JPWO2020072773A5

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Publication number: JPWO2020072773A5
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Publication date: 2022-10-12
Anticipated expiration: 2039-10-03

Description

５．４．３．２試験ＣＸ－８９９８－ＣＬＮ２－００３（Ｔ－ＣＡＬＭ－ＰＤＴ；パーキンソン病振戦を有する患者）
試験ＣＸ－８９９８－ＣＬＮ２－００３は、ＰＤＴの重症度（ＭＤＳ－ＵＰＲＤＳ、ＴＥＴＲＡＳ、及びＫｉｎｅｓｉａＯＮＥによる加速度測定により評価される）を低減するための１０ｍｇＢＩＤまでの用量のＣＸ－８９９８の有効性及び安全性を評価するための、予定される２相、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増試験である。試験は、最長４週間のスクリーニング期間；４週間の二重盲検用量漸増処置期間；試験投薬の最終用量後の１週間の経過観察期間；及び３週間後の電話による経過観察を含む。最大６０人の対象が、ＣＸ－８９９８またはプラセボを投与されるように無作為化される。ＣＸ－８９９８に無作為化される対象は、１週目に４ｍｇのＣＸ－８９９８ＢＩＤ（８ｍｇ／日）を投与され、２週目に８ｍｇのＣＸ－８９９８ＢＩＤ（１６ｍｇ／日）を投与され、３及び４週目に１０ｍｇのＣＸ－８９９８ＢＩＤ（２０ｍｇ／日）を投与される。プラセボに無作為化される対象は、対応する数のプラセボカプセルを投与される。安全性評価は、有害事象、臨床検査評価、生命徴候、ＥＣＧ、Ｃ－ＳＳＲＳ、及びエプワース眠気スケールを含む。

本発明は次の実施態様を含む。
［１］
Ｃａｖ３アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形であって、
前記剤形が前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む制御放出成分を含み、前記剤形が前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む即時放出成分を任意に含有し、
前記経口剤形が、約３５歳以上のヒトに投与される場合に、
２４時間にわたる平均血漿濃度の２倍以下の定常状態での前記Ｃａｖ３アンタゴニストの最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ）と、
少なくとも１８時間の約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの定常状態での前記Ｃａｖ３アンタゴニストの血漿濃度と、を提供するのに有効である前記経口剤形。
［２］
前記経口剤形が、前記ヒトに投与される場合に、２４時間にわたる平均血漿濃度の１～２倍までの定常状態での前記Ｃａｖ３アンタゴニストの前記Ｃ _ｍａｘを維持するのに有効である、上記［１］に記載の経口剤形。
［３］
Ｃａｖ３アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形であって、
前記剤形が前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む制御放出成分を含み、前記剤形が前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む即時放出成分を任意に含有し、
前記経口剤形が、約３５歳未満のヒトに投与される場合に、
２４時間にわたる平均血漿濃度の２．５倍以下の定常状態での前記Ｃａｖ３アンタゴニストの最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ）と、
少なくとも１５時間の約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの定常状態での前記Ｃａｖ３アンタゴニストの血漿濃度と、を提供するのに有効である前記経口剤形。
［４］
前記経口剤形が、前記ヒトに投与される場合に、２４時間にわたる平均血漿濃度の１～２．５倍までの定常状態での前記Ｃａｖ３アンタゴニストの前記Ｃｍａｘを維持するのに有効である、上記［３］に記載の経口剤形。
［５］
前記経口剤形が前記ヒトに１日１回投与される、上記［１］～［４］のいずれかに記載の経口剤形。
［６］
前記Ｃａｖ３アンタゴニストが、

