JPWO2020132297A5

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Publication number: JPWO2020132297A5
Application number: JP2021531831A
Authority: JP
Publication date: 2022-12-26
Anticipated expiration: 2039-12-19

Claims

ａ）以下：
ｉ）ウィルムス腫瘍－１（ＷＴ－１）ペプチドエピトープと、
ｉｉ）第１の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩポリペプチドであって、β２－ミクログロブリン（β２Ｍ）ポリペプチドである、前記第１のＭＨＣクラスＩポリペプチドと
を含む、第１のポリペプチド、及び
ｂ）以下：
ｉ）第２のＭＨＣクラスＩポリペプチドであって、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドである、前記第２のＭＨＣクラスＩポリペプチドと、
ｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドと
を含む、第２のポリペプチド、
を含む、少なくとも１つのヘテロ二量体
を含む、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド（ＴＭＭＰ）であって、
前記第１及び／または前記第２のポリペプチドが、１つ以上の活性化免疫調節ポリペプチドをさらに含み、かつ、
任意で、前記ＴＭＭＰが、
前記β２Ｍポリペプチド内のＣｙｓ残基と前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド内のＣｙｓ残基との間に形成される第１のジスルフィド結合と、
（ｉ）前記ＷＴ－１ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間のリンカー内のＣｙｓ残基と、（ｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド内のＣｙｓ残基、との間に形成される第２のジスルフィド結合と
を含む、ＴＭＭＰ。
前記ＷＴ－１ペプチドエピトープが、ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２５９）を含み、かつ、
前記第２のポリペプチドが、
ｉ）ＳＥＱＩＤＮＯ：４４９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド、
ｉｉ）前記ＩｇＦｃポリペプチド、及び
ｉｉｉ）前記１つ以上の活性化免疫調節ポリペプチド
を含む、請求項１に記載のＴＭＭＰ。
ａ１）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）前記ＷＴ－１ペプチドエピトープ、
ｉｉ）Ｃｙｓ残基を含むリンカー、及び
ｉｉｉ）前記β２Ｍポリペプチドを含み、かつ
ｂ１）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）前記１つ以上の活性化免疫調節ポリペプチド、
ｉｉ）任意のリンカー、
ｉｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド、
ｉｖ）任意のリンカー、及び
ｖ）前記ＩｇＦｃポリペプチドを含むか；または
ａ２）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）前記ＷＴ－１ペプチドエピトープ、
ｉｉ）Ｃｙｓ残基を含むリンカー、及び
ｉｉｉ）前記β２Ｍポリペプチドを含み、かつ
ｂ２）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド、
ｉｉ）任意のリンカー、
ｉｉｉ）前記１つ以上の活性化免疫調節ポリペプチド、
ｉｖ）任意のリンカー、及び
ｖ）前記ＩｇＦｃポリペプチドを含むか；または
ａ３）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）前記ＷＴ－１ペプチドエピトープ、
ｉｉ）Ｃｙｓ残基を含むリンカー、及び
ｉｉｉ）前記β２Ｍポリペプチドを含み、かつ
ｂ３）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド、
ｉｉ）任意のリンカー、
ｉｉｉ）前記ＩｇＦｃポリペプチド、
ｉｖ）任意のリンカー、及び
ｖ）前記１つ以上の活性化免疫調節ポリペプチドを含むか；または
ａ４）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）前記１つ以上の活性化免疫調節ポリペプチド、
ｉｉ）任意のリンカー、
ｉｉｉ）前記ＷＴ－１ペプチドエピトープ、
ｉｖ）Ｃｙｓ残基を含むリンカー、及び
ｖ）前記β２Ｍポリペプチドを含み、かつ
ｂ４）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド、
ｉｉ）任意のリンカー、及び
ｉｉｉ）前記ＩｇＦｃポリペプチドを含むか；または
ａ５）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）前記ＷＴ－１ペプチドエピトープ、
ｉｉ）Ｃｙｓ残基を含むリンカー、
ｉｉｉ）前記β２Ｍポリペプチド、
ｉｖ）任意のリンカー、及び
ｖ）前記１つ以上の活性化免疫調節ポリペプチドを含み、かつ
ｂ５）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド、
ｉｉ）任意のリンカー、及び
ｉｉｉ）前記ＩｇＦｃポリペプチドを含む、
請求項１または２に記載のＴＭＭＰであって、
前記ＴＭＭＰが２つ以上の活性化免疫調節ポリペプチドを含む場合、任意で、前記活性化免疫調節ポリペプチド間のリンカーを含む、
ＴＭＭＰ。
前記１つ以上の活性化免疫調節ポリペプチドが、１つ以上のバリアント型ＩＬ－２ポリペプチドであり、任意で、前記１つ以上のバリアント型ＩＬ－２ポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：１６、１７、及び１８のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むＩＬ－２受容体に対する結合親和性を示し、かつバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）アッセイにおいて同一条件下でアッセイする際、その１つ以上のバリアント型ＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性が、同じＩＬ－２受容体に対するＳＥＱＩＤＮＯ：１５のアミノ酸配列を有する野生型ヒトＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性よりも低い、請求項１～３のいずれか一項に記載のＴＭＭＰ。
前記ＴＭＭＰが、タンデムに存在する２つの活性化免疫調節ポリペプチドを含み、前記活性化免疫調節ポリペプチドのそれぞれが、ＳＥＱＩＤＮＯ：１８８に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアント型ＩＬ－２ポリペプチドであり、ここで、Ｘ _１がＡｌａであり、かつＸ _２がＡｌａである、またはＸ _１がＴｈｒであり、かつＸ _２がＡｌａである、請求項１～４のいずれか一項に記載のＴＭＭＰ。
前記ＴＭＭＰが、第１のジスルフィド結合と第２のジスルフィド結合とを含み、前記第１のジスルフィド結合が、前記β２Ｍポリペプチドの１２位のＣｙｓ残基と前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドの２３６位のＣｙｓ残基との間に形成される、請求項１～５のいずれか一項に記載のＴＭＭＰ。
