JP2018087228A - がんのためのグルフォスファミド組み合わせ療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年4月19日に出願された米国仮特許第61/687,114号に対する優先権を主張する。米国仮特許第61/687,114号は、参考として本明細書中に援用される。
本発明は、一般に、グルコース結合薬物(glucose conjugated drug)(例えば、グルフォスファミド(glufosfamide))の治療指数を、その腎臓毒性を尿細管におけるグルコース再吸収のインヒビターの共投与を使用して低下させることによって増大させるための方法に関する。SGLT2インヒビターでグルコース再吸収をブロックすることは、グルフォスファミドの腎臓毒性を低下させ、従って、グルフォスファミドをがんの処置においてより有効にする。なぜなら、より高用量が与えられ得るか、またはより低い毒性が有効用量と関連づけられるかのいずれかであるからである。特に、本発明は、グルフォスファミドとSGLT2阻害薬とを組み合わせて投与することに関する。本発明は、生物医学、薬理学、および分子生物学の分野に関する。
グルフォスファミド(β−D−グルコシル−イホスファミドマスタードもしくはglc−IPMとしても公知)は、アルキル化剤であるイソホスホルアミドマスタードのプロドラッグである。グルフォスファミドは、がんの処置において研究用薬物として臨床で使用されてきた。米国特許第5,622,936号および同第6,489,302号、ならびにPCT公開第WO 05/076888号、同第WO 06/071955号、同第WO 06/122227号、および同WO 07/035,961号(これらの各々は、本明細書に参考として援用される)を参照のこと。上記アルキル化剤プロドラッグであるイホスファミドとは対照的に、グルフォスファミドの代謝は、毒性代謝産物であるアクロレインを全身に放出せず、また、毒性代謝産物であるクロロアセトアルデヒドの生成は少ない。グルフォスファミドは、膵臓がんの処置に関して第III相臨床試験で近年試験された;グルフォスファミドは、3週間ごとに、6時間にわたって静脈内投与された。そのデータは、上記薬物が抗がん効果を有していることを示したが、上記臨床試験は、統計的有意性p<0.05でその主要エンドポイントを満たさなかった。1つの仮説は、上記薬物の主な副作用が腎損傷(近位尿細管性アシドーシス、もしくは「PTA」としても公知)であることである。PTAは、投与量および上記グルフォスファミド抗がん処置の頻度を制限する。腎臓をグルフォスファミドから保護する処置は、グルフォスファミドを、より高度な薬物曝露を危険な腎損傷なしに可能にすることによって、より有効な抗がん剤にする。グルフォスファミドをより高用量で安全に使用して、より有効にがんが処置され得るように、グルフォスファミドの腎臓副作用を制限する新たな療法が臨床的に必要である。
一実施形態において、がんと診断された患者を処置する方法が提供され、ここで上記方法は、1)腎臓によるグルコース再吸収を阻害する薬剤を上記患者に投与する工程、および2)治療上有効な量のグルコース結合体化学療法剤を上記患者に投与する工程を包含する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
組み合わせ療法であって、
(i)腎臓グルコーストランスポータータンパク質のインヒビター、
(ii)有効量のグルコース結合化学療法薬(例えば、グルフォスファミド)
を含む、組み合わせ療法。
(項目2)
前記腎臓グルコーストランスポーターインヒビターは、SGLT2阻害薬である、項目1に記載の療法。
(項目3)
前記SGLT2インヒビターは、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、BI−10773、エタボン酸セルグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目2に記載の療法。
(項目4)
前記ナトリウム−グルコーストランスポーター タイプ2インヒビターは、ダパグリフロジンである、項目2に記載の療法。
(項目5)
前記化学療法薬は、任意の細胞傷害性薬剤、細胞増殖抑制薬剤、もしくはグルコースと結合した分子標的抗がん剤からなる群より選択される、項目1に記載の療法。
(項目6)
前記化学療法薬は、グルフォスファミドである、項目1に記載の療法。
(項目7)
患者におけるがんを処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のグルフォスファミドとナトリウム−グルコーストランスポーター タイプ2インヒビターとを組み合わせて、がん処置が必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目8)
前記がんは、膵臓腺癌である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記ナトリウム−グルコーストランスポーター タイプ2インヒビターは、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、BI−10773、エタボン酸セルグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記ナトリウム−グルコーストランスポーター タイプ2インヒビターは、ダパグリフロジンである、項目9に記載の方法。
(項目11)
がんと診断された患者を処置する方法であって、該方法は、
(i)腎臓によるグルコースの吸収を阻害する薬剤を該患者に投与する工程;および
(ii)治療上有効な量のグルコース結合化学療法剤を該患者に投与する工程、
を包含する、方法。
ナトリウム−グルコーストランスポーター タイプ2インヒビターが、化学療法薬であるグルフォスファミドと関連する腎損傷から保護するために使用され得、がん療法におけるその治療指数および有用性を改善することが認識された。この療法は、SGLT2インヒビターのグルコース再吸収ブロック機構と、グルフォスファミドの抗がん処置効果とを併用する。この処置は、グルフォスファミドの毒性効果(これは、腎臓の近位尿細管でのSGLT2トランスポーターによって媒介される)から腎臓を保護する。
