JPWO2020006458A5 - - Google Patents
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Description
開示されたｒＡＡＶ又は提供される組成物の治療有効量の用途のいずれかは、薬剤を用いた治療の後、対象の心筋は、開示された又は開示された組成物から発現されるカルパイン３タンパク質が全くない、最小限又は低いことを示す。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
第一のＡＡＶ逆位末端配列（ＩＴＲ）、プロモーター、カルパイン３（ＣＡＰＮ３）活性を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列、及び第二のＡＡＶ ＩＴＲを含むポリヌクレオチドを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）。
（項目２）
ＣＡＰＮ３活性を有する前記タンパク質をコードする前記ヌクレオチド配列が、配列番号２と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である、項目１に記載のｒＡＡＶ。
（項目３）
ＣＡＰＮ３活性を有する前記タンパク質をコードする前記ヌクレオチド配列が、配列番号２と少なくとも９５％同一である、項目１又は２に記載のｒＡＡＶ。
（項目４）
ＣＡＰＮ３活性を有する前記タンパク質をコードする前記ヌクレオチド配列が、配列番号２の配列を含む、項目１～３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目５）
ＣＡＰＮ３活性を有する前記タンパク質が、配列番号７と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目６）
ＣＡＰＮ３活性を有する前記タンパク質が、配列番号７と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目７）
ＣＡＰＮ３活性を有する前記タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含む、項目１～４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目８）
前記ポリヌクレオチドは、配列番号１と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である配列を含む、項目１～７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目９）
前記ポリヌクレオチドが、配列番号１と少なくとも９５％同一である配列を含む、項目１～７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目１０）
前記ポリヌクレオチドが、配列番号１の配列を含む、項目１～７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目１１）
前記プロモーターが筋特異的プロモーターである、項目１～１０のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目１２）
前記筋特異的プロモーターは、ヒト骨格アクチン遺伝子要素、心臓アクチン遺伝子要素、デスミンプロモーター、骨格アルファ－アクチン（ＡＳＫＡ）プロモーター、トロポニンＩ（ＴＮＮＩ２）プロモーター、筋細胞特異的エンハンサー結合因子ｍｅｆ結合要素、筋クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモーター、切断されたＭＣＫ（ｔＭＣＫ）プロモーター、ミオシン重鎖（ＭＨＣ）プロモーター、ハイブリッドａ－ミオシン重鎖エンハンサー／ＭＣＫエンハンサープロモーター（ＭＨＣＫ７）プロモーター、Ｃ５－１２プロモーター、マウスクレアチンキナーゼエンハンサー要素、骨格速収縮性トロポニンｃ遺伝子要素、遅収縮性心筋トロポニンｃ遺伝子要素、遅収縮性トロポニンｉ遺伝子要素、低酸素誘導性核因子（ＨＩＦ）応答要素（ＨＲＥ）、ステロイド誘発性要素及び糖質コルチコイド応答要素（ｇｒｅ）の一つ以上を含む、項目１１に記載のｒＡＡＶ。
（項目１３）
前記筋特異的プロモーターが、ＭＣＫプロモーター、ｔＭＣＫプロモーター、又はＭＨＣＫ７プロモーターである、項目１１に記載のｒＡＡＶ。
（項目１４）
前記筋特異的プロモーターが、配列番号３のヌクレオチド配列を含む切断されたＭＣＫプロモーターである、項目１１に記載のｒＡＡＶ。
（項目１５）
前記第一及び第二のＡＡＶ逆位末端配列が、ＡＡＶ２逆位末端配列である、項目１～１４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目１６）
前記ｒＡＡＶが、ＡＡＶ－１、ＡＡＶ－２、ＡＡＶ－３、ＡＡＶ－４、ＡＡＶ－５、ＡＡＶ－６、ＡＡＶ－７、ＡＡＶ－８、ＡＡＶ－９、ＡＡＶ－１０、ＡＡＶ－１１、ＡＡＶ－１２、ＡＡＶ－１３、ＡＡＶ ｒｈ．７４及びＡＡＶ ｒｈ．１０カプシドタンパク質のうちの一つ以上を含む、項目１～１５のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目１７）
前記ｒＡＡＶが、ｒｈ．７４カプシドタンパク質又はＡＡＶ９カプシドタンパク質を含む、項目１６のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目１８）
項目１～１７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶを含む組成物。
（項目１９）
項目１～１７のいずれか一項に記載の治療有効量のｒＡＡＶ又は項目１８に記載の組成物を対象に投与することを含む、前記対象における肢帯型筋ジストロフィー２Ａを治療する方法。
（項目２０）
前記治療によって、
（ａ）筋線維径の増加、
（ｂ）小分葉筋線維数の減少、
（ｃ）内核を有する線維数の減少、
（ｄ）筋内膜結合組織含有量の減少、
（ｅ）筋萎縮の補正、及び
