KR102614233B1 - 12-디옥시위타스트라모놀라이드와 그 유도체를 포함하는 체지방 감소용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아쉬와간다의 지표성분인 12-디옥시위타스트라모놀라이드와 그 유도체를 포함하는 체지방 감소용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 12-디옥시위타스트라모놀라이드 및 그 유도체 중 적어도 하나를 유효성분으로 하는 체지방 감소용 조성물을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 아쉬와간다의 지표성분인 12-디옥시위타스트라모놀라이드와 그 유도체를 포함하는 체지방 감소용 조성물에 관한 것이다.
전 세계 비만 유병률은 1975년 이후 3배 증가했으며, 미국 내에서도 과체중이 미국인의 2/3 이상을 차지하고 있고 성인의 1/3과 청소년의 20%가 당뇨를 가지고 있는 등 체지방을 제어하는 것이 가장 큰 의료문제 중 하나가 되고 있다.
비만이나 과체중은 심장병, 뇌졸중 및 당뇨병을 비롯해 일부 주요 사망 원인과 관련된 심각한 건강 문제이며 특정 유형의 암 위험 증가와도 관련되어 있다.
비만의 원인으로 인정되는 환경적 요인은 신체활동 부족과 고열량 음식 섭취 증가이며 수면 부족, 만성 스트레스, 항간질 및 항정신성 약물의 사용 등은 체중증가를 촉진할 수 있는 요인이다.
이에, 다양한 항비만 약물이 개발되고 있는 추세이다. 항비만 약물 개발은 식욕을 조절하는 분자 메커니즘을 타겟으로 하였지만 이들 중 대부분은 심혈관계 부작용, 자살위험 증가 또는 약물 의존 및 남용 가능성 증가 등의 부작용이 있는 실정이다.
본 발명은 전술한 문제 및 이와 연관된 다른 문제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 신규한 체지방 감소용 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 12-디옥시위타스트라모놀라이드 및 그 유도체 중 적어도 하나를 유효성분으로 하는 체지방 감소용 조성물을 제공할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 본 발명은 12-디옥시위타스트라모놀라이드를 유효성분으로 포함할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 12-디옥시위타스트라모놀라이드 유도체는 하기 화학식 2의 화합물 일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
[화학식 2]
일 실시 예에 있어서, 상기 12-디옥시위타스트라모놀라이드 및 그 유도체는 체지방 감소에 유의적 효능이 있을 수 있다.
또한, 본 발명은 아쉬와간다로부터 12-디옥시위타스트라모놀라이드 및 그 유도체 중 적어도 하나를 추출하는 것을 특징으로 하는 체지방 감소용 조성물 생산방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 12-디옥시위타스트라모놀라이드 및 그 유도체 중 적어도 하나를 유효성분으로 하는 체지방 감소용 식품 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 아쉬와간다로부터 추출된 12-디옥시위타스트라모놀라이드 및 그 유도체 중 적어도 하나를 유효성분으로 하는 체지방 감소용 식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 12-디옥시위타스트라모놀라이드 및 그 유도체를 포함하는 체지방 감소용 조성물은 비만 치료, 체중 조절 등에 사용될 수 있다.
도 1 은 아쉬와간다에서 추출된 각 지표 성분의 세포 독성을 나타내는 그래프이다.
도 2 은 아쉬와간다에서 추출된 각 지표 성분의 지방 축적량을 나타내는 그래프이다.
도 3 은 아쉬와간다에서 추출된 각 지표 성분의 ROS 생성량을 나타내는 그래프이다.
도 2 은 아쉬와간다에서 추출된 각 지표 성분의 지방 축적량을 나타내는 그래프이다.
