JPWO2021158858A5

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Publication number: JPWO2021158858A5
Application number: JP2022547680A
Authority: JP
Publication date: 2024-02-14

Description

この試験では、Ｇ０１２２６７を用いたＫＬＫＢ１のノックダウンにより、ＮＨＰ群におけるカリクレイン活性が最大６５％低下したことが示された。この応答は、ＮＨＰでは、９ヶ月まで持続した。循環カリクレインタンパク質および活性レベルは、表２４および２５、ならびに図１３Ａ～１３Ｂに提供される。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
ガイドＲＮＡであって、
ａ．配列番号１５、８、および４１から選択される配列に対して少なくとも９５％、９０％、もしくは８５％同一を含むガイド配列、
ｂ．配列番号１５、８、および４１から選択される配列の少なくとも１７、１８、１９、もしくは２０個の連続ヌクレオチドを含むガイド配列、または
ｃ．配列番号１５、８、および４１から選択されるガイド配列を含む、
前記ガイドＲＮＡ。
［発明２］
配列番号２０２のヌクレオチド配列をさらに含む、発明１に記載のガイドＲＮＡ。
［発明３］
前記ガイドＲＮＡが、配列番号１７０、１７１、１７２、および１７３から選択されるヌクレオチド配列をさらに含み、前記配列番号１７０、１７１、１７２、または１７３の配列が、前記ガイド配列の３’である、発明１に記載のガイドＲＮＡ。
［発明４］
前記ガイドＲＮＡが、３’テールをさらに含む、発明１～３のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ。
［発明５］
前記ガイドＲＮＡが、少なくとも１つの修飾を含む、発明１～４のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ。
［発明６］
前記修飾が、５’末端修飾を含む、発明５に記載のガイドＲＮＡ。
［発明７］
前記修飾が、３’末端修飾を含む、発明５または６に記載のガイドＲＮＡ。
［発明８］
前記ガイドＲＮＡが、ヘアピン領域における修飾を含む、発明１～７のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ。
［発明９］
前記修飾が、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）修飾ヌクレオチドを含む、発明１～８のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ。
［発明１０］
前記修飾が、ヌクレオチド間ホスホロチオエート（ＰＳ）結合を含む、発明１～９のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ。
［発明１１］
前記修飾が、２’－フルオル（ｆｌｕｏｒ）（２’Ｆ）修飾ヌクレオチドを含む、発明１～１０のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ。
［発明１２］
配列番号１７１のヌクレオチド配列をさらに含む、発明１または３～１１のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ。
［発明１３］
配列番号４０５のヌクレオチド配列のパターンに従って修飾された、発明１２に記載のガイドＲＮＡ。
［発明１４］
配列番号１７３のヌクレオチド配列をさらに含む、発明１または３～１１のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ。
［発明１５］
配列番号２４８～２５５または４５０のパターンに従って修飾された、発明１４に記載のガイドＲＮＡ。
［発明１６］
前記ガイド配列が、配列番号１５である、発明１２～１５のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ。
［発明１７］
前記ガイド配列が、配列番号８である、発明１２～１５のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ。
［発明１８］
前記ガイド配列が、配列番号４１である、発明１２～１５のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ。
［発明１９］
前記ガイドＲＮＡが、配列番号３００のパターンに従って修飾され、Ｎが、まとめて、発明１に記載のガイド配列である、発明１または４～１１のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ。
［発明２０］
配列番号３００中の各Ｎが、任意の天然または非天然ヌクレオチドである、発明１９に記載のガイドＲＮＡ。
［発明２１］
前記ガイド配列が、配列番号１５であり、前記ガイドＲＮＡが、ｍＧ＊ｍＧ＊ｍＡ＊ＵＵＧＣＧＵＡＵＧＧＧＡＣＡＣＡＡＧＵＵＵＵＡＧＡｍＧｍＣｍＵｍＡｍＧｍＡｍＡｍＡｍＵｍＡｍＧｍＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡｍＡｍＣｍＵｍＵｍＧｍＡｍＡｍＡｍＡｍＡｍＧｍＵｍＧｍＧｍＣｍＡｍＣｍＣｍＧｍＡｍＧｍＵｍＣｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵに従って修飾され、「ｍＡ」、「ｍＣ」、「ｍＵ」または「ｍＧ」が、２’－Ｏ－Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを示し、＊が、ホスホロチオエート結合を示し、Ｎが、天然ヌクレオチドである、発明１９に記載のガイドＲＮＡ。
［発明２２］