からなる群から選択される構造を有する、上記［１］～［５］のいずれかに記載の経口剤形。
［７］
前記Ｃａｖ３アンタゴニストが塩酸塩を含む、上記［１］～［６］のいずれかに記載の経口剤形。
［８］
前記経口剤形が、カプセル、丸剤、錠剤、及び懸濁液からなる群から選択される、上記［１］～［７］のいずれかに記載の経口剤形。
［９］
前記制御放出成分が、粒子、錠剤、小型錠剤、溶液、懸濁液、カプセル、またはこれらの混合物を含む、上記［１］～［８］のいずれかに記載の経口剤形。
［１０］
前記粒子が、顆粒、ペレット、ビーズ、微小粒子、もしくはナノ粒子、またはこれらの混合物である、上記［９］に記載の経口剤形。
［１１］
前記経口剤形がカプセルを含む、上記［１］～［１０］のいずれかに記載の経口剤形。
［１２］
前記カプセルが、ゼラチンカプセルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである、上記［１１］に記載の経口剤形。
［１３］
前記制御放出成分中の前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む複数の粒子の少なくとも１つの粒子が、ｐＨ感受性腸溶性ポリマーを含むコーティングを含む、上記［１］～［１２］のいずれかに記載の経口剤形。
［１４］
前記ｐＨ感受性腸溶性ポリマーコーティングの少なくとも一部がｐＨ約６で溶解し得る、上記［１３］に記載の経口剤形。
［１５］
前記ｐＨ感受性腸溶性ポリマーが、重量に対して、約６．２５％のメタクリル酸コポリマーＬ、約６．２５％のメタクリル酸コポリマーＳ、約１．２５％のクエン酸トリエチル、及び約６．２５％のタルクを含む、上記［１４］に記載の経口剤形。
［１６］
前記ｐＨ感受性腸溶性ポリマーコーティングの少なくとも一部がｐＨ約７で溶解し得る、上記［１３］に記載の経口剤形。
［１７］
前記ｐＨ感受性腸溶性ポリマーが、重量に対して、約１７．４％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ及び約２．６％のＰｌａｓＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｔ２０を含む、上記［１６］に記載の経口剤形。
［１８］
前記制御放出成分が、重量に対して、約５．０％の前記Ｃａｖ３アンタゴニスト、約５７．７％のラクトース一水和物、約２５．０％のクロスポビドン、約８．０％の無水クエン酸、約２．０％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、約２．０％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、約０．３％のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、及び約０．１％のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の経口剤形。
［１９］
前記即時放出成分を更に含み、前記即時放出成分が前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む複数の粒子を含む、上記［１］～［１８］のいずれかに記載の経口剤形。
［２０］
前記即時放出成分中の前記粒子の１つ以上が、重量に対して、約５．０％の前記Ｃａｖ３アンタゴニスト、約５７．７％のラクトース一水和物、約２５．０％のクロスポビドン、約８．０％の無水クエン酸、約２．０％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、約２．０％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、約０．３％のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、及び約０．１％のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む、上記［１９］に記載の経口剤形。
［２１］
前記即時放出成分中の前記粒子の１つ以上が、前記経口剤形がヒトに投与される場合に、投与の４５分以内に前記即時放出成分中に存在する前記Ｃａｖ３アンタゴニストの少なくとも８０％を放出する、上記［１９］または上記［２０］に記載の経口剤形。
［２２］
前記経口剤形が、前記即時放出成分中に約３０％の前記Ｃａｖ３アンタゴニスト及び前記制御放出成分中に約７０％の前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む、上記［１９］～［２１］のいずれかに記載の経口剤形。
［２３］
前記経口剤形が、ヒトに投与される場合に、３０分以内に前記Ｃａｖ３アンタゴニストの最大濃度（Ｃ _ｍａｘ）の少なくとも２５％に達するのに有効である、上記［１９］～［２２］のいずれかに記載の経口剤形。
［２４］
前記Ｃａｖ３アンタゴニストがＴ型カルシウムチャンネルの活性を低減する、上記［１］～［２３］のいずれかに記載の経口剤形。
［２５］
Ｃａｖ３アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形であって、前記剤形が、
ａ）前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む１つ以上の顆粒を含む即時放出成分と、
ｂ）前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む１つ以上の顆粒を含む制御放出成分と、を含むカプセルを含み、
前記経口剤形が、ヒトに投与される場合に、約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度を少なくとも１２時間維持するのに有効である、前記経口剤形。
［２６］
Ｃａｖ３アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形であって、前記剤形が、
ａ）前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む１つ以上の顆粒を含む即時放出成分と、
ｂ）前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む１つ以上の顆粒を含む制御放出成分と、を含む錠剤を含み、
