JPWO2020071551A1 - 良性腫瘍の予防または治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
(項目X1)
WT1ペプチドまたはその類縁体を含む、良性腫瘍の予防または治療薬。
(項目X2)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体は、キラー型および/またはヘルパー型を含む、項目X1に記載の予防または治療薬。
(項目X3)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体は、WT1126キラーペプチドおよび/またはWT135ヘルパーペプチドを含む、項目X1または項目X2に記載の予防または治療薬。
(項目X4)
WT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子を含む、項目X1〜項目X3のいずれか一項に記載の良性腫瘍の予防または治療薬。
(項目X5)
前記核酸分子は、RNAおよび/またはDNAを含む、項目X1〜項目X4のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目X6)
アジュバントをさらに含む、項目X1〜項目X5のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目X7)
前記アジュバントがMontanide(登録商標) ISA51アジュバントである、項目X1〜項目X6のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目X8)
前記良性腫瘍は、WT1を発現する、項目X1〜項目X7のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目X9)
前記良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症、非遺伝性の大腸腺腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍、脳の髄膜腫、神経鞘腫、各臓器の上皮性の腺腫、乳頭腫、非上皮性の筋腫、脂肪腫、軟骨腫、血管腫からなる群より選択される、項目X1〜項目X8のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目X10)
前記良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症である、項目X1〜項目X9のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目X11)
1週間に1回投与されることを特徴とする、項目X1〜項目X10のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目X12)
良性腫瘍の処置を必要とする被験体由来の末梢血単核球を、上記項目Xのいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体の存在下で培養し、あるいは、上記項目Xのいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子を該末梢血単核球に導入し、該末梢単核球からWT1特異的細胞傷害性T細胞(CTLs)、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を誘導する工程を含むことを特徴とする、良性腫瘍の予防または治療のために使用するWT1特異的CTLsおよび/またはWT1特異的ヘルパーT細胞の誘導方法。
(項目X13)
良性腫瘍の処置を必要とする被験体由来の未熟樹状細胞を、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体の存在下で培養し、あるいは、上記項目Xのいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子を該未熟樹状細胞に導入し、WT1提示樹状細胞を誘導する工程を含むことを特徴とする、良性腫瘍の予防または治療のために使用するWT1提示樹状細胞の誘導方法。
(項目X13A)
項目X1〜項目X11のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目X12または13に記載の方法。
(項目X14)
WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子を含む、良性腫瘍の予防または治療のために使用する、WT1特異的CTLs、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を誘導するための組成物。
(項目X15)
WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子を含む、良性腫瘍の予防または治療のために使用する、WT1提示樹状細胞を誘導するための組成物。
(項目X15A)
項目X1〜項目X13のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目X14または項目X15に記載の組成物。
(項目X16)
WT1特異的CTLs、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を含む、良性腫瘍の予防または治療のための組成物。
(項目X17)
WT1提示樹状細胞を含む、良性腫瘍の予防または治療のための組成物。
(項目X17A)
項目X1〜項目X13のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目X16または項目X17に記載の組成物。
(項目1)
WT1ペプチドまたはその類縁体を含む、良性腫瘍の予防または治療薬。
(項目2)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体は、キラー型および/またはヘルパー型を含む、項目1に記載の予防または治療薬。
(項目3)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体は、WT1126キラーペプチド、WT1235キラーペプチドおよび/またはWT135ヘルパーペプチド、またはいずれかのアミノ酸配列において、1個〜数個のアミノ酸が、欠失、置換、および/または付加されたアミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドを含む、項目1または2に記載の予防または治療薬。
(項目4)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体は、
RMFPNAPYL (配列番号2)、
RYFPNAPYL (配列番号46)、
YMFPNAPYL (配列番号14)、
CYTWNQMNL (配列番号45)、
CMTWNQMNL (配列番号3)、
C−CYTWNQMNL(配列番号47)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)、および
C−CMTWNQMNL(配列番号48)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド、またはその薬学上許容される塩である、
項目1〜3のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目5)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
式(2):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩である、
項目1〜4のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目6)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
式(3):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩である、
項目1〜5のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目7)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、さらに
以下のアミノ酸配列:
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)、
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号50)および
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号51)、
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を一つ以上含む組成物である、項目1〜6のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目8)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
式(2):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩と、
アミノ酸配列: WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む組成物である、
項目1〜7のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目9)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
式(3):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩と、
アミノ酸配列: WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む組成物である、
項目1〜8のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目10)
WT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子を含む、良性腫瘍の予防または治療薬。
(項目11)
前記核酸分子は、RNAおよび/またはDNAを含む、項目A1〜A10のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目12)
アジュバントをさらに含む、項目1〜11のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目13)
前記アジュバントがMontanide(登録商標) ISA51アジュバントである、項目1〜12のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目14)
前記良性腫瘍は、WT1を発現する、項目1〜13のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目15)
