JP4787752B2 - ウィタナミド及びウィタノリド組成物及びその使用法 - Google Patents
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Description
なし
単離、精製された下式の化合物:
[上式中、
Rは、
からなる群から選択される];
下式の化合物:
下式の化合物:
及びこれらの混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与して、前記哺乳動物を治療することを含む、方法に関する。
[上式中、
Rは、
からなる群から選択される];
下式の化合物:
下式の化合物:
並びにこれらの混合物からなる群から選択される単離及び精製された化合物を有効量で、組成物に加えることを含む、方法に関する。
(a)抗酸化活性を必要とする組成物と、
(b)抗酸化活性をもたらすに十分な量の、
[上式中、
Rは、
からなる群から選択される];
下式の化合物:
下式の化合物:
並びにこれらの混合物からなる群から選択される単離、精製された化合物と
を含む組成物に関する。
(a)
[上式中、
Rは、
からなる群から選択される];
下式の化合物:
下式の化合物:
並びにこれらの混合物からなる群から選択される単離及び精製された化合物と、
(b)薬学的に許容できる担体と
を含む、組成物に関する。
[上式中、
Rは、
ウィタナミドA(1)は、[α]D=−35°を有する淡褐色の非晶質粉末として得られた。1のHRFABMSは、m/z779.4329(算出値779.4330)で[M+H]+イオンを示し、C40H62N2O13としてその分子式を示した。IRスペクトルは、1633、3413cm−1に吸収帯を示し、分子中にアミドカルボニル及びヒドロキシル基が存在することを示した。δ6.66、6.92、6.99及び7.15でのプロトンNMRシグナルは、5−酸化トリプタミン誘導体14に特徴的であり、それぞれC−6、C−4、C−2及びC−7プロトンに割り当てた。それぞれ1個のプロトンに集積されるδ4.38及び4.30での2つの二重項は、アノマープロトンに由来し、化合物1が二糖を含むことを示した。δ2.84及び3.42で観察された2つの三重項は、トリプタミン部分のそれぞれH−10及びH−11に割り当てた。δ1.27でのブロード1重項に加えて、δ2.12での3重項は、δ5.31での4個のプロトンに集積される多重項と共に、その構造中に不飽和脂肪酸部分が存在することを示した。2重項として現れるδ1.19での末端メチルシグナルは、脂肪酸部分のC−17でのメチン炭素を明らかにした。さらに、1個のプロトンに集積されるδ3.79での多重項により、C−17でのヒドロキシル部分が確認された。δ2.04、2.30及び2.75でのシグナルは、分子中のアリルメチレンプロトンに割り当てた。δ112.4、112.6、112.5、151.0及び133.0での13C NMRシグナルはそれぞれ、5−酸化トリプタミン部分のC−6、C−7、C−3、C−5及びC−9に帰した。δ176.2でのシグナルは、ヒドロキシ脂肪酸成分が、アミド結合により5−酸化トリプタミン部分に結合していることを示した。δ77.7及び22.1でのシグナルは、それぞれ側鎖のヒドロキシル及びメチル炭素に帰していた。アリル炭素に帰するδ28.2、28.1及び26.5での炭素シグナルは、化合物1中でのZとしての二重結合の配置を示した。それというのも、E異性体中のアリル炭素は、32ppm付近に現れるためである(Spinell,A.,et al.,J.Org.Chem.62 5471−5475(1997);及びWenkert,E.,et al.,In Topics in 13C NMR spectroscopy;Levy,G.C.,Ed.;Wiley−Interscience:New York,Vol.2,p81−121)。
−34°の[α]Dを伴う無色の非晶質粉末であるウィタナミドB(2)は、m/z755.4330に[M+H]+を示し、C38H63N2O13として分子式が確認された(算出値755.4331)。2の1H−及び13C NMRスペクトルは、δ5.32にオレフィンプロトンシグナルが存在しない化合物1のスペクトルと非常に似ていた。2の分子イオンは、化合物1のものよりも24amu少ない。このことは、2中の側鎖は飽和されていて、16個の炭素のみを含むことを示していた。グルコース成分内の結合は、δ69.7へのC−6−ダウンフィールドシフトにより、且つC−1”及びH−6’の間に観察されるHMBC相関により、1”→6’であることが明らかになった(図3)。メチルプロトンは、そのHMBCスペクトルにおいて、δ77.7での炭素に相関しており、C−15”’での−OH置換が確認された(図3)。2の提示された構造は、HMQC、HMBC、DEPT及びNOESY実験により確認された。
ウィタナミドF(6)は、少量不純物として脂肪酸グリコシドを有する分離不可能な混合物として得られた。6の1H NMRデータは、ウィタナミドA(1)と類似していた。しかしながら、これは、側鎖中に二重結合に由来するδ5.33での2H多重項を示した。化合物6中に、δ82.0での炭素に関するシグナルと共に、δ0.91でのメチル3重項が現われることは、脂肪酸成分中の末端炭素が、化合物3及び5と同様の置換パターンを有することを示した。6中のオレフィン炭素は、それぞれδ130.9及び130.7に現われた。したがって、これら2個のオレフィン炭素の化学シフトは、0.2ppm異なり、オレフィン部分は、C−9に割り当てられた。二重結合の配置は、C−8及びC−11がδ28.1で現われたので、Zと推測された(Spinell,A.,et al.,J.Orf.Chem.62 5471−5475(1997)。6のHRFABMSは、m/z803.4304[M+Na]+で分子イオンを示し、さらに、その構造中のC−18脂肪酸部分を支持した。