前記ガイド配列が、配列番号８であり、前記ガイドＲＮＡが、ｍＵ＊ｍＡ＊ｍＣ＊ＣＣＧＧＧＡＧＵＵＧＡＣＵＵＵＧＧＧＵＵＵＵＡＧＡｍＧｍＣｍＵｍＡｍＧｍＡｍＡｍＡｍＵｍＡｍＧｍＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡｍＡｍＣｍＵｍＵｍＧｍＡｍＡｍＡｍＡｍＡｍＧｍＵｍＧｍＧｍＣｍＡｍＣｍＣｍＧｍＡｍＧｍＵｍＣｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵに従って修飾され、「ｍＡ」、「ｍＣ」、「ｍＵ」または「ｍＧ」が、２’－Ｏ－Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを示し、＊が、ホスホロチオエート結合を示し、Ｎが、天然ヌクレオチドである、発明１９に記載のガイドＲＮＡ。
［発明２３］
前記ガイド配列が、配列番号４１であり、前記ガイドＲＮＡが、ｍＵ＊ｍＡ＊ｍＵ＊ＵＡＵＣＡＡＡＵＣＡＣＡＵＵＡＣＣＧＵＵＵＵＡＧＡｍＧｍＣｍＵｍＡｍＧｍＡｍＡｍＡｍＵｍＡｍＧｍＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡｍＡｍＣｍＵｍＵｍＧｍＡｍＡｍＡｍＡｍＡｍＧｍＵｍＧｍＧｍＣｍＡｍＣｍＣｍＧｍＡｍＧｍＵｍＣｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵに従って修飾され、「ｍＡ」、「ｍＣ」、「ｍＵ」または「ｍＧ」が、２’－Ｏ－Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを示し、＊が、ホスホロチオエート結合を示し、Ｎが、天然ヌクレオチドである、発明１９に記載のガイドＲＮＡ。
［発明２４］
発明１～２３のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡを含む、組成物。
［発明２５］
ＲＮＡガイドＤＮＡ結合剤、またはＲＮＡガイドＤＮＡ結合剤をコードする核酸をさらに含む、発明２４に記載の組成物。
［発明２６］
前記ＲＮＡガイドＤＮＡ結合剤をコードする核酸が、ＲＮＡガイドＤＮＡ結合剤をコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む、発明２５に記載の組成物。
［発明２７］
前記ＲＮＡガイドＤＮＡ結合剤が、Ｃａｓ９である、発明２５または２６に記載の組成物。
［発明２８］
前記Ｃａｓ９が、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓＣａｓ９である、発明２７に記載の組成物。
［発明２９］
前記ＯＲＦが、修飾ＯＲＦである、発明２６～２８のいずれか一つに記載の組成物。
［発明３０］
薬学的賦形剤をさらに含む、発明２４～２９のいずれか一つに記載の組成物。
［発明３１］
前記ガイドＲＮＡが、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）と会合している、発明２４～３０のいずれか一つに記載の組成物。
［発明３２］
前記ＬＮＰが、陽イオン性脂質を含む、発明３１に記載の組成物。
［発明３３］
前記陽イオン性脂質が、（９Ｚ，１２Ｚ）－３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピルオクタデカ－９，１２－ジエノエートであり、３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートとも呼ばれる、発明３２に記載の組成物。
［発明３４］
前記ＬＮＰが、（９Ｚ，１２Ｚ）－３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピルオクタデカ－９，１２－ジエノエート（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートとも呼ばれる）と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、を含む、発明３１～３３のいずれか一つに記載の組成物。
［発明３５］
発明１～２３のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡまたは発明２４～３４のいずれか一つに記載の組成物を含む、薬学的組成物。
［発明３６］
細胞内のＫＬＫＢ１遺伝子内の二本鎖切断もしくは一本鎖切断を誘導するか、または細胞内のＫＬＫＢ１の発現を低下させるための、発明１～２３のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ、または発明２４～３４のいずれか一つに記載の組成物を含む薬学的組成物、またはその使用。
［発明３７］
細胞または対象において前記ＫＬＫＢ１遺伝子の発現を低下させるための、発明３６に記載の薬学的組成物、またはその使用。
［発明３８］
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を有する対象を治療するための、発明１～２３のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ、または発明２４～３４のいずれか一つに記載の組成物を含む薬学的組成物、またはその使用。
［発明３９］
ＨＡＥ発作の頻度および／または重症度を低下させることを含む、発明３８に記載の薬学的組成物、またはその使用。
［発明４０］
ＨＡＥに関連する血管浮腫、ブラジキニン産生および蓄積、ブラジキニン誘発性腫脹、気道の血管浮腫閉塞、または窒息を治療または予防するための、発明１～２３のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ、または発明２４～３４のいずれか一つに記載の組成物を含む薬学的組成物、またはその使用。
［発明４１］
対象において、総血漿カリクレイン活性を低下させるか、またはプレカリクレインおよび／もしくはカリクレインレベルを低下させるための、発明１～２３のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ、または発明２４～３４のいずれか一つに記載の組成物を含む薬学的組成物、またはその使用。
［発明４２］
前記総血漿カリクレイン活性が、６０％より大きく低下する、発明４１に記載の薬学的組成物、またはその使用。
［発明４３］