前記良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症、非遺伝性の大腸腺腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍、脳の髄膜腫、神経鞘腫、各臓器の上皮性の腺腫、乳頭腫、非上皮性の筋腫、脂肪腫、軟骨腫、血管腫からなる群より選択される、項目1〜14のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目16)
前記良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症である、項目1〜15のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目17)
1週間に1回投与されることを特徴とする、項目1〜16のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目18)
良性腫瘍の処置を必要とする被験体由来の末梢血単核球を、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体の存在下で培養し、あるいは、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子を該末梢血単核球に導入し、該末梢血単核球からWT1特異的細胞傷害性T細胞(CTLs)、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を誘導する工程を含む、良性腫瘍の予防または治療のために使用するWT1特異的CTLsおよび/またはWT1特異的ヘルパーT細胞の誘導方法。
(項目19)
良性腫瘍の処置を必要とする被験体由来の未熟樹状細胞を、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体の存在下で培養し、あるいは、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子を該未熟樹状細胞に導入し、WT1提示樹状細胞を誘導する工程を含む、良性腫瘍の予防または治療のために使用するWT1提示樹状細胞の誘導方法。
(項目19A)
項目1〜17のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目18または19に記載の方法。
(項目20)
WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子を含む、良性腫瘍の予防または治療のために使用する、WT1特異的CTLs、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を誘導するための組成物。
(項目21)
WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子を含む、良性腫瘍の予防または治療のために使用する、WT1提示樹状細胞を誘導するための組成物。
(項目21A)
項目1〜19のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目20または21に記載の組成物。
(項目22)
WT1特異的CTLs、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を含む、良性腫瘍の予防または治療のための組成物。
(項目23)
WT1提示樹状細胞を含む、良性腫瘍の予防または治療のための組成物。
(項目23A)
項目1〜19のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目22または23に記載の組成物。
(項目A1)
被験体における良性腫瘍を予防または治療する方法であって、該被験体に、有効量のWT1ペプチドまたはその類縁体を投与する工程を含む、方法。
(項目A2)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体は、キラー型および/またはヘルパー型を含む、項目A1に記載の方法。
(項目A3)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体は、WT1126キラーペプチド、WT1235キラーペプチドおよび/またはWT135ヘルパーペプチド、またはいずれかのアミノ酸配列において、1個〜数個のアミノ酸が、欠失、置換、および/または付加されたアミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドを含む、項目A1またはA2に記載の方法。
(項目A4)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
RMFPNAPYL (配列番号2)、
RYFPNAPYL (配列番号46)、
YMFPNAPYL (配列番号14)、
CYTWNQMNL (配列番号45)、
CMTWNQMNL (配列番号3)、
C−CYTWNQMNL(配列番号47)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)、および
C−CMTWNQMNL(配列番号48)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド、またはその薬学上許容される塩である、
項目A1〜A3のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
(項目A5)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
式(2):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩である、
項目A1〜A4のいずれか一項に記載の方法。
(項目A6)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
式(3):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩である、
項目A1〜A5のいずれか一項に記載の方法。
(項目A7)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、さらに
以下のアミノ酸配列:
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)、
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号50)および
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号51)、
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を一つ以上含む組成物である、項目A1〜A6のいずれか一項に記載の方法。
(項目A8)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
式(2):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩と、
アミノ酸配列: WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む組成物である、
項目A1〜A7のいずれか一項に記載の方法。
(項目A9)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
式(3):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩と、
アミノ酸配列: WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む組成物である、
項目A1〜A8のいずれか一項に記載の方法。
(項目A10)
被験体における良性腫瘍を予防または治療する方法であって、該被験体に、有効量のWT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子を投与する工程を含む、方法。
(項目A11)
前記核酸分子は、RNAおよび/またはDNAを含む、項目A1〜A10のいずれか一項に記載の方法。
(項目A12)
前記WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子が、アジュバントと併用される、項目A1〜A11のいずれか一項に記載の方法。
(項目A13)
前記アジュバントがMontanide(登録商標) ISA51アジュバントである、項目A1〜A12のいずれか一項に記載の方法。
(項目A14)
前記良性腫瘍は、WT1を発現する、項目A1〜A13のいずれか一項に記載の方法。
(項目A15)
前記良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症、非遺伝性の大腸腺腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍、脳の髄膜腫、神経鞘腫、各臓器の上皮性の腺腫、乳頭腫、非上皮性の筋腫、脂肪腫、軟骨腫、血管腫からなる群より選択される、項目A1〜A14のいずれか一項に記載の方法。
(項目A16)
前記良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症である、項目A1〜A15のいずれか一項に記載の方法。
(項目A17)
前記WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子が、1週間に1回投与されることを特徴とする、項目A1〜A16のいずれか一項に記載の方法。
(項目A18)
被験体における良性腫瘍を予防または治療する方法であって、良性腫瘍の処置を必要とする被験体由来の末梢血単核球を、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体の存在下で培養し、あるいは、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子を該末梢血単核球に導入し、それにより、該末梢血単核球からWT1特異的細胞傷害性T細胞(CTLs)、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を誘導する工程、および生成された該WT1特異的CTLsおよび/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を、該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目A19)
被験体における良性腫瘍を予防または治療する方法であって、良性腫瘍の処置を必要とする被験体由来の未熟樹状細胞を、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体の存在下で培養し、あるいは、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子を該未熟樹状細胞に導入し、それにより、WT1提示樹状細胞を誘導する工程、および生成された該樹状細胞を、該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目A19A)
