CN104270944A - 用于癌症的葡磷酰胺组合疗法 - Google Patents

用于癌症的葡磷酰胺组合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于治疗癌症的组合物和方法，其利用葡磷酰胺与2型钠-葡萄糖转运蛋白SGLT2抑制剂的组合阻断肾近端小管中葡萄糖的吸收以降低肾脏毒性。本发明涉及生物医学、药理学和分子生物学领域。

Description

用于癌症的葡磷酰胺组合疗法
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2012年4月19日申请的美国临时专利申请案号61/687,114的优先权，所述申请案以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明大体上涉及用于增加例如葡磷酰胺等葡萄糖偶联药物的治疗指数的方法，所述方法是通过在肾小管中使用葡萄糖再吸收抑制剂的共投予以降低所述葡萄糖偶联药物的肾脏毒性来实现。用SGLT2抑制剂阻断葡萄糖再吸收使葡磷酰胺的肾脏毒性降低，由此使其更有效地治疗癌症，因为可以给与更高剂量，或使有效剂量伴随更低毒性。确切地说，本发明涉及葡磷酰胺与SGLT2抑制性药物的组合投予。本发明涉及生物医学、药理学和分子生物学领域。
背景技术
葡磷酰胺，又称为β-D-葡糖基-异环磷酰胺氮芥或glc-IPM，是烷化剂异磷酰胺氮芥的一种前药。葡磷酰胺已经在临床中被用作癌症治疗的试验药剂。参看美国专利第5,622,936号和第6,489,302号，以及PCT公开案第WO 05/076888号、第WO 06/071955号、第WO 06/122227号和第WO 07/035,961号，各案以引用的方式并入本文中。相较于烷化剂前药异环磷酰胺，葡磷酰胺的代谢不会全身释放有毒代谢物丙烯醛，并且还产生毒性较低的代谢物氯乙醛。近来，在III期临床试验中针对胰脏癌的治疗对葡磷酰胺进行了测试；其是每三周一次经六小时静脉内投予。尽管数据指出，这种药物具有抗癌作用，但试验并未满足其主要终点，并且统计学显著性p<0.05。一种假说是这种药物的主要副作用是肾损害，又称为近端小管酸中毒，或“PTA”。PTA限制了葡磷酰胺抗癌治疗的剂量和频率。保护肾免受葡磷酰胺影响的一种治疗将通过在无危险性肾损害的情况下尽可能达到更高的药物暴露量来使葡磷酰胺成为更有效的抗癌剂。临床上需要限制葡磷酰胺的肾脏副作用，以使得其可能在更高剂量下安全地使用以更有效地治疗癌症的新疗法。
如所属领域中所知，特定药物可以与化学治疗剂共投予以降低化学疗法相关的毒性，借此使所述化学疗法能够在更高和/或更有效剂量下安全地给与。这一药物的一个实例是巯基乙烷磺酸钠(mercaptoethane sulfonate-sodium，“MESNA”)，这种药物与异环磷酰胺化学疗法一起给与，用以防止膀胱衬细胞出血，否则在异环磷酰胺存在下将常常发生出血。投予MESNA避免了这一并发症并且允许更高剂量和/或更长时间给与异环磷酰胺及更高的抗肿瘤功效。
钠-葡萄糖转运蛋白-2介导的葡萄糖偶联化学治疗药物的再吸收发生于肾近端小管中。这引起一种有毒作用或肾毒性，会严重地损害肾，从而限制了可以耐受的药物的量。一般来说，化学治疗药物是以最高耐受剂量投予，因为针对癌症的功效随剂量和剂量持续时间而增加。
钠-葡萄糖转运蛋白-2(Sodium-glucose transporter-2，“SGLT2”)是所发现的仅仅局限于肾中的一种蛋白质。SGLT2负责肾中约90％的葡萄糖再吸收。葡萄糖再吸收是正常生理活动中的一种常用功能，以使得葡萄糖不会在尿中损失。近来，已经开发出多种SGLT2特异性抑制剂，潜在地用于降低2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，“DM2”)中的血浆葡萄糖水平。当肾小管中SGLT2对葡萄糖的再吸收被阻断时，额外的葡萄糖被排泄掉。由此降低了血糖水平并且是DM2的治疗性治疗方法。看起来，这些特异性抑制剂是安全的并且有效阻断肾中的葡萄糖再吸收。
本发明将SGLT-2抑制剂的葡萄糖再吸收阻断机制与葡磷酰胺的抗癌治疗作用相组合。因此，如以下所概述并且在本文中详细描述的，本发明通过提供葡磷酰胺和SGLT2抑制剂的新颖组合疗法，满足了用葡磷酰胺治疗癌症未满足的需求，同时不损害肾。
发明内容
在一个实施例中，提供了一种治疗诊断患有癌症的患者的方法，其中所述方法包括1)向所述患者投予抑制肾对葡萄糖的再吸收的药剂，及2)向所述患者投予治疗有效量的葡萄糖偶联性化学治疗剂。