（ｆ）筋力生成の増加のうちの一つ以上が生じる、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記筋線維が、遅収縮性酸化（ＳＴＯ）筋線維、速収縮性酸化（ＦＴＯ）筋線維、及び速収縮性解糖（ＦＴＧ）線維のうちの一つ以上を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記治療によって、
（ａ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％、又は４０％の１ｍｍ ２ 当たりの総筋線維数の減少
（ｂ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％の筋線維径の増加
（ｃ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又は４２％の１ｍｍ ２ 当たりのＳＴＯ筋線維数の減少
（ｄ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＳＴＯ筋線維径の増加
（ｅ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％の１ｍｍ ２ 当たりのＦＴＯ筋線維数の減少
（ｆ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％のＦＴＯ筋線維径の増加
（ｇ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％の１ｍｍ ２ 当たりのＦＴＧ筋線維数の減少及び
（ｈ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＦＴＧ筋線維径の増加のうちの一つ以上が生じる、項目１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記投与が、筋肉内注射又は静脈内注射によるものである、項目１９～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記対象の心筋が、項目１～１７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ又は項目１８に記載の組成物から発現される最小又は低カルパイン３タンパク質を示す、項目１９～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
項目１～１７のいずれか一項に記載の治療有効量のｒＡＡＶ又は項目１８に記載の組成物を含む、肢帯型筋ジストロフィー２Ａを治療するための組成物。
（項目２６）
前記組成物による前記治療によって、
（ａ）筋線維径の増加、
（ｂ）小分葉筋線維数の減少、
（ｃ）内核を有する線維数の減少、
（ｄ）筋内膜結合組織含有量の減少、
（ｅ）筋萎縮の補正、及び
（ｆ）筋力生成の増加のうちの一つ以上が生じる、項目２５に記載の組成物。
（項目２７）
前記筋線維が、遅収縮性酸化（ＳＴＯ）筋線維、速収縮性酸化（ＦＴＯ）筋線維、及び速収縮性解糖（ＦＴＧ）線維のうちの一つ以上を含む、項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
前記組成物による前記治療によって、
（ａ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％、又は４０％の１ｍｍ ２ 当たりの総筋線維数の減少
（ｂ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％の筋線維径の増加
（ｃ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又は４２％の１ｍｍ ２ 当たりのＳＴＯ筋線維数の減少
（ｄ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＳＴＯ筋線維径の増加
（ｅ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％の１ｍｍ ２ 当たりのＦＴＯ筋線維数の減少
（ｆ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％のＦＴＯ筋線維径の増加
（ｇ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％の１ｍｍ ２ 当たりのＦＴＧ筋線維数の減少及び
（ｈ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＦＴＧ筋線維径の増加のうちの一つ以上が生じる、項目２５～２７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２９）
前記組成物が、筋肉内注射又は静脈内注射による投与のために製剤化される、項目２５～２８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３０）
前記組成物による治療後、前記対象の前記心筋が、項目１～１７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ又は項目１８に記載の組成物から発現される最小又は低カルパイン３タンパク質を示す、項目２５～２８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３１）
肢帯型筋ジストロフィー２Ａの前記治療のための薬剤の調製のための、項目１～１７のいずれか一項に記載の治療有効量のｒＡＡＶ又は項目１８に記載の組成物の使用。
（項目３２）
前記薬剤による前記治療によって、
（ａ）筋線維径の増加、
（ｂ）小分葉筋線維数の減少、
（ｃ）内核を有する線維数の減少、
（ｄ）筋内膜結合組織含有量の減少、
（ｅ）筋萎縮の補正、及び
（ｆ）筋力生成の増加のうちの一つ以上が生じる、項目３１に記載の使用。
（項目３３）
前記筋線維が、遅収縮性酸化（ＳＴＯ）筋線維、速収縮性酸化（ＦＴＯ）筋線維、及び速収縮性解糖（ＦＴＧ）線維のうちの一つ以上を含む、項目３２に記載の使用。
（項目３４）
前記薬剤による前記治療によって、
