JPWO2019236957A5

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Publication number: JPWO2019236957A5
Application number: JP2020568253A
Authority: JP
Publication date: 2022-06-09

Claims

置換ピロール、フラン、またはチオフェン環を含むＰＲＣ１阻害剤。
式（Ｉ）を含み、

式中、Ｒ^１が、芳香環、複素芳香環、置換芳香環、または置換複素芳香環であり、
Ｒ^２が、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖等）、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ^３が、芳香環、複素芳香環、置換芳香環、または置換複素芳香環であり、Ｒ^４が、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ等）、アルコール、テトラゾール、エステル、アミド、スルホンアミド、スルホン、ホスホネート、複素環等、またはカルボン酸の生物学的等価体であり、Ｘが、ＮＨ、ＮＲ^５、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ^５が、存在する場合、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ_３）、（ＣＨ_２）_１－６－ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_１－６－ＯＨ、ＮＨ_２、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドである、
請求項１に記載のＰＲＣ１阻害剤。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、表Ａの化合物に図示される対応する置換基のうちのいずれかである。
任意の好適な組み合わせで、前記表Ａの化合物のうちの１つまたは複数の置換基を示すピロール、フラン、またはチオフェン環を含む、請求項２に記載のＰＲＣ１阻害剤。
前記表Ａの化合物を含む、請求項３に記載のＰＲＣ１阻害剤。
式（ＩＩ）を含み、

式中、Ａ、Ａ’、Ｅ、及びＥ’が独立して、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール環（例えば、表１の環、フェニル環等）から選択され、前記環が連結して、表２の二環式環系等の任意の好適な二環式環系（ＡＡ’及びＥＥ’）、表１の環（またはフェニル環）を表２の二環式環と組み合わせることによって作製される任意の好適な三環式環）を形成し、
Ｒ^２が、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル等））、ハロアルキル（例えば、モノフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、ジフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、トリフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル等）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ^４が、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_１－５ＣＯＯＨ等）、アルコール（例えば、－ＯＨ、（ＣＨ_２）_１－６ＯＨ等）、テトラゾール、エステル、アミド、－（ＣＨ_２）_１－５Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、スルホンアミド、－（ＣＨ_２）_０－５ＳＯ_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－５ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、スルホン、ホスホネート、複素環等、またはカルボン酸の生物学的等価体であり、Ｘが、ＮＨ、ＮＲ^５、Ｏ、またはＳであり、
Ｘが、ＮＨ、ＮＲ^５、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ^５が、存在する場合、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ_３）、（ＣＨ_２）_１－６－ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_１－６－ＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_１－６－ＳＯ_２ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_１－６－ＯＨ、ＮＨ_２、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドであり、
Ｒ^Ａ１－５、Ｒ^{Ａ’１－５}、Ｒ^Ｅ１－５、及びＲ^{Ｅ’１－５}が、不在であっても、存在してもよく、前記二環式環系上の任意の位置に位置してもよく、１つよりも多くの位置に同時に存在してもよく、存在する場合、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ_１～Ｃ_８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、－ＣＦ_３等）、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ等）、－ＯＣＦ_３、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_１－６ＯＨ、エーテル（例えば、－（ＣＨ_２）_１－５Ｏ（ＣＨ_２）_１－５ＣＨ_３等）、－ＯＲ^６、－（ＣＨ_２）_１－６ＯＲ^６、アミド（例えば、－（ＣＨ_２）_０－６ＣＯＮＨ_２）、置換アミド（例えば、－（ＣＨ_２）_０－５ＮＨＣＯＲ^６（例えば、化合物１７６～１８０）、－（ＣＨ_２）_０－５ＣＯＮＨＲ^６（例えば、化合物１９８～２００））－ＮＨ_２、置換アミン（－ＮＨＲ^６）、－（ＣＨ_２）_１－６ＮＨＲ^６、－（ＣＨ_２）_０－６ＳＲ^６、カルボキシ（例えば、－（ＣＨ_２）_０－６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、－（ＣＨ_２）_０－６ＳＯ_２ＮＨ_２）、置換スルホンアミド（例えば、－（ＣＨ_２）_０－６ＳＯ_２ＮＨＲ^６）、－（ＣＨ_２）_０－６ＳＯ_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_０－６ＳＯ_２ＣＨ_２Ｒ^６、－ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^６、－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２Ｒ^６、スルホン、ホスホネート、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン等）、または表１の任意の好適な環から選択され、
Ｒ^６が、存在する場合、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ_１～Ｃ_８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、－ＣＦ_３等）、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、－（ＣＨ_２）_１－６ＯＨ、エーテル（例えば、－（ＣＨ_２）_１－５Ｏ（ＣＨ_２）_１－５ＣＨ_３等）、アミド（例えば、－（ＣＨ_２）_１－６ＣＯＮＨ_２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８飽和非芳香環、Ｃ_３～Ｃ_８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）、または表１の任意の好適な環等である、
請求項１に記載のＰＲＣ１阻害剤。
Ａ、Ａ’、Ｅ、及びＥ’が独立して、前記表１の環から選択される、請求項５に記載のＰＲＣ１阻害剤。
ＡＡ’及びＥＥ’が独立して、前記表２の二環式環系から選択される、請求項５に記載のＰＲＣ１阻害剤。
式（ＩＩＩ）を含み、