在一个实施例中，提供了一种组合疗法，所述组合疗法包括(i)肾2型葡萄糖转运蛋白(SGLT2)的抑制剂，例如达格列净(dapagliflozin)；和(ii)有效量的葡萄糖偶联化学治疗药物。在一个实施例中，所述葡萄糖偶联化学治疗药物是葡磷酰胺。
具体实施方式
已经认识到，2型钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂可以用于防止与化学治疗药物葡磷酰胺相关的肾脏损害，改良其在癌症疗法中的治疗指数和效用。这一疗法将SGLT2抑制剂的葡萄糖再吸收阻断机制与葡磷酰胺的抗癌治疗作用相组合。这一治疗保护肾免受葡磷酰胺有毒作用的影响，所述有毒作用是由肾近端小管中SGLT2转运蛋白所介导。
除非另作定义，否则本文中使用的技术、符号以及其它科学或医学术语或术语学的所有术语都意图具有化学和医学领域技术人员通常所了解的含义。在一些情况下，为清楚起见和/或为便于参考，本文对具有通常所了解的含义的术语进行了定义，并且包括在本文中的这些定义不应当解释为表示与所属领域一般所了解的术语的定义有显著不同。
向患者“投予(Administering)”药物或“投药(administration)”(以及此短语的语法等效表示)是指直接投药，其可为由专业医疗人员向患者投药，或可为自投药；和/或是指间接投药，例如处方药物的作用。举例来说并且不作为限制，出于本发明的目的，指引患者自投予药物和/或向患者提供药物处方的医师向所述患者“投予”药物。
“抑制葡萄糖吸收的药剂”意思指能够阻断肾对葡萄糖的再吸收的任何药剂。
“刷状缘细胞”是指衬于肾近端小管的上皮细胞。这些细胞在其内腔表面具有微绒毛。SGLT2转运蛋白主要负责葡萄糖的生理再吸收，而且还负责将葡磷酰胺转运到这些细胞中，所述葡磷酰胺引起细胞损害和肾功能的丧失。
“达格列净”是指抑制钠-葡萄糖转运系统第2亚型[SGLT2]的类别中的若干药物之一，所述抑制作用使血糖或葡萄糖偶联性药物在尿中排除，而不是被肾主动吸收。
“糖尿病”是指以高血清葡萄糖水平为特征的一组代谢疾病，其可例如由胰岛素分泌、作用或两者的缺乏引起。
“糖尿病患者”是指患有糖尿病的患者。
“有效量”或“治疗量”或“治疗有效量”是指以必需的剂量并且在必需时间段内有效实现所需治疗结果的量。葡磷酰胺的治疗有效量可以根据多种因素而变化，例如疾病状态；个别患者的年龄、性别和体重；及葡磷酰胺在个体中引起所需反应的能力。治疗有效量还是治疗有益作用超过治疗的任何有毒或有害作用的量。肿瘤疗法的治疗有效量也可以通过其使疾病进展稳定、或减小肿瘤的大小、或使其完全消失的能力进行测量。所述治疗抑制癌症的能力可以在预测于人类肿瘤中的功效的动物模型系统中评价。或者，组合物的这种特性可以通过用所属领域的技术人员已知的体外分析检查化合物抑制细胞生长或诱导细胞凋亡的能力来评价。有效量(剂量)可以减小肿瘤大小，或以其它方式改善患者的症状。熟练从业人员将能够基于患者的体格、患者症状的严重性及特定投药途径来确定这些量。
“葡磷酰胺”或“GlufosTM”是指抗肿瘤药物β-D-葡糖基-异环磷酰胺氮芥(glc-IPM)，其为一种用于治疗癌症的烷化剂(参看美国专利第5,622,936号，其完整内容以引用的方式并入本文中)。
“肾毒性(Nephrotoxicity)”或“肾脏毒性(renal toxicity)”是指一种物质对肾的有毒作用。“肾毒性”物质可能引起肾脏(肾)衰竭，这可以是暂时的或永久的。
“患者”或“受检者”是指需要治疗癌症，或在一些实施例中需要治疗除癌症外的过度增生性疾病的哺乳动物。一般来说，患者或受检者是人类。然而，在本发明的其它实施例中，患者或受检者是非人类哺乳动物，例如非人类灵长类动物、狗、猫、母牛、马、兔、猪等。在本发明的其它实施例中，患者或受检者是诸如小鼠或大鼠的动物，例如常用于筛选、表征和评价药物和疗法的动物。
“近端小管酸中毒”或“PTA”是指以过多酸积累和碳酸氢盐排泄为特征的异常状况。PTA是由肾近端小管中碳酸氢盐再吸收缺陷以及由此引起的过多碳酸氢盐流入通常分泌氢离子的远端小管中而引起。PTA通常是衬于近端小管的刷状缘细胞受到损害的结果。这一类损害的一个实例是通过投予葡磷酰胺所见到的损害。
“2型钠-葡萄糖转运蛋白”或“SGLT2”是指负责肾近端小管中约90％的葡萄糖主动转运的一种转运蛋白。
“2型钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂”或“SGLT2抑制剂”是指阻断肾对葡萄糖的再吸收的一种药剂。
“治疗指数”是指任何药物的有毒剂量与有效剂量的比率。因此，增加一种药物的治疗指数可用于使这种药物更安全或更有效。
