CN113387840B - PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂、制备方法和用途 - Google Patents

PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂、制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了结构如下的PD‑1/PD‑L1和HDACs双靶点抑制剂、制备方法和用途。该化合物不仅表现出良好的HDACs和PD‑1/PD‑L1酶抑制活性，而且具有一定广谱的体外抗肿瘤活性，能够明显的延缓肿瘤生长，可以应用于HDACs和PD‑1/PD‑L1介导的病理学特征的肿瘤疾病。该类化合物作为首次报道的基于HDACs和PD‑1/PD‑L1的双靶点抗肿瘤药物，具有进一步的开发和研究价值。
Figure DDA0003109676150000011

Description

PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂、制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化工医药，特别涉及一种PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂、制备方法和用途。
背景技术
自1990年第一款癌症免疫疗法制剂卡介苗被FDA批准以来，免疫疗法在治愈癌症方面的优势愈加明显，被称为癌症治疗的第三次革命，并在2013年入选Science杂志十大科学突破之首。程序性死亡受体1(Programmed cell death protein 1，PD-1)是一种重要的免疫抑制分子，与其配体PD-L1结合后引起肿瘤免疫抑制。目前，这种免疫抑制发生机制主要分为三种类型：(1)加速肿瘤相关特异性T细胞的凋亡；(2)促使T细胞转化为衰竭性的T细胞和丧失功能的调节性T细胞；(3)抑制效应T细胞及初始T细胞的激活和抗肿瘤的CD8+T细胞的反应。因此，阻断PD-1和PD-L1的识别和结合，可以扭转免疫抑制的局面，防止肿瘤细胞的免疫逃逸，提高患者免疫系统识别、攻击和清除癌细胞的能力，进而达到抗肿瘤作用。因此，抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用可作为肿瘤治疗的新手段。
自2006年全球首个PD-1单抗进入临床试验起，PD-1/PD-L1抑制剂的研究迅速发展。2014年全球首款PD-1单抗Nivolumab被FDA批准上市，截至目前，已经有7款PD-1单抗和3款PD-L1单抗被FDA批准上市。由于大多数接受现有PD-1/PD-L1抗体治疗方案的患者出现了耐药或复发，且鉴于生物大分子单抗药物严重的副作用及本身固有的缺陷，如irAEs、半衰期长，生产工艺复杂及价格昂贵等，研究机构开始了多肽及其类似物和小分子抑制剂的开发。相比于大分子单抗类药物，非单抗类PD-1/PD-L1抑制剂的进展比较缓慢，已有三款药物进入临床试验。
近年来，成功设计、合成了基于PD-1/PD-L1小分子抑制剂。但其发展较为缓慢，并且存在一些缺陷。临床数据研究表明，患者对抗PD-1/PD-L1疗法的反应在不同的癌症中存在广泛的差异，患者对抗体药物的OR(客观反应)与肿瘤组织的PD-L1的表达有潜在的相关性，例如在nivolumab治疗的黑色素瘤患者中，PD-L1阳性患者(≥1％PD-L1)的OR为54％，而PD-L1阴性患者(＜1％PD-L1)的OR为35％，且患者对单抗药物的一线总人群有效率只有大概20％-30％，大部分患者出现了耐药或复发。
多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开发的新方向，研究表明，多靶点单一实体药物的治疗效果优于单靶点药物且具有更小的副反应。
组蛋白乙酰化过程是表观遗传学研究的一个重要热点。在细胞正常生理状态下，组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)互相调控达到一种平衡，癌细胞中的组蛋白去乙酰化酶过量表达造成的乙酰化失衡导致了肿瘤的发生，通过抑制HDACs活性可以很好地抑制肿瘤的生成。研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)和PD-1/PD-L1抑制剂联合用药后具有抗肿瘤协同增效作用。基于以上研究基础，设计合成一类PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂以期能够克服单靶点抑制剂的缺陷，并对该类双靶点的应用进行深入研究。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂。
本发明另一目的是提供所述PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂的制备方法和用途。
技术方案：本发明提供一种PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂，结构如下：
Figure BDA0003109676130000021
其中，A为氢原子、取代或未取代的脂肪环以或芳香杂环；
R1和R2分别独立地代表：H、F、Cl、Br、取代的或未取代的烷基、烷氧基、氨基、杂环烷基、芳香环烷基或者杂环烷氧基；
R3代表：H、取代的或未取代的烷基、烷氧基；
R4为羟基或2-氨基苯基；
X为1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链烃基、苯基、杂环基团或以下链接基团之一：
Figure BDA0003109676130000022
其中n是1-6。
进一步地，所述脂肪环以或芳香杂环为：
Figure BDA0003109676130000031
进一步地，所述杂环基团为哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