（ａ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％、又は４０％の１ｍｍ ２ 当たりの総筋線維数の減少
（ｂ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％の筋線維径の増加
（ｃ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又は４２％の１ｍｍ ２ 当たりのＳＴＯ筋線維数の減少
（ｄ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＳＴＯ筋線維径の増加
（ｅ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％の１ｍｍ ２ 当たりのＦＴＯ筋線維数の減少
（ｆ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％のＦＴＯ筋線維径の増加
（ｇ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％の１ｍｍ ２ 当たりのＦＴＧ筋線維数の減少及び
（ｈ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＦＴＧ筋線維径の増加のうちの一つ以上が生じる、項目３１～３３のいずれか一項に記載の使用。
（項目３５）
前記薬剤が、筋肉内注射又は静脈内注射による投与のために製剤化される、項目３１～３４のいずれか一項に記載の使用。
（項目３６）
前記薬剤による治療後、前記対象の前記心筋が、項目１～１７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ又は項目１８に記載の組成物から発現される最小又は低カルパイン３タンパク質を示す、項目３１～３５のいずれか一項に記載の使用。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
第一のＡＡＶ逆位末端配列（ＩＴＲ）、プロモーター、カルパイン３（ＣＡＰＮ３）活性を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列、及び第二のＡＡＶ ＩＴＲを含むポリヌクレオチドを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）。
（項目２）
ＣＡＰＮ３活性を有する前記タンパク質をコードする前記ヌクレオチド配列が、配列番号２と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である、項目１に記載のｒＡＡＶ。
（項目３）
ＣＡＰＮ３活性を有する前記タンパク質をコードする前記ヌクレオチド配列が、配列番号２と少なくとも９５％同一である、項目１又は２に記載のｒＡＡＶ。
（項目４）
ＣＡＰＮ３活性を有する前記タンパク質をコードする前記ヌクレオチド配列が、配列番号２の配列を含む、項目１～３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目５）
ＣＡＰＮ３活性を有する前記タンパク質が、配列番号７と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目６）
ＣＡＰＮ３活性を有する前記タンパク質が、配列番号７と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目７）
ＣＡＰＮ３活性を有する前記タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含む、項目１～４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目８）
前記ポリヌクレオチドは、配列番号１と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である配列を含む、項目１～７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目９）
前記ポリヌクレオチドが、配列番号１と少なくとも９５％同一である配列を含む、項目１～７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目１０）
前記ポリヌクレオチドが、配列番号１の配列を含む、項目１～７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目１１）
前記プロモーターが筋特異的プロモーターである、項目１～１０のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目１２）
前記筋特異的プロモーターは、ヒト骨格アクチン遺伝子要素、心臓アクチン遺伝子要素、デスミンプロモーター、骨格アルファ－アクチン（ＡＳＫＡ）プロモーター、トロポニンＩ（ＴＮＮＩ２）プロモーター、筋細胞特異的エンハンサー結合因子ｍｅｆ結合要素、筋クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモーター、切断されたＭＣＫ（ｔＭＣＫ）プロモーター、ミオシン重鎖（ＭＨＣ）プロモーター、ハイブリッドａ－ミオシン重鎖エンハンサー／ＭＣＫエンハンサープロモーター（ＭＨＣＫ７）プロモーター、Ｃ５－１２プロモーター、マウスクレアチンキナーゼエンハンサー要素、骨格速収縮性トロポニンｃ遺伝子要素、遅収縮性心筋トロポニンｃ遺伝子要素、遅収縮性トロポニンｉ遺伝子要素、低酸素誘導性核因子（ＨＩＦ）応答要素（ＨＲＥ）、ステロイド誘発性要素及び糖質コルチコイド応答要素（ｇｒｅ）の一つ以上を含む、項目１１に記載のｒＡＡＶ。
（項目１３）
前記筋特異的プロモーターが、ＭＣＫプロモーター、ｔＭＣＫプロモーター、又はＭＨＣＫ７プロモーターである、項目１１に記載のｒＡＡＶ。
（項目１４）
前記筋特異的プロモーターが、配列番号３のヌクレオチド配列を含む切断されたＭＣＫプロモーターである、項目１１に記載のｒＡＡＶ。
（項目１５）
