JP2019512222A5 - - Google Patents

Claims (22)

1. ａ）ｉ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）にエピトープを提供するペプチド、及び
   ｉｉ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド
   を含む第１のポリペプチドと、
   ｂ）第２のＭＨＣポリペプチド
   を含む第２のポリペプチドと、
   を含む、少なくとも１つのヘテロ二量体を含んでおり、
   前記第１のポリペプチド及び／または第２のポリペプチドは、少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドを含んでおり、
   任意に、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格を含んでおり、
   前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドは、配列番号１〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列に対して少なくとも８５％アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列番号１〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、変異４−１ＢＢＬポリペプチドであり、
   ｉ）前記変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号９１に示されるアミノ酸配列を有する４−１ＢＢポリペプチドに対する配列番号１〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列を含む野生型４−１ＢＢＬの結合親和性と比較して、前記４−１ＢＢポリペプチドに対する結合親和性の低下を示し、及び／または、ｉｉ）配列番号１〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列を含む免疫調節ポリペプチドを含む対照多量体ポリペプチドの産生レベルと比較して、哺乳類細胞による産生レベルの増加を示す、
   多量体ポリペプチド。
2. ａ１）前記第１のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
   ｉ）ペプチドエピトープ、及び
   ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、
   を含み、
   ｂ１）前記第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
   ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
   ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
   ｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチド、
   を含むか、
   ａ２）前記第１のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
   ｉ）ペプチドエピトープ、及び
   ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、
   を含み、
   ｂ２）前記第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
   ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、
   ｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、及び
   ｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチド、
   を含むか、
   ａ３）前記第１のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
   ｉ）ペプチドエピトープ、及び
   ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、
   を含み、
   ｂ３）前記第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
   ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、
   ｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチド、及び
   ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
   を含むか、
   ａ４）前記第１のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
   ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
   ｉｉ）ペプチドエピトープ、及び
   ｉｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、
   を含み、
   ｂ４）前記第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
   ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
   ｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチド、
   を含むか、または、
   ａ５）前記第１のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
   ｉ）ペプチドエピトープ、
   ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及び
   ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
   を含み、
   ｂ５）前記第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
   ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
   ｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチド、
   を含んでいる、請求項１に記載の多量体ポリペプチド。
3. ペプチドエピトープは、がん関連エピトープ、病原体関連エピトープ、または自己エピトープである、請求項１または２に記載の多量体ポリペプチド。
4. 前記第１のＭＨＣポリペプチドが、β２−ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
5. ａ）前記第１のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖ポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩベータ鎖ポリペプチドであるか、または、
   ｂ）前記第１のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩベータ鎖ポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖ポリペプチドである、
   請求項１〜３のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
6. ２つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、任意に、前記２つ以上の免疫調節ポリペプチドが直列に存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
7. 前記第１のポリペプチドと前記第２のポリペプチドとが、非共有結合で結合される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
8. 前記第１のポリペプチドと前記第２のポリペプチドとが、共有結合で連結されており、任意に、前記共有結合が、ジスルフィド結合を介するものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
9. 前記ジスルフィド結合が、ｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチドに存在するＣｙｓ残基と、ｉｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチドに存在するＣｙｓ残基との間にある、請求項８に記載の多量体ポリペプチド。
10. 前記ジスルフィド結合が、ｉ）ペプチドエピトープ及び前記第１のＭＨＣポリペプチド間のリンカーに存在するＣｙｓ残基と、ｉｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチドとの間にある、請求項８に記載の多量体ポリペプチド。
11. 前記免疫調節ポリペプチドは、配列番号４に示されるアミノ酸配列に基づくＫ１２７のアミノ酸置換を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
12. ａ１）前記第１のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、
    を含み、
    ｂ１）前記第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
    ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
    ｉｉ）ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチド、
    を含むか、または、
    ａ２）前記第１のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、
    を含み、
    ｂ２）前記第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、
    ｉ）ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド、
    ｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
    を含んでおり、
    前記ペプチドエピトープは、がん関連エピトープであり、
    前記第１のポリペプチド及び前記第２のポリペプチドが、共有結合で連結されており、
    任意に、前記共有結合が、ｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチドに存在するＣｙｓ残基と、ｉｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチドに存在するＣｙｓ残基との間のジスルフィド結合を介するものである、
    請求項４に記載の多量体ポリペプチド。
13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチドを２つ含む、タンパク質。
14. ２つの多量体ポリペプチドそれぞれが、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドを含んでおり、前記２つの多量体ポリペプチドが、ＩｇＦｃポリペプチド間の１つ以上のジスルフィド結合により連結している、請求項１３に記載のタンパク質。
15. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチドにおける第１のポリペプチド及び／または第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
16. 請求項１５に記載の核酸を含む、発現ベクター。
17. 請求項１６に記載の発現ベクターで遺伝子改変された、宿主細胞。
18. がん細胞に存在するエピトープに結合するＴ細胞の活性を選択的に調節する方法であって、
    前記Ｔ細胞と、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチドまたは請求項１３もしくは１４に記載のタンパク質とのインビトロでの接触を含み、前記接触が、前記Ｔ細胞の活性を選択的に調節する、方法。
19. 個体のエピトープに結合するＴ細胞の活性を選択的に調節する方法に使用される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド、請求項１３もしくは１４に記載のタンパク質、請求項１５に記載の核酸、または請求項１６に記載の発現ベクター。
20. がん、自己免疫疾患、または病原体感染症を治療する方法に使用される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド、請求項１３もしくは１４に記載のタンパク質、請求項１５に記載の核酸、請求項１６に記載の発現ベクター、または、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチドまたは請求項１３もしくは１４に記載のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上のｍＲＮＡ。
21. ａ）請求項１〜１２のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド、または、請求項１３もしくは１４に記載のタンパク質、及び
    ｂ）薬学的に許容される賦形剤、
    を含む組成物。
22. 図２Ａに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列、または配列番号１〜３のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列に対して少なくとも８５％アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドであって、
    前記変異４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドは、図２Ａに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列、または配列番号１〜３のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して１つまたは複数のアミノ酸置換を有し、
    前記変異４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドは、ｉ）図３及び配列番号９１に示されるアミノ酸配列を有する４−１ＢＢポリペプチドに対する図２Ａもしくは配列番号１〜３のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列の結合親和性と比較して、前記４−１ＢＢポリペプチドに対する結合親和性の低下を示し、及び／または、ｉｉ）前記変異４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドが、図２Ａもしくは配列番号１〜３のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列の哺乳類細胞による産生レベルと比較して、産生レベルの増加を示す、
    変異４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチド。