JPWO2020142479A5 - - Google Patents
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Description
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の例は、本開示の好ましい実施形態を示すが、本開示の趣旨および範囲内である様々な変更および修正はこの詳細な説明から当業者には明らかになるため、単に例示としてのみ与えられることを理解されたい。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
配列番号３～１３および５１～５４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、核酸。
（項目２）
配列番号１４～２４および５５～５８のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むＤＵＸ４をコードする標的核酸に特異的にハイブリダイズするダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、核酸。
（項目３）
Ｃａｓ１３ｂ直接反復配列をさらに含む、項目１または２に記載の核酸。
（項目４）
前記Ｃａｓ１３ｂ直接反復が、前記ＤＵＸ４コード化ｇＲＮＡをコードする前記核酸の下流または３’末端に位置する、項目３に記載の核酸。
（項目５）
前記Ｃａｓ１３ｂ直接反復配列が、配列番号３７に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３７に記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、項目３または４に記載の核酸。
（項目６）
配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、または配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、項目５に記載の核酸。
（項目７）
プロモーター配列をさらに含む、項目１～６のいずれか一項に記載の核酸。
（項目８）
前記プロモーターが、Ｕ６、Ｕ７、ｔＲＮＡ、Ｈ１、最小ＣＭＶ、Ｔ７、ＥＦ１－アルファ、最小ＥＦ１－アルファ、または骨格筋特異的プロモーターのいずれかである、項目７に記載の核酸。
（項目９）
前記筋特異的プロモーターが、ｕｎｃ４５ｂ、ｔＭＣＫ、最小ＭＣＫ、ＣＫ６、ＣＫ７、ＭＨＣＫ７、またはＣＫ１である、項目８に記載の核酸。
（項目１０）
配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、または配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、項目８に記載の核酸。
（項目１１）
項目１～１０のいずれか一項に記載の核酸を含む、アデノ随伴ウイルス。
（項目１２）
前記ウイルスが、ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子を欠損している、項目１１に記載のアデノ随伴ウイルス。
（項目１３）
前記ウイルスが、組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）または自己相補的組換えＡＡＶ（ｓｃＡＡＶ）である、項目１１または１２に記載のアデノ随伴ウイルス。
（項目１４）
前記ウイルスが、ＡＡＶ－１、ＡＡＶ－２、ＡＡＶ－３、ＡＡＶ－４、ＡＡＶ－５、ＡＡＶ－６、ＡＡＶ－７、ＡＡＶ－８、ＡＡＶ－９、ＡＡＶ－１０、ＡＡＶ－１１、ＡＡＶ－１２、ＡＡＶ－１３、ＡＡＶ－ａｎｃ８０、またはＡＡＶ ｒｈ．７４である、項目１１～１３のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルス。
（項目１５）
前記ウイルスが、ＡＡＶ－９である、項目１１～１４のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルス。
（項目１６）
項目１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスおよび薬学的に許容される担体を含む、組成物。
（項目１７）
細胞におけるダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）遺伝子の発現を阻害および／または妨害する方法であって、前記細胞を、
（ａ）項目１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスまたは項目１６に記載の組成物、および
（ｂ）Ｃａｓ１３タンパク質、またはそのＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスと接触させることを含む、方法。
（項目１８）
前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、項目１８に記載の方法。
（項目１９）
前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、項目１９に記載の方法。
（項目２０）
前記細胞を、ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスと接触させることをさらに含む、項目１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする前記核酸の発現が、Ｕ６プロモーター、Ｕ７プロモーター、Ｔ７プロモーター、ｔＲＮＡプロモーター、Ｈ１プロモーター、最小ＥＦ１－アルファプロモーター、ｍｉｎｉＣＭＶプロモーター、ＣＭＶプロモーター、筋クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモーター、アルファ－ミオシン重鎖エンハンサー－／ＭＣＫエンハンサー－プロモーター（ＭＨＣＫ７）、またはデスミンプロモーターの制御下にある、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
筋ジストロフィーを患っている対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）項目１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスまたは項目１６に記載の組成物、および
（ｂ）Ｃａｓ１３タンパク質、またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスを投与することを含む、方法。
（項目２３）
前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記細胞を、ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスと接触させることをさらに含む、項目２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする前記核酸の発現が、Ｕ６プロモーター、Ｕ７プロモーター、Ｔ７プロモーター、ｔＲＮＡプロモーター、Ｈ１プロモーター、最小ＥＦ１－アルファプロモーター、ｍｉｎｉＣＭＶプロモーター、ＣＭＶプロモーター、筋クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモーター、アルファ－ミオシン重鎖エンハンサー－／ＭＣＫエンハンサー－プロモーター（ＭＨＣＫ７）、またはデスミンプロモーターの制御下にある、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