細管での重炭酸再吸収の欠陥およびそこから生じた遠位尿細管(これは、通常、水素イオンを分泌する)への過剰な重炭酸の流れによって引き起こされる。PTAはしばしば、近位尿細管を裏打ちする刷子縁細胞への損傷の結果である。このタイプの損傷の一例は、グルフォスファミドの投与によって認められるものである。
一局面において、本発明は、以下によって、がんと診断された患者を処置するための方法を提供する:
1)上記患者が高血糖でなくかつインスリンを使っていないことを確認する;
2)腎臓によるグルコース再吸収を阻害する薬剤を上記患者に投与すること、および
3)治療上有効な量のグルフォスファミドを上記患者に投与すること。
がんの化学療法での処置は、代表的には、薬物投与の複数の「回(rounds)」もしくは「サイクル」を要し、ここで各サイクルは、特定のスケジュールに従って上記薬物を1回以上投与することを含み(例えば、毎日;2週間以上にわたって1週間につき1回;連続日もしくは非連続日のいずれかで、1週間に複数回;サイクルごとに1回(上記サイクルは、例えば、日、週、もしくは月であり得る);サイクルごとに複数回[例示であって限定ではなく、三週間ごとに3連続日にわたって]、ここで各サイクルは、1日から1週間、最大数週間(例えば、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、もしくは8週間)までの範囲に及ぶ。例示であって限定ではなく、化学療法薬は、1〜8サイクルにわたって、もしくはより多くのサイクル(すなわち、より長期間)にわたって投与され得る。当該分野で理解されるように、抗がん治療薬での処置は、毒性が認められれば、もしくは本発明の範囲から逸脱することなく上記患者の便宜のために、一時的に中断され得、その後、再開され得る。
a)約1.0〜約8.0g/m2;約1.0〜約6.0g/m2;約1.5〜約4.5g/m2;約4.5〜約8.0g/m2;約4.5〜約6.0g/m2;もしくは約4.5〜約5.0g/m2または1週間ごとに1回1〜6時間の注入期間にわたる;b)約5.0〜約12.0g/m2;約6.0〜約10.0g/m2;約6.5〜約9.5g/m2;もしくは約7〜約9.0g/m2;3週間ごとに1回1〜6時間の注入期間にわたる;c)3週間ごとに3連続日(1日目、2日目および3日目)の間1〜6時間の注入期間にわたって約1.0〜約3.0g/m2、約1.5〜約3.0g/m2もしくは約1.5〜約2.0g/m2;d)3週間ごとに3連続日(1日目、2日目および3日目)の間に1〜6時間の注入期間にわたって約1.0〜約3.0g/m2、約1.5〜約3.0g/m2もしくは約1.5〜約2.0g/m2;e)1週間につき1回1〜6時間の注入期間にわたって約1.0〜約2.0g/m2もしくは約1.5〜約2.0g/m2;あるいは
f)4週間ごとに1回1〜6時間の注入期間にわたって約1.0〜約12.0g/m2;約5.0〜約9.0g/m2;もしくは約6〜約8g/m2。
がんの化学療法での処置の間に、2種、3種もしくは4種の抗がん薬が、同じ療法過程の一部として、それらを投与することによって「組み合わせて」患者に投与され得る。療法過程とは、相加的に、補完的に、相乗的に一緒に機能する、もしくはさもなければ、予想されるより有利な結果を生じると医療専門家が考える薬物組み合わせの投与に言及する。
一実施形態において、本発明は、膵臓がんを処置するための方法を提供する。別の実施形態において、上記処置されるがんは、原発性膵臓がん、転移性膵臓がん、およびゲムシタビン耐性膵臓がん(原発性および転移性)から選択される。化学療法耐性膵臓がん(例えば、Araneo et al., 2003, Cancer Invest. 21:489−96; Kozuch et al., 2001, The Oncologist 6:488−95; Noble and Goa, 1997, Drugs 54: 44772N; Stephens et al., 1998, Oncol. Nurs. Forum 25:87−93; Burris and Storniolo, 1997, Eur. J. Cancer 33: Suppl 1 :S 1822; Rothenberg et al., 1996, Ann. Oncol. 7:347−53(これらの各々は、本明細書に参考として援用される)を参照のこと)は、本明細書で開示される方法を使用して処置され得る。本発明の一実施形態において、血清炭化水素(serum carbohydrate)19−9は、膵臓がんにおけるこのようなグルフォスファミド療法への応答を評価するためのマーカーとして使用される(Ziske et al., 2003, Br. J. Cancer, 89: 1413−17(本明細書に参考として援用される))。
膵臓がんを有する患者にダパグリフロジン(SGLT2インヒビター)の経口投与を与えると、1日目にグルフォスファミドの静脈内投与を開始する少なくとも2時間前に、腎臓でのSGLT2機能の完全な阻害が引き起こされる。グルフォスファミドのみの通常の用量は、4500mg/m2のグルフォスファミドであり、21日ごとに6時間の期間にわたって投与される。しかし、SGLT2遮断薬の保護効果をもって、その耐容量は、遙かに高い(すなわち、6000mg/m2もしくは最大12,000mg/m2 q 3 wks(もしくはより頻度が高い))。全ての患者の腎機能を、注意深くモニターする。これらのより高用量もしくはより頻度の高い投与は、上記SGLT2薬物が効力を有している限りにおいて、腎臓副作用なしで許容され得る。従って、上記薬物は、膵臓がんもしくは他のタイプのがんに対してより有効である。より高用量で、および腎臓毒性なしに、グルフォスファミドは、がんの退縮もしくは安定化を引き起こす可能性がより高く、このことは、臨床上有益である。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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