进一步地，所述的PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂，为如下任一种：3-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-羟丙酰胺(C1)；4-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-正羟基丁酰胺(C2)；
5-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-N-羟基戊酰胺(C3)；
6-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-正羟基己酰胺(C4)；7-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-羟基庚酰胺(C5)；3-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-羟丙酰胺(C6)；
4-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-正羟基丁酰胺(C7)；
5-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-N-羟基戊酰胺(C8)；
6-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-正羟基己酰胺(C9)；
7-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-羟基庚酰胺(C10)；
3-((2-((3-氰基苯)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-羟丙酰胺(C11)；
4-((2-((3-氰基苯)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-正羟基丁酰胺(C12)；
5-((2-((3-氰基苯)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-N-羟基戊酰胺(C13)；
6-((2-((3-氰基苯)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-正羟基己酰胺(C14)；
7-((2-((3-氰基苯)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-羟基庚酰胺(C15)；
6-((4-((3-(2，3-二羟基苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-氟苄基)氨基)-N-羟基己酰胺(C16)；
7-((4-((3-(2，3-二羟基苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-氟苄基)氨基)-N-羟基庚酰胺(C17)；
6-((4-((3-(2，3-二羟基苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2，6-二甲氧基苄基)氨基)-N-羟基己酰胺(C18)(C18)；
7-((4-((3-(2，3-二羟基苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2，6-二甲氧基苄基)氨基)-N-羟基庚酰胺(C19)；
N-(2-氨基苯基)-3-((4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙胺(C20)；
N-(2-氨基苯基)-4-((4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丁酰胺(C21)；
N-(2-氨基苯基)-5-((4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)戊酰胺(C22)。
进一步地，所述的PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂的制备方法，
Figure BDA0003109676130000041
化合物I-1和不同取代的苯酚溶解在无水DMF以及碱性条件下，发生威廉姆逊反应，得到中间体I-2；
中间体I-2分别和不同链长度的氨基酸甲酯盐酸盐发生还原胺化反应，生成相应的甲酯中间体I-3；
中间体I-3在NaOH的作用下水解成羧酸，进一步与邻苯二胺溶于DMF，在缩合剂HATU作用下，加入DIPEA，缩合得到目标化合物I-4；
化合物I-3与NH2OH的MeOH溶液反应得到目标化合物1-4。、
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种所述的PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂，及药用辅料或载体。
所述的PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的用途。
所述的PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的用途。
所述的PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂在制备治疗与上述靶点有关的肿瘤疾病中的用途。
所述肿瘤为肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、中枢或外周神经系统的肿瘤。
有益效果：
1、本发明化合物不仅表现出良好的HDACs和PD-1/PD-L1酶抑制活性，而且具有一定广谱的体外抗肿瘤活性，能够明显的延缓肿瘤生长，可以应用于HDACs和PD-1/PD-L1介导的病理学特征的肿瘤疾病。