化合物10は、無色の非晶質粉末として単離され、そのFABMSスペクトルでm/z785で分子イオンを示した。10における3421、1724及び1663cm−1でのIR吸収バンドは、分子中に−OH及び飽和ラクトンが存在することを示した。HRFABMSにより、その分子式がC40H65O15(M+H)+785.4325;算出値785.4323)と確認された。δ0.89、1.01、1.25での1重項及びδ1.17及び1.15での2重項は、その1H NMRスペクトルにおいてそれぞれメチル基に割り当てられた。1個のプロトンに関してそれぞれ集積されるδ5.52でのブロード2重項及びδ4.39及び4.36での2重項はそれぞれ、オレフィン及びアノマープロトンに割り当てられた。δ4.24での2重項の2重項及びδ4.0での多重項はそれぞれ、H−22及びH−3に割り当てられた。化合物10及びウィタノリドVI(11)は、同様の1H NMR化学シフトを示した(Matsuda,M.,et al.,Bioorg.Med.Chem.9 1499−1507(2001)。10中での2個のメチル2重項の出現は、α,β−不飽和δラクトン部分中に二重結合が存在しないことを示していた。11と比較して、10において2個のオレフィン炭素が不存在であり、δ178.9でのC=Oが出現していたことから、その分子中の飽和ラクトン環が確認された。アノマー炭素に由来するδ104.8及び103.1での2個のシグナルは、分子中のジグルコシド部分を支持していた。C−6”プロトン(δ3.84、3.66)に比較して、C−6’プロトンのダウンフィールドシフト(4.12及び3.76ppm)は、2個のグルコース成分の1”→6’結合を示した。さらに、ウィタナミドと同様に、C−6(δ69.7)のダウンフィールドシフトによりさらに、グルコシド結合が1”→6’と確認された。δ81.9、58.1、56.1、139.1、125.5、75.1及び73.6でのシグナルはそれぞれ、C−22、C−14、C−17、C−5、C−6、C−1及びC−3に割り当てられた。δ14.2、14.4、19.9、20.5及び21.2で現われた他のシグナルはそれぞれ、18、28、19、27及び21メチル炭素に割り当てられた。ジグルコシド単位は、10のスペクトルデータとウィタノリド11〜13のスペクトルデータを比較すると、C−3に位置付けられた。ラクトン炭素シグナルを除き、10中の他の13C NMR化学シフトは全て、ウィタノシドVI(11)と同様であった。したがって、10の構造は、23,24−ジヒドロウィタノリドVI(12)と導き出された。ウィタノシドVよりも2質量単位ほど高いm/z784での分子イオンはさらに、化合物10に関して提示された構造を支持した。前記のスペクトルデータから、化合物10の構造は、23,24−ジヒドロウィタノリドVIと導き出された。
HRFAB及びFAB(陽イオン方式)質量スペクトルを、Michigan State University Mass Spectrometry Facility CenterにあるJEOL MX110質量分析計で測定した。旋光性を、Perkin Elmer Polarimeter 341(Shelton,CT)で、MEOH中、20℃で測定した。標準的なパルスシーケンスを使用して、1H(50MHz)及び13C(125MHz)及び2D NMR実験をINOVA VARIAN VRX 500装置で実施した。化学シフトを、CD3OD中で測定し、δ(ppm)で表した。HMBCをJ=8Hzのために最適化した。IRスペクトルをMattson Galaxy Series FTIR300でWinFIRSTソフトウェア(Thermo Nicoloet,Madison、WI)分光計を使用して記録した。単離及び精製のために使用された溶剤は全て、ACS級である。MPLCのために使用されたシリカゲルは、Merck Silica gel 60(粒度35〜70μm)であった。SiゲルPTLCプレート(20×20、500μm)をAnaltec,Inc.(Newark,DE)から購入した。再生分取HPLC(Japan Analytical Industry Co.LC−20モデル)を、化合物を分離するためのJAIGEL−ODS−C18カラムと共に使用した。陽性対照のブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)及びt−ブチルヒドロキノン9(TBHQ)、セロトニン、5−メトキシセロトニン及びトリプタミンをSigma−Aldrich Co.(St.Louis,MO)から購入した。脂質の1−ステアロイル2−リノレオイルsn−グリセロール3−ホスホコリン(SLPC)をAvanti Polar Lipids(Alabaster,AL)から購入した。蛍光プローブの3−[p−(6−フェニル)−1,3,5−ヘキサトリエニル]−フェニルプロピオン酸を、Molecular Probes(Eugene,OR)から購入し、R−及びS−メトキシ−(トリフルオロメチル)フェニルアセチル(MTPA)塩化物は、Sigma−Aldrich Co.から購入した。
