KR20190007674A - 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 유효성분으로 함유하는 갱년기 장애 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 유효성분으로 함유하는 갱년기 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물은, 특히 4:3:1의 중량비율로 혼합될 때, 에스트로겐 수용체(estrogen receptor)를 특이적으로 활성화하는 효과가 확인된 바, 에스트로겐 분비 감소에서 기인하는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 의약품 및 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 유효성분으로 함유하는 갱년기 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
건강에 대한 관심이 높아지고 생활 수준이 향상됨에 따라 건강 기능식품 등과 관련된 제품 및 기술들이 다양화되고 있으며 관련시장이 고성장하고 있다.
건강 기능 식품은 건강 보조 식품 및 특수 영양 식품 등을 포함하는 것으로서 식품과 의약품의 성격을 동시에 가지고 있으나, 의약품과는 달리 질병의 치료보다는 예방에 중점을 두며 일상적으로 섭취될 수 있다는 특징을 가지고 있다.
특히, 여성이 나이가 들면서 난소가 노화되어 기능이 떨어지면 배란 및 여성호르몬의 생산이 더이상 이루어지지 않는데, 이로 인해 나타나는 현상이 바로 폐경이다.
대개 1년간 생리가 없을 때 폐경으로 진단하며, 이러한 변화는 대개 40대 중후반에서 시작되어 점진적으로 진행되는데, 이때부터 생리가 완전히 없어지는 폐경이 나타난 이후의 약 1년까지를 폐경이행기, 더 흔히는 갱년기라고 하며 그 기간은 평균 4~7년 정도이다.
한편, 갱년기에 가장 흔하게 나타나는 증상은 생리가 불규칙해지는 것이며, 안면홍조, 발한 등 여성호르몬 결핍에 의한 증상이 나타나고, 심한 경우 안면홍조와 함께 피로감, 불안감, 우울, 기억력 장애 등이 동반되기도 한다.
갱년기 증상의 조절을 위해, 폐경으로 결핍된 여성 호르몬을 외부에서 보충해 주는 호르몬 치료가 시행되고 있으나, 이러한 호르몬 대체 요법이 암 유발 유전자의 활성을 증가시켜 유방암 또는 자궁암 등의 발병 위험을 높일 수 있으며, 고혈압 또는 심혈관 질환 등에 영향을 미칠 수 있다.
또한, 식물성 에스트로겐이 갱년기 증상 완화에 도움이 될 수 있다는 보고들이 있으나(국내공개특허 제2011-0017419호), 약효를 얻기 위해 섭취해야 하는 음식의 양이 과도하게 많아질 수 있고, 채식 위주의 식단에 의해 영양 불균형이 초래될 수 있으며, 유방의 자극에 대한 안정성이 보장되지 않는 문제점이 여전히 남아있다.
본 발명자들은 갱년기 장애를 개선할 수 있는 천연 소재에 대하여 연구하던 중, 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물에 에스트로겐 수용체(Estrogen Receptor beta, ER)를 활성화하여, 갱년기 장애를 개선할 수 있다는 것에서, 그 기전을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 유효성분으로 포함하는, 갱년기 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 유효성분으로 함유하는, 갱년기 장애 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 유효성분으로 포함하는, 갱년기 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 갱년기 장애는 골다공증, 안면홍조, 피부변화, 냉증, 부정맥, 부종, 수면장애, 발한, 근육통, 급뇨, 배뇨통, 빈뇨, 요실금, 질건조증, 성교통, 성욕감퇴, 의욕상실, 집중장애, 기억장애, 불안증, 및 신경과민으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 증상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 조성물은 에스트로겐 수용체 알파(estrogen receptor alpha) 또는 에스트로겐 수용체 베타(estrogen receptor beta)를 특이적으로 활성화하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 시계꽃 추출물, 백년초 추출물 및 여주 추출물은 4:3:1의 중량비율로 혼합되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 백년초 추출물은 물에 의한 추출물인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 여주 추출물은 물에 의한 추출물인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 시계꽃 추출물은 에탄올에 의한 추출물인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 유효성분으로 포함하는 갱년기 장애 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물은 에스트로겐 수용체 알파 또는 베타를 경유하는 에스트로겐성 유전자 또는 에스트로겐 반응성 유전자의 전사 활성을 증가시킴으로써, 갱년기 치료, 예방 및 개선 효과를 향상시킬 수 있다.
도 1은 백년초 추출물의 추출 방법에 따른 ERE-Luciferase 활성을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 백년초 추출물의 추출 방법에 따른 HPLC 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 여주 추출물의 추출 방법에 따른 ERE-Luciferase 활성을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 여주 추출물의 추출 방법에 따른 ERα 및 ERß-선택적인 ERE-Luciferase 활성을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 여주 추출물의 추출 방법에 따른 HPLC 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 백년초-여주-시계꽃 추출물의 혼합비율에 따른 ERE-Luciferase 활성을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 백년초-여주-시계꽃 추출물의 혼합비율에 따른 ERα 및 ERß-선택적인 Luciferase 활성을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 MCF-7 세포에서 백년초-여주-시계꽃 추출물의 혼합비율에 따른 세포독성을 평가한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 ER-ERE luciferase assay의 개요를 나타낸 도면이다.
도 10은 MCF7 세포에서 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)과 개별 추출물의 ERE-Luciferase 활성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다(a:백년초, b:여주, c:시계꽃, d:.백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)).
도 11은 MCF7 세포에서 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)과 개별 추출물의 ERE-Luciferase 활성을 확인한 결과를 대상으로 증강효과를 산출한 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 개별 및 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 다양한 농도에서의 ERE- luciferase 활성을 ERα 단백질을 특이적으로 발현하는 HEK293 세포에서 확인한 결과를 나타낸 것이다(a:백년초, b:여주, c:시계꽃, d:.백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)).
도 13은 HEK293 세포에서 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)과 개별 추출물의 ERα 및 ERß-선택적인 ER-ERE 전사활성을 확인한 결과를 대상으로 증강효과를 산출한 결과를 나타낸 도면이다.
도 14는 개별 및 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 다양한 농도에서의 ERE-luciferase 활성을 ERß 단백질을 특이적으로 발현하는 HEK293 세포에서 확인한 결과를 나타낸 도면이다(a:백년초, b:여주, c:시계꽃, d:.백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)).
도 15는 MCF7 세포주에 대한 추출물들의 세포독성을 확인한 결과를 나타낸 도면으로, 도 15a는 백년초의 MTT 결과이고, 도 15b는 여주의 MTT 결과이며, 도 15c는 시계꽃의 MTT 결과이고, 도 15d는 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 MTT 결과이며, 도 15e는 상기 결과들을 종합한 결과를 나타낸 도면이다.
