JPWO2020264437A5 - - Google Patents
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別の態様では、本開示は、処置を必要とする被験体を処置する方法であって、治療有効量のＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を被験体に投与するステップを含み、被験体が、がん、肺線維症、肝線維症または心臓線維症を有する、方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）活性化マクロファージ。
（項目２）
項目１に記載のＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物。
（項目３）
前記ＨＤＡＣ６活性化マクロファージが、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記被験体が、哺乳動物である、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記被験体が、ヒトである、項目４に記載の組成物。
（項目６）
前記ナイーブマクロファージが、同種異系マクロファージ、自家マクロファージ、または同種異系マクロファージおよび自家マクロファージの組合せである、項目３から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
前記ナイーブマクロファージが、自家マクロファージである、項目６に記載の組成物。
（項目８）
単離された前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による１回の処置を含む、項目３から７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
単離された前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による２回またはそれよりも多い処置を含む、項目３から７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
単離された前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数のマクロファージ極性化剤による処置をさらに含む、項目３から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
前記マクロファージ極性化剤が、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン－４もしくはインターロイキン－１３、またはこれらの組合せを含む、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数の腫瘍抗原による処置をさらに含む、項目３から１１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
前記１種または複数の腫瘍抗原が、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）もしくはｐ５３、またはこれらの組合せを含む、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ６ａ 、Ｒ ６ｂ 、Ｒ ６ｃ 、Ｒ ６ｄ およびＲ ６ｅ はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立して、水素およびＣ １～４ アルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ ｃ は、Ｃ １～４ アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
項目１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ７ａ 、Ｒ ７ｂ 、Ｒ ７ｃ 、Ｒ ７ｄ およびＲ ７ｅ はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立して、水素およびＣ １～４ アルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ ｃ は、Ｃ １～４ アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
項目１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキルおよびＣ １～４ アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ ４ｃ およびＲ ４ｄ は独立して、水素およびメチルからなる群より選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
は、単結合または二重結合を表す、
項目１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＶ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｃ は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキルおよびＣ １～４ アルコキシからなる群より選択され、
ｎは、１、２または３である、
項目１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１８）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１９）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも２０倍選択的である、項目１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２０）
ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを産生する方法であって、被験体からナイーブマクロファージを単離するステップと、単離された前記ナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏで選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置するステップとを含む、方法。
（項目２１）
前記被験体が、哺乳動物である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記被験体が、ヒトである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ナイーブマクロファージが、同種異系マクロファージ、自家マクロファージ、または同種異系マクロファージおよび自家マクロファージの組合せである、項目２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ナイーブマクロファージが、自家マクロファージである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による１回の処置を含む、項目２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による２回またはそれよりも多い処置を含む、項目２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数のマクロファージ極性化剤による処置をさらに含む、項目２０から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記マクロファージ極性化剤が、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン－４もしくはインターロイキン－１３、またはこれらの組合せを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数の腫瘍抗原による処置をさらに含む、項目２０から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記１種または複数の腫瘍抗原が、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）もしくはｐ５３、またはこれらの組合せを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ６ａ 、Ｒ ６ｂ 、Ｒ ６ｃ 、Ｒ ６ｄ およびＲ ６ｅ はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立して、水素およびＣ １～４ アルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ ｃ は、Ｃ １～４ アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
項目２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ７ａ 、Ｒ ７ｂ 、Ｒ ７ｃ 、Ｒ ７ｄ およびＲ ７ｅ はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立して、水素およびＣ １～４ アルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ ｃ は、Ｃ １～４ アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
項目２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキルおよびＣ １～４ アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ ４ｃ およびＲ ４ｄ は独立して、水素およびメチルからなる群より選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
は、単結合または二重結合を表す、
項目２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＶ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｃ は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキルおよびＣ １～４ アルコキシからなる群より選択され、
ｎは、１、２または３である、
項目２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０またはＨＤＡＣ１１のうち１種または複数を阻害するよりも、少なくとも２０倍高くＨＤＡＣ６を阻害する、項目２０から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
項目２０から３６のいずれか一項に記載の方法によって得られるＨＤＡＣ６活性化マクロファージ。
（項目３８）