項目A1〜A17のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目A18またはA19に記載の方法。
(項目A20)
被験体における良性腫瘍を予防または治療する方法であって、該被験体に、WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子により誘導された、WT1特異的CTLs、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞の有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目A21)
被験体における良性腫瘍を予防または治療する方法であって、該被験体に、WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子により誘導された、WT1提示樹状細胞の有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目A21A)
項目A1〜A19のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目A20またはA21に記載の組成物。
(項目A22)
被験体における良性腫瘍を予防または治療する方法であって、該被験体に、有効量のWT1特異的CTLs、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を投与する工程を含む、方法。
(項目A23)
被験体における良性腫瘍を予防または治療する方法であって、該被験体に、有効量のWT1提示樹状細胞を投与する工程を含む、方法。
(項目A23A)
項目A1〜A19のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目A22またはA23に記載の組成物。
(項目B1)
良性腫瘍を予防または治療するための、WT1ペプチドまたはその類縁体。
(項目B2)
キラー型および/またはヘルパー型を含む、項目B1に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体。
(項目B3)
WT1126キラーペプチド、WT1235キラーペプチドおよび/またはWT135ヘルパーペプチド、またはいずれかのアミノ酸配列において、1個〜数個のアミノ酸が、欠失、置換、および/または付加されたアミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドを含む、項目B1またはB2に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体。
(項目B4)
RMFPNAPYL (配列番号2)、
RYFPNAPYL (配列番号46)、
YMFPNAPYL (配列番号14)、
CYTWNQMNL (配列番号45)、
CMTWNQMNL (配列番号3)、
C−CYTWNQMNL(配列番号47)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)、および
C−CMTWNQMNL(配列番号48)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド、またはその薬学上許容される塩である、
項目B1〜B3のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体。
(項目B5)
式(2):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩である、
項目B1〜B4のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体。
(項目B6)
式(3):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩である、
項目B1〜B5のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体。
(項目B7)
さらに、以下のアミノ酸配列:
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)、
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号50)および
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号51)、
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を一つ以上含む組成物である、項目B1〜B6のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体。
(項目B8)
式(2):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩と、
アミノ酸配列: WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む組成物である、
項目B1〜B7のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体。
(項目B9)
式(3):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩と、
アミノ酸配列: WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む組成物である、
項目B1〜B8のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体。
(項目B10)
被験体における良性腫瘍を予防または治療するための、WT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子。
(項目B11)
RNAおよび/またはDNAを含む、項目B1〜B10のいずれか一項に記載の核酸分子。
(項目B12)
アジュバントと併用される、項目B1〜B11のいずれか一項に記載のWT1ペプチドもしくはその類縁体、または核酸分子。
(項目B13)
前記アジュバントがMontanide(登録商標) ISA51アジュバントである、項目B1〜B12のいずれか一項に記載のWT1ペプチドもしくはその類縁体、または核酸分子。
(項目B14)
前記良性腫瘍は、WT1を発現する、項目B1〜B13のいずれか一項に記載のWT1ペプチドもしくはその類縁体、または核酸分子。
(項目B15)
前記良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症、非遺伝性の大腸腺腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍、脳の髄膜腫、神経鞘腫、各臓器の上皮性の腺腫、乳頭腫、非上皮性の筋腫、脂肪腫、軟骨腫、血管腫からなる群より選択される、項目B1〜B14のいずれか一項に記載のWT1ペプチドもしくはその類縁体、または核酸分子。
(項目B16)
前記良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症である、項目B1〜B15のいずれか一項に記載のWT1ペプチドもしくはその類縁体、または核酸分子。
(項目B17)
1週間に1回投与されることを特徴とする、項目B1〜B16のいずれか一項に記載のWT1ペプチドもしくはその類縁体、または核酸分子。
(項目B18)
良性腫瘍の予防または治療のために使用するWT1特異的細胞傷害性T細胞(CTLs)および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を誘導するための、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドもしくはその類縁体、または上記項目のいずれか一項に記載の核酸分子であって、該WT1ペプチドもしくはその類縁体が、良性腫瘍の処置を必要とする被験体由来の末梢血単核球と共に培養され、あるいは、該核酸分子が、該末梢血単核球に導入され、それにより、該WT1特異的CTLsおよび/またはWT1特異的ヘルパーT細胞が誘導される、WT1ペプチドもしくはその類縁体、または核酸分子。
(項目B19)
良性腫瘍の予防または治療のために使用するWT1提示樹状細胞を誘導するための、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体、または上記項目のいずれか一項に記載の核酸分子であって、該WT1ペプチドまたはその類縁体が、良性腫瘍の処置を必要とする被験体由来の未熟樹状細胞と共に培養され、あるいは、該核酸分子が、該未熟樹状細胞に導入され、それにより、該WT1提示樹状細胞が誘導される、WT1ペプチドもしくはその類縁体、または核酸分子。
(項目B19A)
項目B1〜B17のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目B18またはB19に記載の方法。
(項目B20)
良性腫瘍の予防または治療のために使用する、WT1特異的CTLs、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を誘導するための、WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子。
(項目B21)
良性腫瘍の予防または治療のために使用する、WT1提示樹状細胞を誘導するための、WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子。
(項目B21A)
項目B1〜B19のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目B20またはB21に記載の組成物。
(項目B22)
被験体における良性腫瘍を予防または治療するための、WT1特異的CTLs、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞。
(項目B23)
被験体における良性腫瘍を予防または治療するための、WT1提示樹状細胞。
(項目B23A)
項目B1〜B19のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目B22またはB23に記載の組成物。
(項目C1)
良性腫瘍の予防または治療薬の製造における、WT1ペプチドまたはその類縁体の使用。
(項目C2)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体は、キラー型および/またはヘルパー型を含む、項目C1に記載の使用。
(項目C3)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体は、WT1126キラーペプチド、WT1235キラーペプチドおよび/またはWT135ヘルパーペプチド、またはいずれかのアミノ酸配列において、1個〜数個のアミノ酸が、欠失、置換、および/または付加されたアミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドを含む、項目C1またはC2に記載の使用。