植物ウィタニアソムニフェラを、ミシガン州立大学にあるBioactive Natural Products and Phytoceutical Laboratoryの温室で成育した。植物を、12時間の光周期、75華氏温度で、ローム性砂及びバクト(bacto)ミックスからなる1:1混合物中、6”プラスチック鉢内で成育した。植物に水を与え、20:20:20(N:P:K)を使用して毎日、肥料を与えた。十分に熟した種子を集め、室温で乾燥させ、直ちに抽出した。
W.ソムニフェラの乾燥させ、粉砕した果実(100g)をn−ヘキサン(3×500mL)、EtOAc(3×500mL)、MeOH(5×500mL)及びアンモニアMeOH(3×500mL)で順次抽出した。減圧下に溶剤を蒸発させ、n−ヘキサン(8g)、EtOAc(2g)、MeOH(8g)及びアンモニアMeOH(2g)の粗製抽出物を得た。MeOH抽出物(7g)をn−ヘキサン(5×150ml)を用いて脱脂し(1.5g)、70%のCHCl3から80%のMeOHへの勾配条件下に、シリカゲル中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)により分画した。70%CHCl3溶離液を、それぞれ40mlの10個のフラクションにおいて収集し、TLC上で同様に、貯留して、濃縮すると、フラクションI(300mg)が得られた。CHCl3:MeOH(1:1)溶離から得られた同様のフラクション(8個のフラクション、それぞれ50mL)を合わせて、濃縮すると、フラクションII(100mg)が得られた。CHCl3MeOH(40:60)溶離液から、15個のフラクション(それぞれ50mL)が得られ、これらは同様に、貯留し、蒸発させると、フラクションIII(2g)が得られた。CHCl3:MeOH(30:70溶離)からの6種の同様のフラクション(それぞれ45mL)の濃縮により、フラクションIV(1.8g)が得られた。80%MeOH溶離液を貯留し、蒸発させると、V(200mg)が得られた。
化合物11〜13の構造を、1H及び13C NMRデータにより明らかにし、スペクトルデータと刊行結果とを比較することにより、その同定を行った(Jayaprakasam,B.,et al.,Tetrahedron 59 841−849(2003)及びMatsuda,M.,et al.,Bioorg.Med.Chem.9 1499−1507(2001)。
化合物1(1.5mg)及びR−(−)のメトキシトリフルオロフェニルアセチル塩化物(R−MTPA)を含むピリジン中の混合物をジメチルアミノピリジン(DMAP)と共に(5時間)室温で攪拌した。溶剤を蒸発させ、得られた残留物をCHCl3:MeOH(9:1、v/v)を使用するPTLCで精製すると、R−MTPAエステル(1.0mg)が得られた。同様に、化合物1(1.2mg)を、S−(+)−メトキシトリフルオロフェニルアセチル塩化物で処理し、生じた生成物を精製すると、S−MTPAエステル(0.9mg)が得られた。
公表されている手順(Arora,A.,et al.,Free Radical Biology&Medicine 24 1355−1363(1998))に従い、大きな単膜ベシクル(リポソーム懸濁液)を使用して、化合物1〜16を脂質過酸化の阻害に関して試験した。リン脂質1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(SLPC)及び蛍光試料[3−[p−(6−フェニル)−1,3,5−ヘキサトリエニルフェニルプロピオン酸(DPH−PA)とを混合することにより、リポソーム懸濁液を調製した。最終アッセイ容量は2mLであり、HEPES(100μL)、1MのNaCl(200μL)、N2−スパージされた水(1.64ml)、試験試料又はDMSO(20μL)及びリポソーム懸濁液(20μL)から構成された。FeCl2・4H2O(0.5mM)20μlを加えることにより、過酸化を開始した。Turner Model 450 Digital蛍光測定器を使用して、0、1、3分及び3分ごとに21分まで、蛍光を監視した。一定期間にわたる(21分)蛍光強度の低下は、過酸化速度を示した。脂質過酸化のパーセンテージを、DMSO溶剤対照に対して算出した。試料のストック溶液を100μg/mlで調製し、アッセイのためにさらに希釈した。
薬剤組成物において、ウィタナミド又はウィタノリドは、1ミリリットル又は1グラム当たり1から1000マイクログラムの用量で阻害性を有する。好ましい一実施形態では、患者を治療するために、1種又は複数のウィタナミド又はウィタノリドを薬学的に許容できる担体中に阻害用量を含有させて患者に与えられる。このように、慣用の混合、顆粒化、コーティング、懸濁及びカプセル封入法などの当技術分野でよく知られている方法により、ウィタナミド又はウィタノリドを薬学的担体物質と共に処理して、経口又は直腸投与のための慣用の製剤にする。したがって、1種又は複数のアントラキノンと固体薬学的担体とを組合せ;任意に、生じた混合物を顆粒化し;この混合物又は顆粒物を望ましい場合には、及び/又は任意に適切な助剤を加えた後に処理して、錠剤又は糖衣剤核の形態にすることにより、経口投与のためのウィタノリド又はウィタナミド製剤を得ることができる。
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