2、该类化合物作为首次报道的基于HDACs和PD-1/PD-L1的双靶点抗肿瘤药物，具有进一步的开发和研究价值。
附图说明
图1是化合物C10对结肠癌细胞CT26体内抗肿瘤活性结果图，其中，A：荷瘤小鼠肿瘤体积；B：荷瘤小鼠肿瘤质量；C：荷瘤小鼠移植瘤；D：荷瘤小鼠血浆IFN-γ水平。
具体实施方式
实施例1
本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
以下实施例所涉化合物的1HNMR，13CNMR和MS数据详见表1。表1中序号C1-C22为化合物编号，不仅一一对应于表1中的序号，同时也对应下面的实施例制备的具体化合物。
表1优选化合物1HNMR，13CNMR和MS数据
Figure BDA0003109676130000051
Figure BDA0003109676130000061
Figure BDA0003109676130000071
Figure BDA0003109676130000081
Figure BDA0003109676130000091
Figure BDA0003109676130000101
Figure BDA0003109676130000111
Figure BDA0003109676130000121
实施例1 I系列化合物(C1-C5)的制备
3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2)的合成
将3-溴-2-甲基苯甲酸(1)(5.0g，23.25mmol)，吡啶(2.2g，27.9mmol)和甲醇(50mL)加入到150mL三颈瓶中，冰浴降至5℃以下，缓慢滴加SOCl2(5.1mL，69.7mmol)，滴加完毕后将反应液升至回流反应3h。经TLC检测反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂得油状物，将油状物缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机层经水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂后得淡黄色油状物2(5.1g，96％)。
3-溴-2-甲基苯基甲醇(3)的合成
将中间体2(15.0g，65.8mmol)和THF(150mL)加入到250mL三颈瓶内，冰盐浴降至0℃以下，分批加入四氢铝锂(3g，78.9mmol)，完毕后室温反应2h。经TLC检测反应完毕后，用1M稀盐酸淬灭，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂得灰白色固体产物3(12.0g，91％)。
(2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲醇(4)的合成
将中间体3(2.0g，10.0mmol)，苯硼酸(2.45g，20.1mmol)，甲苯(16mL)，乙醇(5mL)和NaHCO3(2.5g，3.1mmol)加入到150mL三颈瓶中，N2保护，然后加入1，1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(75.0mg，0.1mmol)，将反应体系升温至80℃反应3h。经TLC检测反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物用乙酸乙酯和水萃取，有机层经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，经柱层析得灰白色固体产物4(1.9g，95％)。
3-(氯甲基)-2-甲基-1，1′-联苯(5)的合成
将中间体4(5.0g，2.53mmol)，吡啶(0.2g，2.53mmol)，和1，4-二氧六环(10mL)加入到50mL三颈瓶内，冰浴降至5℃以下，缓慢滴加SOCl2(0.27mL，3.79mmol)，滴加完毕后室温反应1h。经TLC检测反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物用二氯甲烷溶解，经水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂后得灰色固体产物5(5.2g，95％)。
2-氟-4-((2-甲基-[11，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(6)的合成
将中间体5(2g，9.2mmol)，2-氟-4-羟基苯甲醛(1.3g，9.2mmol)，K2CO3(3.84g，27.8mmol)和DMF(20mL)加入到100mL的茄形瓶内，室温反应过夜。经TLC检测反应完毕后，抽滤，滤液缓慢加入到200mL冰水中，用1M稀盐酸调pH至中性，抽滤，滤饼干燥后得灰白色固体产物6(2.6g，87.7％)。
3-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸甲酯(7a)的合成
将中间体6(0.5g，1.56mmol)，3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.24g，1.716mmol)和甲醇(10mL)加入到100mL茄形瓶内，室温反应2h。经TLC检测原料反应完全后，往反应体系内加入NaBH3CN(0.20g，3.12mmol)和2滴冰醋酸，室温反应约24h，经TLC检测原料反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，得到的白色固体用20mL乙酸乙酯分散，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，经柱层析得无色透明油状产物7a(0.58g，91.4％)。
4-((2-氟-4-((2-甲基-[[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丁酸甲酯(7b)的合成