前記第一及び第二のＡＡＶ逆位末端配列が、ＡＡＶ２逆位末端配列である、項目１～１４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目１６）
前記ｒＡＡＶが、ＡＡＶ－１、ＡＡＶ－２、ＡＡＶ－３、ＡＡＶ－４、ＡＡＶ－５、ＡＡＶ－６、ＡＡＶ－７、ＡＡＶ－８、ＡＡＶ－９、ＡＡＶ－１０、ＡＡＶ－１１、ＡＡＶ－１２、ＡＡＶ－１３、ＡＡＶ ｒｈ．７４及びＡＡＶ ｒｈ．１０カプシドタンパク質のうちの一つ以上を含む、項目１～１５のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目１７）
前記ｒＡＡＶが、ｒｈ．７４カプシドタンパク質又はＡＡＶ９カプシドタンパク質を含む、項目１６のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
（項目１８）
項目１～１７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶを含む組成物。
（項目１９）
項目１～１７のいずれか一項に記載の治療有効量のｒＡＡＶ又は項目１８に記載の組成物を対象に投与することを含む、前記対象における肢帯型筋ジストロフィー２Ａを治療する方法。
（項目２０）
前記治療によって、
（ａ）筋線維径の増加、
（ｂ）小分葉筋線維数の減少、
（ｃ）内核を有する線維数の減少、
（ｄ）筋内膜結合組織含有量の減少、
（ｅ）筋萎縮の補正、及び
（ｆ）筋力生成の増加のうちの一つ以上が生じる、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記筋線維が、遅収縮性酸化（ＳＴＯ）筋線維、速収縮性酸化（ＦＴＯ）筋線維、及び速収縮性解糖（ＦＴＧ）線維のうちの一つ以上を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記治療によって、
（ａ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％、又は４０％の１ｍｍ ２ 当たりの総筋線維数の減少
（ｂ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％の筋線維径の増加
（ｃ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又は４２％の１ｍｍ ２ 当たりのＳＴＯ筋線維数の減少
（ｄ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＳＴＯ筋線維径の増加
（ｅ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％の１ｍｍ ２ 当たりのＦＴＯ筋線維数の減少
（ｆ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％のＦＴＯ筋線維径の増加
（ｇ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％の１ｍｍ ２ 当たりのＦＴＧ筋線維数の減少及び
（ｈ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＦＴＧ筋線維径の増加のうちの一つ以上が生じる、項目１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記投与が、筋肉内注射又は静脈内注射によるものである、項目１９～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記対象の心筋が、項目１～１７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ又は項目１８に記載の組成物から発現される最小又は低カルパイン３タンパク質を示す、項目１９～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
項目１～１７のいずれか一項に記載の治療有効量のｒＡＡＶ又は項目１８に記載の組成物を含む、肢帯型筋ジストロフィー２Ａを治療するための組成物。
（項目２６）
前記組成物による前記治療によって、
（ａ）筋線維径の増加、
（ｂ）小分葉筋線維数の減少、
（ｃ）内核を有する線維数の減少、
（ｄ）筋内膜結合組織含有量の減少、
（ｅ）筋萎縮の補正、及び
（ｆ）筋力生成の増加のうちの一つ以上が生じる、項目２５に記載の組成物。
（項目２７）
前記筋線維が、遅収縮性酸化（ＳＴＯ）筋線維、速収縮性酸化（ＦＴＯ）筋線維、及び速収縮性解糖（ＦＴＧ）線維のうちの一つ以上を含む、項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
前記組成物による前記治療によって、
（ａ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％、又は４０％の１ｍｍ ２ 当たりの総筋線維数の減少
（ｂ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％の筋線維径の増加
（ｃ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又は４２％の１ｍｍ ２ 当たりのＳＴＯ筋線維数の減少
（ｄ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＳＴＯ筋線維径の増加
（ｅ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％の１ｍｍ ２ 当たりのＦＴＯ筋線維数の減少
（ｆ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％のＦＴＯ筋線維径の増加
（ｇ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％の１ｍｍ ２ 当たりのＦＴＧ筋線維数の減少及び
（ｈ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＦＴＧ筋線維径の増加のうちの一つ以上が生じる、項目２５～２７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２９）