도 3 은 아쉬와간다에서 추출된 각 지표 성분의 ROS 생성량을 나타내는 그래프이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 명세서에 개시된 실시 예를 상세히 설명하되, 도면 부호에 관계없이 동일하거나 유사한 구성요소에는 동일한 참조 번호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 또한, 본 명세서에 개시된 실시 예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 명세서에 개시된 실시 예의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다. 또한, 첨부된 도면은 본 명세서에 개시된 실시 예를 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위한 것일 뿐, 첨부된 도면에 의해 본 명세서에 개시된 기술적 사상이 제한되지 않으며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등과 같이 서수를 포함하는 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되지는 않는다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.
단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 명세서에서, "포함한다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 12-디옥시위타스트라모놀라이드(12-deoxywithastramonolide) 및 그 유도체 중 적어도 하나를 유효성분으로 포함하는 체지방 감소용 조성물이다. 12-디옥시-위타스트라모놀라이드의 분자식은 C28H38O6이고, IUPAC 명칭은 (1S,2S,4S,5R,10R,11S,14R,15R,18S)-5-hydroxy-15-[(1S)-1-[(2R)-5-(hydroxymethyl)-4-methyl-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]ethyl]-10,14-dimethyl-3-oxapentacyclo[9.7.0.02,4.05,10.014,18]octadec-7-en-9-one이다.
한편, 12-디옥시위타스트라모놀라이드의 구조식은 하기 화학식 1과 같다.
상기 12-디옥시위타스트라모놀라이드는 아쉬와간다(ashwagandha)에서 추출될 수 있다.
한편, 상기 12-디옥시위타스트라모놀라이드 유도체는 하기 화학식2에 따른 화합물일 수 있다.
상기 화학식 2에 따른 화합물은 C26과 C22, 또는 C26과 C23이 산화되어 δ-lactone 또는 γ-lactone을 형성하여 ergostane type의 C28 스테로이드가 된다. 상기 화학식 2에 따른 화합물의 IUPAC name은 (5a,6a,7a,22R)-6,7-Epoxy-5,22,27-trihydroxy-1-oxoergosta-2,24-dien-26-oic acid d-lactone이며, 동의어로 27-hydroxy-withanolide B라한다.
상기와 같이, 12-디옥시위타스트라모놀라이드 유도체는 하기 화학식 2의 화합물일 수 있다. 다만, 12-디옥시위타스트라모놀라이드 유도체는 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하 거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조 에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제 형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우 린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, 상기 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있다.
이하, 12-디옥시위타스트라모놀라이드의 체지방 감소 효능 및 안정성에 대하여 설명한다.
실험 예1. 세포 배양
지방전구세포주인 3T3-L1 세포는 American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA)에서 분양 받았으며, 시험에 사용되는 세포의 기본 정보는 아래 표 1과 같다.
| Organism | Tissue | Cell Type |
| Mus musculus, mouse | embryo | fibroblast |
한편, 내용 상태로 보관되어 있는 세포는 37℃에서 빠르게 해동하여 10% calf serum (CS)와 1% streptomycin-penicillin을 포함하는 DMEM 배지를 넣어 centrifuge 후 100mm dish에 분주하였다. 배지는 2 내지 3일마다 바꾸고 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다.
실험 예2. 시료 제조
추출물 시료의 경우, DMSO를 이용하여 농축용액(stock solution)은 300mg/mL로 조재하고, 시험용액(working solution)은 25, 50, 100, 200, 300㎍/mL로 사용하였다.
한편, 위타노사이드 Ⅴ, 위타페린 A, 위타노사이드 Ⅳ, 12-DWE, 위타놀라이드 A, 위타논, 위타놀라이드 B 시료의 경우, DMSO를 이용하여 0.1, 1, 5, 10 μM의 시험용액을 제조하여 사용하였다.