操作与投料同7a，柱层析得无色透明油状产物7b(0.59g，89.2％)。
5-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)戊酸甲酯(7c)的合成
操作与投料同7a，柱层析得无色透明油状产物7c(0.63g，92.7％)。
6-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)己酸甲酯(7d)的合成
操作与投料同7a，柱层析得无色透明油状产物7d(0.66g，94.0％)。
7-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)庚酸甲酯(7e)的合成
操作与投料同7a，柱层析得无色透明油状产物7e(0.61g，84.3％)。
4-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)丁酸甲酯(8a)的合成
将中间体7b(0.5g，1.19mmol)，甲醛(54mg，1.79mmol)和甲醇(10mL)加入到50mL茄形瓶内，室温反应1h后，加入NaBH3CN(0.15g，2.38mmol)和2滴甲酸，室温反应约24h，经TLC检测原料反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，得到的白色固体用20mL乙酸乙酯分散，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，经柱层析得无色透明油状产物8a(0.49g，94.8％)。
5-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)戊酸甲酯(8b)的合成
操作与投料同8a，柱层析得无色透明油状产物8b(0.41g，79.4％)。
3-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-羟丙酰胺(C1)的合成
将盐酸羟胺(0.85g，12.3mmol)分散到8mL甲醇中，冰浴至5℃以下，缓慢滴加溶于15mL甲醇内的KOH(0.69g，12.3mmol)，再加入少许无水硫酸钠，20min后，迅速抽滤，滤液密封，作为储备液，4℃冰箱保存备用。
将中间体7a(0.5g，1.23mmol)溶解于10mL甲醇中，冰浴至5℃以下，缓慢滴加15mL储备液，滴加完毕后，室温反应1h，经TLC检测反应完毕后，停止反应。将反应液在不高于40℃条件下减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色粘稠粗品。将粗品用20mL乙酸乙酯分散后，在冰浴条件下用1M稀盐酸调节pH至中性。分离有机层和水层，有机层依次用水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体产物C1(0.41g，82.1％)。
4-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-正羟基丁酰胺(C2)的合成
操作与投料同C1，8a代替7a，得白色固体产物C2(0.47g，94％)。
5-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-N-羟基戊酰胺(C3)的合成
操作与投料同C1，8b代替7a，得白色固体产物C3(0.44g，88％)。
6-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-正羟基己酰胺(C4)的合成
操作与投料同C1，7d代替7a，得白色固体产物C4(0.46g，92％)。
7-((2-氟-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-羟基庚酰胺(C5)的合成
操作与投料同C1，7e代替7a，得白色固体产物C5(0.43g，86％)。
实施例2II系列化合物(C6-C10)的制备
2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[[1，1′-联苯]-3-基]甲氧基)苯甲醛(9)的合成
将中间体5(2g，9.2mmol)，4-羟基-2，6-二甲氧基苯甲醛(1.7g，9.2mmol)，Cs2CO3(6.0g，18.4mmol)和DMF(20mL)加入到100mL的茄形瓶内，室温反应1.5h。经TLC检测反应完毕后，抽滤，滤液缓慢加入到200mL冰水中，用1M稀盐酸调pH至中性，抽滤，滤饼干燥后得白色固体产物9(2.9g，87.1％)。
3-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸甲酯(10a)的合成
操作与投料同实施例17a，中间体9代替6，得无色透明油状产物10a(0.57g，91.8％)。
4-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丁酸甲酯(10b)的合成
操作与投料同实施例17b，中间体9代替6，得无色透明油状产物10b(0.52g，81.3％)。
5-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)戊酸甲酯(10c)的合成
操作与投料同实施例17c，中间体9代替6，得无色透明油状产物10c(0.56g，84.4％)。
6-(((2，6-二甲氧基-4-)((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)己酸甲酯(10d)的合成
操作与投料同实施例17d，中间体9代替6，得无色透明油状产物1ed(0.55g，81.1％)。
7-(((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-I1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)苄基)氨基)庚酸甲酯(10e)的合成