도 16은 HEK293 세포주에 대한 추출물의 세포독성을 확인한 결과를 나타낸 도면으로, 도 16a는 백년초의 MTT 결과이고, 도 16b는 여주의 MTT 결과이며, 도 16c는 시계꽃의 MTT 결과이고, 도 16d는 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 MTT 결과를 나타낸 도면이다.
도 17은 MCF-7 세포에서의 농도의존적 ER-ERE 전사활성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 18은 HEK 세포주에서 각 추출물의 ERα-선택적인 전사활성을 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 19는 ERß 발현 플라스미드를 형질주입(transfection)시킨 HEK 세포주에서 각 추출물의 ERß- 선택적인 전사활성을 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 백년초 추출물의 추출 방법에 따른 HPLC 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 여주 추출물의 추출 방법에 따른 ERE-Luciferase 활성을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 여주 추출물의 추출 방법에 따른 ERα 및 ERß-선택적인 ERE-Luciferase 활성을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 여주 추출물의 추출 방법에 따른 HPLC 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 백년초-여주-시계꽃 추출물의 혼합비율에 따른 ERE-Luciferase 활성을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 백년초-여주-시계꽃 추출물의 혼합비율에 따른 ERα 및 ERß-선택적인 Luciferase 활성을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 MCF-7 세포에서 백년초-여주-시계꽃 추출물의 혼합비율에 따른 세포독성을 평가한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 ER-ERE luciferase assay의 개요를 나타낸 도면이다.
도 10은 MCF7 세포에서 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)과 개별 추출물의 ERE-Luciferase 활성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다(a:백년초, b:여주, c:시계꽃, d:.백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)).
도 11은 MCF7 세포에서 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)과 개별 추출물의 ERE-Luciferase 활성을 확인한 결과를 대상으로 증강효과를 산출한 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 개별 및 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 다양한 농도에서의 ERE- luciferase 활성을 ERα 단백질을 특이적으로 발현하는 HEK293 세포에서 확인한 결과를 나타낸 것이다(a:백년초, b:여주, c:시계꽃, d:.백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)).
도 13은 HEK293 세포에서 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)과 개별 추출물의 ERα 및 ERß-선택적인 ER-ERE 전사활성을 확인한 결과를 대상으로 증강효과를 산출한 결과를 나타낸 도면이다.
도 14는 개별 및 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 다양한 농도에서의 ERE-luciferase 활성을 ERß 단백질을 특이적으로 발현하는 HEK293 세포에서 확인한 결과를 나타낸 도면이다(a:백년초, b:여주, c:시계꽃, d:.백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)).
도 15는 MCF7 세포주에 대한 추출물들의 세포독성을 확인한 결과를 나타낸 도면으로, 도 15a는 백년초의 MTT 결과이고, 도 15b는 여주의 MTT 결과이며, 도 15c는 시계꽃의 MTT 결과이고, 도 15d는 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 MTT 결과이며, 도 15e는 상기 결과들을 종합한 결과를 나타낸 도면이다.
도 16은 HEK293 세포주에 대한 추출물의 세포독성을 확인한 결과를 나타낸 도면으로, 도 16a는 백년초의 MTT 결과이고, 도 16b는 여주의 MTT 결과이며, 도 16c는 시계꽃의 MTT 결과이고, 도 16d는 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 MTT 결과를 나타낸 도면이다.
도 17은 MCF-7 세포에서의 농도의존적 ER-ERE 전사활성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 18은 HEK 세포주에서 각 추출물의 ERα-선택적인 전사활성을 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 19는 ERß 발현 플라스미드를 형질주입(transfection)시킨 HEK 세포주에서 각 추출물의 ERß- 선택적인 전사활성을 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명은 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 유효성분으로 포함하는 갱년기 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 유효성분으로 포함하는 갱년기 장애 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 및 식품 조성물을 포함한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물은, 4:3:1로 혼합될 경우 에스트로겐 수용체를 가장 잘 활성화한다는 것이 관찰되어, 상기 추출물에 갱년기 장애를 개선하는 효과가 있다는 것을 확인하였다. 즉, 본 발명의 조성물은 에스트로겐 수용체 알파(estrogen receptor alpha) 및 에스트로겐 수용체 베타(estrogen receptor beta)를 특이적으로 활성화하여 갱년기 장애를 치료, 예방 또는 개선할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물은 폐경이행기의 여성이 겪을 수 있는 증상인 골다공증, 안면홍조, 피부변화, 냉증, 부정맥, 부종, 수면장애, 발한, 근육통, 급뇨, 배뇨통, 빈뇨, 요실금, 질건조증, 성교통, 성욕감퇴, 의욕상실, 집중장애, 기억장애, 불안증, 및 신경과민에 유용한 의약품과, 갱년기 장애 개선용 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
본 발명의 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물은 당업계에 공지된 통상의 방법, 즉, 통상적인 온도와 압력의 조건하에서, 통상적인 용매를 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물 제조에 사용될 수 있는 추출용매로는 예를 들면, 물, C1 내지 C4의 저급알코올, n-헥산, 에틸아세테이트, 아세톤, 부틸아세테이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 메틸렌클로라이드, 및 이들의 혼합용매 등의 추출용매를 단독으로 또는 혼합하여 사용 가능하며, 바람직하게는 물이지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 추출 용매의 적합한 양은 백년초, 여주, 및 시계꽃 건조 중량의 1 내지 10배 정도이며, 추출방법으로는 열 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 및 초음파 추출 등을 사용할 수 있으며, 1회 또는 다수회 반복하여 추출시켜 사용할 수 있다. 또한, 추출온도는 백년초, 여주 및 시계꽃 유용성분의 유효활성이 제거되지 않을 정도의 온도이면, 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 상온에서 침적시켜 추출하는 것이나, 본 발명의 백년초와 여주는 물추출물인 것이 바람직하고, 시계꽃 추출물은 에탄올 추출물인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물과 함께 갱년기 장애 개선 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로, 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물의 일일 투여량은 약 0.0001-500 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.001-300 ㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 갱년기 장애 개선을 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 갱년기 장애 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 0.01-0.20g, 바람직하게는 약 0.04-0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 갱년기 장애 개선 방법을 제공한다.