“治疗”或“疗法”是指用于获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或所需临床结果包括(但不限于)一或多种症状的减轻或改善、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即，未恶化)、防止疾病扩散、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和，及缓解(部分或完全缓解)。
“治疗”还可以意谓如与在不接受治疗的情况下的预期存活期相比较，存活期延长。
本发明涉及共投予SGLT2抑制剂与化学治疗药物以便减少由所述化学治疗药物引起的肾损害。减少肾损害允许更高安全性和/或允许使用更高剂量，这可能比更低或更不频繁的剂量更有效。葡磷酰胺的分子结构包括葡萄糖分子，其通过SGLT2转运蛋白转运到刷状缘细胞中，并且然后被活化并损害刷状缘细胞，在患者中引起PTA，这通常限制了用于特定患者的剂量或给药频率。这一肾毒性被SGLT2抑制剂阻断，其允许以更高剂量或更频繁地给与葡磷酰胺，并且因此更有效地治疗患者的癌症。
在一些实施例中，所述化学治疗药物是葡磷酰胺。葡磷酰胺是一种实验性细胞毒性化学治疗药物，其看来在多种实体肿瘤适应症中具有活性，例如胰脏癌、软组织肉瘤及结肠直肠癌。然而，用葡磷酰胺进行的治疗引起副作用。一个实例是由含葡萄糖药物主动再吸收到近端小管衬细胞中并引起对这些细胞的损害所引起的毒性，所述毒性引起对肾近端小管的损害。如果所述毒性足够严重，那么用葡磷酰胺进行的治疗必须完全减少或终止。
类似于葡萄糖，葡磷酰胺于近端小管中的再吸收是由肾小管细胞中表达的SGLT-2特异性介导。SGLT-2抑制剂阻断肾中葡磷酰胺的吸收，由此保护肾免受小管细胞损害的影响。SGLT-2抑制剂与葡磷酰胺的组合允许更高的葡磷酰胺剂量强度，而无毒性问题。因此，使葡磷酰胺针对癌症的功效和治疗指数增加。葡磷酰胺需要由肿瘤细胞表达的其它葡萄糖转运蛋白来实现肿瘤吸收和肿瘤细胞死亡。然而，这些其它肿瘤细胞葡萄糖转运蛋白不受SGLT2特异性抑制剂影响，因为SGLT2只出现在肾中。
在本发明的一个实施例中，将葡磷酰胺与抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂组合投予需要癌症治疗的患者。在一些实施例中，将葡磷酰胺与抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂组合投予需要癌症一线治疗的患者。在一些实施例中，葡磷酰胺和SGLT2抑制剂将与其它化学治疗剂组合投予。
在本发明的一个实施例中，将葡磷酰胺与钠-葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂组合投予需要治疗癌症的患者。在一个实施例中，SGLT2的抑制剂是达格列净。
在本发明的一个实施例中，将葡磷酰胺和SGLT2抑制剂与一或多种其它癌症治疗剂组合以组合投予需要癌症一线治疗的患者。在一个实施例中，所述抑制剂是达格列净。
在本发明的另一个实施例中，将葡磷酰胺和抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂组合投予需要癌症二线治疗或需要癌症的二线后治疗的患者，所述药剂的一个实例为SGLT2抑制剂，并且此类抑制剂的一个实例为达格列净。
在本发明的一个方面中，将葡磷酰胺和抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂与一或多种其它癌症治疗剂组合以组合投予需要癌症二线治疗或需要癌症的二线后治疗的受检者，所述药剂的一个实例为SGLT2抑制剂，并且此类抑制剂的一个实例为达格列净。
在本发明的一个方面中，将葡磷酰胺和抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂组合投予需要治疗吉西他滨(gemcitabine)难治性癌症的受检者，所述药剂的一个实例为SGLT2抑制剂，并且此类抑制剂的一个实例为达格列净。
在一个方面，本发明提供一种治疗方法，其中将葡磷酰胺与抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂组合，所述药剂的一个实例是SGLT2抑制剂，并且此类抑制剂的一个实例是达格列净，所述组合是根据所发现的特别有效地治疗癌症的时间表或投药方案投予。
在组合投予葡磷酰胺和抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂的治疗方案中，其可以按任何次序投予，所述药剂的一个实例为SGLT2抑制剂，并且此类抑制剂的一个实例为达格列净。葡萄糖再吸收阻断必须在投予葡磷酰胺期间实现。葡磷酰胺不应在没有完全抑制葡萄糖再吸收情况下投予，并且相反，除非葡磷酰胺也存在或打算即刻投予，否则不需要SGLT2抑制剂。
当组合投予两种或两种以上药物时，可以使用多种时间表。在某些实施例中，葡磷酰胺的投予是在投予抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂的同一天同时、之前或之后开始，所述药剂的一个实例为SGLT2抑制剂，并且此类抑制剂的一个实例为达格列净。应了解，可以使用由医师决定的其它时间表。如所属领域中所了解，如果观察到毒性，或为方便患者，那么在不偏离本发明的范围的情况下，用癌症治疗药物进行的治疗可以暂时延缓，并且然后再继续。
本发明的治疗方法
在一个方面，本发明提供了一种治疗诊断患有癌症的患者的方法，所述方法通过以下步骤实现：
1)验证所述患者并非高血糖的并且未服用胰岛素；
2)向所述患者投予抑制肾对葡萄糖的再吸收的药剂，及
3)向所述患者投予治疗有效量的葡磷酰胺。
如果患者之前或当前用胰岛素进行治疗，那么将步骤2延迟，直到确定葡磷酰胺的投予是可接受的。举例来说，如果患者在第1天给与一定剂量的胰岛素，那么其可以到第2天时开始步骤2。一旦确定患者在葡磷酰胺投予的至少24小时内未服用胰岛素，就投予患者抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂。对患者进行监测以测定血清葡萄糖水平。一旦确定葡萄糖水平是可接受的，就投予患者治疗有效量的葡磷酰胺。
抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂可以在投予葡磷酰胺(“葡磷酰胺第1天”)之前和/或同期投予。如这一情形中所使用，“同期”可以意谓两种药物的投予是在同一天，或在连续几天内，或彼此间隔在一周内。应了解，在这一情形中使用的“或”一词不排除组合，例如投药是在投予葡磷酰胺之前一天和同一天进行。
在一种方法中，抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂是作为治疗方案的一部分与葡磷酰胺的多次投药(例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14轮投药)中的每一次同期投予。在一种方法中，抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂是作为治疗方案的一部分与葡磷酰胺的每次投药同期投予。
在一种方法中，抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂是作为治疗方案的一部分与葡磷酰胺的每次投药同期投予。举例来说，抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂可以在整个葡磷酰胺治疗过程中每天给与，或至少在若干周期内每天给与。
在一些实施例中，将SGLT2抑制剂与葡磷酰胺同期投予。在一些实施例中，与葡磷酰胺一起投予的SGLT2为达格列净。
再一次，应了解，某些投药时间表的说明不打算为限制性的，并且例如，本文所述的投药时间表的组合。
在一些实施例中，当在起始葡磷酰胺疗法之后投予抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂时，其可每天投予、在投予葡磷酰胺的同一天投予(如果使用三周的治疗周期，那么为每21天一次)、在葡磷酰胺治疗之前一天和/或之后一天投予，或根据另一个时间表投予。抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂疗法可以持续葡磷酰胺治疗的持续时间(例如，使用上述治疗周期，长达42周)或持续较短时间段。在一些实施例中，所述药剂是在葡磷酰胺投予期间以及在血流中能检测到葡磷酰胺时阻断葡萄糖吸收的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，一旦在血流中不再检测到葡磷酰胺，例如停止葡磷酰胺投予之后约六(6)小时，就可以停止所述药剂的投予。
在本发明方法的一个实施例中，至少在对癌症患者投予葡磷酰胺的时间段期间，向所述患者投予抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂。通常，根据本发明的方法，在葡磷酰胺投予的整个时间段内并且通常在起始葡磷酰胺治疗之前，投予抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂。
在一个实施例中，抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂是2型钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂。在一个实施例中，抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂是达格列净。在其它实施例中，抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂选自由SGLT2抑制性药物组成的群组。SGLT2抑制性药物的实例可以包括下表1中所见的药剂：
表1SGLT2抑制剂的实例
药物名称
T-1095
AVE2268
依碳酸瑞格列净(Remogliflozin etabonate)
舍格列净(Sergliflozin)
达格列净
JNJ-28431754/TA-7284[卡格列净(Canagliflozin)]
BI 10773[艾帕列净(Empagliflozin)]
来自：临床内分泌与代谢杂志(The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism)2010年1月1日,第95卷第1期34-42。
在一个方面，本发明提供了一种治疗诊断患有癌症的患者的方法，所述方法是通过以下步骤实现：1)确定所述患者是否正接受胰岛素或为高血糖的；及2)如果确定所述患者未接受胰岛素并且并非高血糖的，那么投予钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂；及3)向所述患者投予治疗有效量的葡磷酰胺。
在一个方面，本发明提供了一种治疗诊断患有癌症的患者的方法，所述方法是通过以下步骤实现：1)确定所述患者是否正接受胰岛素或为高血糖的；及2)如果确定所述患者正接受胰岛素，那么中断所述胰岛素疗法，起始用钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂进行的疗法，并且当空腹葡萄糖水平在正常范围内时，3)向所述患者投予治疗有效量的葡磷酰胺。在一个实施例中，钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂是在起始葡磷酰胺疗法之前投予。在一个实施例中，钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂是与葡磷酰胺疗法的投予同期投予。
在一个方面，本发明提供了一种治疗诊断患有癌症的患者的方法，所述方法是通过以下步骤实现：1)确定所述患者是否正接受胰岛素或为高血糖的；及2)如果确定所述患者正接受胰岛素，那么中断胰岛素疗法并且起始用达格列净进行的疗法，及3)向所述患者投予治疗有效量的葡磷酰胺。在一个实施例中，达格列净是在起始葡磷酰胺疗法之前投予。在一个实施例中，达格列净是在投予葡磷酰胺疗法的同期投予。
在一个实施例中，如果确定诊断患有癌症的患者正接受胰岛素，那么在投予葡磷酰胺之前，中断胰岛素疗法。在一个实施例中，向患者投予达格列净与葡磷酰胺的组合。在一个实施例中，达格列净是在投予葡磷酰胺之前投予。
A.投药周期
癌症化学疗法治疗通常涉及多“轮”或多个“周期”的投药，其中每个周期包含根据指定的时间表(例如，每天；每周一次，持续两周或两周以上；一周内连续数天或非连续数天多次；每个周期一次，所述周期可例如为一天、一周或一个月；每个周期多次[例如并且不作为限制，每三周，持续连续三天]，其中每个周期在1天到1周，到长达数周范围内，例如2、3、4、5、6、7或8周)投药一或多次。举例来说并且不作为限制，化学治疗药物可以投予1到8个周期，或更多周期(即，较长时间段)。如所属领域中所了解，如果观察到毒性，或为方便患者，那么在不偏离本发明的范围的情况下，用抗癌治疗药物进行的治疗可以暂时延缓，并且然后再继续。
在本发明的一个实施例中，投予葡磷酰胺1、2、3、4、5、6、7、8或超过8个剂量周期，并且每个周期涉及通过输注葡磷酰胺进行投药，所述葡磷酰胺在以下范围内：