실험 예3. 세포 독성 실험
세포 독성 평가는 MTS assay로 수행되었다. 구체적으로, 3T3-L1 지방전구세포를 96 well plate에 2×106 cells/mL로 분주하여 confluent 상태까지 배양하였다. Confluent 상태에서 2일 정도 더 둔 후 분화 유도 배지로 10% Fatal Bovine Serum과 1% antibiotics가 포함된 DMEM 배지 (FBS Media)에 1㎍/mL insulin, 0.5 mM IBMX 그리고 1μM dexamethasone으로 이루어진 cocktail을 이용해 Day 0에서 Day 2일간 배양하였다. Day2부터는 2일마다 FBS Media와 1㎍/mL insulin이 포함된 배지로 교환하고, Day 6까지 분화하였다. 또한, 배지 교환 시마다 시료를 지정된 농도로 처리하였다. Day 6에 배지 부피의 10%에 해당하는 MTS cell viability assay reagent (Promega, G3580)을 처리하고 CO2 incubator에서 2시간 반응시켰다. 배양 후 Microplate reader를 이용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 도 1에는 각 농도군별로 6회 측정 결과를 도시하였다.
한편, 시료 처리하지 않은 실험군의 490nm에서 흡광도와 시료를 처리한 실험군의 490nm 흡광도의 비율을 세포독성 값(%)으로 산출하였다.
도 1은 위타노사이드 Ⅴ, 위타페린 A, 위타노사이드 Ⅳ, 12-DWE, 위타놀라이드 A, 위타논, 위타놀라이드 B, 아쉬와간다 뿌리 추출물, 아쉬와간다 잎 추출물 및 아쉬와간다 뿌리 추출물과 잎 추출물을 9:1로 혼합한 혼합물에 대한 세포 독성 평가 실험 결과를 나타낸다.
도 1을 참조하면, 아쉬와간다 뿌리 추출물은 200 μg/mL 이상, 아쉬와간다 잎 추출물은 25μg/mL 이상, 이들의 9:1 혼합물은 20 μg/mL 이상에서 독성이 확인되었다.
반면, 12-DWE, 위타논, 위타놀라이드 B의 경우, 고용량에서도 세포 독성이 매우 낮은 것을 확인할 수 있었다.
실험 예4. 지방 축적량 및 ROS 생성량 측정
3T3-L1 지방전구세포를 24 well plate에 2×106 cells/mL로 분주하여 confluent 상태까지 배양하였다. Confluent 상태에서 2일 정도 더 둔 후 분화 유도 배지로 10% Fatal Bovine Serum과 1% antibiotics가 포함된 DMEM 배지 (FBS Media)에 1㎍/mL insulin, 0.5 mM IBMX 그리고 1μM dexamethasone으로 이루어진 cocktail을 이용해 Day 0에서 Day 2일간 배양하였다. Day2부터는 2일마다 FBS Media와 1㎍/mL insulin이 포함된 배지로 교환하고, Day 6까지 분화하였다. 또한, 배지 교환 시마다 시료를 지정된 농도로 처리하였다.
세포 내 lipid droplet 생성을 확인하기 위하여 분화 6일째에 Oil Red staining을 실시하였다. 배지를 모두 제거한 뒤, 4% formalin으로 20분간 고정시킨 후, 60% isopropanol을 이용하여 세척하였다. 60% Oil Red O solution (Sigma, St. Louis, MO, USA)을 처리하여 30분간 상온에서 방치 후에 증류수로 Oil Red O solution을 제거한 뒤에 100% isopropanol을 첨가하여 세포 내 축적된 Oil red O를 모두 용출시킨뒤 490 nm에서 흡광도를 측정하였다.
한편, 시료 처리하지 않은 실험군의 490nm에서 흡광도와 시료를 처리한 실험군의 490nm 흡광도의 비율을 Relative lipid accumulation(%)으로 산출하였다.
도 2는 위타노사이드 Ⅴ, 위타페린 A, 위타노사이드 Ⅳ, 12-DWE, 위타놀라이드 A, 위타논, 위타놀라이드 B, 아쉬와간다 뿌리 추출물, 아쉬와간다 잎 추출물 및 아쉬와간다 뿌리 추출물과 잎 추출물을 9:1로 혼합한 혼합물에 대한 지방 축적 실험 결과를 나타낸다.