(項目C4)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
RMFPNAPYL (配列番号2)、
RYFPNAPYL (配列番号46)、
YMFPNAPYL (配列番号14)、
CYTWNQMNL (配列番号45)、
CMTWNQMNL (配列番号3)、
C−CYTWNQMNL(配列番号47)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)、および
C−CMTWNQMNL(配列番号48)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド、またはその薬学上許容される塩である、
項目C1〜C3のいずれか一項に記載の使用。
(項目C5)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
式(2):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩である、
項目C1〜C4のいずれか一項に記載の使用。
(項目C6)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
式(3):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩である、
項目C1〜C5のいずれか一項に記載の使用。
(項目C7)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、さらに
以下のアミノ酸配列:
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)、
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号50)および
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号51)、
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を一つ以上含む組成物である、項目C1〜C6のいずれか一項に記載の使用。
(項目C8)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
式(2):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩と、
アミノ酸配列: WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む組成物である、
項目C1〜C7のいずれか一項に記載の使用。
(項目C9)
前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、
式(3):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩と、
アミノ酸配列: WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む組成物である、
項目C1〜C8のいずれか一項に記載の使用。
(項目C10)
良性腫瘍の予防または治療薬の製造における、WT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子の使用。
(項目C11)
前記核酸分子は、RNAおよび/またはDNAを含む、項目C1〜C10のいずれか一項に記載の使用。
(項目C12)
前記WT1ペプチドもしくはその類縁体、または核酸分子が、アジュバントと併用される、項目C1〜C11のいずれか一項に記載の使用。
(項目C13)
前記アジュバントがMontanide(登録商標) ISA51アジュバントである、項目C1〜C12のいずれか一項に記載の使用。
(項目C14)
前記良性腫瘍は、WT1を発現する、項目C1〜C13のいずれか一項に記載の使用。
(項目C15)
前記良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症、非遺伝性の大腸腺腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍、脳の髄膜腫、神経鞘腫、各臓器の上皮性の腺腫、乳頭腫、非上皮性の筋腫、脂肪腫、軟骨腫、血管腫からなる群より選択される、項目C1〜C14のいずれか一項に記載の使用。
(項目C16)
前記良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症である、項目C1〜C15のいずれか一項に記載の使用。
(項目C17)
前記WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子が、1週間に1回投与されることを特徴とする、項目C1〜C16のいずれか一項に記載の使用。
(項目C18)
良性腫瘍の予防または治療のために使用するWT1特異的細胞傷害性T細胞(CTLs)、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞の製造における、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドもしくはその類縁体、または、上記項目のいずれか一項に記載の核酸分子の使用であって、該WT1ペプチドもしくはその類縁体が、良性腫瘍の処置を必要とする被験体由来の末梢血単核球と共に培養され、あるいは、該核酸分子が、該末梢血単核球に導入され、それにより、該WT1特異的CTLsおよび/またはWT1特異的ヘルパーT細胞が誘導される、使用。
(項目C19)
良性腫瘍の予防または治療のために使用するWT1提示樹状細胞の製造における、上記項目のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体、または上記項目のいずれか一項に記載の核酸分子であって、該WT1ペプチドまたはその類縁体が、良性腫瘍の処置を必要とする被験体由来の未熟樹状細胞と共に培養され、あるいは、該核酸分子が、該未熟樹状細胞に導入され、それにより、該WT1提示樹状細胞が誘導される、WT1ペプチドもしくはその類縁体、または核酸分子。
(項目C19A)
項目C1〜C17のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目C18またはC19に記載の方法。
(項目C20)
良性腫瘍の予防または治療のために使用する、WT1特異的CTLs、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞の製造における、WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子の使用。
(項目C21)
良性腫瘍の予防または治療のために使用する、WT1提示樹状細胞の製造における、WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子の使用。
(項目C21A)
項目C1〜C19のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目C20またはC21に記載の組成物。
(項目C22)
良性腫瘍の予防または治療薬の製造における、WT1特異的CTLs、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞の使用。
(項目C23)
良性腫瘍の予防または治療薬の製造における、WT1提示樹状細胞の使用。
(項目C23A)
項目C1〜C19のいずれか1つまたは複数に記載の1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目C22またはC23に記載の組成物。
本明細書において「WT1(Wilms Tumor Gene 1)」、「WT1タンパク質」または「WT1ペプチド」とは、ウィルムス腫瘍(WT1)遺伝子産物またはその類縁体の少なくとも一部(全部であってよい)を含むポリペプチドをいう。「WT1タンパク質」としては、具体的には、代表的には、449個のアミノ酸からなるヒトWT1タンパク質(配列番号1)、または、このアミノ酸配列において、1もしくは数個(好ましくは、約2〜6個)のアミノ酸が欠失、置換および/もしくは付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質が好ましく挙げられる。挿入されるアミノ酸または置換されるアミノ酸は、遺伝子によりコードされる20種類のアミノ酸以外の非天然アミノ酸であってもよい。「WT1ペプチド」とは、WT1タンパク質を構成するアミノ酸配列の一部からなるペプチドをいう。本明細書において、「WT1」または「WT1ペプチド」という場合、特に断らない限り、変異型のWT1を包含するものとする。また、本明細書において、WT1またはWT1ペプチドに言及する場合、特に断らない限り、ヒトのWT1をいう。
RMFPNAPYL (配列番号2)、
CMTWNQMNL (配列番号3)、
ALLPAVPSL (配列番号52)、
SLGEQQYSV (配列番号53)および
RVPGVAPTL (配列番号54)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号2、3、52、53および54の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドが挙げられる。さらに好ましくは、配列番号2、3、52、53および54の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドが挙げられる。
RMFPNAPYL (配列番号2)の改変キラーペプチドである
RYFPNAPYL (配列番号46)(国際公開第2003/106682号参照);
FMFPNAPYL (配列番号13)、
RLFPNAPYL (配列番号18)、
RMMPNAPYL (配列番号25)、
RMFPNAPYV (配列番号28)もしくは
YMFPNAPYL (配列番号14)(国際公開第2009/072610号参照);
CMTWNQMNL (配列番号3)の改変キラーペプチドである
CYTWNQMNL (配列番号45)(国際公開第2002/79253号参照);
Xaa-Met-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (配列番号55)(本配列中XaaはSerまたはAlaを表す)もしくは
Xaa-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (配列番号56)(本配列中XaaはSer、Ala、Abu、Arg、Lys、Orn、Cit、Lue、PheまたはAsnを表す)(国際公開第2004/026897号参照);
ALLPAVPSL (配列番号52)の改変キラーペプチドである
AYLPAVPSL (配列番号57)(国際公開第2003/106682号参照);
SLGEQQYSV (配列番号53)の改変キラーペプチドである
FLGEQQYSV (配列番号58)、