治療を必要とする対象における筋ジストロフィーを治療する方法であって、有効量のアデノ随伴ウイルスを前記対象に投与することを含み、前記アデノ随伴ウイルスのゲノムが、
（ａ）配列番号３～１３および５１～５４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｂ）配列番号１４～２４および５５～５８のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むＤＵＸ４をコードする標的核酸に特異的にハイブリダイズするＤＵＸ４コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｃ）配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、
（ｄ）配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、または
（ｅ）その（ａ）～（ｄ）のいずれかの組み合わせ、を含む、方法。
（項目２８）
Ｃａｓ１３タンパク質、またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含む、有効量のアデノ随伴ウイルスを前記対象に投与することをさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、項目２８または２９に記載の方法。
（項目３１）
ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸を含む、有効量のアデノ随伴ウイルスを前記対象に投与することをさらに含む、項目２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記筋ジストロフィーが、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）である、項目２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
組換え遺伝子編集複合体であって、
（ａ）Ｃａｓ１３またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードするヌクレオチド配列を含む、少なくとも１つの核酸、および
（ｂ）ダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）をコードする標的核酸配列およびＣａｓ１３ｂ直接反復配列に特異的にハイブリダイズするガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードするヌクレオチド配列を含む、少なくとも１つの核酸を含み、
前記複合体が前記標的核酸配列に結合することによって、ＤＵＸ４遺伝子発現が阻害される、組換え遺伝子編集複合体。
（項目３４）
前記ｇＲＮＡをコードする前記ヌクレオチド配列および前記Ｃａｓ１３ｂ直接反復配列を含む前記核酸が、
（ａ）配列番号３～１３および５１～５４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｂ）配列番号１４～２４および５５～５８のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むＤＵＸ４をコードする標的核酸に特異的にハイブリダイズするＤＵＸ４コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｃ）配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、
（ｄ）配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、または
（ｅ）その（ａ）～（ｄ）のいずれかの組み合わせ、を含む、項目３３に記載の組換え遺伝子編集複合体。
（項目３５）
前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、項目３３または３４に記載の組換え遺伝子編集複合体。
（項目３６）
前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、項目３５に記載の組換え遺伝子編集複合体。
（項目３７）
ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸をさらに含む、項目３３～３６のいずれか一項に記載の組換え遺伝子編集複合体。
（項目３８）
治療を必要とする対象における癌を治療する方法であって、有効量のアデノ随伴ウイルスを前記対象に投与することを含み、前記アデノ随伴ウイルスのゲノムが、
（ａ）配列番号３～１３および５１～５４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｂ）配列番号１４～２４および５５～５８のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むＤＵＸ４をコードする標的核酸に特異的にハイブリダイズするＤＵＸ４コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｃ）配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、
（ｄ）配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、または
（ｅ）その（ａ）～（ｄ）のいずれかの組み合わせ、を含む、方法。
（項目３９）
Ｃａｓ１３タンパク質、またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含む、有効量のアデノ随伴ウイルスを前記対象に投与することをさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４２）
ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸を含む、有効量のアデノ随伴ウイルスを前記対象に投与することをさらに含む、項目３８～４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、ラブドイド癌（またはラブドイド肉腫）、肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺腫、黒色腫、または転移性黒色腫である、項目３８～４２のいずれか一項に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
配列番号３～１３および５１～５４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、核酸。
（項目２）
配列番号１４～２４および５５～５８のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むＤＵＸ４をコードする標的核酸に特異的にハイブリダイズするダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、核酸。
（項目３）
Ｃａｓ１３ｂ直接反復配列をさらに含む、項目１または２に記載の核酸。
（項目４）
