JP5806210B2 - 癌または前癌状態を治療するための組み合わせ方法 - Google Patents
癌または前癌状態を治療するための組み合わせ方法 Download PDFInfo
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Description
カルシウム流入阻害と進行または増殖との間の対応を測定するために、以下の図2に示されるように、カルシウム流入を阻害するための幾つかの化学物質の能力を、増殖を阻害する同じ物質の能力に対してプロットした。これらの作用物は、バージニア大学で合成された商標を有する化学物質であった。0.98の傾きで0.92のR2値を有する最小二乗相関線が得られた。慣習的に、相関は因果関係を推測するためには使用できないが、この場合においては、カルシウム流入の遮断が対応するように増殖を阻害するように、増殖に先駆けてカルシウム流入が必要であるために、ベイズ的アプローチが正当化される。極めて1に近い傾きを有する回帰線は、変数において基本的に全ての変動が、その他における変動により計算されることを意味し、これは、これらの作用物の増殖における作用は、カルシウム流入の阻害以外にはないことを意味する。
細胞周期の分析が、フローサイトメトリーおよびBUdR染色を使用して行われた。図3において、「Con」は未処理のコントロール細胞を示す。全ての他の細胞培養物を、微小管重合を阻害し、M期の間に細胞周期を阻害するノコダゾール(nocodazole)で処理した。フローサイトメトリーにより測定されたように、A10細胞のノコダゾール単独での処理は、M期を経る細胞周期の移行を阻害した。A10細胞が、主としてG0とG1との間の細胞周期チェックポイントに属することから(図3の「Con」を参照されたい)、薬理作用のある物質がその期から外への移行を阻害する可能性の評価は、他の細胞周期チェックポイントでの障害を測定すること程には直接的ではない。そのために、ニコダゾールを添加する前に、細胞培養物を24時間に亘り、T型カルシウムチャネル遮断薬ミベフラジル(mib)、ニッケル(Ni)またはTTL−1177(譲受人Tau Therapeuticsにより所有される商標化合物)で処理した。T型チャネル遮断剤による影響がないときには、細胞は、それ単独で処理された細胞で生じたように、ニコダゾールによって、細胞はG2とMの間の細胞周期チェックポイントで固定される。代わりにT型カルシウムチャネル遮断剤での処理は、G0とG1の間の細胞周期チェックポイントで細胞を停止し、G2とMとの間の細胞周期チェックポイントでの蓄積を妨げたが、それは別の方法ではニコダゾールに由来しているだろう。これは、T型カルシウムチャネル遮断薬がG1/Sで細胞の周期を拘束することを示す。
患者から切除された膵臓癌をヌードマウスの脇腹に直ちに移植し、連続するインビボ継代により維持した。移植された腫瘍は、約100mm3の体積で移植し、処理の開始前に200から300mm3に成長させた。PANC219を有するマウスを未処理で維持するか、または65mg/kg、p.o.、b.i.d.(各郡n=10)のミベフラジルで処理した。腫瘍成長は、処理の開始時に測定されたサイズに対して正規化した。これらの結果を図4に示す。図4において矢印により表示した通り、処理群のマウス1例が9日目(D9)で死亡した。慣習的な化学療法剤とは異なり、T型カルシウムチャネル阻害剤での処理は腫瘍退行を引き起こさなかった。その代り、処理は、G1/Sで腫瘍細胞を拘束することにより腫瘍の成長を制御した。
D54細胞株を用いるマウス異種移植片モデルにおけるヒトグリア芽細胞種に対する組み合わせ療法の試験を行った。約100mm3の体積を定着されたD54腫瘍の皮下移植片を有するマウスが、7日間に亘る40mg/kg、p.o.、q.i.d.でのミベフラジルで処理されるか、または未処理のままで維持された。7日目において、全ての動物に対して、5日間を通してLD10の25%の用量でS期細胞毒素テモゾラミドを与えた。処理のない2日間に続き、本来ミベフラジルで処理されたマウス群において、35mg/kg、p.o.、q.i.d.の用量でのミベフラジル処理を再開始した。テモゾラミドとミベフラジル併用群のマウスでは、平均腫瘍体積は102mm3であったのに対して、20日目において、テモゾラミド単独群のマウスの平均腫瘍体積は173mm3であった(p=0.0485;n=10/群; スチューデント・プール・両側t検定)。前7例の腫瘍体積計測結果間のプール・両側スチューデントt検定からp=0.0329が得られた。どちらの群においても腫瘍サイズにより安楽死させられた動物はなかった。未処理のコントロール群における平均体積は、1214mm3であり、3例の動物が腫瘍サイズのために安楽死させられた。
D54株を用いたマウス異種移植片モデルにおけるヒトグリア芽細胞種に対する組み合わせ療法の更なる試験を行った。定着されたD54腫瘍の皮下移植片を有するマウスが、7日間に亘る40mg/kg、p.o.、q.i.d.でのミベフラジルにより処理されるか、または未処理のまま維持された。7日目において、すべての動物が、5日間を通してLD10の25%の用量でS期細胞毒素テモゾラミドを投与された。処理のない2日間に続き、本来ミベフラジルで処理されたマウス群において、35mg/kg、p.o.、q.i.d.の用量でのミベフラジルの処理を再開始した。ミベフラジル処理の5日間に続いて、テモゾラミドをLD10の10%の用量で5日間に亘り再度投与したが、この用量は細胞毒素が、最初の期間の細胞毒素処理の後で20例のマウスのうちの6例において腫瘍サイズを測定するには小さ過ぎるものにしたためである。結果を以下の図5に示す。テモゾラミド単独で処理されたマウスは、平均体積が156±65mm3の腫瘍を有したが、それに対してミベフラジルとテモゾラミドの併用で処理された動物については体積が70±19mm3であった。体積の差は、組み合わせ療法で処理されたマウスが、30日間を超えて細胞毒素単独で処理されたマウスに比べて約55%小さい腫瘍を有することを示す。35日目に関して、組み合わせ療法群における全マウスが触診できない癌を有していた。30日目と35日目での両側t検定についてp<0.0001。ノンパラメトリックのウィルコクソン符号付き順位検定は、35日目で0.00010の同じp値を与えた。一部においては、これは組み合わせ群における腫瘍の全ては、受け入れ難いサイズに退行する事実を反映する。
以下、実施形態の例を記載する。
[1] 哺乳動物における疾患または状態を治療するための方法であって、
(a)治療学的に有効な量のT型カルシウムチャネル阻害剤を投与し、細胞周期のS期、G 2 期およびM期を経る真核細胞の進行を効果的に遅くまたは停止し、G 1 期にある真核細胞の部分を増大する工程と;
(b)ある期間に亘り当該T型カルシウムチャネル阻害剤の投与を停止する工程と;および
(c)少なくとも1つの化学療法剤の適用、放射線の適用およびその組み合わせからなる群より選択される適用を実施し、当該T型カルシウムチャネル阻害剤の投与を停止した後で細胞周期のG 1 期を通過して進行した真核細胞の部分を殺す工程と
を含む方法。
[2] 前記[1]に記載の方法であって、更に(d)治療学的に有効な量のT型カルシウムチャネル阻害剤を投与し、少なくとも1つの化学療法剤の適用、放射線の適用およびその組み合わせからなる群より選択される適用を行った後に、G 1 期およびS期の間のチェックポイントを通過した真核細胞の進行を効果的に遅くまたは停止する工程を更に含む、方法。
[3] 前記[1]に記載の方法であって、当該疾患または状態が、癌および前癌状態からなる群より選択される方法。
[4] 前記[3]に記載の方法であって、当該疾患または状態が腫瘍である方法。
[5] 前記[4]に記載の方法であって、当該腫瘍が癌性腫瘍または前癌状態の腫瘍である方法。
[6] 前記[1]に記載の方法であって、当該哺乳動物がヒトである方法。
[7] 前記[1]に記載の方法であって、当該T型カルシウムチャネル阻害剤がミベフラジル、エフォニジピン、エトスクサミド、スチニブ、TTL−1177およびニッケルを含む方法。
[8] 前記[1]に記載の方法であって、当該真核細胞の約5%〜約25%が、G 1 期とS期の間の細胞周期チェックポイントで進行が停止している方法。
[9] 前記[1]に記載の方法であって、更に、工程(a)〜(c)を1または1以上の回数で繰り返すことにより長期処理のための方法を含む方法。
[10] 前記[9]に記載の方法であって、当該疾患または状態が腫瘍である方法。
[11] 前記[10]に記載の方法であって、当該腫瘍が癌性腫瘍または前癌状態の腫瘍である方法。
[12] 前記[11]に記載の方法であって、細胞毒素単独で処理された腫瘍と比較して、30日間を通して、当該癌性腫瘍のサイズが約55%分縮小される方法。
[13] 前記[1]に記載の方法であって、当該ある期間が約0時間〜約336時間である方法。
[14] 前記[9]に記載の方法であって、当該ある期間が約0時間〜約336時間である方法。
[15] 前記[1]に記載の方法であって、当該疾患または状態が、グリア芽細胞腫、黒色腫、膵臓癌、乳癌および結腸癌からなる群より選択される方法。
[16] 前記[15]に記載の方法であって、当該疾患または状態が腫瘍である方法。
[17] 前記[16]に記載の方法であって、当該腫瘍が癌性腫瘍または前癌状態の腫瘍である方法。
[18] 前記[1]に記載の方法であって、当該治療学的な適用が癌化学療法剤である方法。
[19] 前記[18]に記載の方法であって、当該癌化学療法剤が細胞毒素である方法。
[20] 前記[19]に記載の方法であって、当該細胞毒素がアルキル化剤を含む方法。
[21] 前記[19]に記載の方法であって、当該癌化学療法剤が代謝拮抗物質および抗有糸分裂薬からなる群より選択される方法。
[22] 前記[19]に記載の方法であって、癌化学療法剤が、テモゾラミド、5−フルオロウラシル、6−メカプトプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、トポテカン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドオセタキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、マイトマイシンCおよびその組み合わせからなる群より選択される方法。
Claims (38)
- T型カルシウムチャネル阻害剤を含む癌性または前癌性疾患若しくは状態の治療における癌化学療法剤または放射線により病変細胞を殺す有効性を増大するための医薬組成物であって、当該治療が、
(a)治療学的に有効な量の、G1/S細胞周期チェックポイントを通過する細胞周期の進行を阻害することにより病変細胞の増殖を阻害し、G1期にある増殖型細胞の割合を増大するT型カルシウムチャネル阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与すること、および
(b)続いて、ある期間の後に病変細胞を殺すために当該哺乳類に対して、少なくとも1つの癌化学療法剤の適用、放射線の適用、または少なくとも1つの癌化学療法剤および放射線の適用のその組み合わせを、実施し、ここでT型カルシウムチャネル阻害剤の投与によりG1/S細胞周期チェックポイントに蓄積した細胞がG1期を過ぎて進行していること