操作与投料同实施例17e，中间体9代替6，得无色透明油状产物10e(0.57g，81.7％)。4-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)苄基)(甲基)氨基)丁酸甲酯(11a)的合成
操作与投料同实施例18a，中间体10b代替7b，得无色透明油状产物11a(0.40g，78.3％)。
5-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)苄基)(甲基)氨基)戊酸甲酯(11b)的合成
操作与投料同实施例18b，中间体10c投料7c，得无色透明油状产物11b(0.46g，89.1％)。
3-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-羟丙酰胺(C6)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体10a投料0.5g，最终得白色固体产物C6(0.47g，94％)。
4-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-正羟基丁酰胺(C7)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体11a投料0.5g，最终得白色固体产物C7(0.43g，86％)。
5-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-N-羟基戊酰胺(C8)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体11b投料0.5g，最终得白色固体产物C8(0.43g，86％)。
6-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-正羟基己酰胺(C9)的合成合成方法及后处理方法同产物C1，中间体10d投料0.5g，最终得白色固体产物C9(0.43g，86％)。
7-((2，6-二甲氧基-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-羟基庚酰胺(C10)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体10e投料0.5g，最终得白色固体产物C10(0.43g，86％)。
实施例3III系列化合物(C10-C13)的制备
2-羟基-4-((2-甲基-[[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(12)的合成
将中间体5(5g，23.15mmol)，2，4-二羟基苯甲醛(3.2g，23.15mmol)，NaHCO3(3.87g，46.1mm0l)，KI(38.3mg，0.23mmo1)，乙腈(50mL)加入到150mL三颈瓶中，升温至60℃反应过夜。经TLC检测反应完毕后，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂得灰色固体，经柱层析得白色固体产物12(7.1g，95.0％)。
3-((2-甲酰基-5-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(13)的合成
将中间体12(2g，6.3mmol)，3-(氯甲基)苄腈(1.0g，6.3mmol)，Cs2CO3(4.1g，12.6mmol)和DMF(20mL)加入到100mL的茄形瓶内，室温反应1.5h。经TLC检测反应完毕后，抽滤，滤液缓慢加入到200mL冰水中，用1M稀盐酸调pH至中性，抽滤，滤饼干燥后得白色固体产物13(2.6g，95.3％)。
3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸甲酯(14a)的合成
合成方法同中间体7a，中间体13投料0.5g，经柱层析得无色透明油状产物14a(0.53g，88.2％)。
4-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丁酸甲酯(14b)的合成
合成方法同中间体7a，中间体13投料0.5g，经柱层析得无色透明油状产物14b(0.55g，89.2％)。
5-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)戊酸甲酯(14c)的合成
合成方法同中间体7a，中间体13投料0.5g，经柱层析得无色透明油状产物14c(0.53g，83.8％)。
6-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)己酸甲酯(14d)的合成
合成方法同中间体7a，中间体13投料0.5g，经柱层析得无色透明油状产物14d(0.57g，87.8％)。
7-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)庚酸甲酯(14e)的合成
合成方法同中间体7a，中间体13投料0.5g，经柱层析得无色透明油状产物14e(0.57g，85.7％)。
4-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)丁酸甲酯(15a)的合成
合成方法同中间体8a，中间体14b投料0.5g，经柱层析得无色透明油状产物15a(0.47g，91.6％)。
5-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)戊酸甲酯(15b)的合成
合成方法同中间体8a，中间体14c投料0.5g，经柱层析得无色透明油状产物15b(0.45g，87.8％)。