前記組成物が、筋肉内注射又は静脈内注射による投与のために製剤化される、項目２５～２８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３０）
前記組成物による治療後、前記対象の前記心筋が、項目１～１７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ又は項目１８に記載の組成物から発現される最小又は低カルパイン３タンパク質を示す、項目２５～２８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３１）
肢帯型筋ジストロフィー２Ａの前記治療のための薬剤の調製のための、項目１～１７のいずれか一項に記載の治療有効量のｒＡＡＶ又は項目１８に記載の組成物の使用。
（項目３２）
前記薬剤による前記治療によって、
（ａ）筋線維径の増加、
（ｂ）小分葉筋線維数の減少、
（ｃ）内核を有する線維数の減少、
（ｄ）筋内膜結合組織含有量の減少、
（ｅ）筋萎縮の補正、及び
（ｆ）筋力生成の増加のうちの一つ以上が生じる、項目３１に記載の使用。
（項目３３）
前記筋線維が、遅収縮性酸化（ＳＴＯ）筋線維、速収縮性酸化（ＦＴＯ）筋線維、及び速収縮性解糖（ＦＴＧ）線維のうちの一つ以上を含む、項目３２に記載の使用。
（項目３４）
前記薬剤による前記治療によって、
（ａ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％、又は４０％の１ｍｍ ２ 当たりの総筋線維数の減少
（ｂ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％の筋線維径の増加
（ｃ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又は４２％の１ｍｍ ２ 当たりのＳＴＯ筋線維数の減少
（ｄ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＳＴＯ筋線維径の増加
（ｅ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％の１ｍｍ ２ 当たりのＦＴＯ筋線維数の減少
（ｆ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％のＦＴＯ筋線維径の増加
（ｇ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％の１ｍｍ ２ 当たりのＦＴＧ筋線維数の減少及び
（ｈ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＦＴＧ筋線維径の増加のうちの一つ以上が生じる、項目３１～３３のいずれか一項に記載の使用。
（項目３５）
前記薬剤が、筋肉内注射又は静脈内注射による投与のために製剤化される、項目３１～３４のいずれか一項に記載の使用。
（項目３６）
前記薬剤による治療後、前記対象の前記心筋が、項目１～１７のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ又は項目１８に記載の組成物から発現される最小又は低カルパイン３タンパク質を示す、項目３１～３５のいずれか一項に記載の使用。
Claims (24)
- 第一のＡＡＶ逆位末端配列（ＩＴＲ）、プロモーター、配列番号２のヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列、及び第二のＡＡＶ ＩＴＲを含むポリヌクレオチドを含む組換えアデノ随伴ウイルスｒｈ．７４（ｒＡＡＶｒｈ．７４）。
- 前記ポリヌクレオチドは、配列番号１と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である配列を含む、請求項１に記載のｒＡＡＶｒｈ．７４。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号１と少なくとも９５％同一である配列を含む、請求項１または２に記載のｒＡＡＶｒｈ．７４。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号１の配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶｒｈ．７４。
- 前記プロモーターが筋特異的プロモーターである、請求項１～４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶｒｈ．７４。
- 前記筋特異的プロモーターは、ヒト骨格アクチン遺伝子要素、心臓アクチン遺伝子要素、デスミンプロモーター、骨格アルファ－アクチン（ＡＳＫＡ）プロモーター、トロポニンＩ（ＴＮＮＩ２）プロモーター、筋細胞特異的エンハンサー結合因子（ＭＥＦ）結合要素、筋クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモーター、切断されたＭＣＫ（ｔＭＣＫ）プロモーター、ミオシン重鎖（ＭＨＣ）プロモーター、ハイブリッドａ－ミオシン重鎖エンハンサー／ＭＣＫエンハンサープロモーター（ＭＨＣＫ７）プロモーター、Ｃ５－１２プロモーター、マウスクレアチンキナーゼエンハンサー要素、骨格速収縮性トロポニンＣ遺伝子要素、遅収縮性心筋トロポニンＣ遺伝子要素、遅収縮性トロポニンＩ遺伝子要素、低酸素誘導性核因子（ＨＩＦ）応答要素（ＨＲＥ）、ステロイド誘発性要素及び糖質コルチコイド応答要素（ＧＲＥ）の一つ以上を含む、請求項５に記載のｒＡＡＶｒｈ．７４。
- 前記筋特異的プロモーターが、ＭＣＫプロモーター、ｔＭＣＫプロモーター、又はＭＨＣＫ７プロモーターである、請求項６に記載のｒＡＡＶｒｈ．７４。
- 前記筋特異的プロモーターが、配列番号３のヌクレオチド配列を含む切断されたＭＣＫプロモーターである、請求項６に記載のｒＡＡＶｒｈ．７４。
- 前記第一及び第二のＡＡＶ逆位末端配列が、ＡＡＶ２逆位末端配列である、請求項１～８のいずれか一項に記載のｒＡＡＶｒｈ．７４。