処置を必要とする被験体を処置する方法であって、治療有効量の項目１に記載のＨＤＡＣ６活性化マクロファージを前記被験体に投与するステップを含み、前記被験体が、がん、肺線維症、肝線維症または心臓線維症を有する、方法。
（項目３９）
処置を必要とする被験体を処置する方法であって、治療有効量の項目２から１９のいずれか一項に記載の組成物を前記被験体に投与するステップを含み、前記被験体が、がん、肺線維症、肝線維症または心臓線維症を有する、方法。
（項目４０）
前記被験体が、がんを有する、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
放射線療法、免疫チェックポイント遮断療法、光温熱療法または化学療法のうち１種または複数を前記被験体に投与するステップをさらに含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記被験体が、肺線維症を有する、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４３）
前記被験体が、肝線維症を有する、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４４）
前記被験体が、心臓線維症を有する、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４５）
前記被験体が、ヒトである、項目３８から４４のいずれか一項に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）活性化マクロファージ。
（項目２）
項目１に記載のＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物。
（項目３）
前記ＨＤＡＣ６活性化マクロファージが、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記被験体が、哺乳動物である、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記被験体が、ヒトである、項目４に記載の組成物。
（項目６）
前記ナイーブマクロファージが、同種異系マクロファージ、自家マクロファージ、または同種異系マクロファージおよび自家マクロファージの組合せである、項目３から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
前記ナイーブマクロファージが、自家マクロファージである、項目６に記載の組成物。
（項目８）
単離された前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による１回の処置を含む、項目３から７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
単離された前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による２回またはそれよりも多い処置を含む、項目３から７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
単離された前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数のマクロファージ極性化剤による処置をさらに含む、項目３から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
前記マクロファージ極性化剤が、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン－４もしくはインターロイキン－１３、またはこれらの組合せを含む、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数の腫瘍抗原による処置をさらに含む、項目３から１１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
前記１種または複数の腫瘍抗原が、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）もしくはｐ５３、またはこれらの組合せを含む、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ６ａ 、Ｒ ６ｂ 、Ｒ ６ｃ 、Ｒ ６ｄ およびＲ ６ｅ はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立して、水素およびＣ １～４ アルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ ｃ は、Ｃ １～４ アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
項目１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ７ａ 、Ｒ ７ｂ 、Ｒ ７ｃ 、Ｒ ７ｄ およびＲ ７ｅ はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立して、水素およびＣ １～４ アルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ ｃ は、Ｃ １～４ アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
項目１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキルおよびＣ １～４ アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ ４ｃ およびＲ ４ｄ は独立して、水素およびメチルからなる群より選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
は、単結合または二重結合を表す、
項目１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＶ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｃ は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキルおよびＣ １～４ アルコキシからなる群より選択され、
ｎは、１、２または３である、
項目１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１８）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１９）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも２０倍選択的である、項目１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２０）
ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを産生する方法であって、被験体からナイーブマクロファージを単離するステップと、単離された前記ナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏで選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置するステップとを含む、方法。
（項目２１）
前記被験体が、哺乳動物である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記被験体が、ヒトである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ナイーブマクロファージが、同種異系マクロファージ、自家マクロファージ、または同種異系マクロファージおよび自家マクロファージの組合せである、項目２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ナイーブマクロファージが、自家マクロファージである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による１回の処置を含む、項目２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による２回またはそれよりも多い処置を含む、項目２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数のマクロファージ極性化剤による処置をさらに含む、項目２０から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記マクロファージ極性化剤が、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン－４もしくはインターロイキン－１３、またはこれらの組合せを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数の腫瘍抗原による処置をさらに含む、項目２０から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記１種または複数の腫瘍抗原が、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）もしくはｐ５３、またはこれらの組合せを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ６ａ 、Ｒ ６ｂ 、Ｒ ６ｃ 、Ｒ ６ｄ およびＲ ６ｅ はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立して、水素およびＣ １～４ アルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ ｃ は、Ｃ １～４ アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
項目２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ７ａ 、Ｒ ７ｂ 、Ｒ ７ｃ 、Ｒ ７ｄ およびＲ ７ｅ はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立して、水素およびＣ １～４ アルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ ｃ は、Ｃ １～４ アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
項目２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキルおよびＣ １～４ アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ ４ｃ およびＲ ４ｄ は独立して、水素およびメチルからなる群より選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
は、単結合または二重結合を表す、
