킨 300㎖의 실리카겔(70 내지 230 메쉬, 머크사제품)상에서 20:1 및 10:1의 클로로포름:메탄올 구배로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피(4 x 20cm)하였다. 수득된 분획을 다시 박층 크로마토그래피(T L C)에 걸어 5:1 클로로포름:메탄올 용매로 전개시켜 0.53 및 0.63의 Rf치를 갖는 분획물을 각각 분리하였다. 이어서, 이들 각각의 분획물을 가지고 HPLC(ODS, 20x250mm, 33% CH3CN, 9.9㎖/분, UV 290nm)를 수행하여 체류시간 30분에서 제리쿠드라닌 이(E)에 해당하는 단일물질 140mg 및 체류시간 21분에서 제리쿠드라닌 제이(J)에 해당하는 단일물질 100mg을 수득하였다.
[실시예3]
상기 실시예1에서 수득된 제리쿠드라닌 이(E) 화합물의 미생물에 대한 항균활성을 알아보기 위해 1 mg/㎖ 농도의 상기 물질들을 사용하여 페이퍼 디스크법 [Hewitt, W., Theory on a application of microbiolo- gical assay, AP, 1989]을 수행하였다. 그 결과, 제리쿠드라닌 이(E)는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) KCTC 1916 및 KCTC 1928 균주에 대해 항균활성을 나타내었다(각각 생육저지환 직경 9 및 11mm). 본 실시예에서 공시 균주로 사용한 스타필로코커스 아우레우스 KCTC 1928 균주는 페니실린, 카나마이신, 스트렙토마이신, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 매크롤라이드계 항생물질에 내성을 갖도록 제작된 균주로서, 본 발명의 제리쿠드가진 이(E) 화합물은 상기 항생물질들에 내성을 나타내는 균주에 대해 특히 높은 활성을 갖는 항생물질로 확인되었다.
[실시예4]
본 실시예에서는 노화방지 및 식품의 산패등을 방지하는데 있어 중요한 성질인 항산화 활성을 측정하였다. 비효소적 측정 방법의 하나인 Fe++/아스코르베이트 방법[Ohkawa,m H., N. Ohish and K. Yagi., Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction, Anal. Biochem., 95, 351-358(1979)]을 이용하여 지질과산화 저해활성을 측정하였다.
생후 6 주된 흰 쥐 수컷(male sprague-dowley)의 간 마이크로좀을 기질로 하여 인체에 유해한 유리 라디칼(O2 -)을 생성시켜 지질과산화를 유발시킨 후 하기 표1에 나타낸 여러농도의 본 발명의 화합물 제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J)로 각각 처리하여 지질과산화를 억제하는 활성을 측정하였고, 무처리구와 비교하여 상대적인 저해율을 백분율로 나타내었다.
[실시예5]
본 실시예에서는 본 발명의 제리쿠드라닌 화합물의 암세포에 대한 항암 활성을 확인하기 위해 미국 국립 암연구소(NCI)에서 분양받은 암세포주에 대해 상기 실시예1에서 수득한 제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J)의 항암활성을 에스알비(SRB)방법[Monks, a., et al., J. of the National Cancer Institute, 83, 757(1991)]으로 조사하였다. 그 결과 본 발명의 제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J)의 인체 신장암 유래 종양주에 대한 활성유효농도(ED0)는 각각 5.7ppm 및 3.7ppm 으로서 인체신장암 저해 활성을 나타냈다.
[실시예6 내지 15]
본 실시예들은 본 발명 화합물의 각종 암세포에 대한 항암활성을 확인하기 위한 거스로, 미국 암연구소(NCI)에서 분양 받은 암세포주를 이용하여 상기 실시예 5와 동일한 절차에 의해 하기에 나타낸 각 종양세포주에 대한 제리쿠드라닌 이(E)와 제이(J) 물질의 항암활성을 측정하였다.
* 활성을 나타내지 않음
[실시예16]
제리쿠드라닌 물질의 독성시험
본 발명의 제리 쿠드라닌 이(E) 및 제이(J) 화합물을 각각 4주령된 5 마리의 ICR 계 숫놈 마우스 및 5 마리의 ICR계 암놈 마우스에 각 50mg/체중kg/1일의 양으로 경구 투여하고 14 일간 관찰한 결과 10마리 모두 아무런 이상을 발견하지 못하였다. 또한 부검후 장기의 이상유무를 관찰한 결과 장기내의 아무런 이상도 발견하지 못하였다.
이상의 설명에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제리쿠드라닌 이(E) 및 제이(J) 화합물은 항산화활성을 가지고 있어서 노화방지 및 식품의 산패를 방지하는데에 사용될 수 있을 뿐 아니라 뽕나무과 식물로부터 분리, 정제 과정을 거쳐 수득할 수 있는 신규 물질로서, 신장암 세포, 유방암 세포, 혈액암 세포, 전립선암 세포, 폐암 세포, 간암 세포, 대장암 세포, 피부암 세포, 자궁암 세포, 중추 신경계암 세포 등을 비롯한 다양한 암 세포주에 대해 강한 항암활성을 나타내어 암 치료에 매우 유용한 플라보노이드계 천연물 유래 항암물질이다.
이상과 같이 본 발명을 구체적인 실시예를 들어 설명하였으나, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 당해분야에 통상적인 지식을 가진 자에게 자명한 변경, 변형 및 수정은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해하여야 한다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 플라보노이드계 항암물질 제리쿠드라닌 화합물, 그의 유도체 및 약학적으로 허용되는 염:
    상기 일반식에서,
  2. 꾸지뽕나무를 메탄올로 추출함을 포함하는, 제1항의 일반식(1)의 플라보노이드계 제리쿠드라닌 화합물의 제조방법.
  3. 제1항의 플라보노이드계 제리쿠드라닌 화합물, 그의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 암치료에 유용한 약학 조성물.
KR1019940009765A 1994-05-04 1994-05-04 항암 활성을 갖는 신규 제리쿠드라닌 이 및 제이 화합물, 및 그의 제조방법 Expired - Lifetime KR0143718B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR100477896B1 (ko) * 2002-04-25 2005-03-18 한국생명공학연구원 상백피로부터 얻은 헤파리나제 효소 활성 및 암전이활성을 저해하는 활성분획물
KR100594567B1 (ko) * 2004-08-30 2006-06-30 한국생명공학연구원 헤파리나제 효소 활성을 저해하는 상제논 ｃ와 상제논 ｇ

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KR100477896B1 (ko) * 2002-04-25 2005-03-18 한국생명공학연구원 상백피로부터 얻은 헤파리나제 효소 활성 및 암전이활성을 저해하는 활성분획물
KR100594567B1 (ko) * 2004-08-30 2006-06-30 한국생명공학연구원 헤파리나제 효소 활성을 저해하는 상제논 ｃ와 상제논 ｇ

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