a)约1.0到约8.0g/m2；约1.0到约6.0g/m2；约1.5到约4.5g/m2；约4.5到约8.0g/m2；约4.5到约6.0g/m2；或约4.5到约5.0g/m2，或每周一次经1-6小时输注时间；b)约5.0到约12.0g/m2；约6.0到约10.0g/m2；约6.5到约9.5g/m2；或约7到约9.0g/m2；每三周一次经1-6小时输注时间；c)约1.0到约3.0g/m2、约1.5到约3.0g/m2或约1.5到约2.0g/m2，每三周连续三天(第1、2和3天)经1-6小时输注时间；d)约1.0到约3.0g/m2、约1.5到约3.0g/m2或约1.5到约2.0g/m2，每三周连续三天(第1、2和3天)经1-6小时输注时间；e)约1.0到约2.0g/m2或约1.5到约2.0g/m2，每周一次，经1-6小时输注时间；或
f)约1.0到约12.0g/m2；约5.0到约9.0g/m2；或约6到约8g/m2，每四周一次，经1-6小时输注时间。
在一个实施例中，投予葡磷酰胺1、2、3、4或超过4个剂量周期，其中每个周期是为期七周的周期。在一个实施例中，投予葡磷酰胺1、2、3、4、5、6或超过6个剂量周期，其中每个周期是为期三周的周期。在一个实施例中，投予葡磷酰胺1、2、3、4、5、6或超过6个剂量周期，其中每个周期是为期四周的周期。在一个实施例中，每周投予在1.0到约3.0g/m2范围内的葡磷酰胺，例如并且不作限制，在21天的周期的第1天和第8天；在28天的周期的第1天、第8天和第15天；或在21天的周期的第1天、第8天和第15天投予。如这一情形中所使用，“1-6小时的输注时间”包括(不限于)约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时及约6小时的输注时间。
B.治疗组合
在癌症的化学疗法治疗期间，两种、三种或四种抗癌药物可以通过作为同一疗程的一部分投予来向患者“组合”投予。疗程是指投予专业医疗人员相信一起加和地、补充地、协同地或以其它方式作用以产生比预期更有利的结果的药物组合。
为进行说明而非限制，投予葡磷酰胺和各种其它抗癌药物来治疗癌症见于2008年2月11日申请的美国专利申请案第61/027,768号；2007年11月30日申请的第60/991,660号；2007年7月30日申请的第60/952,686号；2007年5月3日申请的第60/915,882号；及2007年4月5日申请的第60/910,403号；以及PCT公开案第WO 05/076888号、第WO 06/071955号、第WO 06/122227号和第WO 07/035,961号中，各案以引用的方式并入本文中。这些公开案和申请案中所描述的投药和给药时间表适用于本发明的方法中。
C.可根据本发明的方法治疗的癌症
在一个实施例中，本发明提供了用于治疗胰脏癌的方法。在另一个实施例中，所治疗的癌症选自原发性胰脏癌、转移性胰脏癌及吉西他滨抗性胰脏癌(原发性和转移性)。化学疗法抗性胰脏癌(参看例如，阿尼奥(Araneo)等人,2003,癌症研究(Cancer Invest.)21:489-96；科兹奇(Kozuch)等人,2001,肿瘤学家(The Oncologist)6:488-95；诺伯(Noble)和古阿(Goa),1997,药物(Drugs)54:44772N；斯蒂芬斯(Stephens)等人,1998,肿瘤护理论坛(Oncol.Nurs.Forum)25:87-93；布里斯(Burris)和斯托尼罗(Storniolo),1997,欧洲癌症杂志(Eur.J.Cancer)33:增刊1:S1822；罗森博格(Rothenberg)等人,1996,肿瘤学年刊(Ann.Oncol.)7:347-53)可以使用本文所揭示的方法进行治疗。在本发明的一个实施例中，使用血清碳水化合物19-9作为标记物以在胰脏癌中评价对此类葡磷酰胺疗法的反应(泽斯克(Ziske)等人,2003,英国癌症杂志(Br.J.Cancer),89:1413-17，以引用的方式并入本文中)。
在各种实施例中，本发明的方法可以用于治疗任何癌症，包括(但不限于)胰脏癌、结肠直肠癌、软组织肉瘤、卵巢癌、肺癌、乳癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、骨癌、肝癌、前列腺癌、肉瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、肾癌、胆囊癌、胃癌、脑癌。