前記ＴＭＭＰが、第１のジスルフィド結合と第２のジスルフィド結合とを含み、前記第２のジスルフィド結合が、前記ＷＴ－１ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間のリンカー内のＣｙｓ残基と、前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド内の８４位のＣｙｓ残基との間に形成され、任意で、前記ＷＴ－１ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間のリンカーが、ＳＥＱＩＤＮＯ：３１６またはＳＥＱＩＤＮＯ：３１７に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のＴＭＭＰ。
前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４１０～４２１のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％のアミノ酸配列同一性を有し、任意で、前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４１８～４２１のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９８％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載のＴＭＭＰ。
前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４２１に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％のアミノ酸配列同一性を有し、任意で、前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４２１に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９８％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載のＴＭＭＰ。
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４４９、２０１、および２０３のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意で、前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドがＳＥＱＩＤＮＯ：４４９、２０１、および２０３のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１および３～９のいずれか一項に記載のＴＭＭＰ。
前記ＷＴ－１ペプチドエピトープが、

からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項１に記載のＴＭＭＰ。
前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）前記ＷＴ－１ペプチドエピトープ、
ｉｉ）Ｃｙｓ残基を含むリンカー、及び
ｉｉｉ）前記β２Ｍポリペプチドを含み、かつ
前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に
ｉ）前記１つ以上の活性化免疫調節ポリペプチド、
ｉｉ）任意のリンカー、
ｉｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド、
ｉｖ）任意のリンカー、及び
ｖ）前記ＩｇＦｃポリペプチドを含む、
請求項１～１１のいずれか一項に記載のＴＭＭＰであって、
前記ＴＭＭＰが２つ以上の活性化免疫調節ポリペプチドを含む場合、任意で、前記活性化免疫調節ポリペプチド間のリンカーを含む、
ＴＭＭＰ。
前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）前記ＷＴ－１ペプチドエピトープ、
ｉｉ）Ｃｙｓ残基を含むリンカー、及び
ｉｉｉ）前記β２Ｍポリペプチドを含み、かつ
前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に
ｉ）前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド、
ｉｉ）任意のリンカー、
ｉｉｉ）前記ＩｇＦｃポリペプチド、
ｉｖ）任意のリンカー、及び
ｖ）前記１つ以上の活性化免疫調節ポリペプチドを含む、
請求項１～１１のいずれか一項に記載のＴＭＭＰであって、
前記ＴＭＭＰが２つ以上の活性化免疫調節ポリペプチドを含む場合、任意で、前記活性化免疫調節ポリペプチド間のリンカーを含む、
ＴＭＭＰ。
前記ＴＭＭＰが、タンデムに存在する２つの活性化免疫調節ポリペプチドを含み、前記活性化免疫調節ポリペプチドのそれぞれが、ＳＥＱＩＤＮＯ：１８８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアント型ＩＬ－２ポリペプチドであり、ここで、Ｘ _１がＡｌａであり、かつＸ _２がＡｌａである、またはＸ _１がＴｈｒであり、かつＸ _２がＡｌａであり、
前記ＴＭＭＰが、第１のジスルフィド結合と第２のジスルフィド結合とを含み、前記第１のジスルフィド結合が、前記β２Ｍポリペプチドの１２位のＣｙｓ残基と前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドの２３６位のＣｙｓ残基との間に形成され、前記第２のジスルフィド結合が、（ｉ）前記ＷＴ－１ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間のリンカー内のＣｙｓ残基と、（ｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド内の８４位のＣｙｓ残基との間に形成され、
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、（ＳＥＱＩＤＮＯ：４５１）に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸８４がＣｙｓであり、かつアミノ酸２３６がＣｙｓであり、かつ
前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４１８～４２１のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％のアミノ酸配列同一性を有し、任意で、前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４１８～４２１のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９８％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項１２に記載のＴＭＭＰであって、
任意で、前記ＷＴ－１ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間の前記リンカーが、ＳＥＱＩＤＮＯ：３１６またはＳＥＱＩＤＮＯ：３１７に記載のアミノ酸配列を含む、
ＴＭＭＰ。
前記ＷＴ－１ペプチドエピトープが、ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２５９）を含む、請求項１４に記載のＴＭＭＰ。