상기 피험자는 인간 또는 비-인간을 포함하는 포유류이며, 비-인간 포유류는 마우스, 랫트, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 돼지, 토끼 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실시예
1. 백년초 추출물의 활성평가 및 성분분석
1.1. 에스트로겐수용체 활성에 대한 ER/ERE-유전자 전사활성 확인
사람 유방암세포주로서 ER-양성 MCF7 세포주를 사용하였다(ATCC® HTB-22TM). 각각의 세포를 5×105 cells/well, 24-well plate에 분주(seeding)하였다. 이때, charcoal 처리한 fetal bovine serum (FBS)을 포함하며 phenol-red 미첨가 DMEM 배지 (이하, estrogen-free media)를 사용하여 배양하였다.
배양 시작 24시간 후, ERE3-Luciferase (ERE 서열의 3개 반복 카피) 플라스미드 (0.25 mg/well)를 Lipofectamine 2000 (Invitrogen)을 이용하여 transfection하였다. 1일 배양 후 적절한 약물 농도를 포함하고 있는 위의 estrogen-free media를 세포에 처리한 후 24시간 후 수용성세포추출물을 추출하였다.
상기 추출물에 존재하는 Luciferase 활성은 Luciferase assay system (Promega) 시약을 이용하여 VICTOR3 luminometer (Perkin Elmer) 기기를 이용하여 그 값을 산출하였다.
각각 서로 다른 추출방법으로 추출된 7개의 백년초 추출물을 사용하였고, 1-7번 백년초 추출물의 추출방법은 하기 표 1에 나타내었다.
| 시료번호 | 시료특징 |
| 1 | 백년초 주정 추출물 1 |
| 2 | 백년초 주정 추출물 2 |
| 3 | 백년초 열수 추출물 60% 1 |
| 4 | 백년초 열수 추출물 60% 2 |
| 5 | 백년초 열수 추출물 70% |
| 6 | 백년초 열수 추출물 70% |
| 7 | 백년초 주정 추출물 80% |
실험 결과, 6번 (열수추출 80%) 샘플에서 제일 우수한 ERE-Luciferase 활성이 관찰되었고, 6번 샘플 (붉은색막대)을 제외한 나머지 6개의 샘플은 ERE-Luciferase 활성이 낮은 것으로 나타났다(도 1).
1.2. 활성 및 지표성분 profile 분석
백년초 추출물 분말 100 mg/mL를 70% 메탄올에 녹이고 30분 동안 초음파 분쇄를 한 후, 3,000 rpm에서 10분간 원심분리하였다. 원심분리하여 얻어진 상층액을 0.45 mm PTFE-syringe filter로 필터를 한 후, Diode Array Detector-HPLC (Agilent 1260) 로 분석을 하였으며, HPLC 분석 조건은 하기 표 2와 같다.
| 조건 | 내용 |
| Column | Phenomenex Kinetex C-18 HPLC 컬럼 (4.6 x 150, 5 μm) |
| Column guard | Phenomenex KrudKatcher Ultra HPLC in-LineFilter |
| Column tempERαture | 40℃ |
| Mobile phase A | 0.1% 포름산을 포함한 증류수 |
| Mobile phase B | 0.1% 포름산을 포함한 아세토나이트릴(ACN) |
| Mobile phase gradient | 0 min: 20% B 20 min: 40% B 22 min: 20% B 25 min: 20% B |
| Injection volume | 20 mL |
| Detection wavelength | 360 nm |
| Flow rate | 1 mL/min |
도 2에서 확인할 수 있는 것과 같이, 서로 다른 추출방법으로 추출된 7 가지 백년초 추출물 내에 isorhamnetin의 배당체인 narcissin이 다량으로 존재하며 3가지의 flavonol (quercitin, kaempferol, isorhamnetin) 등 4 종의 마커성분이 모두 존재하는 것을 확인하였다.
실시예
2. 여주 추출물의 활성평가 및 성분분석
2.1. 에스트로겐수용체 활성에 대한 ER/ERE-유전자 전사활성 확인
실험방법은 실시예 1과 동일하게 하였고, 각각 서로 다른 추출방법으로 추출된 5개의 여주 추출물과 중국산, 인도산 여주 추출물을 사용하였다. 사용된 각각의 여주 추출물은 하기 표 3과 같다.
| 시료번호 | 시료특징 |
| 1 | 여주 주정 추출물 1 |
| 2 | 여주 열수 추출물 70% 1 |
| 3 | 여주 열수 추출물 70% 2 |
| 4 | 여주 열수 추출물 80% |
| 5 | 여주 열수 추출물 90% |
| 6 | 여주 중국산 |
| 7 | 여주 인도산 |
그 결과 도 3에 나타낸 것과 같이, 4번과 6번 여주 추출물(붉은색막대)에서 상당히 우수한 ERE-Luciferase 활성이 관찰되었다.
2.2. 에스트로겐수용체 활성에 대한 ERß-선택적인 표적유전자 전사 활성 평가
ER을 발현하지 않는 HEK293 세포주를 5×105 cells/well, 24-well plate에 분주하였다. 이때, charcoal 처리한 fetal bovine serum (FBS)을 포함하며 phenol-red 미첨가 DMEM 배지 (이하, estrogen-free media)를 사용하여 배양하였다.
ERα 및 ERβ를 발현하는 플라스미드 (0.25 mg/well)와 ERE3-Luciferase 플라스미드 (0.25 mg/well)를 Lipofectamine 2000 (Invitrogen)을 이용하여 co-transfection하였고, 1일 배양 후 적절한 시험물질을 세포에 처리한 후 24시간 후 Passive lysis buffer (Promega)를 이용하여 수용성세포 추출물을 추출하였다.
상기 추출물에 존재하는 Luciferase 활성은 Luciferase assay system (Promega) 시약을 이용하여 VICTOR3 luminometer (Perkin Elmer) 기기를 이용하여 그 값을 산출하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 것과 같이, 다른 6개의 여주 샘플과 비교하였을 때, 6번 여주 샘플에서 높은 ERα, ERß-선택적인 ERE-Luciferase 활성이 관찰되었다.
2.3. 활성 지표 물질 profile 분석
여주 추출물 분말 100 mg/mL를 70% 메탄올에 녹이고 30분 동안 초음파 분쇄를 한 후, 3,000 rpm에서 10분간 원심분리하였다. 상층액을 0.45 mm PTFE-syringe filter로 필터를 한 후, Diode Array Detector-HPLC (Agilent 1260) 로 분석하였다. HPLC 분석 조건은 컬럼 온도가 35℃인 것을 제외하고는 표 2와 동일하게 하였다.
그 결과 도 5에 나타낸 것과 같이, 여주 주정 추출물 1, 2와 중국산 여주 추출물에서 유의한 unknown peak가 나타났으며, 이 물질들이 여주의 에스트로겐 활성과 연관이 있을 것이라고 예상되었다.