SMGEQQYSV (配列番号59)もしくは
SLMEQQYSV (配列番号60)(国際公開第2009/072610号参照);または
RVPGVAPTL (配列番号54)の改変キラーペプチドである
RYPGVAPTL (配列番号61)(国際公開2003/106682号参照)。
C−CMTWNQMNL (配列番号48)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)。
式(2):
SGQARMFPNAPYLPSCLES (配列番号69)の改変ヘルパーペプチドである
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (配列番号70)(国際公開第2004/063217号参照)
SGQARMFPNAPYLPSC (配列番号71)もしくは
SGQAYMFPNAPYLPSC (配列番号72);または
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号49)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号62)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号64)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号65)もしくは
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号66);または
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)、
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号50)もしくは
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号51)。
式(2):
以下のアミノ酸配列:
CNKRYFKLSHLQMHSRK (配列番号63)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (配列番号64)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (配列番号65)、
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)、
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号50)および
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号51)
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるペプチド、または
その薬学上許容される塩を一つ以上含む組成物;
式(2):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩と、
アミノ酸配列: WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む組成物;および
式(3):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩と、
アミノ酸配列: WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む組成物。
本開示において、WT1ペプチドとしては、細胞傷害性T細胞またはヘルパーT細胞の活性化を誘導する、WT1タンパク質由来のペプチドが挙げられる。WT1タンパク質としては、細胞傷害性T細胞の活性化を誘導するWT1キラーペプチドと、ヘルパーT細胞の活性化を誘導するWT1ヘルパーペプチドとが挙げられる。WT1キラーペプチドとしては、WT1タンパク質由来の8〜12個のアミノ酸からなるペプチドが挙げられ、好ましくは8〜9個のアミノ酸からなるペプチドが挙げられる。また、特に好ましくは、WT1126ペプチド:Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(配列番号2)、またはWT1235ペプチド:Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu(配列番号3)、または式(3)
に示される、WT1126ペプチドとWT1235ペプチドとのコンジュゲートである。WT1ヘルパーペプチドとしては、WT1タンパク質由来の14〜20個のアミノ酸からなるペプチドが挙げられ、好ましくは16〜18個のアミノ酸からなるペプチドが挙げられる。また、特に好ましくは、WT135ペプチド(Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr Gly Ser Leu;配列番号4)、またはWT1332ペプチド:Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His)(配列番号5)である。WT1ペプチドにおいて1もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加された改変ペプチドも、本開示におけるWT1ペプチドとして用いることができる。このような改変ペプチドとしては、WT1126ペプチドの改変ペプチド、WT1235ペプチドの改変ペプチド、WT135ペプチドの改変ペプチド、およびWT1332ペプチドの改変ペプチドが挙げられる。
WT1126P1Gペプチド(GMFPNAPYL;配列番号6)
WT1126P1Aペプチド(AMFPNAPYL;配列番号7)
WT1126P1Vペプチド(VMFPNAPYL;配列番号8)
WT1126P1Lペプチド(LMFPNAPYL;配列番号9)
WT1126P1Iペプチド(IMFPNAPYL;配列番号10)
WT1126P1Mペプチド(MMFPNAPYL;配列番号11)
WT1126P1Wペプチド(WMFPNAPYL;配列番号12)
WT1126P1Fペプチド(FMFPNAPYL;配列番号13)
WT1126P1Yペプチド(YMFPNAPYL;配列番号14)
WT1126P2Vペプチド(RVFPNAPYL;配列番号15)
WT1126P2Qペプチド(RQFPNAPYL;配列番号16)
WT1126P2Aペプチド(RAFPNAPYL;配列番号17)
WT1126P2Lペプチド(RLFPNAPYL;配列番号18)
WT1126P2Iペプチド(RIFPNAPYL;配列番号19)
WT1126P3Iペプチド(RMIPNAPYL;配列番号20)
WT1126P3Lペプチド(RMLPNAPYL;配列番号21)
WT1126P3Gペプチド(RMGPNAPYL;配列番号22)
WT1126P3Aペプチド(RMAPNAPYL;配列番号23)
WT1126P3Vペプチド(RMVPNAPYL;配列番号24)
WT1126P3Mペプチド(RMMPNAPYL;配列番号25)
WT1126P3Pペプチド(RMPPNAPYL;配列番号26)
WT1126P3Wペプチド(RMWPNAPYL;配列番号27)
WT1126P9Vペプチド(RMFPNAPYV;配列番号28)
WT1126P9Aペプチド(RMFPNAPYA;配列番号29)
WT1126P9Iペプチド(RMFPNAPYI;配列番号30)
WT1126P9Mペプチド(RMFPNAPYM;配列番号31)
WT1126P1Dペプチド(DMFPNAPYL;配列番号32)
WT1126P1Eペプチド(EMFPNAPYL;配列番号33)
WT1126P1Hペプチド(HMFPNAPYL;配列番号34)
WT1126P1Kペプチド(KMFPNAPYL;配列番号35)
WT1126P1Nペプチド(NMFPNAPYL;配列番号36)
WT1126P1Pペプチド(PMFPNAPYL;配列番号37)
WT1126P1Qペプチド(QMFPNAPYL;配列番号38)
WT1126P1Sペプチド(SMFPNAPYL;配列番号39)
WT1126P1Tペプチド(TMFPNAPYL;配列番号40)
WT1126P2I&P9Iペプチド(RIFPNAPYI;配列番号41)
WT1126P2I&P9Vペプチド(RIFPNAPYV;配列番号42)
WT1126P2L&P9Iペプチド(RLFPNAPYI;配列番号43)
WT1126P2L&P9Vペプチド(RLFPNAPYV;配列番号44)
WT1235ペプチドの改変ペプチドとしては、WT1235:Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu(配列番号3)、またはWT1235m:Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu(配列番号45)を含む、あるいはからなるペプチド、配列番号3または45のアミノ酸配列を含む、あるいはからなるペプチドの二量体、配列番号3または45のアミノ酸配列を含む、あるいはからなるペプチドのシスチン体、および上記アミノ酸配列において1個ないし数個のアミノ酸が置換、欠失または付加されているアミノ酸配列を含む、あるいはからなるペプチドなどが例示されるが、これらに限定されない。WT1235ペプチドの改変ペプチドの中でも、WT1235mペプチドは、HLA−A*24:02(日本人最多のHLA型)拘束性WT1ペプチドであり、野生型のWT1235ペプチドよりも治療有効性が高く、水への可溶性に優れることから、特に好ましい。
Cys−Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu(配列番号47)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)、またはCys−Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu(配列番号48)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)は、N末端システイン残基のチオール基を修飾することによって、特に物理化学的性質および安定性に優れる(国際公開第2007/063903号参照)。
R1は、水素原子または腫瘍抗原ペプチドBを表し、
腫瘍抗原ペプチドBは、腫瘍抗原ペプチドAとは配列が異なり且つ以下のアミノ酸配列:CMTWNQMNL(配列番号3)およびCYTWNQMNL(配列番号45)の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを表し、腫瘍抗原ペプチドBのシステイン残基のチオエーテル基が式(1)中のチオエーテル基と結合する。]
で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含むものであってもよい。
本実施形態における「腫瘍抗原ペプチドA」とは、7〜30残基のアミノ酸からなるMHCクラスI拘束性WT1ペプチドである。式(1)において腫瘍抗原ペプチドAは、N末端アミノ酸のアミノ基が式(1)中のYaと結合し、C末端アミノ酸のカルボニル基が式(1)中の水酸基と結合する。
また、上記式(1)で表される化合物は、式(2):
第3位:フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、