前記経口剤形が、ヒトに投与される場合に、約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度を少なくとも１２時間維持するのに有効である、前記経口剤形。
［２７］
Ｃａｖ３アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形であって、前記剤形が、
ａ）前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む即時放出成分と、
ｂ）前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む１つ以上の錠剤を含む制御放出成分と、を含有するカプセルを含み、
前記経口剤形が、ヒトに投与される場合に、約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度を少なくとも１２時間維持するのに有効である、前記経口剤形。
［２８］
前記即時放出成分が複数の顆粒を含む、上記［２７］に記載の経口投与カプセル。
［２９］
前記即時放出成分が複数のビーズ及び／またはペレットを含む、上記［２７］に記載の経口投与カプセル。
［３０］
前記１つ以上の錠剤が１つ以上の小型錠剤を含む、上記［２７］～［２９］のいずれかに記載の経口投与カプセル。
［３１］
Ｃａｖ３アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形であって、前記剤形が、
ａ）前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む即時放出成分であって、液体である、前記即時放出成分と、
ｂ）前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む制御放出成分であって、顆粒、ビーズ、ペレット、及び小型錠剤からなる群から選択される１つ以上の固体成分を含む前記制御放出成分と、を含有するカプセルを含み、
前記経口剤形が、ヒトに投与される場合に、約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度を少なくとも１２時間維持するのに有効である、前記経口剤形。
［３２］
Ｃａｖ３アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形であって、前記剤形が内部カプセルを含有するカプセルを含み、前記内部カプセルが、前記経口投与カプセル内に収まり、その結果、前記内部カプセルの外表面と前記経口投与カプセルの内表面との間に空間が存在し、
前記内部カプセルの前記外表面と前記経口投与カプセルの前記内表面との間に存在する前記空間が、前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む即時放出成分であって、液体である、前記即時放出成分を含有し、
前記内部カプセルが、前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む制御放出成分を含有し、
前記経口剤形が、ヒトに投与される場合に、約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度を少なくとも１２時間維持するのに有効である、前記経口剤形。
［３３］
Ｃａｖ３アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形であって、前記剤形が、
ａ）前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む即時放出成分であって、液体である、前記即時放出成分と、
ｂ）前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む制御放出成分であって、顆粒、ビーズ、ペレット、及び小型錠剤からなる群から選択される１つ以上の固体成分を含む前記制御放出成分と、を含む懸濁液を含み、
前記１つ以上の固体成分が前記液体中に懸濁しており、
前記経口剤形が、ヒトに投与される場合に、約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度を少なくとも１２時間維持するのに有効である、前記経口剤形。
［３４］
Ｃａｖ３アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形であって、前記剤形が、
ａ）液相と、
ｂ）前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む即時放出成分であって、前記即時放出成分が、顆粒、ビーズ、ペレット、及び小型錠剤からなる群から選択される１つ以上の固体成分であって、前記液体中に懸濁している、前記１つ以上の固体成分を含む、前記即時放出成分と、
ｃ）前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む制御放出成分であって、前記制御放出成分が、顆粒、ビーズ、ペレット、及び小型錠剤からなる群から選択される１つ以上の固体成分を含む、前記制御放出成分と、を含む懸濁液を含み、
前記１つ以上の固体成分が前記液体中に懸濁しており、
前記経口剤形が、ヒトに投与される場合に、約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度を少なくとも１２時間維持するのに有効である、前記経口剤形。
［３５］
前記経口剤形が、ヒトに投与される場合に、約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの前記Ｃａｖ３アンタゴニストの前記平均血漿濃度を少なくとも１８時間維持するのに有効である、上記［２５］～［３４］のいずれかに記載の経口剤形。
［３６］
前記経口剤形が、ヒトに投与される場合に、約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの前記Ｃａｖ３アンタゴニストの前記平均血漿濃度を約１２時間～約２４時間維持するのに有効である、上記［２５］～［３４］のいずれかに記載の経口剤形。
［３７］
前記Ｃａｖ３アンタゴニストが、