前記第１のポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４２３に記載のアミノ酸配列を含み、
前記バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドのそれぞれが、ＳＥＱＩＤＮＯ：１８８に記載のアミノ酸配列を含み、ここで、Ｘ _１がＡｌａであり、かつＸ _２がＡｌａであり、
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、（ＳＥＱＩＤＮＯ：４５１）に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９８％のアミノ酸配列同一性を含み、かつ
前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４２１に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９８％のアミノ酸配列同一性を有する、
請求項１５に記載のＴＭＭＰ。
前記ＴＭＭＰがタンデムに存在する２つの活性化免疫調節ポリペプチドを含み、かつ前記活性化免疫調節ポリペプチドのそれぞれが、ＳＥＱＩＤＮＯ：１８８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアント型ＩＬ－２ポリペプチドであり、ここで、Ｘ _１がＡｌａであり、かつＸ _２がＡｌａである、またはＸ _１がＴｈｒであり、かつＸ _２がＡｌａであり、
前記ＴＭＭＰが、第１のジスルフィド結合と第２のジスルフィド結合とを含み、前記第１のジスルフィド結合が、前記β２Ｍポリペプチドの１２位のＣｙｓ残基と前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドの２３６位のＣｙｓ残基との間に形成され、かつ前記第２のジスルフィド結合が、（ｉ）前記ＷＴ－１ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間のリンカーに存在するＣｙｓ残基と、（ｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド内の８４位のＣｙｓ残基との間に形成され、かつ
前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４１８～４２１のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％のアミノ酸配列同一性を有し、任意で、前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４１８～４２１のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９８％のアミノ酸配列同一性を有する、
請求項１３に記載のＴＭＭＰ。
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：１９９、ＳＥＱＩＤＮＯ：２０１、またはＳＥＱＩＤＮＯ：２０３のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意で、前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：１９９、ＳＥＱＩＤＮＯ：２０１、またはＳＥＱＩＤＮＯ：２０３に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４２１に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％のアミノ酸配列同一性を有し、任意で、前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：４２１に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９８％のアミノ酸配列同一性を有する、
請求項１７に記載のＴＭＭＰ。
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：３４４に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意で、前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：３４４に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載のＴＭＭＰ。
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：３４６に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意で、前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、ＳＥＱＩＤＮＯ：３４６に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載のＴＭＭＰ。
請求項１～２０のいずれか一項に記載の２つのヘテロ二量体のホモ二量体を含むＴＭＭＰであって、前記ヘテロ二量体が同一であり、かつ前記ヘテロ二量体が、前記ヘテロ二量体の前記ＩｇＦｃポリペプチド間の１つ以上のジスルフィド結合によって互いに共有結合している、ＴＭＭＰ。
請求項１５に記載の２つのヘテロ二量体のホモ二量体を含む、請求項２１に記載のＴＭＭＰ。
請求項１～２０のいずれか一項に記載の第１または第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
請求項１６に記載の第１または第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２３に記載の核酸。
請求項２３または２４に記載の核酸を含む、発現ベクター。
請求項２３もしくは２４に記載の核酸、または請求項２５に記載の発現ベクターで遺伝子組換えされている、遺伝子組換え宿主細胞。
遺伝子組換え宿主細胞を、前記宿主細胞が前記ＴＭＭＰを合成するような条件下で培養培地においてインビトロで培養することを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載のＴＭＭＰの作製方法。
請求項１～２１のいずれか一項に記載のＴＭＭＰを含む医薬組成物。
請求項２２に記載のＴＭＭＰを含む医薬組成物。
個体においてがん関連エピトープに結合するＴ細胞の活性を選択的に調節する方法における使用のための、請求項２８または２９に記載の医薬組成物であって、前記個体において前記Ｔ細胞の前記活性を選択的に調節するために投与される、医薬組成物。
個体においてがんを治療する方法における使用のための、請求項２８に記載の医薬組成物。
個体においてがんを治療する方法における使用のための、請求項２９に記載の医薬組成物。
個体においてがんを治療する方法における使用のための、請求項２８または２９に記載の医薬組成物であって、前記個体はまた、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤で治療されており、任意で、前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＣＴＬＡ４に特異的な抗体である、医薬組成物。
個体から得られるＴ細胞の混合集団における、ＷＴ－１エピトープに結合する標的Ｔ細胞の存在を検出する方法であって、
前記方法が、
ａ）前記Ｔ細胞の混合集団を、請求項１～２２のいずれか一項に記載のＴＭＭＰにインビトロで接触させること、ならびに
ｂ）前記ＴＭＭＰに特異的なＴ細胞の活性化及び／または増殖を検出すること
を含む、
前記方法。