前記Ｃａｓ１３ｂ直接反復が、前記ＤＵＸ４コード化ｇＲＮＡをコードする前記核酸の下流または３’末端に位置する、項目３に記載の核酸。
（項目５）
前記Ｃａｓ１３ｂ直接反復配列が、配列番号３７に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３７に記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、項目３または４に記載の核酸。
（項目６）
配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、または配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、項目５に記載の核酸。
（項目７）
プロモーター配列をさらに含む、項目１～６のいずれか一項に記載の核酸。
（項目８）
前記プロモーターが、Ｕ６、Ｕ７、ｔＲＮＡ、Ｈ１、最小ＣＭＶ、Ｔ７、ＥＦ１－アルファ、最小ＥＦ１－アルファ、または骨格筋特異的プロモーターのいずれかである、項目７に記載の核酸。
（項目９）
前記筋特異的プロモーターが、ｕｎｃ４５ｂ、ｔＭＣＫ、最小ＭＣＫ、ＣＫ６、ＣＫ７、ＭＨＣＫ７、またはＣＫ１である、項目８に記載の核酸。
（項目１０）
配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、または配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、項目８に記載の核酸。
（項目１１）
項目１～１０のいずれか一項に記載の核酸を含む、アデノ随伴ウイルス。
（項目１２）
前記ウイルスが、ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子を欠損している、項目１１に記載のアデノ随伴ウイルス。
（項目１３）
前記ウイルスが、組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）または自己相補的組換えＡＡＶ（ｓｃＡＡＶ）である、項目１１または１２に記載のアデノ随伴ウイルス。
（項目１４）
前記ウイルスが、ＡＡＶ－１、ＡＡＶ－２、ＡＡＶ－３、ＡＡＶ－４、ＡＡＶ－５、ＡＡＶ－６、ＡＡＶ－７、ＡＡＶ－８、ＡＡＶ－９、ＡＡＶ－１０、ＡＡＶ－１１、ＡＡＶ－１２、ＡＡＶ－１３、ＡＡＶ－ａｎｃ８０、またはＡＡＶ ｒｈ．７４である、項目１１～１３のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルス。
（項目１５）
前記ウイルスが、ＡＡＶ－９である、項目１１～１４のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルス。
（項目１６）
項目１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスおよび薬学的に許容される担体を含む、組成物。
（項目１７）
細胞におけるダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）遺伝子の発現を阻害および／または妨害する方法であって、前記細胞を、
（ａ）項目１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスまたは項目１６に記載の組成物、および
（ｂ）Ｃａｓ１３タンパク質、またはそのＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスと接触させることを含む、方法。
（項目１８）
前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、項目１８に記載の方法。
（項目１９）
前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、項目１９に記載の方法。
（項目２０）
前記細胞を、ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスと接触させることをさらに含む、項目１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする前記核酸の発現が、Ｕ６プロモーター、Ｕ７プロモーター、Ｔ７プロモーター、ｔＲＮＡプロモーター、Ｈ１プロモーター、最小ＥＦ１－アルファプロモーター、ｍｉｎｉＣＭＶプロモーター、ＣＭＶプロモーター、筋クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモーター、アルファ－ミオシン重鎖エンハンサー－／ＭＣＫエンハンサー－プロモーター（ＭＨＣＫ７）、またはデスミンプロモーターの制御下にある、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
筋ジストロフィーを患っている対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）項目１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスまたは項目１６に記載の組成物、および
（ｂ）Ｃａｓ１３タンパク質、またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスを投与することを含む、方法。
（項目２３）
前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記細胞を、ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスと接触させることをさらに含む、項目２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする前記核酸の発現が、Ｕ６プロモーター、Ｕ７プロモーター、Ｔ７プロモーター、ｔＲＮＡプロモーター、Ｈ１プロモーター、最小ＥＦ１－アルファプロモーター、ｍｉｎｉＣＭＶプロモーター、ＣＭＶプロモーター、筋クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモーター、アルファ－ミオシン重鎖エンハンサー－／ＭＣＫエンハンサー－プロモーター（ＭＨＣＫ７）、またはデスミンプロモーターの制御下にある、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
治療を必要とする対象における筋ジストロフィーを治療する方法であって、有効量のアデノ随伴ウイルスを前記対象に投与することを含み、前記アデノ随伴ウイルスのゲノムが、
（ａ）配列番号３～１３および５１～５４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｂ）配列番号１４～２４および５５～５８のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むＤＵＸ４をコードする標的核酸に特異的にハイブリダイズするＤＵＸ４コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｃ）配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、
（ｄ）配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、または
（ｅ）その（ａ）～（ｄ）のいずれかの組み合わせ、を含む、方法。
（項目２８）