도 2는 각 농도군별로 3회 측정 결과를 도시하였다.
도 2를 참조하면, 위타페린 A 및 12-DWE, 아쉬와간다 잎 추출물 및 아쉬와간다 뿌리 추출물과 잎 추출물을 9:1의 경우, 고농도에서 지방 축적량 감소에 유의적 효과가 있는 것을 확인할 수 있다.
분화 과정 중 지방세포의 ROS 생성량을 측정하기 위해 분화가 완료된 세포룰 PBS로 2회 세척하고 0.2% NBT 용액을 첨가하여 90분동안 incubation하였다. KOH solution(DMSO:1 N KOH=7:3)을 첨가하여 생성된 formazan을 모두 용출시킨 후 동량의 증류수를 첨가하여 혼합한 뒤 microplate reader 570 nm에서 흡광도를 측정하였다.
시료를 처리하지 않은 실험군의 570 nm에서 흡광도와 시료를 처리한 실험군의 570 nm에서 흡광도의 비율을 Relative ROS production (%)으로 산출하였다.
도 3은 위타노사이드 Ⅴ, 위타페린 A, 위타노사이드 Ⅳ, 12-DWE, 위타놀라이드 A, 위타논, 위타놀라이드 B, 아쉬와간다 뿌리 추출물, 아쉬와간다 잎 추출물 및 아쉬와간다 뿌리 추출물과 잎 추출물을 9:1로 혼합한 혼합물에 대한 ROS 생성량 측정 실험 결과를 나타낸다.
지방세포에서 생성되는 ROS는 전지방세포의 분화를 촉진시키고 지방세포 주변의 대식세포를 자극하여 또 다른 ROS 생성을 유도한다고 알려져 있다. 따라서, 지방세포 내 ROS의 감소는 지방세포 분화를 억제하여 지방 축적량을 감소시킬 수 있어 항비만 효능의 지표로 Oil red O 실험과 함께 널리 사용된다. 도 3을 참조하면, 위타페린 A 및 12-DWE, 아쉬와간다 잎 추출물 및 아쉬와간다 뿌리 추출물과 잎 추출물을 9:1의 경우, 고농도 시료 처리 시 ROS 생성량이 유의미하게 감소하는 것을 확인할 수 있다. 이를 통해, 위타페린 A 및 12-DWE, 아쉬와간다 잎 추출물 및 아쉬와간다 뿌리 추출물과 잎 추출물을 9:1가 항비만 효능이 있음을 확인할 수 있었다.
도 1 내지 3의 결과를 종합하면, 12-DWE의 경우, 지방 감소에 유의적 효과가 있으며, 고농도에서도 세포 독성이 증가하지 않아 체지방 감소용 조성물에 적합한 성분임을 확인할 수 있었다.
상술한 바와 같이, 아쉬와간다 지표 성분인 12-디옥시위타스트라모놀라이드는 지방량 감소에 유의미한 효능을 가지며, 매우 낮은 세포 독성을 가지는 것을 확인할 수 있다. 12-디옥시위타스트라모놀라이드를 유효 성분으로 포함하는 체지방 감소용 조성물은 우수한 체지방 감소 효과를 가질 수 있다.
이상, 첨부된 도면을 참조로 하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 제한적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (7)
- 5 내지 10μM의 12-디옥시위타스트라모놀라이드를 유효성분으로 하는 체지방 감소용 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 12-디옥시위타스트라모놀라이드는 체지방 감소에 유의적 효능이 있는 것을 특징으로 하는 체지방 감소용 조성물. - 삭제
- 5 내지 10μM의 12-디옥시위타스트라모놀라이드를 유효성분으로 하는 체지방 감소용 식품 조성물.
- 아쉬와간다로부터 추출된 5 내지 10μM의 12-디옥시위타스트라모놀라이드를 유효성분으로 하는 체지방 감소용 식품 조성물.
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2022
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