JPWO2020086406A5

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Publication number: JPWO2020086406A5
Application number: JP2021522004A
Authority: JP
Publication date: 2022-10-24
Anticipated expiration: 2039-10-18

Claims

ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）タンパク質に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、水素／重水素交換によって決定されるように、ＮＰＲ１の細胞外ドメイン（配列番号：１９４のアミノ酸２９～３４７）内に含まれる１つまたはそれ以上のアミノ酸と相互作用し、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが（ｉ）心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の存在下または非存在下で、ヒトＮＰＲ１を発現する細胞に結合する；かつ／または（ｉｉ）ＮＰＲ１に結合し、ＮＰＲ１を活性化する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
抗体または抗原結合性フラグメントが、（ａ）配列番号：１９４のアミノ酸２９～４５；（ｂ）配列番号：１９４のアミノ酸３３１～３４７；（ｃ）配列番号：１９４のアミノ酸３３６～３４７；（ｄ）配列番号：１９４のアミノ酸３３１～３３５；および（ｅ）配列番号：１９４のアミノ酸７０～８１；からなる群から選択されるアミノ酸配列と相互作用する、請求項１に記載の単離された抗体または抗原結合性フラグメント。
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ａ）配列番号：１９４のアミノ酸２９～４５；および（ｂ）配列番号：１９４のアミノ酸３３６～３４７からなる群から選択されるアミノ酸配列と相互作用する、請求項２に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＡＮＰの存在下で、（ａ）配列番号：１９４のアミノ酸２９～４５；および（ｂ）配列番号：１９４のアミノ酸３３１～３４７からなる群から選択されるアミノ酸配列と相互作用する、請求項２に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＡＮＰの存在下で、（ａ）配列番号：１９４のアミノ酸２９～４５；（ｂ）配列番号：１９４のアミノ酸７０～８１；および（ｃ）配列番号：１９４のアミノ酸３３１～３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列と相
互作用する、請求項２に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の存在下でナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）タンパク質に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、水素／重水素交換によって決定されるように、（ａ）配列番号：１９４のアミノ酸２９～４５；および（ｂ）配列番号：１９４のアミノ酸３３１～３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列と相互作用するが、配列番号：１９４のアミノ酸７０～８１とは相互作用せず、抗体またはその抗原結合性フラグメントが（ｉ）ＡＮＰの存在下または非存在下で、ヒトＮＰＲ１を発現する細胞に結合する；かつ／または（ｉｉ）ＮＰＲ１に結合し、ＮＰＲ１を活性化する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
抗体が完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
抗体が、（ａ）完全ヒトモノクローナル抗体である；（ｂ）表面プラズモン共鳴法で測定されるように、ＡＮＰおよび／または脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の非存在下、２５℃および３７℃で、６９０ｎＭ未満の解離定数（Ｋ_Ｄ）で、単量体のヒトＮＰＲ１に結合する；（ｃ）表面プラズモン共鳴法で測定されるように、ＡＮＰまたはＢＮＰの非存在下、２５℃および３７℃で、４２ｎＭ未満のＫ_Ｄで、二量体のヒトＮＰＲ１に結合する；（ｄ）表面プラズモン共鳴法で測定されるように、２５℃および３７℃で、８０ｎＭ未満のＫ_Ｄで、ＡＮＰと複合体形成したヒトＮＰＲ１に結合する；（ｅ）表面プラズモン共鳴法で測定されるように、２５℃および３７℃で、２０ｎＭ未満のＫ_Ｄで、ＢＮＰと複合体形成したヒトＮＰＲ１に結合する；（ｆ）表面プラズモン共鳴法で測定されるように、ＡＮＰおよび／またはＢＮＰの非存在下、２５℃および３７℃で、３６５ｎＭ未満のＫ_Ｄで、単量体のサルＮＰＲ１に結合する；（ｇ）表面プラズモン共鳴法で測定されるように、ＡＮＰまたはＢＮＰの非存在下、２５℃および３７℃で、３０ｎＭ未満のＫ_Ｄで、二量体のサルＮＰＲ１に結合する；（ｈ）表面プラズモン共鳴法で測定されるように、２５℃および３７℃で、１０ｎＭ未満のＫ_Ｄで、ＡＮＰと複合体形成したサルＮＰＲ１に結合する；（ｉ）表面プラズモン共鳴法で測定されるように、２５℃および３７℃で、１０ｎＭ未満のＫ_Ｄで、ＢＮＰと複合形成したサルＮＰＲ１に結合する；（ｊ）マウスＮＰＲ１とは結合しない；（ｋ）ヒトＮＰＲ１（ＡＮＰなし）またはＡＮＰと複合体形成したＮＰＲ１を発現する細胞に、５ｎＭ未満のＥＣ_５０で結合する；（ｌ）カルシウムフラックス細胞ベースのバイオアッセイで測定されるように、３８５ｎＭ未満のＥＣ_５０でＮＰＲ１を活性化する；（ｍ）正常血圧および高血圧のマウスに投与したときに、全身血圧を低下させ、全身血圧および平均動脈血圧の低下は、単回用量の投与で２８日まで持続する；および（ｎ）食事誘発性肥満マウスに投与したときに、耐糖能が改善される；からなる群から選択される１つまたはそれ以上の特性を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
抗体または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）；および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、該ＨＣＶＲが、表１に記載のＨＣＶＲ配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
表１に記載のＬＣＶＲ配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項９に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
（ａ）配列番号：４、２０、３６、５２、６８、８４、１００、１１６、１３２、１４８、１６４、および１８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン；
（ｂ）配列番号：６、２２、３８、５４、７０、８６、１０２、１１８、１３４、１５０、１６６、および１８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン；
（ｃ）配列番号：８、２４、４０、５６、７２、８８、１０４、１２０、１３６、１５２、１６８、および１８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン；
（ｄ）配列番号：１２、２８、４４、６０、７６、９２、１０８、１２４、１４０、１５６、１７２、および１８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン；
（ｅ）配列番号：１４、３０、４６、６２、７８、９４、１１０、１２６、１４２、１５８、１７４、および１９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン；および
（ｆ）配列番号：１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１２８、１４４、１６０、１７６、および１９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメイン
を含む、請求項９または１０に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、および１７８／１８６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
（ａ）配列番号：４、６、８、１２、１４、および１６；ならびに（ｂ）配列番号：６８、７０、７２、７６、７８、および８０からなる群から選択されるＣＤＲを含む、請求項１２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
配列番号：２／１０、および６６／７４からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１３に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体または抗原結合性フラグメントが、ＨＣＶＲ内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）；およびＬＣＶＲ内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、該ＨＣＶＲが、
（ｉ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、および１７８からなる群から選択されるアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、および１７８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列；