Ｃａｓ１３タンパク質、またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含む、有効量のアデノ随伴ウイルスを前記対象に投与することをさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、項目２８または２９に記載の方法。
（項目３１）
ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸を含む、有効量のアデノ随伴ウイルスを前記対象に投与することをさらに含む、項目２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記筋ジストロフィーが、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）である、項目２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
組換え遺伝子編集複合体であって、
（ａ）Ｃａｓ１３またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードするヌクレオチド配列を含む、少なくとも１つの核酸、および
（ｂ）ダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）をコードする標的核酸配列およびＣａｓ１３ｂ直接反復配列に特異的にハイブリダイズするガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードするヌクレオチド配列を含む、少なくとも１つの核酸を含み、
前記複合体が前記標的核酸配列に結合することによって、ＤＵＸ４遺伝子発現が阻害される、組換え遺伝子編集複合体。
（項目３４）
前記ｇＲＮＡをコードする前記ヌクレオチド配列および前記Ｃａｓ１３ｂ直接反復配列を含む前記核酸が、
（ａ）配列番号３～１３および５１～５４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｂ）配列番号１４～２４および５５～５８のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むＤＵＸ４をコードする標的核酸に特異的にハイブリダイズするＤＵＸ４コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｃ）配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、
（ｄ）配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、または
（ｅ）その（ａ）～（ｄ）のいずれかの組み合わせ、を含む、項目３３に記載の組換え遺伝子編集複合体。
（項目３５）
前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、項目３３または３４に記載の組換え遺伝子編集複合体。
（項目３６）
前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、項目３５に記載の組換え遺伝子編集複合体。
（項目３７）
ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸をさらに含む、項目３３～３６のいずれか一項に記載の組換え遺伝子編集複合体。
（項目３８）
治療を必要とする対象における癌を治療する方法であって、有効量のアデノ随伴ウイルスを前記対象に投与することを含み、前記アデノ随伴ウイルスのゲノムが、
（ａ）配列番号３～１３および５１～５４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｂ）配列番号１４～２４および５５～５８のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むＤＵＸ４をコードする標的核酸に特異的にハイブリダイズするＤＵＸ４コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｃ）配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、
（ｄ）配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、または
（ｅ）その（ａ）～（ｄ）のいずれかの組み合わせ、を含む、方法。
（項目３９）
Ｃａｓ１３タンパク質、またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含む、有効量のアデノ随伴ウイルスを前記対象に投与することをさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４２）
ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸を含む、有効量のアデノ随伴ウイルスを前記対象に投与することをさらに含む、項目３８～４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、ラブドイド癌（またはラブドイド肉腫）、肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺腫、黒色腫、または転移性黒色腫である、項目３８～４２のいずれか一項に記載の方法。
Claims (47)
- 配列番号３～１３および５１～５４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、核酸。
- 配列番号１４～２４および５５～５８のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むＤＵＸ４をコードする標的核酸に特異的にハイブリダイズするダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、核酸。
- Ｃａｓ１３ｂ直接反復配列をさらに含む、請求項１または２に記載の核酸。
- 前記Ｃａｓ１３ｂ直接反復が、前記ＤＵＸ４コード化ｇＲＮＡをコードする前記核酸の下流または３’末端に位置する、請求項３に記載の核酸。
- 前記Ｃａｓ１３ｂ直接反復配列が、配列番号３７に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３７に記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、請求項３または４に記載の核酸。
- 配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、または配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、請求項５に記載の核酸。
- プロモーター配列をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記プロモーターが、Ｕ６、Ｕ７、ｔＲＮＡ、Ｈ１、最小ＣＭＶ、Ｔ７、ＥＦ１－アルファ、最小ＥＦ１－アルファ、または骨格筋特異的プロモーターのいずれかである、請求項７に記載の核酸。
- 前記筋特異的プロモーターが、ｕｎｃ４５ｂ、ｔＭＣＫ、最小ＭＣＫ、ＣＫ６、ＣＫ７、ＭＨＣＫ７、またはＣＫ１である、請求項８に記載の核酸。
- 配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、または配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、請求項８に記載の核酸。