실시예
3. 백년초-여주-
시계꽃
추출물의 최적의 혼합비율 확인
3.1. 에스트로겐수용체 활성에 대한 ER/ERE-유전자 전사활성 확인
실험방법은 실시예 1에서 기술한 내용과 동일하게 하였다. 실시예 1 및 2에서 ER/ERE-유전자 전사활성을 통해 가장 활성이 우수한 추출물을 선정하였으며, 선정된 추출물은 하기 표 4와 같다.
| 백년초( OFI ) | 여주(BM) | 시계꽃 (PI) | |
| 원산지 | 국내산 | 국내산 | 이탈리아 |
| 사용부위 | 열매 | 열매 | 지상부 |
| 추출방법 | 열수추출 80% | 열수추출 80% | 주정추출 |
| 성상 | 갈색, powder | 갈색, powder | 갈색, powder |
선정된 백년초, 여주, 시계꽃 추출물을 다양한 비율로 혼합하였으며, 각각의 혼합비율은 하기 표 5와 같다.
| 시료번호 | OFI | BM | PI | O:B:P 비율 |
| μg /mL | ||||
| 1 | 50 | 100 | 50 | 1:2:1 |
| 2 | 25 | 100 | 75 | 1:4:3 |
| 3 | 75 | 100 | 25 | 3:4:1 |
| 4 | 100 | 50 | 50 | 2:1:1 |
| 5 | 100 | 25 | 75 | 4:1:3 |
| 6 | 100 | 75 | 25 | 4:3:1 |
| 7 | 50 | 50 | 100 | 1:1:2 |
| 8 | 75 | 25 | 100 | 3:1:4 |
| 9 | 25 | 75 | 100 | 1:3:4 |
실험결과, 도 6에 나타낸 것과 같이 혼합 비율 6, 7에서 가장 우수한 ERE-Luciferase 활성이 관찰되었으며, 백년초 및 시계꽃의 혼합 중량비가 활성에 영향을 미치는 것을 알 수 있었다.
3.2. 에스트로겐수용체 활성에 대한 ERß-선택적인 표적유전자 전사 활성 평가
실험방법은 실시예 1에서 기술한 내용과 동일하게 하였다.
실험결과, 도 7에 나타낸 것과 같이, 6-9번의 혼합비율에서 우수한 ERα-선택적인 Luciferase 활성이 관찰되었으며, 3, 8번을 제외한 혼합비율에서 우수한 ERß-선택적인 ERE-Luciferase 활성이 관찰되었다. ERα와 ERß 활성에 여주 및 시계꽃의 배합량이 영향을 미치는 것을 알 수 있었다.
1.5 이상의 ERß/ERα 선택적인 비율은 1-3번에서 발견되었다. 그러나 이들 샘플은 내재적으로 약한 ERE-Luciferase 활성을 보여주었다. 따라서, 백년초, 여주, 시계꽃 추출물 혼합비율 선정 시, 절대적인 ERE-Luciferase 활성까지 고려하여 6번 (백년초:여주:시계꽃=4:3:1)의 결과가 가장 적절하다는 것을 확인하였다.
3.3.
세포기반
독성 평가
MCF-7 세포를 5×104 cells/well, 24-well plate에 seeding 한 후 적절한 농도의 시험물질 및 대조물질 (Doxorubicin, 10 mM)을 처리하였고, 24 ~ 72 시간 배양 후 배양액을 제거한 후 PBS로 세척하였다.
MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide; 400 mg/mL, PBS) 100 mL를 첨가한 후 세포배양기에서 약 2시간 동안 배양시켰고, 용액을 제거한 후 세포층에 DMSO 100 mL를 첨가하고 약 3분간 교반하였다.
DMSO에 세포가 터지고 녹아져 나온 MTT의 대사체를 550 nm 흡광도를 측정하여 정량한 결과, 도 8에 나타낸 것과 같이 백년초-여주-시계꽃 추출물은 MCF-7 세포에서 독성이 보이지 않으며, ER 작용제로서의 세포증식 효과 역시 나타나지 않는다는 것을 확인하였다.
실시예 4. 본 발명의 백년초, 여주, 시계꽃 혼합 추출물(백년초-여주- 시계꽃 추출물(4:3:1))의 혼합 비율에 의한 시너지 효과 확인
4.1. 시험 방법
4.1.1. 시험물질
네추럴에프앤피 연구소로부터 제공된 백년초, 여주 및 시계꽃 추출물의 추출방법 및 성상은 실시예 4.1의 표 4에서 기재한 것과 같다.
각 시료의 스톡용액 (Stock solution)은 dimethylsulfoxide (DMSO)에 녹인 후 (100 mg/ml), 13,000 rpm, 10분 동안 원심분리한 후, 그 상층액을 0.45 mm syringe filter를 이용하여 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 세포 실험시 DMSO양은 0.2% v/v를 넘지 않도록 스톡 용액을 배지에 희석하여 세포에 처리하였다.
17-estradiol (E2)는 Sigma-Aldrich로부터 구매하였으며, ICI 180,782 (ICI)는 Tocris사에서 구매하였다. 이들 약물의 stock 용액 역시 DMSO를 용매로 하여 제조되었다.
4.1.2. 세포배양 방법
에스트로겐수용체 (Estrogen receptor; ER) 양성인 인간 유선암 세포 MCF-7 세포를 RPMI 1680 media에 non-essential amino acids, antibiotics/antimycotics, sodium pyruvate 및 10% fetal bovine serum (FBS)을 첨가한 용액을 기본배지로 하여 배양하였고, 평균 일주일에 1회식 계대배양(subculture)해주었다. ER 발현이 거의 없다고 알려진 HEK (Human enbryonic kidney) 세포는 ER-subtype 선택적인 에스트로겐성 신호전달 활성을 검토하기 위하여 사용하였다. 세포 분주 48~60 시간 (2-3일)전에는 보통 serum을 dextran-charcoal로 3회 처리한 "stripped serum"을 함유하고, phenol-red가 없는 RPMI 1680으로 제조된 배지 (이하, estrogen-free media)를 이용하여 세포를 배양하였다. 이 배지를 사용하는 이유는 ER 작용제 활성을 가진 phenol-red (pH 지시약으로서 여러 종류의 배지에 포함되어 있는 화합물)와 serum에 다량 포함되어 있는 호르몬(hormone) 및 성장인자(growth factor) 등에 의한 ER 신호활성효과가 시험물질에 의한 결과를 간섭할 수 있기 때문이다. 세포배양 배지는 Welgene (대구, 한국)에서 구매하였으며 FBS 및 기타 배지 첨가제는 Gibco 제품을 사용하였다.