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、当該癌性または前癌性疾患若しくは状態が、癌である医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、当該癌性または前癌性疾患若しくは状態が腫瘍である医薬組成物。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載の医薬組成物であって、前記治療が更に、工程(a)および(b)を更なる1以上の回数で繰り返すことを含む医薬組成物。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の医薬組成物であって、当該癌性または前癌性疾患若しくは状態が、グリア芽細胞腫、黒色腫、膵臓癌、乳癌および結腸癌からなる群より選択される医薬組成物。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の医薬組成物であって、当該T型カルシウムチャネル阻害剤が、ミベフラジル、エフォニジピン、エトスクシミド、スニチニブ、TTL−1177またはニッケルを含む医薬組成物。
- 請求項1〜6の何れか1項に記載の医薬組成物であって、当該T型カルシウムチャネル阻害剤がミベフラジルを含む医薬組成物。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載の医薬組成物であって、当該治療が、少なくとも1つの癌化学療法剤の適用を実施することを更に含む医薬組成物。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載の医薬組成物であって、当該治療が、放射線の適用を実施することを含む医薬組成物。
- 請求項1〜9の何れか1項に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤が細胞毒素である医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物であって、当該細胞毒素がアルキル化剤を含む医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤が代謝拮抗物質および抗有糸分裂薬からなる群より選択される医薬組成物。
- 請求項1〜9の何れか1項に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤が、テモゾロミド、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、トポテカン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、マイトマイシンCおよびその組み合わせからなる群より選択される医薬組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤が、テモゾロミドである医薬組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤が、カルボプラチンである医薬組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤が、ゲンシタビンである医薬組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤が、メルファランである医薬組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤が、イリノテカンである医薬組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤が、5−フルオロウラシルである医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、当該T型カルシウムチャネル阻害剤が、ミベフラジルである医薬組成物。
- 請求項20に記載の医薬組成物であって、当該癌性または前癌性疾患若しくは状態が癌である医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物であって、当該癌性または前癌性疾患若しくは状態が、グリア芽細胞腫、黒色腫、膵臓癌、乳癌および結腸癌からなる群より選択される医薬組成物。
- 請求項20〜22の何れか1項に記載の医薬組成物であって、当該治療が、少なくとも1つの癌化学療法剤の適用の実施を含む医薬組成物。
- 請求項23に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤がテモゾロミドである医薬組成物。
- 請求項24に記載の医薬組成物であって、当該癌がグリア芽細胞種である医薬組成物。
- 請求項24に記載の医薬組成物であって、当該癌が黒色腫である医薬組成物。
- 請求項23に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤がカルボプラチンである医薬組成物。
- 請求項23に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤がゲンシタビンである医薬組成物。
- 請求項28に記載の医薬組成物であって、当該癌が膵臓癌である医薬組成物。
- 請求項28に記載の医薬組成物であって、当該癌が乳癌である医薬組成物。
- 請求項27に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤がメルファランである医薬組成物。
- 請求項31に記載の医薬組成物であって、当該癌が黒色腫である医薬組成物。
- 請求項24に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤がイリノテカンである医薬組成物。
- 請求項33に記載の医薬組成物であって、当該癌が結腸癌である医薬組成物。
- 請求項24に記載の医薬組成物であって、当該少なくとも1つの癌化学療法剤が5−フルオロウラシルである医薬組成物。
- 請求項35に記載の医薬組成物であって、当該癌が結腸癌である医薬組成物。
- 請求項20〜36の何れか1項に記載の医薬組成物であって、当該治療が、放射線の適用との組み合わせにおけるミベフラジルの適用を含む医薬組成物。
- 請求項1〜37の何れか1項に記載の医薬組成物であって、当該哺乳類がヒトである医薬組成物。
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