- 第一のＡＡＶ逆位末端配列（ＩＴＲ）、ｔＭＣＫプロモーター、カルパイン３（ＣＡＰＮ３）活性を有するタンパク質をコードする配列番号２のヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列、及び第二のＡＡＶ ＩＴＲを含むポリヌクレオチドを含む組換えアデノ随伴ウイルスｒｈ．７４（ｒＡＡＶｒｈ．７４）。
- 前記ｔＭＣＫプロモーターが、配列番号３のヌクレオチド配列を含む、請求項１０に記載のｒＡＡＶｒｈ．７４。
- 請求項１～１１のいずれか一項に記載のｒＡＡＶｒｈ．７４を含む組成物。
- 請求項１～１１のいずれか一項に記載の治療有効量のｒＡＡＶ又は請求項１２に記載の組成物を含む、肢帯型筋ジストロフィー２Ａを治療するための組成物。
- 前記組成物による前記治療によって、
（ａ）筋線維径の増加、
（ｂ）小分葉筋線維数の減少、
（ｃ）内核を有する線維数の減少、
（ｄ）筋内膜結合組織含有量の減少、
（ｅ）筋萎縮の補正、及び
（ｆ）筋力生成の増加のうちの一つ以上が生じる、請求項１３に記載の組成物。 - 前記筋線維が、遅収縮性酸化（ＳＴＯ）筋線維、速収縮性酸化（ＦＴＯ）筋線維、及び速収縮性解糖（ＦＴＧ）線維のうちの一つ以上を含む、請求項１４に記載の組成物。
- 前記組成物による前記治療によって、
（ａ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％、又は４０％の１ｍｍ２当たりの総筋線維数の減少
（ｂ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％の筋線維径の増加
（ｃ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又は４２％の１ｍｍ２当たりのＳＴＯ筋線維数の減少
（ｄ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＳＴＯ筋線維径の増加
（ｅ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％の１ｍｍ２当たりのＦＴＯ筋線維数の減少
（ｆ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％のＦＴＯ筋線維径の増加
（ｇ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％の１ｍｍ２当たりのＦＴＧ筋線維数の減少及び
（ｈ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＦＴＧ筋線維径の増加のうちの一つ以上が生じる、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記組成物が、筋肉内注射又は静脈内注射による投与のために製剤化される、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物による治療後、前記対象の前記心筋が、前記ｒＡＡＶｒｈ．７４から発現される最小又は低カルパイン３タンパク質を示す、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の組成物。
- 肢帯型筋ジストロフィー２Ａの前記治療のための薬剤の調製のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の治療有効量のｒＡＡＶ又は請求項１２に記載の組成物の使用。
- 前記薬剤による前記治療によって、
（ａ）筋線維径の増加、
（ｂ）小分葉筋線維数の減少、
（ｃ）内核を有する線維数の減少、
（ｄ）筋内膜結合組織含有量の減少、
（ｅ）筋萎縮の補正、及び
（ｆ）筋力生成の増加のうちの一つ以上が生じる、請求項１９に記載の使用。 - 前記筋線維が、遅収縮性酸化（ＳＴＯ）筋線維、速収縮性酸化（ＦＴＯ）筋線維、及び速収縮性解糖（ＦＴＧ）線維のうちの一つ以上を含む、請求項２０に記載の使用。
- 前記薬剤による前記治療によって、
（ａ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％、又は４０％の１ｍｍ２当たりの総筋線維数の減少
（ｂ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％の筋線維径の増加
（ｃ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又は４２％の１ｍｍ２当たりのＳＴＯ筋線維数の減少
（ｄ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＳＴＯ筋線維径の増加
（ｅ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％の１ｍｍ２当たりのＦＴＯ筋線維数の減少
（ｆ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、又は２０％のＦＴＯ筋線維径の増加
（ｇ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％の１ｍｍ２当たりのＦＴＧ筋線維数の減少及び
（ｈ）投与４週後までに、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％のＦＴＧ筋線維径の増加のうちの一つ以上が生じる、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の使用。 - 前記薬剤が、筋肉内注射又は静脈内注射による投与のために製剤化される、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤による治療後、前記対象の前記心筋が、請求項１～１１のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ又は請求項１２に記載の組成物から発現される最小又は低カルパイン３タンパク質を示す、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の使用。
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