細胞内のＫＬＫＢ１遺伝子内の二本鎖切断もしくは一本鎖切断を誘導する、または細胞内のＫＬＫＢ１の発現を低下する方法であって、細胞を、発明１～２３のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ、または発明２４～３４のいずれか一つに記載の組成物と接触させることを含む、方法。
［発明４４］
前記細胞が、対象内のものである、発明４３に記載の方法。
［発明４５］
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を有する対象を治療する方法であって、発明１～２３のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡまたは発明２４～３４のいずれか一つに記載の組成物を投与することを含み、それによって前記対象を治療する、前記方法。
［発明４６］
前記対象を治療することが、ＨＡＥ発作の頻度および／または重症度を低下させることを含む、発明４５に記載の方法。
［発明４７］
ＨＡＥに関連する血管浮腫、ブラジキニン産生および蓄積、ブラジキニン誘発性腫脹、気道の血管浮腫閉塞、または窒息を治療または予防する方法であって、発明１～２３のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ、または発明２４～３４のいずれか一つに記載の組成物を前記対象に投与することを含み、それによって、前記対象においてＨＡＥに関連する血管浮腫、ブラジキニン産生および蓄積、ブラジキニン誘発性腫脹、気道の血管浮腫閉塞、または窒息を治療または予防する、前記方法。
［発明４８］
対象における総血漿カリクレイン活性を低下させる方法であって、発明１～２３のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡまたは発明２４～３４のいずれか一つに記載の組成物を投与することを含み、それによって対象における総血漿カリクレイン活性を低下させる、前記方法。
［発明４９］
前記総血漿カリクレイン活性が、前記対象において６０％より大きく低下する、発明４８に記載の方法。
［発明５０］
発明４３～４９のいずれか一つに記載の方法を実施するための医薬の調製における、発明１～２３のいずれか一つに記載のガイドＲＮＡ、または発明２４～３４のいずれか一つに記載の組成物の使用。

Claims

ガイドＲＮＡであって、
ａ．配列番号１５、８、および４１から選択される配列に対して少なくとも９５％、９０％、もしくは８５％同一であるガイド配列、
ｂ．配列番号１５、８、および４１から選択される配列の少なくとも１７、１８、もしくは１９個の連続ヌクレオチドを含むガイド配列、または
ｃ．配列番号１５、８、および４１から選択されるガイド配列を含む、
前記ガイドＲＮＡ。
前記ガイドＲＮＡが、５’から３’への順で（１）前記ガイド配列および（２）配列番号２０２の配列を含むシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、請求項１に記載のガイドＲＮＡ。
前記ガイドＲＮＡが、５’から３’への順で（１）前記ガイド配列ならびに（２）配列番号１７１、１７０、１７２、および１７３から選択される配列を含むシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、請求項１に記載のガイドＲＮＡ。
前記ガイドＲＮＡが、３’テールをさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ。
前記ガイドＲＮＡが、修飾を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ。
前記修飾が、（１）５’末端修飾、（２）３’末端修飾、および（３）ヘアピン領域における修飾のうちの少なくとも１つを含む、請求項５に記載のガイドＲＮＡ。
前記修飾が、（１）２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）修飾ヌクレオチド、（２）ヌクレオチド間ホスホロチオエート（ＰＳ）結合、および（３）２’－フルオル（ｆｌｕｏｒ）（２’Ｆ）修飾ヌクレオチドのうちの少なくとも１つを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ。
前記ガイドＲＮＡが、５’から３’への順で（１）前記ガイド配列および（２）配列番号１７１の配列を含むシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、請求項１および３～７のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ。
配列番号１７１の前記配列が、配列番号４０５の配列のパターンに従って修飾されたものである、請求項８に記載のガイドＲＮＡ。
前記ガイドＲＮＡが、５’から３’への順で（１）前記ガイド配列および（２）配列番号１７３の配列を含むシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、請求項１に記載のガイドＲＮＡ。
配列番号１７３の前記配列が、配列番号２４８～２５５および４５０の配列のいずれか１つのパターンに従って修飾されたものである、請求項１０に記載のガイドＲＮＡ。
前記ガイド配列が、配列番号１５の配列である、請求項８～１１のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ。
前記ガイド配列が、配列番号８の配列である、請求項８～１１のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ。
前記ガイド配列が、配列番号４１の配列である、請求項８～１１のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ。
前記ガイドＲＮＡが、配列番号３００の配列の修飾パターンを含み、配列番号３００の配列中のＮが、前記ガイド配列を形成する、請求項１および４～７のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ。
配列番号３００の配列中の各Ｎが、任意の天然または非天然ヌクレオチドである、請求項１５に記載のガイドＲＮＡ。