3-((2-((3-氰基苯)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-羟丙酰胺(C11)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体14a投料0.5g，最终得白色固体产物C11(0.47g，94％)。
4-((2-((3-氰基苯)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-正羟基丁酰胺(C12)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体15a投料0.5g，最终得白色固体产物C12(0.43g，86％)。
5-((2-((3-氰基苯)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-N-羟基戊酰胺(C13)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体15b投料0.5g，最终得白色固体产物C13(0.42g，84％)。
6-((2-((3-氰基苯)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-正羟基己酰胺(C14)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体14d投料0.5g，最终得白色固体产物C13(0.45g，90％)。
7-((2-((3-氰基苯)氧基)-4-((2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-羟基庚酰胺(C15)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体14e投料0.5g，最终得白色固体产物C13(0.44g，88％)。
实施例4 IV系列化合物(C14-C17)的制备
(3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(16)的合成
合成方法及后处理方法同中间体4，中间体3投料2.2g，最终得灰白色固体产物16(1.9g，95％)。
6-(3-(氯甲基)-2-甲基苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英(17)的合成
合成方法及后处理方法同中间体5，中间体16投料5.0g，最终得灰色固体产物17(5.2g，97％)。
4-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-氟苯甲醛(18)的合成
合成方法及后处理方法同中间体6，中间体17投料2.0g，最终得灰白色固体产物18(2.4g，87.4％)。
6-((4-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-氟苄基)氨基)己酸甲酯(19a)的合成
合成方法及后处理方法同中间体7a，中间体18投料0.5g，经柱层析得无色透明油状产物19a(0.57g，85％)。
7-((4-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-氟苄基)氨基)庚酸甲酯(19b)的合成
合成方法及后处理方法同产物7a，中间体18投料0.5g，经柱层析得无色透明油状产物19b(0.51g，74％)。
6-((4-((3-(2，3-二羟基苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-氟苄基)氨基)-N-羟基己酰胺(C16)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体19a投料0.5g，最终得白色固体产物C16(0.43g，86％)。
7-((4-((3-(2，3-二羟基苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-氟苄基)氨基)-N-羟基庚酰胺(C17)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体19b投料0.5g，最终得白色固体产物C17(0.46g，92％)。
实施例5 V系列化合物(C18-C19)的制备
4-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2，6-二甲氧基苯甲醛(20)的合成
合成方法同中间体9，中间体17投料2g，干燥后得白色固体产物20(2.76g，93％)。6-((4-((3-(2，3-二氢苯并Ib][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2，6-二甲氧基苄基)氨基)己酸甲酯(21a)的合成
合成方法同中间体7a，中间体20投料0.5g，经柱层析得无色透明油状产物21a(0.58g，88.7％)。
7-((4-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2，6-二甲氧基苄基)氨基)庚酸甲酯(21b)的合成
合成方法同中间体7a，中间体20投料0.5g，经柱层析得无色透明油状产物21b(0.61g，90.9％)。
6-((4-((3-(2，3-二羟基苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2，6-二甲氧基苄基)氨基)-N-羟基己酰胺(C18)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体21a投料0.5g，最终得白色固体产物C18(0.45g，90％)。
7-((4-((3-(2，3-二羟基苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2，6-二甲氧基苄基)氨基)-N-羟基庚酰胺(C19)的合成
合成方法及后处理方法同产物C1，中间体21b投料0.5g，最终得白色固体产物C19(0.44g，88％)。