（ｉｉｉ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、および１７８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列；または
（ｉｖ）配列番号：２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、および１７８からなる群から選択されるアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が１２個を超えないアミノ酸置換を有するアミノ酸配列
を含み、ＬＣＶＲが
（ａ）配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５
４、１７０、および１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、および１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列；
（ｃ）配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、および１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列；または
（ｄ）配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、および１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が１０個を超えないアミノ酸置換を有するアミノ酸配列
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
配列番号：２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、および１７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含む、請求項１５に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、および１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１５に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
配列番号：２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、および１７８からなる群から選択されるＨＣＶＲ内に含まれる３つのＣＤＲ；ならびに配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、および１８６からなる群から選択されるＬＣＶＲ内に含まれる３つのＣＤＲを含む、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
配列番号：２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、および１７８／１８６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
（ａ）配列番号：４、２０、３６、５２、６８、８４、１００、１１６、１３２、１４８、１６４、および１８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン；
（ｂ）配列番号：６、２２、３８、５４、７０、８６、１０２、１１８、１３４、１５０、１６６、および１８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン；
（ｃ）配列番号：８、２４、４０、５６、７２、８８、１０４、１２０、１３６、１５２、１６８、および１８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン；
（ｄ）配列番号：１２、２８、４４、６０、７６、９２、１０８、１２４、１４０、１５６、１７２、および１８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン；
（ｅ）配列番号：１４、３０、４６、６２、７８、９４、１１０、１２６、１４２、１５８、１７４、および１９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン；および
（ｆ）配列番号：１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１２８、１４４、１６０、１７６、および１９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメイン
を含む、請求項１５に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
（ａ）配列番号：４、６、８、１２、１４、および１６；ならびに（ｂ）配列番号：６８、７０、７２、７６、７８、および８０からなる群から選択されるＣＤＲを含む、請求項２０に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
配列番号：２／１０、および６６／７４からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項２１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
ＨＣＶＲの３つのＣＤＲであって、ＨＣＶＲが、配列番号：２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、および１７８からなる群から選択されるアミノさん配列を有する、ＨＣＶＲの３つのＣＤＲ；ならびに、ＬＣＶＲの３つのＣＤＲであって、ＬＣＶＲが配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、および１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、ＬＣＶＲの３つのＣＤＲを含む、ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）タンパク質を活性化する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）タンパク質への結合に関して、請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントと競合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。
請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントと同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。
請求項１～２５のいずれか１項に記載のナトリウム利尿ペプチド受容体１（ＮＰＲ１）タンパク質に結合する単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
請求項１～２５のいずれか１項に記載された抗体のＨＣＶＲをコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
請求項１～２５のいずれか１項に記載された抗体のＬＣＶＲをコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
請求項２７に記載のポリヌクレオチド配列および／または請求項２８に記載のポリヌクレオチド配列を含むベクター。
請求項２９に記載のベクターを発現する宿主細胞。
抗ＮＰＲ１抗体またはその抗原結合性フラグメントを製造する方法であって、請求項３０に記載の宿主細胞を、抗体またはフラグメントの産生を可能にする条件下で培養し、そうして産生された抗体またはフラグメントを回収することを含む方法。
抗体またはその抗原結合性フラグメントを、許容可能な担体を含む医薬組成物として製剤化することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
ＮＰＲ１関連の疾患または障害の少なくとも１つの症状または徴候を処置、予防または改善する方法で使用するための請求項２６に記載の医薬組成物であって、該方法は、治療上有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記医薬組成物。
ＮＰＲ１関連の疾患または障害が、高血圧、心不全、肥満、腎不全、慢性腎臓病、黄斑浮腫、緑内障、脳卒中、肺障害、肺線維症、炎症、喘息、骨格成長障害、骨折、糖尿病、および癌からなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、それを必要とする対象に予防的または治療的に投与される、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
医薬組成物を第２の治療剤と組み合わせて投与する、請求項３３～３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
第２の治療剤が、アルドステロン拮抗剤、アルファ－アドレナリン遮断剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、動脈性血管拡張剤、自律神経節性血管拡張剤、ベータ－アドレナリン遮断剤、カテコラミン枯渇性交感神経弛緩剤、中枢性アルファ－２アドレナリン作動剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、レニン阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、コレステロール低下剤、血管拡張剤、ジギタリス、手術、埋め込み型デバイス、抗腫瘍療法、インスリン、ＧＬＰ１アゴニスト、メトホルミン、透析、骨髄刺激剤、血液濾過、生活習慣の改善、および栄養補助食品からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
医薬組成物が皮下、静脈内、皮内、腹腔内、または筋肉内に投与される、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。