第6位:バリン、イソロイシン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、
第8位:アスパラギン、セリン、スレオニン、グルタミン、リジン、アスパラギン酸、
第11位:アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、
の中から選択されるいずれかのアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列からなるペプチドが好適である。
以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本開示の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
一つの局面において、本開示は、WT1ペプチドまたはその類縁体を含む、良性腫瘍の予防または治療薬を提供する。WT1は、悪性腫瘍のがん細胞において高発現していることは示されていたが、良性腫瘍における発現は未知であった。本開示は、良性腫瘍の細胞においてWT1タンパク質が発現するとの驚くべき発見に基づくものであり、良性腫瘍の新たな治療法を提供するものである。
別の局面において、本開示は、良性腫瘍(例えば、家族性大腸腺腫症)の処置を必要とする被験体由来の末梢血単核球を、本明細書に記載のいずれかのWT1ペプチドまたはその類縁体の存在下で培養する、または、それらをコードする核酸分子を上記末梢血単核球に導入することによって、上記末梢単核球からWT1特異的細胞傷害性T細胞(CTLs)、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を誘導する工程を含むことを特徴とする、良性腫瘍(例えば、家族性大腸腺腫症)の予防または治療のために使用するWT1特異的CTLsおよび/またはWT1特異的ヘルパーT細胞の誘導方法を提供する。(予防または治療薬)に記載される任意の説明は、この誘導方法においても当てはまることが当業者に理解される。
本開示のペプチドまたは誘導体、あるいは核酸分子は、当技術分野において通常用いられる製造法によって製造することができる。これらの製造法は、免疫学的手法、分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法に習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。具体的には、本開示のペプチドまたは誘導体、あるいは核酸分子は、天然のWT1タンパク質のアミノ酸配列(例えば、配列番号1)または核酸配列に基づく設計を行ってもよく、微生物発現系などによって、製造してもよい。製造法における出発原料および中間体は、市販品として購入可能であるか、または公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて入手可能である。また、これらの出発原料および中間体は、製造工程に支障をきたさない限り、それらの類縁体を用いてもよい。
本明細書において用いられる免疫学的手法、分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法は、当該分野において周知であり慣用されるものであり、Sambrook J. et al.(1989). Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harborおよびその3rd Ed.(2001); Ausubel, F.M.(1987).Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Ausubel, F.M.(1989). Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Innis, M.A.(1990).PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press; Ausubel, F.M.(1992).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Ausubel, F.M. (1995).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Innis, M.A. et al.(1995).PCR Strategies, Academic Press; Ausubel, F.M.(1999).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Wiley, and annual updates; Sninsky, J.J. et al.(1999). PCR Applications: Protocols for Functional Genomics, Academic Press、別冊実験医学「遺伝子導入&発現解析実験法」羊土社、1997などに記載されており、これらは本明細書において関連する部分(全部であり得る)が参考として援用される。
本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも1つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「2つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には2つの値自体も含む。
以下の実施例において、マウスは、ApcMin/+(C57BL/6J)マウス(Jackson研究所、Bar Harbor、Maine、USA)を使用した。マウスは、大阪大学動物実験規程を遵守し、大阪大学医学部付属動物実験施設の特定微生物フリー(SPF)封じ込め施設にて飼育した。
以下の実施例において、MHC class I(H−2Db)−結合ペプチドであるWT1126−134(RMFPNAPYL、9a.a)、およびMHC class II(H−2I−Ab)−結合ペプチドであるWT135−52(WAPVLDFAPPGASAYGSL、18a.a.)は、SIGMA Genosys(石狩、日本)から購入した。式(3)の化合物およびWT135−52 ヘルパーペプチドの混合物に用いる各原料は、大日本住友製薬株式会社(大阪、日本)より供与された。ペプチドは、使用まで−20℃において保存した。ペプチドはリン酸緩衝生理食塩水(PBS;137mM NaCl、2.7mM KCl、8.1mM Na2HPO4、1.47mM KH2PO4)に溶解し、−20℃で保存した。フロインドの不完全アジュバント(IFA)、Montanide ISA 51は、Seppic S.A.(Orsay、France)より購入した。
本実施例では、ヒト家族性大腸腺腫症患者の腺腫において、WT1タンパク質が発現されたことを示す。
家族性大腸腺腫症のヒト患者の小腸および大腸を、ホルマリンにより固定後、パラフィンで包埋し、パラフィンブロックを3μmの厚さに薄切した。内因性ペルオキシダーゼ反応を軽減させるため、パラフィン切片を3% H2O2溶液で処理後、キシレンで脱パラフィンし、エタノールで段階的に再水和した後、10mMのトリスEDTA緩衝液((10mM Tris、1mM EDTA(pH9.0))中で、オイルバスにおいて70℃で25分間、110℃で25分間加熱し、3時間室温で冷まして抗原賦活化した。処理した切片を、PBST(PBS+0.05% Tween20(登録商標))で100倍希釈した抗WT1 6FH2マウス単クローン抗体(Dako Cytomation,Inc.、Carpinteria、CA)により、4℃で一晩反応させた。その後、Dako REAL Envision HRP RABBIT/MOUSE(Dako Cytomation)を37℃で30分間反応させた。Dako REAL Envision Detection System Peroxidase/DAB+、Rabbit/Mouse(Dako Cytomation)を用い、取扱説明書に従い、WT1タンパク質を可視化させた。その後切片をヘマトキシリン染色した。
実施例1の結果を、表1および図1に示す。表1は、各患者由来の標本における、腺腫、正常腺管および線維芽細胞におけるWT1タンパク質の発現量を示す。表1において、腺腫におけるWT1タンパク質の発現量が、正常腺管における発現量よりも顕著に増大していることが示される。図1において、薄い染色はWT1タンパク質を示し、濃く円形に染色された領域は核を示す。腺腫においてはWT1タンパク質の発現が認められたが、正常腺管においては、WT1タンパク質の発現が認められなかった。
本実施例では、家族性大腸腺腫症のモデルマウスであるAPCMin/+マウスの小腸腺腫において、WT1タンパク質が発現したことを示す。
20週齢のApcMin/+(C57BL/6J)マウスの小腸および大腸を、ホルマリンにより固定後、パラフィンで包埋し、パラフィンブロックを3μmの厚さに薄切した。パラフィン切片をキシレンで脱パラフィンし、エタノールで段階的に再水和した後、10mMのクエン酸緩衝液((10mM クエン酸ナトリウム、0.05% Tween20(pH6.0))中で、15分間マイクロ波を照射し、抗原賦活化した。処理した切片を、ヤギ血清含有PBSで100倍希釈した抗WT1 6FH2マウス単クローン抗体(Dako Cytomation,Inc.、Carpinteria、CA)により、4℃で一晩反応させた。そして、ヤギ血清含有PBSで100倍希釈したビオチン化抗マウスIgG抗体(Vector Labs.、Burlingame、CA)を、37℃で30分間反応させた。内因性ペルオキシダーゼ反応を軽減させるため、3% H2O2溶液で処理後、Vectastain ABC kit(Vector Labs.)を用い、取扱説明書に従い、WT1タンパク質を可視化させた。その後切片をヘマトキシリン染色した。
実施例2の結果を図2および3に示す。図2は、上から順に、5倍、10倍、20倍の倍率での顕微鏡写真を示し、図3は、40倍の倍率での顕微鏡写真を示す。図2および3において、濃い染色はWT1タンパク質を示し、円形に染色された領域は核を示す。家族性大腸腺腫症のモデルマウスであるApcMin/+マウスの小腸腺腫において、WT1タンパク質の発現が認められた。
本実施例では、APCMin/+マウスに、WT1ペプチドワクチンを投与した実験の投与スキームを示す。
WT1ペプチドワクチンの投与スキームを図4に示す。100μgのWT1126−134 キラーペプチドと45μgのWT135−52 ヘルパーペプチドとの混合物、またはPBSを、それぞれIFA Montanide ISA51アジュバントでエマルション化し、それぞれWT1ペプチドワクチンまたはコントロールワクチンとした。4〜5週齢のApcMin/+のマウスの脇腹に、WT1ペプチドワクチンまたはコントロールワクチンを皮内投与した。免疫は、生後5週目から開始し、1週間に1回の頻度で8回行った。最終免疫の10日後に免疫したマウスを安楽死させ、さらなる解析を行った。なお、WT1ペプチドワクチンの投与は、以下の表3において示されるとおり、臓器傷害をもたらさないものであった。
本実施例では、APCMin/+マウスに、WT1ペプチドワクチンを投与することによって、腺腫の発症が予防され、腺腫を治療したことを示す。