- 請求項１～１０のいずれか一項に記載の核酸を含む、アデノ随伴ウイルス。
- 前記ウイルスが、ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子を欠損している、請求項１１に記載のアデノ随伴ウイルス。
- 前記ウイルスが、組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）または自己相補的組換えＡＡＶ（ｓｃＡＡＶ）である、請求項１１または１２に記載のアデノ随伴ウイルス。
- 前記ウイルスが、ＡＡＶ－１、ＡＡＶ－２、ＡＡＶ－３、ＡＡＶ－４、ＡＡＶ－５、ＡＡＶ－６、ＡＡＶ－７、ＡＡＶ－８、ＡＡＶ－９、ＡＡＶ－１０、ＡＡＶ－１１、ＡＡＶ－１２、ＡＡＶ－１３、ＡＡＶ－ａｎｃ８０、またはＡＡＶ ｒｈ．７４である、請求項１１～１３のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルス。
- 前記ウイルスが、ＡＡＶ－９である、請求項１１～１４のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルス。
- 請求項１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスおよび薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 細胞におけるダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）遺伝子の発現を阻害および／または妨害する方法における使用のための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、
（ａ）請求項１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスまたは請求項１６に記載の組成物、および
（ｂ）Ｃａｓ１３タンパク質、またはそのＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルス
を含み；
前記方法は、前記細胞を（ａ）および（ｂ）と接触させることを含む、組み合わせ物。 - 前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、請求項１８に記載の組み合わせ物。
- 前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、請求項１９に記載の組み合わせ物。
- 前記方法は、前記細胞を、ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスと接触させることをさらに含む、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする前記核酸の発現が、Ｕ６プロモーター、Ｕ７プロモーター、Ｔ７プロモーター、ｔＲＮＡプロモーター、Ｈ１プロモーター、最小ＥＦ１－アルファプロモーター、ｍｉｎｉＣＭＶプロモーター、ＣＭＶプロモーター、筋クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモーター、アルファ－ミオシン重鎖エンハンサー－／ＭＣＫエンハンサー－プロモーター（ＭＨＣＫ７）、またはデスミンプロモーターの制御下にある、請求項２０に記載の組み合わせ物。
- 筋ジストロフィーを患っている対象を治療する方法における使用のための組み合わせ物であって、
（ａ）請求項１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスまたは請求項１６に記載の組成物、および
（ｂ）Ｃａｓ１３タンパク質、またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスを含む、組み合わせ物。 - 前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、請求項２２に記載の組み合わせ物。
- 前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、請求項２３に記載の組み合わせ物。
- 前記方法は、前記細胞を、ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスと接触させることをさらに含む、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする前記核酸の発現が、Ｕ６プロモーター、Ｕ７プロモーター、Ｔ７プロモーター、ｔＲＮＡプロモーター、Ｈ１プロモーター、最小ＥＦ１－アルファプロモーター、ｍｉｎｉＣＭＶプロモーター、ＣＭＶプロモーター、筋クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモーター、アルファ－ミオシン重鎖エンハンサー－／ＭＣＫエンハンサー－プロモーター（ＭＨＣＫ７）、またはデスミンプロモーターの制御下にある、請求項２５に記載の組み合わせ物。
- 治療を必要とする対象における筋ジストロフィーを治療するための組成物であって、前記組成物は、アデノ随伴ウイルスを含み、前記アデノ随伴ウイルスのゲノムが、
（ａ）配列番号３～１３および５１～５４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｂ）配列番号１４～２４および５５～５８のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むＤＵＸ４をコードする標的核酸に特異的にハイブリダイズするＤＵＸ４コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｃ）配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、
（ｄ）配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、または
（ｅ）その（ａ）～（ｄ）のいずれかの組み合わせ、を含む、組成物。 - 前記組成物が、Ｃａｓ１３タンパク質、またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含む、アデノ随伴ウイルスと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２７に記載の組成物。
- 前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、請求項２８に記載の組成物。
- 前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、請求項２８または２９に記載の組成物。
- 前記組成物が、ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸を含む、アデノ随伴ウイルスと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記筋ジストロフィーが、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）である、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の組成物。
- 組換え遺伝子編集複合体であって、
（ａ）Ｃａｓ１３またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードするヌクレオチド配列を含む、少なくとも１つの核酸、および