4.1.3. 증강효과 고찰을 위한 각 시험물질의 농도 설정
증강효과란 2 개 이상의 성분 (또는 물질)이 보여주는 효과가 각각의 성분이 나타내는 활성의 합보다 큰 것을 의미하는 것으로. [A 물질 10분자가 나타내는 활성 + B 물질 20분자가 나타내는 활성] < [A 물질 10분자 및 B 물질 20분자의 혼합물이 나타내는 활성] 이라고 할 수 있다.
실시예 4.1의 결과에 의하여 혼합비율이 백:여:시 = 4:3:1 임을 감안하여 단일 추출물 활성 및 혼합물 추출물 활성을 도출하기 위하여 시험물질의 농도를 하기 표 6과 같이 계산하였다.
| 추출물 | 백년초 (4 part) |
여주 (3 part) |
시계꽃 (1 part) |
백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1) |
| 농도 (mg/ml) |
50.0 | 37.5 | 12.5 | 100.0 |
| 250.0 | 187.5 | 62.5 | 500.0 | |
| 500.0 | 375.0 | 125.0 | 1000.0 | |
| 750.0 | 562.5 | 187.5 | 1500.0 | |
| 1000.0 | 750.0 | 250.0 | 2000.0 |
4.1.4. ERE-
luciferase
전사활성 평가 방법 (
Transactivation
assay)
17β-estradiol (E2) (ER의 대표적인 ligand)에 의해 발현이 증가하는 유전자의 프로모터부위에 존재하는 ERE (Estrogen response element) 서열과 reporter gene (Luciferase)를 갖고 있는 DNA plasmid(도 9)를 ER-양성 유방암세포주 (MCF-7)에 transfection시킨 후 일정농도의 시험물질 (DMSO 용액)을 이 세포에 처리하였고, 24시간 후 Luciferase 활성도를 측정하였다. 한편, ER-subtype 선택적인 ERE-전사활성을 확인하기 위해서는 ER-negative HEK 세포주에 각 ER subtype (즉, ERα 또는 ERβ) 유전자/단백질을 임시로 과발현시킬 수 있는 DNA plasmid를 세포 내에 투입시켜서 각 ER subtype이 기능할 수 있는 모델을 구현하였다. 도 9는 ER-ERE Luciferase assay의 개요를 나타낸 것으로, Fire fly Luciferase 유전자의 프로모터영역에 ligand-activated ER이 상호작용하는 DNA 부위인 estrogen response element를 가지고 있는 플라스미드를 세포 내에 transfection시킨 후, 시험물질 처리에 의한 Luciferase (ER-ERE 활성에 의해 그 전사가 조절되는 표적유전자)의 발현 정도를 측정한 것이다. ER은 리간드 (도 9에서 검은 점으로 표현됨)와 적절한 결합을 한 후 이합체를 형성하면서 ERE 서열과 결합하기 알맞은 3차 구조를 가지게 되며, ER-ERE 결합은 전사에 필요한 각종 단백질 (coregulatory proteins)과 RNA polymerase 를 끌어들여서 표적유전자의 RNA 합성을 크게 증가시키게 된다.
세포는 24-well plate에 transfection 하루 전에 세포를 seeding (105 cells/well)하고, ERE-Luciferase plasmid DNA (0.25 μg/well)를 Lipofectamine 2000 transfection reagent (Invitrogen)을 이용하여 형질주입(transfection)하였다. ER subtype 발현에 따른 전사활성 실험을 위해서는 human ERα 또는 ERβ를 코딩하는 유전자를 가지는 expression plasmid DNA (0.25 μg/well)를 Luciferase plasmid와 함께 동시에 형질주입하였다. ER subtype 선택적 전사활성은 HEK293T 세포에서 수행되었다.
양성대조군으로서 E2 (ER agonist, 1 nM) 및 ICI 182,780 (ICI; Pure ER antagonist, 1 μM)을 사용하였고, 의뢰물질 0.05 ~ 200 μg 또는 그 이상/ml 농도 범위에서 실험을 진행하였다. 형질주입을 수행하고 24시간 후에 적절한 농도의 시험물질을 포함하고 있는 배지로 교환하여 평균 18~24시간을 더 배양한 후 Luciferase assay를 수행하였다.
Luciferase assay는 배지를 제거한 후 세포를 cold PBS로 2회 세척하였고, 1X passive lysis buffer (Promega)로 세포 수용성 물질 (lysate)을 추출하였으며, 50 μl의 lysate에 50 μl Luciferase assay reagent를 혼합하였다. 발생된 luminescence 세기를 SpectraMax M5e (Molecular Device)를 이용하여 측정하였다. E2 1 nM 이 나타내는 Luciferase 활성도를 100%로 잡았을 때 후보물질의 활성도를 % 값으로 나타내었다.
4.1.5. 세포독성 평가 방법
세포독성 평가를 위해서 MTT assay를 수행하였다. 흡광도는 500 nm 에서 600 nm의 파장에서 측정하였다.
Estrogen-free RPIMI media에 풀어진 MCF-7세포 (9×104 cells/ml, 24-well plate)를 well당 2 ml씩 분주하였고, 24시간 배양 후, 준비해둔 GSGE 의뢰물질 (최종농도 2.5, 5, 10, 25, 50, 75, 100 μg/ml) 을 포함하는 estrogen-free media와 함께 세포에 처리하였다. 또한 Vehicle control로 DMSO를 사용하였고, 양성대조군으로서 E2 (1 nM) 및 ICI (1 M)을 함께 사용하였다.
24 시간 후 배양액을 제거하였고, PBS로 세포가 떨어지지 않게 조심스럽게 세포를 세척한 후, MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide; 4 mg/mL, PBS에 녹인 stock 용액)를 1:10의 농도로 배양액에 희석하였다. 이후 희석된 MTT 배지용액 500 μl를 각 well 마다 첨가한 후 약 3시간 동안 배양시켰고, MTT 용액과 시험물질을 처리한 세포가 만나 붉은 계열의 보라색을 띠는 것을 확인한 후, 용액을 약해진 세포가 plate에서 떨어지지 않도록 천천히 부드럽게 제거해주었다. DMSO 500 μl를 각 well 마다 첨가하고 plate를 살살 흔들어주며 약 3분간 기다린 후 상기 세포추출물 각 100 μl/well를 96-well plate에 옮기고 550 nm에서의 흡광도를 측정하였다(SpectraMax, Molecular Device).