実施例3に記載の投与スキームによって得られたマウスを使用した。最終免疫の10日後に安楽死させたマウスから全腸を採取した。小腸は8〜10分画に分け、大腸は盲腸と上行結腸とに分けた。各分画は縦方向に切開し、PBSにて洗浄後、ろ紙に挟んで、4%パラホルムアルデヒド/リン酸緩衝液において、4℃で24時間以上固定した。固定した腸組織は、1% メチレンブルー液で染色後、実体顕微鏡下で観察し、腺腫(ポリープ)数を数えた。WT1ペプチドワクチン投与群とコントロールワクチン投与群との間の腺腫(ポリープ)数の差は、Student’s t testにより統計解析した。
実施例4の結果を図5に示す。グラフの横軸は左側にWT1ワクチンを投与した群を、右側にコントロールワクチンを投与した群を示し、縦軸は小腸あたりの腺腫数を示す。WT1ペプチドワクチン投与群では小腸あたりの腺腫数の平均値が約29個であったのに対し、コントロールワクチン投与群では約34個であり、WT1ペプチドワクチンの投与によって、腺腫の発症が有意に抑制され、さらに腺腫が治療されたことが示された。
本実施例では、APCMin/+マウスに、WT1ペプチドワクチンを投与することによって、WT1テトラマー+CD3+CD8+T細胞が増加したことを示す。
実施例3に記載の投与スキームによって得られたマウスを使用した。最終免疫の10日後に安楽死させたマウスから脾細胞を採取した。赤血球を溶解後、細胞をH−2Db WT1 テトラマー(MBL、愛知、日本)で染色し、さらに抗マウスCD3抗体(17A2、BioLegend、San Diego、CA)および抗マウスCD8抗体(KT15、MBL、愛知、日本)で染色した。染色した細胞はFACSCantoにて解析し、CD3+CD8+T細胞中のH−2Db WT1 テトラマー+CD3+CD8+T細胞の頻度を測定した。WT1ペプチドワクチン投与群とコントロールワクチン投与群との間のH−2Db WT1 テトラマー+CD3+CD8+T細胞の頻度の差は、Student’s t testにより統計解析した。
実施例5の結果を図6に示す。グラフの横軸は左側にWT1ペプチドワクチンを投与した群を、右側にコントロールワクチンを投与した群を示し、縦軸はCD3+CD8+細胞中のH−2Db WT1 テトラマー頻度を示す。WT1ワクチン投与群では、CD3+CD8+T細胞中のH−2Db WT1 テトラマー+CD3+CD8+T細胞の頻度の平均値が約0.6%であったのに対し、コントロールワクチン投与群では約0.2%であり、WT1ワクチンの投与によって、WT1テトラマー+CD3+CD8+T細胞が増加したことが示された。
本実施例では、実施例4における腺腫数と、実施例5におけるWT1テトラマー+CD3+CD8+T細胞に相関が認められたことを示す。
実施例4から得られた小腸あたりの腺腫数と、実施例5から得られたCD3+CD8+T細胞中のH−2Db WT1 テトラマー+CD3+CD8+T細胞の頻度とを、Microsoft Excel(登録商標)によって散布図にプロットした。さらにこれらの結果について、Excelのピアソン相関係数によって相関関係を統計解析した。
実施例6の結果から、WT1ペプチドワクチン投与群とコントロールワクチン投与群との間の、腺腫(ポリープ)数およびWT1テトラマー頻度の差は、弱いながらも相関関係を示すことが認められた。
本実施例では、APCMin/+マウスに、キラー型およびヘルパー型の両方のWT1ペプチドワクチンを投与する場合と、キラー型またはヘルパー型のWT1ペプチドワクチンの単剤のみを投与する場合との、腺腫の発症の予防および治療効果における比較を示す。
(実験手法)
WT1ペプチドワクチンの投与スキームを図8に示す。100μgのWT1126−134 キラーペプチドと45μgのWT135−52 ヘルパーペプチドとの混合物、100μgのWT1126−134 キラーペプチド単独、45μgのWT135−52 ヘルパーペプチド単独またはPBSを、それぞれIFA Montanide ISA51アジュバントでエマルション化する。5週齢のApcMin/+のマウスの脇腹に、キラーペプチドとヘルパーペプチドとの混合物、キラーペプチド単独、ヘルパーペプチド単独、またはPBSのみのコントロールワクチンを皮内投与する。免疫は、生後5週目から開始し、1週間に1回の頻度で8回行う。最終免疫の10日後に免疫するマウスを安楽死させ、さらなる解析を行う。
本実施例では、非遺伝性の大腸腺腫においても、WT1が発現することを示す。
非遺伝性の大腸腺腫を発症したヒト患者(3名)から腺腫組織を摘出し、実施例1と同様の手法によって、WT1タンパク質および核を染色した。
実施例8の結果を図9に示す。図9において、左から1番目は、正常腺管の顕微鏡画像を示し、右側の3枚の画像は、非遺伝性の大腸腺腫の腺腫組織の顕微鏡画像を示す。図9において、薄い染色はWT1タンパク質を示し、濃く円形または楕円形に染色された領域は核を示す。腺腫においてはWT1タンパク質の発現が認められたが、正常腺管においては、WT1タンパク質の発現が認められなかった。
本実施例では、APCMin/+マウスに、WT1ペプチドワクチンである、式(3)の化合物およびWT135−52 ヘルパーペプチドの混合物を投与した実験の投与スキームを示す。
WT1ペプチドワクチンの投与スキームを図10に示す。WT1ペプチドワクチンをPBSで溶解し、WT1ペプチドワクチンを含む溶解液およびPBS単独を、IFA Montanide ISA51アジュバントでエマルション化し、それぞれWT1ペプチドワクチンまたはコントロールワクチンとした。4〜5週齢のApcMin/+のマウスの脇腹に、WT1ペプチドワクチンまたはコントロールワクチンを皮内投与した。免疫は、生後4〜5週目から開始し、1週間に1回の頻度で6回行った。最終免疫の7日後に免疫したマウスを安楽死させ、さらなる解析を行った。
本実施例では、APCMin/+マウスに、式(3)の化合物およびWT135−52 ヘルパーペプチドの混合物を投与することによって、腺腫の発症が予防され、腺腫を治療したことを示す。なお、式(3)の化合物およびWT135−52 ヘルパーペプチドの混合物の投与は、以下の表4において示されるとおり、臓器傷害をもたらさないものであった。
実施例9に記載の投与スキームによって得られたマウスを使用した。最終免疫の7日後に安楽死させたマウスから各臓器を摘出し、その重量を測定した。小腸は8〜10分画に分けた。各分画は縦方向に切開し、PBSにて洗浄後、ろ紙に挟んで、4%パラホルムアルデヒド/リン酸緩衝液において、4℃で24時間以上固定した。固定した腸組織は、1% メチレンブルー液で染色後、実体顕微鏡下で観察し、腺腫(ポリープ)数を数えた。WT1ペプチドワクチン投与群とコントロールワクチン投与群との間の腺腫(ポリープ)数の差は、Student’s t testにより統計解析した。
実施例10の結果を図11に示す。グラフの横軸は左側にWT1ペプチドワクチンを投与した群を、右側にコントロールワクチンを投与した群を示し、縦軸は小腸あたりの腺腫数を示す。WT1ペプチドワクチン投与群では小腸あたりの腺腫数の平均値が約37.2個であったのに対し、コントロールワクチン投与群では約43.7個であった。したがって、WT1ペプチドワクチンの投与によって、腺腫の発症が抑制され、さらに腺腫が治療される傾向が認められた。
本実施例では、APCMin/+マウスに、式(3)の化合物およびWT135−52 ヘルパーペプチドの混合物を投与することによって、WT1テトラマー+CD3+CD8+T細胞が増加したことを示す。
実施例9に記載の投与スキームによって得られたマウスを使用した。最終免疫の7日後に安楽死させたマウスから脾細胞を採取した。赤血球を溶解後、細胞をH−2Db WT1 テトラマー(MBL、愛知、日本)で染色し、さらに抗マウスCD3抗体(17A2、BioLegend、San Diego、CA)、抗マウスCD8抗体(KT15、MBL、愛知、日本)および7−AAD Viability Staining Solution(Bioscience、San Diego、CA)で染色した。染色した細胞はFACSCantoにて解析し、7−AAD+の死細胞分画を除去し、CD3+CD8+T細胞中のH−2Db WT1 テトラマー+CD3+CD8+T細胞の頻度を測定した。WT1ペプチドワクチン投与群とコントロールワクチン投与群との間のH−2Db WT1 テトラマー+CD3+CD8+T細胞の頻度の差は、Student’s t testにより統計解析した。
実施例11の結果を図12に示す。グラフの横軸は左側にWT1ペプチドワクチンを投与した群を、右側にコントロールワクチンを投与した群を示し、縦軸はCD3+CD8+細胞中のH−2Db WT1 テトラマー頻度を示す。WT1ペプチドワクチン投与群では、CD3+CD8+T細胞中のH−2Db WT1 テトラマー+CD3+CD8+T細胞の頻度の平均値が約0.13%であったのに対し、コントロールワクチン投与群では約0.04%であり、WT1ペプチドワクチンの投与によって、WT1テトラマー+CD3+CD8+T細胞が増加したことが示された。
本実施例では、実施例10における腺腫数と、実施例11におけるWT1テトラマー+CD3+CD8+T細胞に相関が認められたことを示す。
実施例10から得られた小腸あたりの腺腫数と、実施例11から得られたCD3+CD8+T細胞中のH−2Db WT1 テトラマー+CD3+CD8+T細胞の頻度とを、Microsoft Excel(登録商標)によって散布図にプロットした。さらにこれらの結果について、Excelのピアソン相関係数によって相関関係を統計解析した。
実施例12の結果から、WT1ペプチドワクチン投与群とコントロールワクチン投与群との間の、腺腫(ポリープ)数およびWT1テトラマー頻度の差は、高い相関関係を示し、WT1特異的免疫が腫瘍の抑制に強く作用していることが実証された。
以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本願は日本国特許庁に2018年10月5日に提出された特願2018−190461に対して優先権主張を伴うものであり、その内容はすべて本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
配列番号2 ヒトWT1126ペプチドのアミノ酸配列
配列番号3 ヒトWT1235ペプチドのアミノ酸配列
配列番号4 ヒトWT135ペプチドのアミノ酸配列
配列番号5 ヒトWT1332ペプチドのアミノ酸配列
配列番号6 ヒトWT1126P1Gペプチドのアミノ酸配列
配列番号7 ヒトWT1126P1Aペプチドのアミノ酸配列
配列番号8 ヒトWT1126P1Vペプチドのアミノ酸配列
配列番号9 ヒトWT1126P1Lペプチドのアミノ酸配列
配列番号10 ヒトWT1126P1Iペプチドのアミノ酸配列
配列番号11 ヒトWT1126P1Mペプチドのアミノ酸配列
配列番号12 ヒトWT1126P1Wペプチドのアミノ酸配列
配列番号13 ヒトWT1126P1Fペプチドのアミノ酸配列
配列番号14 ヒトWT1126P1Yペプチドのアミノ酸配列
配列番号15 ヒトWT1126P2Vペプチドのアミノ酸配列
配列番号16 ヒトWT1126P2Qペプチドのアミノ酸配列
配列番号17 ヒトWT1126P2Aペプチドのアミノ酸配列
配列番号18 ヒトWT1126P2Lペプチドのアミノ酸配列
配列番号19 ヒトWT1126P2Iペプチドのアミノ酸配列