（ｂ）ダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）をコードする標的核酸配列およびＣａｓ１３ｂ直接反復配列に特異的にハイブリダイズするガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードするヌクレオチド配列を含む、少なくとも１つの核酸を含み、
前記複合体が前記標的核酸配列に結合することによって、ＤＵＸ４遺伝子発現が阻害される、組換え遺伝子編集複合体。 - 前記ｇＲＮＡをコードする前記ヌクレオチド配列および前記Ｃａｓ１３ｂ直接反復配列を含む前記核酸が、
（ａ）配列番号３～１３および５１～５４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｂ）配列番号１４～２４および５５～５８のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むＤＵＸ４をコードする標的核酸に特異的にハイブリダイズするＤＵＸ４コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｃ）配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、
（ｄ）配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、または
（ｅ）その（ａ）～（ｄ）のいずれかの組み合わせ、を含む、請求項３３に記載の組換え遺伝子編集複合体。 - 前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、請求項３３または３４に記載の組換え遺伝子編集複合体。
- 前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、請求項３５に記載の組換え遺伝子編集複合体。
- ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸をさらに含む、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の組換え遺伝子編集複合体。
- 治療を必要とする対象における癌を治療するための組成物であって、前記組成物は、アデノ随伴ウイルスを含み、前記アデノ随伴ウイルスのゲノムが、
（ａ）配列番号３～１３および５１～５４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｂ）配列番号１４～２４および５５～５８のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含むＤＵＸ４をコードする標的核酸に特異的にハイブリダイズするＤＵＸ４コード化ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）をコードする、少なくとも１つの核酸、
（ｃ）配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号２５～３５および５９～６２のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、
（ｄ）配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列、もしくは配列番号３８～４８および６３～６６のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列と少なくとも約９０％の同一性を有するそのバリアントを含む、少なくとも１つの核酸、または
（ｅ）その（ａ）～（ｄ）のいずれかの組み合わせ、を含む、組成物。 - 前記組成物が、Ｃａｓ１３タンパク質、またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含む、アデノ随伴ウイルスと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３８に記載の組成物。
- 前記Ｃａｓ１３タンパク質が、Ｃａｓ１３ｂまたはそのＣａｓ１３ｂオルソログもしくはバリアントである、請求項３９に記載の組成物。
- 前記Ｃａｓ１３ｂタンパク質が、配列番号３６に記載のヌクレオチド配列、または配列番号３６に記載の配列と少なくとも約８０％の同一性を有するバリアントによってコードされる、請求項３９または４０に記載の組成物。
- 前記組成物が、ＤＵＸ４阻害性ＲＮＡをコードする核酸を含む、アデノ随伴ウイルスと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、ラブドイド癌（またはラブドイド肉腫）、肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺腫、黒色腫、または転移性黒色腫である、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の組成物。
- 細胞におけるダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）遺伝子の発現を阻害および／または妨害する方法における使用のための、請求項１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスを含む組成物または請求項１６に記載の組成物であって、
前記方法は、前記細胞を（ａ）前記組成物、および（ｂ）Ｃａｓ１３タンパク質、またはそのＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスと接触させることを含む、組成物。 - 細胞におけるダブルホメオボックス４（ＤＵＸ４）遺伝子の発現を阻害および／または妨害する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、Ｃａｓ１３タンパク質、またはそのＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスを含み、
前記方法は、前記細胞を（ａ）前記組成物、および（ｂ）請求項１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスまたは請求項１６に記載の組成物と接触させることを含む、組成物。 - 筋ジストロフィーを患っている対象を治療する方法における使用のための、請求項１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスを含む組成物または請求項１６に記載の組成物であって；
前記組成物は、Ｃａｓ１３タンパク質、またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。 - 筋ジストロフィーを患っている対象を治療する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、Ｃａｓ１３タンパク質、またはＣａｓ１３オルソログもしくはバリアントをコードする核酸を含むアデノ随伴ウイルスを含み；
前記組成物は、請求項１１～１５のいずれか一項に記載のアデノ随伴ウイルスまたは請求項１６に記載の組成物と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
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