4.2. 결과
4.2.1. 백년초-여주- 시계꽃 추출물(4:3:1)의 개별 추출물 대비 ER-ERE 경로에 의한 증강적 (Synergistic) 신호전달활성
MCF7
세포에서의
증강적
효과 확인
개별 및 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 다양한 농도에서의 ERE-Luciferase 활성을 검토한 결과, 도 10a 내지 도 10c에 나타낸 것과 같이 개별 추출물은 E2에 의한 활성 대비 최고 22%의 활성을 보여주었고, 이와 비교하여 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)은 2000 μg/ml에서 80%까지의 활성을 보여주었다(도 10d). 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 최대 활성값이 0.8 (E2 1 nM 대비)일 때, EC50 값은 475 μg/ml로 확인되었다.
E2+ICI (ER 길항제)의 병용 처리는 본 실험계에서 도출된 활성 값이 ER을 매개로 하는 것임을 보여주는 지표로 수행된 것으로, 개별 추출물의 각 농도에서의 활성 (Luciferase reading 값)과 농도의 합에 해당하는 백여시 추출물이 보여주는 활성을 비교하여 하기 표 7에 나타내었다.
| 세가지 시료 농도합계 (mg/ml) |
단독처리시 해당농도에서의 활성의 합 (1열) | 백여시 처리시 해당농도에서의 활성값 (2열) | 증강값 = 2열 - 1열 (3열) | 증강값 대비 단순합 비율 (3열÷1열) |
| 100 | 466.49 | 364.37 | (102.13) | (0.22) |
| 500 | 460.05 | 619.20 | 159.15 | 0.35 |
| 1000 | 423.32 | 871.13 | 447.81 | 1.06 |
| 1500 | 653.35 | 1043.81 | 390.46 | 0.60 |
| 2000 | 553.48 | 1199.42 | 645.94 | 1.17 |
백여시 처리가 증강효과를 보여주는 지는 표 3의 3열값 (즉, 증강값)이 양수이며 그 값이 얼마나 큰 가 (마지막 열의 비율값)로 판단한 것으로, 백여시 처리시 500 μg/ml 농도이상에서 모두 양수의 증강값을 보여주었고, 도 11에 나타낸 것과 같이 1000 및 2000 μg/ml 농도에서는 증강값이 약 200%로 확인되었다. 결론적으로 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)은 MCF7 세포에서 ER-ERE 전사활성에서 분명한 증강효과를 나타냈다.
ERα
-선택적인 ER-ERE 활성의 Synergistic effect
개별 및 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 다양한 농도에서의 ERE- luciferase 활성을 ERα 단백질을 특이적으로 발현하는 HEK293 세포에서 확인하여, 도 12에 그 결과를 나타내었다. 도 12a 내지 도 12c에서 확인할 수 있는 것과 같이, 개별 추출물은 E2 에 의한 활성 대비 최고 36%의 활성 (시계꽃 250 μg/ml)을 보여주었고, 반면에 도 12d에 나타낸 것과 같이 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)은 1500 μg/ml 에서 70%까지의 활성을 보여주었고, 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1) 의 최대활성값이 0.7 (E2 1 nM 대비)일 때, EC50 값은 125 μg/ml인 것이 확인되었다.
E2+ICI (ER 길항제)의 병용처리는 본 실험계에서 도출된 활성 값이 ER을 매개로 하는 것임을 보여주는 지표로서 수행된 것으로, ERα-선택적인 모델에서 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 증강효과 역시 MCF7 세포주에서의 실험에서와 유사한 방법으로 분석을 수행하였다. 하기 표 8에 개별 추출물의 각 농도에서의 활성(luciferase reading 값)과 농도의 합에 해당하는 백여시 혼합추출물에 의한 활성값의 증강 효과를 계산한 결과를 나타내었다.
|
세가지
시료 농도합계 (mg/ml) |
단독처리시 해당농도에서의 활성의 합 (1열) | 백여시 처리시 해당농도에서의 활성값 (2열) | 증강값 = 2열 - 1열 (3열) | 증강값 대비 단순합 비율 (3열÷1열) |
| 100 | 8282.3 | 5899.26 | (2383.0) | (0.29) |
| 500 | 11035.7 | 10339.17 | (696.5) | (0.06) |
| 1000 | 11760.8 | 11124.18 | (636.6) | (0.05) |
| 1500 | 11941.7 | 14652.15 | 2710.4 | 0.23 |
| 2000 | 12770.3 | 14812.28 | 2041.9 | 0.16 |
도 13에서 확인할 수 있는 것과 같이, 백여시 처리시 1500 및 2000 μg/ml 농도에서는 증강값이 약 200%로 확인되었다. 결론적으로 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)은 ERα-선택적인 ER-ERE 전사활성에서 고농도 처리시 증강효과를 나타내었다.
ERß-선택적인 ER-ERE 활성의 Synergistic effect
개별 및 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 다양한 농도에서의 ERE-luciferase 활성을 ERß 단백질을 특이적으로 발현하는 HEK293 세포에서 검토하였으며, 그 결과를 도 14에 나타내었다. 도 14a 내지 14c에 나타낸 것과 같이, 개별 추출물은 E2 에 의한 활성 대비 DMSO 처리시보다 유의미하게 우수한 활성을 보이는 경우가 보이지 않았고, 반면 도 14d에 나타낸 것과 같이 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)은 2000 μg/ml 에서 50%까지의 활성을 보여주었다. 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 최대활성값이 0.5 (E2 1 nM 대비)일 때, EC50 값은 474 μg/mL로 나타났다.
E2+ICI (ER 길항제)의 병용 처리는 본 실험계에서 도출된 활성 값이 ER을 매개로 하는 것임을 보여주는 지표로서 수행한 것으로, ERβ- 선택적인 모델에서 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 증강효과 역시 MCF7 세포주에서의 실험에서와 유사한 방법으로 분석하였다. 하기 표 9는 개별 추출물의 각 농도에서의 활성 (luciferase reading 값)과 농도의 합에 해당하는 백여시 혼합추출물에 의한 활성값의 증강효과를 계산한 결과를 나타낸 것으로, 도 13에서 확인할 수 있는 것과 같이 백여시 처리시 2000 μg/ml 농도에서는 증강값이 약 20%로 나타났다. 즉, 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)은 ERß-선택적인 ER-ERE 전사활성에서 고농도 처리시 증강효과를 나타내는 것이 다시 한번 확인되었다.
|
세가지
시료 농도합계 (mg/ml) |
단독처리시 해당농도에서의 활성의 합 (1열) | 백여시 처리시 해당농도에서의 활성값 (2열) | 증강값 = 2열 - 1열 (3열) | 증강값 대비 단순합 비율 (3열÷1열) |
| 100 | 203288.63 | 51086.12 | (152202.5) | (0.75) |
| 500 | 223268.36 | 79405.76 | (143862.6) | (0.64) |
| 1000 | 232314.13 | 82503.16 | (149811.0) | (0.64) |
| 1500 | 234153.82 | 103264.12 | (130889.7) | (0.56) |
| 2000 | 113728.17 | 135723.24 | 21995.1 | 0.19 |
4.2.2.