配列番号20 ヒトWT1126P3Iペプチドのアミノ酸配列
配列番号21 ヒトWT1126P3Lペプチドのアミノ酸配列
配列番号22 ヒトWT1126P3Gペプチドのアミノ酸配列
配列番号23 ヒトWT1126P3Aペプチドのアミノ酸配列
配列番号24 ヒトWT1126P3Vペプチドのアミノ酸配列
配列番号25 ヒトWT1126P3Mペプチドのアミノ酸配列
配列番号26 ヒトWT1126P3Pペプチドのアミノ酸配列
配列番号27 ヒトWT1126P3Wペプチドのアミノ酸配列
配列番号28 ヒトWT1126P9Vペプチドのアミノ酸配列
配列番号29 ヒトWT1126P9Aペプチドのアミノ酸配列
配列番号30 ヒトWT1126P9Iペプチドのアミノ酸配列
配列番号31 ヒトWT1126P9Mペプチドのアミノ酸配列
配列番号32 ヒトWT1126P1Dペプチドのアミノ酸配列
配列番号33 ヒトWT1126P1Eペプチドのアミノ酸配列
配列番号34 ヒトWT1126P1Hペプチドのアミノ酸配列
配列番号35 ヒトWT1126P1Kペプチドのアミノ酸配列
配列番号36 ヒトWT1126P1Nペプチドのアミノ酸配列
配列番号37 ヒトWT1126P1Pペプチドのアミノ酸配列
配列番号38 ヒトWT1126P1Qペプチドのアミノ酸配列
配列番号39 ヒトWT1126P1Sペプチドのアミノ酸配列
配列番号40 ヒトWT1126P1Tペプチドのアミノ酸配列
配列番号41 ヒトWT1126P2I&P9Iペプチドのアミノ酸配列
配列番号42 ヒトWT1126P2I&P9Vペプチドのアミノ酸配列
配列番号43 ヒトWT1126P2L&P9Iペプチドのアミノ酸配列
配列番号44 ヒトWT1126P2L&P9Vペプチドのアミノ酸配列
配列番号45 ヒトWT1235mペプチドのアミノ酸配列
配列番号46 ヒトWT1126ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号47 ヒトWT1235ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号48 ヒトWT1235ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号49 ヒトWT1122ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号50 ヒトWT135ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号51 ヒトWT135ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号52 ヒトWT110ペプチドのアミノ酸配列
配列番号53 ヒトWT1187ペプチドのアミノ酸配列
配列番号54 ヒトWT1126ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号55 ヒトWT1235ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号56 ヒトWT1235ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号57 ヒトWT1235ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号58 ヒトWT110ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号59 ヒトWT1187ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号60 ヒトWT1187ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号61 ヒトWT1126ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号62 ヒトWT1122ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号63 ヒトWT135ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号64 ヒトWT135ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号65 ヒトWT135ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号66 ヒトWT135ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号67 ヒトWT135ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号68 ヒトWT137ペプチドのアミノ酸配列
配列番号69 ヒトWT1122ペプチドのアミノ酸配列
配列番号70 ヒトWT1122ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号71 ヒトWT1122ペプチドの改変体のアミノ酸配列
配列番号72 ヒトWT1122ペプチドの改変体のアミノ酸配列
Claims (26)
- WT1ペプチドまたはその類縁体を含む、良性腫瘍の予防または治療薬。
- 前記WT1ペプチドまたはその類縁体は、キラー型および/またはヘルパー型を含む、請求項1に記載の予防または治療薬。
- 前記WT1ペプチドまたはその類縁体は、WT1126キラーペプチド、WT1235キラーペプチドおよび/またはWT135ヘルパーペプチド、またはいずれかのアミノ酸配列において、1個〜数個のアミノ酸が、欠失、置換、および/または付加されたアミノ酸配列を含み且つCTL誘導活性を有するペプチドを含む、請求項1または2に記載の予防または治療薬。
- 前記WT1ペプチドまたはその類縁体は、
RMFPNAPYL (配列番号2)、
RYFPNAPYL (配列番号46)、
YMFPNAPYL (配列番号14)、
CYTWNQMNL (配列番号45)、
CMTWNQMNL (配列番号3)、
C−CYTWNQMNL(配列番号47)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)、および
C−CMTWNQMNL(配列番号48)(式中、CとCの間の結合はジスルフィド結合を表す。)から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド、またはその薬学上許容される塩である、
請求項3に記載の予防または治療薬。 - 前記WT1ペプチドまたはその類縁体が、さらに
以下のアミノ酸配列:
WAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号4)、
CWAPVLDFAPPGASAYGSL (配列番号50)および
WAPVLDFAPPGASAYGSLC (配列番号51)、
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学上許容される塩を一つ以上含む組成物である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の予防または治療薬。 - WT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子を含む、良性腫瘍の予防または治療薬。
- 前記核酸分子は、RNAおよび/またはDNAを含む、請求項10に記載の予防または治療薬。
- アジュバントをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
- 前記アジュバントがMontanide(登録商標) ISA51アジュバントである、請求項12に記載の予防または治療薬。
- 前記良性腫瘍は、WT1を発現する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
- 前記良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症、非遺伝性の大腸腺腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍、脳の髄膜腫、神経鞘腫、各臓器の上皮性の腺腫、乳頭腫、非上皮性の筋腫、脂肪腫、軟骨腫、血管腫からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
- 前記良性腫瘍は、家族性大腸腺腫症である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
- 1週間に1回投与されることを特徴とする、請求項1〜16のいずれか一項に記載の予防または治療薬。
- 良性腫瘍の処置を必要とする被験体由来の末梢血単核球を、請求項1〜9のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体の存在下で培養し、あるいは、請求項10または11に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子を該末梢血単核球に導入し、該末梢血単核球からWT1特異的細胞傷害性T細胞(CTLs)、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を誘導する工程を含む、良性腫瘍の予防または治療のために使用するWT1特異的CTLsおよび/またはWT1特異的ヘルパーT細胞の誘導方法。
- 良性腫瘍の処置を必要とする被験体由来の未熟樹状細胞を、請求項1〜9のいずれか一項に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体の存在下で培養し、あるいは、請求項10または11に記載のWT1ペプチドまたはその類縁体をコードする核酸分子を該未熟樹状細胞に導入し、WT1提示樹状細胞を誘導する工程を含む、良性腫瘍の予防または治療のために使用するWT1提示樹状細胞の誘導方法。
- WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子を含む、良性腫瘍の予防または治療のために使用する、WT1特異的CTLs、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を誘導するための組成物。
- WT1ペプチドもしくはその類縁体、またはそれをコードする核酸分子を含む、良性腫瘍の予防または治療のために使用する、WT1提示樹状細胞を誘導するための組成物。
- WT1特異的CTLs、および/またはWT1特異的ヘルパーT細胞を含む、良性腫瘍の予防または治療のための組成物。
- WT1提示樹状細胞を含む、良性腫瘍の予防または治療のための組成物。
- 被験体における良性腫瘍を予防または治療する方法であって、該被験体に、有効量のWT1ペプチドまたはその類縁体を投与する工程を含む、方法。
- 良性腫瘍を予防または治療するための、WT1ペプチドまたはその類縁体。
- 良性腫瘍の予防または治療薬の製造における、WT1ペプチドまたはその類縁体の使用。
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