項目２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＶ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｃ は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキルおよびＣ １～４ アルコキシからなる群より選択され、
ｎは、１、２または３である、
項目２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０またはＨＤＡＣ１１のうち１種または複数を阻害するよりも、少なくとも２０倍高くＨＤＡＣ６を阻害する、項目２０から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
項目２０から３６のいずれか一項に記載の方法によって得られるＨＤＡＣ６活性化マクロファージ。
（項目３８）
処置を必要とする被験体を処置する方法であって、治療有効量の項目１に記載のＨＤＡＣ６活性化マクロファージを前記被験体に投与するステップを含み、前記被験体が、がん、肺線維症、肝線維症または心臓線維症を有する、方法。
（項目３９）
処置を必要とする被験体を処置する方法であって、治療有効量の項目２から１９のいずれか一項に記載の組成物を前記被験体に投与するステップを含み、前記被験体が、がん、肺線維症、肝線維症または心臓線維症を有する、方法。
（項目４０）
前記被験体が、がんを有する、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
放射線療法、免疫チェックポイント遮断療法、光温熱療法または化学療法のうち１種または複数を前記被験体に投与するステップをさらに含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記被験体が、肺線維症を有する、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４３）
前記被験体が、肝線維症を有する、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４４）
前記被験体が、心臓線維症を有する、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４５）
前記被験体が、ヒトである、項目３８から４４のいずれか一項に記載の方法。
Claims (45)
- ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）活性化マクロファージ。
- 請求項１に記載のＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物。
- 前記ＨＤＡＣ６活性化マクロファージが、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される、請求項２に記載の組成物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項３に記載の組成物。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項４に記載の組成物。
- 前記ナイーブマクロファージが、同種異系マクロファージ、自家マクロファージ、または同種異系マクロファージおよび自家マクロファージの組合せである、請求項３から５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ナイーブマクロファージが、自家マクロファージである、請求項６に記載の組成物。
- 単離された前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による１回の処置を含む、請求項３から７のいずれか一項に記載の組成物。
- 単離された前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による２回またはそれよりも多い処置を含む、請求項３から７のいずれか一項に記載の組成物。
- 単離された前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数のマクロファージ極性化剤による処置をさらに含む、請求項３から９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記マクロファージ極性化剤が、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン－４もしくはインターロイキン－１３、またはこれらの組合せを含む、請求項１０に記載の組成物。
- 前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数の腫瘍抗原による処置をさらに含む、請求項３から１１のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記１種または複数の腫瘍抗原が、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）もしくはｐ５３、またはこれらの組合せを含む、請求項１２に記載の組成物。
- 前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立して、水素およびメチルからなる群より選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
は、単結合または二重結合を表す、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＶ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
ｎは、１、２または３である、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも２０倍選択的である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
- ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを産生する方法であって、被験体から単離されたナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏで選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置するステップとを含む、方法。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項２０に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項２１に記載の方法。
- 前記ナイーブマクロファージが、同種異系マクロファージ、自家マクロファージ、または同種異系マクロファージおよび自家マクロファージの組合せである、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナイーブマクロファージが、自家マクロファージである、請求項２３に記載の方法。
- 前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による１回の処置を含む、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による２回またはそれよりも多い処置を含む、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数のマクロファージ極性化剤による処置をさらに含む、請求項２０から２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マクロファージ極性化剤が、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン－４もしくはインターロイキン－１３、またはこれらの組合せを含む、請求項２７に記載の方法。
- 前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数の腫瘍抗原による処置をさらに含む、請求項２０から２８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記１種または複数の腫瘍抗原が、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）もしくはｐ５３、またはこれらの組合せを含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
請求項２０から３０のいずれか一項に記載の方法。 - 前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
請求項２０から３０のいずれか一項に記載の方法。 - 前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立して、水素およびメチルからなる群より選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
は、単結合または二重結合を表す、
請求項２０から３０のいずれか一項に記載の方法。 - 前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＶ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
ｎは、１、２または３である、
請求項２０から３０のいずれか一項に記載の方法。 - 前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０またはＨＤＡＣ１１のうち１種または複数を阻害するよりも、少なくとも２０倍高くＨＤＡＣ６を阻害する、請求項２０から３５のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項２０から３６のいずれか一項に記載の方法によって得られるＨＤＡＣ６活性化マクロファージ。
- 請求項１に記載のＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む、処置を必要とする被験体を処置するための組成物であって、前記被験体が、がん、肺線維症、肝線維症または心臓線維症を有する、組成物。
- 処置を必要とする被験体を処置するための請求項２から１９のいずれか一項に記載の組成物であって、前記被験体が、がん、肺線維症、肝線維症または心臓線維症を有する、組成物。
- 前記被験体が、がんを有する、請求項３８または３９に記載の組成物。
- 放射線療法、免疫チェックポイント遮断療法、光温熱療法または化学療法のうち１種または複数と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４０に記載の組成物。
- 前記被験体が、肺線維症を有する、請求項３８または３９に記載の組成物。
- 前記被験体が、肝線維症を有する、請求項３８または３９に記載の組成物。
- 前記被験体が、心臓線維症を有する、請求項３８または３９に記載の組成物。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項３８から４４のいずれか一項に記載の組成物。
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