백여시
혼합물의 개별 추출물 대비 세포독성 확인
MCF7
세포주에 대한 추출물의 세포독성 고찰
MCF7 세포주에 대한 추출물의 세포독성을 확인한 결과, 도 15a 내지 15e에 나타낸 것과 같이 실험에 사용했던 모든 농도군에서 DMSO (용매대조군) 처리군 대비 유의미한 독성이 관찰되지 않았다.
ERß-선택적인
HEK293
세포주에 대한 추출물의 세포독성 확인
ERß-선택적인 HEK293 세포주에 대한 추출물의 세포독성을 확인한 결과를 도 16에 나타내었다. 도 16b에 나타낸 것과 같이 여주 처리군의 경우 농도-반응 관계의 경향 없이 약 30%의 세포독성이 관찰되었고, 이는 MCF7 세포 및 ERα-HEK293 세포에서 일관되게 나타난 세포증식 억제 활성을 시사하는 것이다. 도 16a 및 16d에 나타낸 것과 같이 백년초 및 백여시 처리군의 경우 20% 이상의 세포증식 또는 독성을 보여주지 않았으나, 도 16c에 나타낸 것과 같이 시계꽃의 경우 저농도에서 세포독성이 약 30% 이상 관찰되었다.
4.2.3. 백년초, 여주, 시계꽃 각 추출물 3종 및 백년초-여주- 시계꽃 추출물(4:3:1)의 농도의존적 ER-ERE 전사활성 확인
각 추출물의 농도 의존적 ER-ERE 전사활성을 확인하기 위하여 MCF-7 및 HEK(ERα 및 ERβ 단백질 과별현 시스템) 세포주에서 시험물질을 처리하였다. 시험물질의 농도는 10 ~ 1000 μg/mL를 사용하였고, 세포내 전사활성은 DMSO 처리군을 1.0으로 셋팅하였을 때의 fold로서 상대값을 표현하였다.
MCF
-7 세포에서의 농도의존적 ER-ERE 전사활성 확인
MCF-7 세포에서의 농도의존적 ER-ERE 전사활성을 확인한 결과를 도 17에 나타내었다. 도 17에서 확인할 수 있는 것과 같이, 백년초 및 여주 단독 처리시 전체 농도군에서 유의할 만한 전사활성을 보이지 않았고, 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 경우 역시 100 μg/ml이 넘는 농도에서부터 전사활성을 보여주었으며, 고농도인 1000 μg/ml에서 4배의 활성을 보여주었고, 농도 500 및 1000 μg/ml에서 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 상승효과가 뚜렷하게 확인되었다.
개별 추출물의
ERα
-선택적인 농도의존적인 전사활성
ERα 발현 플라스미드를 transfection 시킨 HEK 세포주에서 각 추출물의 ERα-선택적인 전사활성을 관찰한 결과를 도 18에 나타내었다. 도 18에서 확인할 수 있는 것과 같이 MCF-7 세포주에서의 결과와 유사하게 백년초 및 여주 단독 처리시 유의할 만한 전사활성을 보이지 않았다.
그러나, 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 경우 500 μg/ml이상의 농도에서 2.5배 이상의 전사활성을 보이고, 역시 MCF-7 세포주에서의 결과와 유사하게 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 활성이 시계꽃의 활성보다 우수한 것이 확인되었다. 특히 1000 μg/mL에서 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)은 4배의 활성 증가가 관찰되었다. 유사하게 농도 500 μg/mL에서 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 상승효과가 뚜렷하게 관찰되었다.
개별 추출물의 ERß-선택적인 농도의존적인 전사활성
ERß 발현 플라스미드를 형질주입(transfection)시킨 HEK 세포주에서 각 추출물의 ERß- 선택적인 전사활성을 관찰한 결과를 도 19에 나타내었다.
도 19에 나타낸 것과 같이 시계꽃의 경우 500 μg/mL 이상의 농도에서 1.5 배 이상의 전사활성을 보였고, 다른 단독 추출물은 유의할 만한 활성을 보이지 않았으며, 여주의 경우 MCF-7이나 ERα-HEK 세포에서처럼 감소활성을 보여주지는 않았다.
백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 경우 100 μg/ml 이상에서 유의할만한 전사활성을 보여주었고, 그 이상의 고농도에서도 더 높은 활성을 보이지 않은 것으로 보이며, maximum efficacy 값을 보여주는 농도는 100 μg/mL인 것으로 판단되었다. 즉 농도 100 μg/mL에서 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 상승효과가 뚜렷하게 관찰되었다.
4.2.4. 결론
여성갱년기 증상의 발현 기작의 분자표적인 ER을 조절하는 물질을 포함하는 식물성 추출물을 갱년기에 도움을 줄 수 있는 기능식품으로 개발하기 위하여 ERα및 ERβ를 매개로하는 전사활성을 조절하는 추출물을 발견하였다.
각 추출물은 농도의존적인 전사활성을 보이지만, 백년초 및 여주의 경우 단독 처리시 유의할 만한 전사활성을 보이지 않으며, 시계꽃의 경우 100, 500 및 1000 μg/mL에서 유의할 만한 전사활성을 보였다. 한편, 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)의 경우 100 μg/ml 이상에서 유의할만한 전사활성을 보였으며, MCF-7 및 HEK 세포주 조건 모두, 특정 농도에서 동일농도의 단독추출물과 비교시 우월한 전사활성을 보여주었다.
따라서 추출물 3종이 각각 ERα및 ERβ-ERE 전사를 일정 수준에서 활성화시키지만, 추출물을 혼합하였을 때 저농도에서 우수한 활성을 발현할 수 있음을 확인하였고, 이에 혼합 추출물 소재를 개발하고자, 백여시 혼합비율 4, 3, 1을 기본으로 하는 혼합 추출물에 대하여 단독 추출물 활성 대비 증강효과가 있는지 실험한 결과, ERα및 ERβ 선택적인 활성 모델에서 모두 증강효과가 있음을 확인하였다. 특히 고농도 (2000 μg/ml)에서 모든 활성모델에서 증강효과를 뚜렷하게 보여주었다.