前記ガイド配列が、配列番号１５の配列であり、前記ガイドＲＮＡが、ｍＧ＊ｍＧ＊ｍＡ＊ＵＵＧＣＧＵＡＵＧＧＧＡＣＡＣＡＡＧＵＵＵＵＡＧＡｍＧｍＣｍＵｍＡｍＧｍＡｍＡｍＡｍＵｍＡｍＧｍＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡｍＡｍＣｍＵｍＵｍＧｍＡｍＡｍＡｍＡｍＡｍＧｍＵｍＧｍＧｍＣｍＡｍＣｍＣｍＧｍＡｍＧｍＵｍＣｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ（ここで、「ｍＡ」、「ｍＣ」、「ｍＵ」および「ｍＧ」は、２’－Ｏ－Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを示し、かつ、＊は、ホスホロチオエート結合を示す。）の配列を含む、請求項１５に記載のガイドＲＮＡ。
前記ガイド配列が、配列番号８の配列であり、前記ガイドＲＮＡが、ｍＵ＊ｍＡ＊ｍＣ＊ＣＣＧＧＧＡＧＵＵＧＡＣＵＵＵＧＧＧＵＵＵＵＡＧＡｍＧｍＣｍＵｍＡｍＧｍＡｍＡｍＡｍＵｍＡｍＧｍＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡｍＡｍＣｍＵｍＵｍＧｍＡｍＡｍＡｍＡｍＡｍＧｍＵｍＧｍＧｍＣｍＡｍＣｍＣｍＧｍＡｍＧｍＵｍＣｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ（ここで、「ｍＡ」、「ｍＣ」、「ｍＵ」および「ｍＧ」は、２’－Ｏ－Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを示し、かつ、＊は、ホスホロチオエート結合を示す。）の配列を含む、請求項１５に記載のガイドＲＮＡ。
前記ガイド配列が、配列番号４１の配列であり、前記ガイドＲＮＡが、ｍＵ＊ｍＡ＊ｍＵ＊ＵＡＵＣＡＡＡＵＣＡＣＡＵＵＡＣＣＧＵＵＵＵＡＧＡｍＧｍＣｍＵｍＡｍＧｍＡｍＡｍＡｍＵｍＡｍＧｍＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡｍＡｍＣｍＵｍＵｍＧｍＡｍＡｍＡｍＡｍＡｍＧｍＵｍＧｍＧｍＣｍＡｍＣｍＣｍＧｍＡｍＧｍＵｍＣｍＧｍＧｍＵｍＧｍＣｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ（ここで、「ｍＡ」、「ｍＣ」、「ｍＵ」および「ｍＧ」は、２’－Ｏ－Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを示し、かつ、＊は、ホスホロチオエート結合を示す。）の配列を含む、請求項１５に記載のガイドＲＮＡ。
請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡを含む、組成物。
ＲＮＡガイドＤＮＡ結合剤、またはＲＮＡガイドＤＮＡ結合剤をコードする核酸をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
前記ＲＮＡガイドＤＮＡ結合剤をコードする核酸が、ＲＮＡガイドＤＮＡ結合剤をコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む、請求項２１に記載の組成物。
前記ＲＮＡガイドＤＮＡ結合剤が、Ｃａｓ９である、請求項２１または２２に記載の組成物。
前記Ｃａｓ９が、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓＣａｓ９である、請求項２３に記載の組成物。
前記ＲＮＡガイドＤＮＡ結合剤が、Ｃａｓ９であり、前記Ｃａｓ９をコードする前記ＯＲＦが、配列番号５０１～５１６の配列から選択されるｍＲＮＡ由来のＯＲＦを含む、請求項２２に記載の組成物。
前記Ｃａｓ９をコードする前記ＯＲＦが、配列番号５１１の配列のｍＲＮＡ由来のＯＲＦを含む、請求項２５に記載の組成物。
前記ＯＲＦが、修飾ＯＲＦである、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の組成物。
薬学的賦形剤をさらに含む、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の組成物。
前記ガイドＲＮＡが、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）と会合している、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の組成物。
前記ＬＮＰが、イオン化可能な脂質を含む、請求項２９に記載の組成物。
前記イオン化可能な脂質が、（９Ｚ，１２Ｚ）－３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピルオクタデカ－９，１２－ジエノエートであり、３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートとも呼ばれる、請求項３０に記載の組成物。
前記ＬＮＰが、（９Ｚ，１２Ｚ）－３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピルオクタデカ－９，１２－ジエノエート（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートとも呼ばれる）と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、を含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の組成物。
請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡまたは請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物を含む、薬学的組成物。
請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡを含む、薬学的組成物であって、Ｃａｓ９またはＣａｓ９をコードする核酸を含み、前記Ｃａｓ９をコードする前記核酸が、配列番号５０１～５１６の配列から選択されるｍＲＮＡ由来のＯＲＦを含む、前記薬学的組成物。
前記Ｃａｓ９をコードする前記ＯＲＦが、配列番号５１１の配列のｍＲＮＡ由来のＯＲＦを含む、請求項３４に記載の組成物。