からなる群から選択される構造を有する、上記［２５］～［３６］のいずれかに記載の経口剤形。
［３８］
前記Ｃａｖ３アンタゴニストが塩酸塩を含む、上記［２５］～［３７］のいずれかに記載の経口剤形。
［３９］
前記Ｃａｖ３アンタゴニストがＴ型カルシウムチャンネルの活性を低減する、上記［２５］～［３８］のいずれかに記載の経口剤形。
［４０］
運動障害を有する患者を処置する方法であって、上記［１］～上記［３４］のいずれかに記載の経口剤形を前記患者に投与することを含む、前記方法。
［４１］
前記患者が３５歳以上のヒト成人である、上記［４０］に記載の方法。
［４２］
前記患者が約３５歳未満のヒト成人である、上記［４０］に記載の方法。
［４３］
前記運動障害が、本態性振戦、欠神発作を伴う特発性全般てんかん、及びパーキンソン病に関連する振戦からなる群から選択される、上記［４０］～［４２］のいずれかに記載の方法。
［４４］
前記経口剤形が午前６時から正午の間に前記患者に投与される、上記［４０］～［４３］のいずれかに記載の方法。
［４５］
前記経口剤形が目覚めから４時間以内に前記患者に投与される、上記［４０］～［４４］のいずれかに記載の方法。
［４６］
前記制御放出成分が、前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む複数の粒子を含み、前記制御放出成分中の前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む前記複数の粒子の少なくとも１つの粒子が、ｐＨ感受性腸溶性ポリマーを含むコーティングを含み、前記ｐＨ感受性腸溶性ポリマーコーティングの少なくとも一部が、腸内ｐＨで溶解する、上記［４０］～［４５］のいずれかに記載の方法。
［４７］
前記患者が、前記経口剤形が投与される前に少なくとも４時間絶食している、上記［４０］～［４６］のいずれかに記載の方法。
［４８］
前記Ｃａｖ３アンタゴニストが、前記運動障害に関連する振戦を低減または除去するのに有効である、上記［４０］～［４７］のいずれかに記載の方法。
［４９］
前記患者が、前記Ｃａｖ３アンタゴニストの即時放出成分のみが投与されるヒトと比較して有害事象の低減を経験する、上記［４０］～［４８］のいずれかに記載の方法。
［５０］
前記有害事象が、眩暈、頭痛、多幸感、注意障害、感覚異常、幻覚、不眠、口渇、味覚異常、感覚減退、傾眠、嗜眠、睡眠障害、悪心、嘔吐、アカシジア、意識レベル低下、失神、記憶障害、不安、不穏状態、疲労、易怒性、便秘、耳鳴り、食欲不振、情緒障害、性的不能、二重視、眼振、眠気、麻疹状の発疹、顆粒球減少、無顆粒球症、赤血球低形成、及び赤血球無形性からなる群から選択される、上記［４９］に記載の方法。