式中、Ｒ^２が、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル等））、ハロアルキル（例えば、モノフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、ジフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、トリフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル等）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ^４が、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_１－５ＣＯＯＨ等）、アルコール（例えば、－ＯＨ、（ＣＨ_２）_１－６ＯＨ等）、テトラゾール、エステル、アミド、－（ＣＨ_２）_１－５Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、スルホンアミド、－（ＣＨ_２）_０－５ＳＯ_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－５ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、スルホン、ホスホネート、複素環等、またはカルボン酸の生物学的等価体であり、
Ｘが、ＮＨ、ＮＲ^５、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ^５が、存在する場合、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ_３）、（ＣＨ_２）_１－６－ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_１－６－ＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_１－６－ＳＯ_２ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_１－６－ＯＨ、ＮＨ_２、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドであり、
Ｒ^Ａ１－３、Ｒ^{Ａ’１－３}、Ｒ^Ｅ１－３、及びＲ^{Ｅ’１－３}が、不在であっても、存在してもよく、前記二環式環系上の任意の位置に位置してもよく、１つよりも多くの位置に同時に存在してもよく、存在する場合、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ_１～Ｃ_８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、－ＣＦ_３等）、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ等）、－ＯＣＦ_３、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_１－６ＯＨ、エーテル（例えば、－（ＣＨ_２）_１－５Ｏ（ＣＨ_２）_１－５ＣＨ_３等）、－ＯＲ^６、－（ＣＨ_２）_１－６ＯＲ^６、アミド（例えば、－（ＣＨ_２）_０－６ＣＯＮＨ_２）、置換アミド（例えば、－（ＣＨ_２）_０－５ＮＨＣＯＲ^６（例えば、化合物１７６～１８０）、－（ＣＨ_２）_０－５ＣＯＮＨＲ^６（例えば、化合物１９８～２００））－ＮＨ_２、置換アミン（－ＮＨＲ^６）、－（ＣＨ_２）_１－６ＮＨＲ^６、－（ＣＨ_２）_０－６ＳＲ^６、カルボキシ（例えば、－（ＣＨ_２）_０－６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、－（ＣＨ_２）_０－６ＳＯ_２ＮＨ_２）、置換スルホンアミド（例えば、－（ＣＨ_２）_０－６ＳＯ_２ＮＨＲ^６）、－（ＣＨ_２）_０－６ＳＯ_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_０－６ＳＯ_２ＣＨ_２Ｒ^６、－ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^６、－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２Ｒ^６、スルホン、ホスホネート、－ＳＨ、－ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン等）、または表１の任意の好適な環から選択され、前記Ａ及びＥ環系の５員部分が独立して、飽和５員環、芳香族５員環（例えば、前記環の芳香族的特性をもたらす１つまたは複数の二重結合を含む）から選択され、
Ｒ^６が、存在する場合、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ_１～Ｃ_８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、－ＣＦ_３等）、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、－（ＣＨ_２）_１－６ＯＨ、エーテル（例えば、－（ＣＨ_２）_１－５Ｏ（ＣＨ_２）_１－５ＣＨ_３等）、アミド（例えば、－（ＣＨ_２）_１－６ＣＯＮＨ_２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_３～Ｃ_８飽和非芳香環、Ｃ_３～Ｃ_８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）、または表１の任意の好適な環等であり、Ａ^１－３及びＥ^１－３が独立して、ＣＨ_２、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、Ａ^１－３及び／またはＥ^１－３のうちの各々２つが独立して、ＣＨ_２またはＣＨであり、かつ１つが、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、Ａ^１－３及び／またはＥ^１－３のうちの各々１つが独立して、ＣＨ_２またはＣＨであり、かつ２つが、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｅ^４が、ＣＨ及びＮから選択される、
請求項１に記載のＰＲＣ１阻害剤。
前記表Ａの化合物に図示される置換基の任意の組み合わせを含む、請求項５～８のいずれか１項に記載のＰＲＣ１阻害剤。
前記化合物が、前記表Ａの化合物から選択される、請求項７に記載のＰＲＣ１阻害剤。
請求項１～１０のいずれか１項に記載のＰＲＣ１阻害剤と、薬学的に許容可能な担体とを含む、薬学的組成物。
前記薬学的組成物が、経口投与用に製剤化されている、請求項１１に記載の薬学的組成物。
前記薬学的組成物が、注射用に製剤化されている、請求項１１に記載の薬学的組成物。
有効量の請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１～１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物によりＰＲＣ１を阻害する方法。
ＰＲＣ１活性が、前記化合物または前記薬学的組成物のＰＲＣ１への結合によって阻害される、請求項１４に記載の方法。
対象を治療するために前記対象に投与されるための、請求項１１に記載の薬学的組成物。
疾患の治療のための請求項１１に記載の薬学的組成物。
前記疾患が、がんである、請求項１７に記載の薬学的組成物。
前記疾患または病態が、白血病、血液悪性腫瘍、固形腫瘍癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌、または甲状腺癌を含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
前記薬学的組成物が、追加の治療薬と共投与される、請求項１９に記載の薬学的組成物。
対象が、ヒトである、請求項２０に記載の薬学的組成物。