細胞内のＫＬＫＢ１遺伝子内の二本鎖切断もしくは一本鎖切断を誘導する、および／または細胞内のＫＬＫＢ１の発現を低下させることに使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ、または請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物を含む薬学的組成物。
細胞または対象において前記ＫＬＫＢ１遺伝子の発現を低下させることに使用するための、請求項３６に記載の薬学的組成物。
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を有する対象を治療することに使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ、または請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物を含む薬学的組成物。
前記治療が、ＨＡＥ発作の頻度および／または重症度を低下させることを含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。
ＨＡＥに関連する血管浮腫、ブラジキニン産生および／または蓄積、ブラジキニン誘発性腫脹、気道の血管浮腫閉塞、ならびに窒息のうちの少なくとも１つを治療および／または予防することに使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ、または請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物を含む薬学的組成物。
対象において、総血漿カリクレイン活性を低下させる、および／またはプレカリクレインおよび／もしくはカリクレインレベルを低下させることに使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ、または請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物を含む薬学的組成物。
前記総血漿カリクレイン活性が、６０％より大きく低下する、請求項４１に記載の薬学的組成物。
細胞内のＫＬＫＢ１遺伝子内の二本鎖切断もしくは一本鎖切断を誘導する、および／または細胞内のＫＬＫＢ１の発現を低下する方法に使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡまたは請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物であって、前記方法は、細胞を、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ、または請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物と接触させることを含む、前記ガイドＲＮＡまたは組成物。
前記細胞が、対象内のものである、請求項４３に記載のガイドＲＮＡまたは組成物。
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を有する対象を治療する方法に使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡまたは請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物であって、前記方法は、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡまたは請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、それによって前記対象を治療する、前記ガイドＲＮＡまたは組成物。
前記対象を治療することが、ＨＡＥ発作の頻度および／または重症度を低下させることを含む、請求項４５に記載のガイドＲＮＡまたは組成物。
ＨＡＥに関連する血管浮腫、ブラジキニン産生および／または蓄積、ブラジキニン誘発性腫脹、気道の血管浮腫閉塞、ならびに窒息のうちの少なくとも１つを治療および／または予防する方法に使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡまたは請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物であって、前記方法は、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ、または請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、それによって、前記対象においてＨＡＥに関連する血管浮腫、ブラジキニン産生および／または蓄積、ブラジキニン誘発性腫脹、気道の血管浮腫閉塞、ならびに窒息のうちの少なくとも１つを治療および／または予防する、前記ガイドＲＮＡまたは組成物。
対象における総血漿カリクレイン活性を低下させる方法に使用するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡまたは請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物であって、前記方法は、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡまたは請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、それによって前記対象における総血漿カリクレイン活性を低下させる、前記ガイドＲＮＡまたは組成物。
前記総血漿カリクレイン活性が、前記対象において６０％より大きく低下する、請求項４８に記載のガイドＲＮＡまたは組成物。
請求項４３～４９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡまたは組成物が使用される方法を実施するための医薬の調製における、請求項１～１９のいずれか一項に記載のガイドＲＮＡ、または請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組成物の使用。