实施例6 本发明化合物对HDACs抑制活性测试(IC50)
利用荧光法考察化合物对HDACs家族的抑制作用。其基本原理是用HDAC蛋白催化具有乙酰基侧链的底物使发生去乙酰化，胰蛋白酶水解已去乙酰化的底物生成有荧光的水解产物。将不同浓度的目标化合物与底物、胰蛋白酶的缓冲液和配制好的HDAC溶液混合，在室温下孵育一定时间后检测荧光信号(激发波长355nm，发射波长460nm)。荧光吸光值的变化情况能够反映HDAC蛋白被抑制情况，利用数值变化计算IC50值。
1方法
(1)试剂的准备：
①配置100mL的Assay buffer：取2.5mL Tris(pH 8.0)，0.1mL MgCl2(1M)，13.7mLNaCl(1M)，0.27mL KCl(1M)，10mL BSA(1mg/mL)并用纯净水补至100mL；
②配置Mix1：若本次试验用100个孔，则取4000μL的Assay buffer并加入一定量的HDAC蛋白(保证蛋白的终浓度为7.2ng/孔)，混匀；
(2)试验步骤：
①用Assay buffer稀释化合物，混匀后取5μL加入到96孔黑板中，在室温条件下孵育5min；
②每孔加入5μL浓度为100μM的底物，在37℃下孵育30min，同时配置淬灭剂(胰酶终浓度为1mg/mL，Trichostatin A终浓度为5μM，用Assay buffer稀释)；
③每孔加入50uL的淬灭剂，在37℃条件下下孵育30min；
④酶标仪检测(激发波长355nm，发射波长460nm)，并计算IC50值。
2实验结果
本发明化合物的IC50值如表2所示，绝大部分测试化合物表现出微摩尔水平的酶抑制活性，其中化合物C10表现出中等的酶抑制活性。
表2目标化合物HDAC1和HDAC6酶抑制活性测试结果
Figure BDA0003109676130000211
实施例7 本发明化合物对PD-1/PD-L1抑制活性测试(IC50)
PD-1/PD-L1蛋白-蛋白互作抑制活性的检测方法为基于生化水平的均相时间分辨荧光法(homogeneous time-resolved fluorescence，HTRF)，其是一种用来检测纯液相体系中待测物的技术。该技术基于荧光共振能量转移(FRET，Fluorescence ResonanceEnergy Transfer)和时间分辨荧光(TRF，Time-Resolved Fluorescence)两大技术，通过酶标仪检测产生的荧光强度，以665nm/620nm的比值来反应化合物阻断PD-1/PD-L1活性的大小。
1方法
(1)配制1×modified TR-FRET assay buffer；
(2)化合物浓度梯度的配制：起始浓度为1μM，2倍梯度稀释，10个浓度，单孔测试；受试化合物在384孔板中梯度稀释成100倍终浓度的溶液。然后转移200nL到384反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加200nL的100％DMSO。对照化合物测试起始浓度为1μM；
(3)用1×modified TR-FRET assay buffer配制4倍终浓度的PD-L1-Biotin溶液；
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加5μL的4倍终浓度的PD-L1-Biotin溶液，在阴性对照孔中加5μL的1×modified TR-FRET assay buffer；
(5)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育15分钟；
(6)用1×modified TR-FRET assay buffer配制4倍终浓度的PD-1-Eu和2倍终浓度的Dye labeled acceptor混合溶液；
(7)加入15μL PD-1-Eu和Dye labeled acceptor混合溶液(其中含5μL的4倍终浓度的PD-1-Eu和10μL 2倍终浓度的Dye labeled acceptor)；
(8)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育90分钟；
(9)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后用EnVision读取665nm和620nm的荧光强度，并计算TR-FRET ratio(665nm emission/620nm emission)。
(10)计算公式：
Figure BDA0003109676130000221
(11)拟合量效曲线：
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
2实验结果
表3目标化合物PD-1/PD-L1相互作用竞争性抑制活性
Figure BDA0003109676130000222
实施例8 本发明化合物的体外抗肿瘤活性测试(IC50)
1方法
取对数生长期的细胞消化后，转移到96孔培养板内，每个孔中加入含10％血清的培养基，每孔100μL(含3000～4000个细胞)，37℃、5％CO2培养。待细胞贴壁后，给药组加入含有6～10个不同浓度梯度的化合物，每组至少设定3个平行复孔，每次试验至少重复三次以上。对照组加入与化合物等体积的溶剂。37℃、5％CO2继续培养。72h后，弃去培养液，每孔加入200μL浓度为0.2％的MTT溶液(RPMI1640配制)。37℃孵育4h，弃上清，每孔加入150μL的DMSO溶解甲簪颗粒，轻轻震荡15min，用酶标仪测定492nm下的吸光度(OD)。以培养液处理的为对照组，用GraphPad进行数据处理并拟合IC50值。
2实验结果
表4目标化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(μM)
Figure BDA0003109676130000231
实施例9 本发明化合物对人结肠癌肿瘤模型治疗效果研究
1实验材料和方法
1.1实验材料
细胞系：人结肠癌细胞(CT26)。