一般来说，本发明的方法可以用于治疗任何癌症。在各种实施例中，所治疗的癌症选自由以下组成的群组：肾上腺癌、骨癌、脑癌、乳癌、支气管癌、结肠癌和/或直肠癌、胆囊癌、头颈癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、神经组织癌、胰脏癌、前列腺癌、副甲状腺癌、皮肤癌、胃癌及甲状腺癌。在其它实施例中，所治疗的癌症选自由以下组成的群组：急性和慢性淋巴细胞性和粒细胞性肿瘤、腺癌、腺瘤、基底细胞癌、子宫颈非典型增生和原位癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、表皮样癌、巨细胞肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞肿瘤、肠神经节瘤、增生性角膜神经瘤、胰岛细胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、白血病、淋巴瘤、恶性类癌、恶性黑色素瘤、恶性高血钙、马凡样体型肿瘤(marfanoid habitus tumor)、髓样癌、转移性皮肤癌、粘膜神经瘤、骨髓瘤、蕈样霉菌病、成神经细胞瘤、骨肉瘤、骨源性肉瘤和其它肉瘤、卵巢肿瘤、嗜铬细胞瘤、真性多血症、原发性脑肿瘤、小细胞肺肿瘤、溃疡型和乳突型鳞状细胞癌、增生、精原细胞瘤、软组织肉瘤、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肾细胞肿瘤、小细胞肺癌、局部皮肤病变、网状细胞肉瘤及威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor)。
本文引用的所有出版物和专利文献都以引用的方式并入本文中，就如同特定地并且个别地指示每一所述出版物或文献以引用的方式并入本文中一般。出版物和专利文献的引用不打算指示任何所述文献为相关现有技术，其也不构成对有关其内容或日期的任何认可。
实例：
实例1
在第1天开始葡磷酰胺静脉内剂量之前至少两小时，给与胰脏癌患者口服剂量的达格列净(SGLT2抑制剂)以引起肾中SGLT2功能的完全抑制。单独葡磷酰胺的常用剂量将为4500mg/m2葡磷酰胺并且每21天，经六小时时间投予。然而，在SGLT2阻断药物的保护作用下，耐受剂量高得多，即，每3周(或更频繁)给与6000mg/m2或高达12,000mg/m2。小心地监测所有患者的肾脏功能。这些更高或更频繁的剂量可以为耐受的，无肾脏副作用，只要SGLT2药物有效。因此，所述药物针对胰脏癌或其它类型癌症更有效。在较高剂量下，并且在无肾毒性情况下，葡磷酰胺更可能引起癌症消退或稳定，这在临床上是有益的。

Claims (11)

1.一种组合疗法，其包含：
(i)肾葡萄糖转运蛋白抑制剂，
(ii)有效量的葡萄糖偶联化学治疗药物，例如葡磷酰胺。
2.根据权利要求1所述的疗法，其中所述肾葡萄糖转运蛋白抑制剂是SGLT2抑制性药物。
3.根据权利要求2所述的疗法，其中所述SGLT2抑制剂选自由以下组成的群组：达格列净、卡格列净、伊格列净、托格列净、BI-10773、依碳酸舍格列净、依碳酸瑞格列净及其组合。
4.根据权利要求2所述的疗法，其中所述2型钠葡萄糖转运蛋白抑制剂是达格列净。
5.根据权利要求1所述的疗法，其中所述化学治疗药物选自由以下组成的群组：与葡萄糖偶联的任何细胞毒性剂、细胞抑制剂或分子靶向性抗癌剂。
6.根据权利要求1所述的疗法，其中所述化学治疗药物是葡磷酰胺。
7.一种治疗患者的癌症的方法，其包含向需要癌症治疗的患者投予治疗有效量的葡磷酰胺与2型钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂的组合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述癌症是胰脏腺癌。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述2型钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂选自由以下组成的群组：达格列净、卡格列净、伊格列净、托格列净、BI-10773、依碳酸舍格列净、依碳酸瑞格列净及其组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述2型钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂是达格列净。
11.一种治疗诊断患有癌症的患者的方法，所述方法包含以下步骤：
(i)向所述患者投予抑制肾对葡萄糖的吸收的药剂；及
(ii)向所述患者投予治疗有效量的葡萄糖偶联化学治疗剂。
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