Claims

Ｃａｖ３アンタゴニストを含む経口剤形であって、前記Ｃａｖ３アンタゴニストが、ＣＸ－８９９８

またはその薬学的に許容される塩であり、
前記経口剤形が前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む制御放出成分を含み、前記経口剤形が前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む即時放出成分を任意に含有し、
前記経口剤形が、ヒトに１日１回投与される場合に、約１．０から約４．０である、投与の２４時間後における前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度で除算した前記Ｃａｖ３アンタゴニストの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）（

）を維持するのに有効である、前記経口剤形。
前記ヒトが、前記経口剤形が投与される前に少なくとも４時間絶食している、請求項１に記載の経口剤形。
前記経口剤形が、ヒトに１日１回投与される場合に、前記Ｃａｖ３アンタゴニストの最小有効濃度（ＭＥＣ）を超える前記Ｃａｖ３アンタゴニストの血漿濃度を少なくとも約１５時間維持するのに有効であり、前記最小有効濃度は、約２００ｎＭである、請求項１または２に記載の経口剤形。
前記経口剤形が、ヒトに１日１回投与される場合に、前記Ｃａｖ３アンタゴニストの最小有効濃度（ＭＥＣ）を超える前記Ｃａｖ３アンタゴニストの血漿濃度を少なくとも約１８時間維持するのに有効であり、前記最小有効濃度は、約２００ｎＭである、請求項１または２に記載の経口剤形。
前記経口剤形が、ヒトに１日１回投与される場合に、前記Ｃａｖ３アンタゴニストの最小有効濃度（ＭＥＣ）を超える前記Ｃａｖ３アンタゴニストの血漿濃度を少なくとも約２４時間維持するのに有効であり、前記最小有効濃度は、約２００ｎＭである、請求項１または２に記載の経口剤形。
前記Ｃａｖ３アンタゴニストの前記血漿濃度が定常状態での血漿濃度である、請求項３～５のいずれか１項に記載の経口剤形。
前記経口剤形が、ヒトに１日１回投与される場合に、約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度を少なくとも約１２時間維持するのに有効である、請求項１～６のいずれか１項に記載の経口剤形。
前記経口剤形が、ヒトに１日１回投与される場合に、約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度を少なくとも約１５時間維持するのに有効である、請求項１～６のいずれか１項に記載の経口剤形。
前記経口剤形が、ヒトに１日１回投与される場合に、約４００ｎＭ～約１０００ｎＭの前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度を少なくとも約１８時間維持するのに有効である、請求項１～６のいずれか１項に記載の経口剤形。
前記経口剤形が、ヒトに１日１回投与される場合に、前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度を約６０分未満で達成するのに有効である、請求項７～９のいずれか１項に記載の経口剤形。
前記Ｃａｖ３アンタゴニストの前記最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ）が約１８００ｎＭ未満である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の経口剤形。
前記Ｃａｖ３アンタゴニストの前記最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ）が約９００ｎＭ～約１８００ｎＭである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の経口剤形。
前記Ｃａｖ３アンタゴニストの前記最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ）が約１２００ｎＭ～約１８００ｎＭである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の経口剤形。
前記経口剤形が前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む制御放出成分を含み、前記経口剤形が前記Ｃａｖ３アンタゴニストを含む即時放出成分を含有する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の経口剤形。
前記経口剤形が、ヒトに１日１回投与される場合に、約１．０から約３．０である、投与の２４時間後における前記Ｃａｖ３アンタゴニストの平均血漿濃度で除算した前記Ｃａｖ３アンタゴニストの最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ）（

）を維持するのに有効である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の経口剤形。
前記Ｃａｖ３アンタゴニストが塩酸塩である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の経口剤形。
運動障害を有する患者を処置するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の経口剤形であって、前記患者に１日１回投与される、前記経口剤形。
前記運動障害が、本態性振戦、てんかん、またはパーキンソン病である、請求項１７に記載の経口剤形。
前記運動障害が本態性振戦である、請求項１７に記載の経口剤形。
前記経口剤形が、朝に前記患者に投与されるか、または目覚めから約４時間以内に前記患者に投与される、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の経口製剤。