实验动物：七周龄BALB/C雌性裸鼠购置上海斯莱克实验动物有限公司。
1.2实验方法
小鼠肿瘤模型建立、分组及给药：将CT26细胞注射于小鼠前肢腋下，每只注射5×106个细胞。肿瘤体积达到100mm3时开始给药，本实验小鼠共分为5组，每组5只。分别口服给予羧甲基纤维素(0.5％CMC)及生理盐水、SAHA(100mg/kg/day)、BMS-202(100mg/kg/day)、化合物C10(50mg/kg/day)和化合物C10(100mg/kg/day)连续给药21天。治疗过程中每3天监测肿瘤体积变化，肿瘤体积计算公式：(宽度2×长度)/2。
2实验结果
优选化合物体内肿瘤模型治疗效果如图1和表5所示，化合物C10表现出较好的体内抗肿瘤活性，体内抑瘤率要优于阳性性药BMS-202和SAHA。
表5目标化合物对人体肺癌裸鼠移植瘤的疗效
Figure BDA0003109676130000241

Claims (7)

1.一种PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂，结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
具体选自如下化合物，
3-（（2-氟-4-（（2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基）甲氧基）苄基）氨基）-N-羟丙酰胺（C1）；
4-（（2-氟-4-（（2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基）甲氧基）苄基）（甲基）氨基）-正羟基丁酰胺（C2）；
5-（（2-氟-4-（（2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基）甲氧基）苄基）（甲基）氨基）-N-羟基戊酰胺（C3）；
6-（（2-氟-4-（（2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基）甲氧基）苄基）氨基）-正羟基己酰胺（C4）；
7-（（2-氟-4-（（2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基）甲氧基）苄基）氨基）-N-羟基庚酰胺（C5）；
3-（（2-（（3-氰基苯）氧基）-4-（（2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基）甲氧基）苄基）氨基）-N-羟丙酰胺（C11）；
4-（（2-（（3-氰基苯）氧基）-4-（（2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基）甲氧基）苄基）（甲基）氨基）-正羟基丁酰胺（C12）；
5-（（2-（（3-氰基苯）氧基）-4-（（2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基）甲氧基）苄基）（甲基）氨基）-N-羟基戊酰胺（C13）；
6-（（2-（（3-氰基苯）氧基）-4-（（2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基）甲氧基）苄基）氨基）-正羟基己酰胺（C14）；
7-（（2-（（3-氰基苯）氧基）-4-（（2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基）甲氧基）苄基）氨基）-N-羟基庚酰胺（C15）；
6-（（4-（（3-（2,3-二羟基苯并[b][1,4]二噁英-6-基）-2-甲基苄基）氧基）-2-氟苄基）氨基）-N-羟基己酰胺（C16）；
7-（（4-（（3-（2,3-二羟基苯并[b][1,4]二噁英-6-基）-2-甲基苄基）氧基）-2-氟苄基）氨基）-N-羟基庚酰胺（C17）；
6-（（4-（（3-（2,3-二羟基苯并[b][1,4]二噁英-6-基）-2-甲基苄基）氧基）-2,6-二甲氧基苄基）氨基）-N-羟基己酰胺（C18）；
7-（（4-（（3-（2,3-二羟基苯并[b][1,4]二噁英-6-基）-2-甲基苄基）氧基）-2,6-二甲氧基苄基）氨基）-N-羟基庚酰胺（C19）。
2.权利要求1所述的PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂的制备方法，其特征在于：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中，各取代基与权利要求1一致，
化合物I-1和不同取代的苯酚溶解在无水DMF以及碱性条件下，发生威廉姆逊反应，得到中间体I-2；
中间体I-2分别和不同链长度的氨基酸甲酯盐酸盐发生还原胺化反应，生成相应的甲酯中间体I-3；
中间体I-3在NaOH的作用下水解成羧酸，再与NH2OH的MeOH溶液反应得到目标化合物I。
3.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1所述的PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂，及药用辅料或载体。
4.权利要求1所述的PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的用途。
5.权利要求1所述的PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的用途。
6.权利要求1所述的PD-1/PD-L1和HDACs双靶点抑制剂在制备治疗与上述靶点有关的肿瘤疾病药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，所述肿瘤为肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、中枢或外周神经系统的肿瘤。
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