즉 상기 실시예로부터 백년초-여주-시계꽃 추출물(4:3:1)이라는 혼합 추출물이 단일 추출물이 개별적으로 보여주는 활성보다 우수한 활성을 보여주어, 적은 농도로도 ER을 표적으로 하는 갱년기 호르몬 요법으로서 응용될 수 있다는 것을 확인한 것이다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예
1 : 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
백여시 추출물 200㎎
유당 100㎎
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
백여시 추출물 200㎎
옥수수전분 100㎎
유당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
백여시 추출물 200㎎
옥수수전분 100㎎
유당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사제의 제조
백여시 추출물 200㎎
만니톨 100㎎
Na2HPO412H2O 2㎎
주사용 멸균 증류수 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분을 혼합하여 주사제를 제조하였다.
제제예
2 : 식품의 제조
본 발명의 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
1. 조리용 양념의 제조
백여시 추출물 20-95 중량%로 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
2. 토마토 케찹 및 소스의 제조
백여시 추출물 0.2-1.0 중량%를 토마토 케찹 또는 소스에 첨가하여 건강 증진용 토마토 케찹 또는 소스를 제조하였다.
3. 밀가루 식품의 제조
백여시 추출물 0.5-5.0 중량%를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
4. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
백여시 추출물 0.1-5.0 중량%를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
5. 그라운드 비프(ground beef)의 제조
백여시 추출물 10 중량%를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
6. 유제품(dairy products)의 제조
백여시 추출물 5-10 중량%를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예
3 : 음료의 제조
*1. 탄산음료의 제조
백여시 추출물 10-15%, 설탕 5-10%, 구연산 0.05-0.3%, 카라멜 0.005-0.02%, 비타민 C 0.1-1%의 첨가물을 혼합하고, 여기에 75-80%의 정제수를 섞어서 시럽을 만들었다. 상기 시럽을 85-98℃에서 20-180초간 살균하여 냉각수와 1:4의 비율로 혼합한 다음 탄산가스를 0.5-0.82%를 주입하여 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 함유하는 탄산음료를 제조하였다.
2. 건강음료의 제조
백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물(고형분 2.5%, 97.16%), 대추 엑기스(65 brix, 2.67%), 과체복합 추출물(고형분 70%, 0.12%), 비타민 C(0.02%), 판톤텐산칼슘 (0.02%), 감초 추출물(고형분 65%, 0.01%)을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강음료를 제조하였다.
3. 야채쥬스의 제조
백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물 0.5g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
4. 과일쥬스의 제조
백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물 0.1g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (14)
- 백년초(Opuntia Ficus Indica) 추출물, 여주(Momordica charantia) 추출물 및 시계꽃(Passiflora incarnata) 추출물을 포함하는, 갱년기 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 갱년기 장애는 골다공증, 안면홍조, 피부변화, 냉증, 부정맥, 부종, 수면장애, 발한, 근육통, 급뇨, 배뇨통, 빈뇨, 요실금, 질건조증, 성교통, 성욕감퇴, 의욕상실, 집중장애, 기억장애, 불안증, 및 신경과민으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 증상인 것을 특징으로 하는, 갱년기 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 에스트로겐 수용체 알파(estrogen receptor alpha) 또는 에스트로겐 수용체 베타(estrogen receptor beta)를 특이적으로 활성화하는 것을 특징으로 하는, 갱년기 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 시계꽃 추출물, 백년초 추출물 및 여주 추출물은 4:3:1의 중량비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는, 갱년기 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 백년초 추출물은 물에 의한 추출물인 것인, 갱년기 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 여주 추출물은 물에 의한 추출물인 것인, 갱년기 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 시계꽃 추출물은 에탄올에 의한 추출물인 것인, 갱년기 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 백년초(Opuntia Ficus Indica) 추출물, 여주(Momordica charantia) 추출물 및 시계꽃(Passiflora incarnata) 추출물을 포함하는, 갱년기 장애 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 갱년기 장애는 골다공증, 안면홍조, 피부변화, 냉증, 부정맥, 부종, 수면장애, 발한, 근육통, 급뇨, 배뇨통, 빈뇨, 요실금, 질건조증, 성교통, 성욕감퇴, 의욕상실, 집중장애, 기억장애, 불안증, 및 신경과민으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 증상인 것을 특징으로 하는, 갱년기 장애 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 조성물은 에스트로겐 수용체 알파(estrogen receptor alpha) 또는 에스트로겐 수용체 베타(estrogen receptor beta)를 특이적으로 활성화하는 것을 특징으로 하는, 갱년기 장애 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 시계꽃 추출물, 백년초 추출물 및 여주 추출물은 4:3:1의 중량비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는, 갱년기 장애 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 백년초 추출물은 물에 의한 추출물인 것인, 갱년기 장애 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 여주 추출물은 물에 의한 추출물인 것인, 갱년기 장애 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 시계꽃 추출물은 에탄올에 의한 추출물인 것인, 갱년기 장애 개선용 건강기능식품 조성물.
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170088968A KR101963141B1 (ko) | 2017-07-13 | 2017-07-13 | 백년초 추출물, 여주 추출물 및 시계꽃 추출물을 유효성분으로 함유하는 갱년기 장애 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101963141B1 (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200134446A (ko) * | 2019-05-22 | 2020-12-02 | 순천향대학교 산학협력단 | 시계꽃 추출물을 함유하는 수면 유도용 조성물 |
| KR20210039366A (ko) * | 2019-05-22 | 2021-04-09 | 순천향대학교 산학협력단 | 시계꽃 추출물을 함유하는 간질의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |
| US11658226B2 (en) | 2021-02-19 | 2023-05-23 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Backside gate contact |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160095671A (ko) * | 2015-02-03 | 2016-08-12 | (주)네추럴에프앤피 | 다수의 식물 추출물들을 이용한 갱년기 예방 또는 개선용 조성물, 그를 이용한 건강 기능 식품 및 그의 제조 방법 |
-
2017
- 2017-07-13 KR KR1020170088968A patent/KR101963141B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160095671A (ko) * | 2015-02-03 | 2016-08-12 | (주)네추럴에프앤피 | 다수의 식물 추출물들을 이용한 갱년기 예방 또는 개선용 조성물, 그를 이용한 건강 기능 식품 및 그의 제조 방법 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200134446A (ko) * | 2019-05-22 | 2020-12-02 | 순천향대학교 산학협력단 | 시계꽃 추출물을 함유하는 수면 유도용 조성물 |
| KR20210039366A (ko) * | 2019-05-22 | 2021-04-09 | 순천향대학교 산학협력단 | 시계꽃 추출물을 함유하는 간질의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |
| US11658226B2 (en) | 2021-02-19 | 2023-05-23 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Backside gate contact |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101963141B1 (ko) | 2019-03-28 |
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