JPWO2019183546A5

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Publication number: JPWO2019183546A5
Application number: JP2020551349A
Authority: JP
Publication date: 2022-02-17

Description

受容体結合試験は、実施例1の化合物が、非重水素化式Qの化合物と実質的に同じ受容体結合プロファイルを示すことを示している（例えば、セロトニン受容体（例えば5-HT_2A）、ドーパミン受容体（例えばD2）およびセロトニントランスポーター結合を含む）。
本発明は、以下の態様および実施態様を含む。
[1] 式I：

で示され、式中、R ¹ およびR ² の少なくとも一方または両方がDである、遊離または塩形態の化合物。
[2] 式II：

で示され、式中、R ¹ およびR ² の少なくとも一方または両方がDである、遊離または塩形態の化合物。
[3] 式III：

で示され、式中、R ¹ およびR ² の少なくとも一方または両方がDである、遊離または塩形態の化合物。
[4] 式IV：

［式中、
R ¹ は、CH ₃ またはCD ₃ であり；
R ² およびR ³ は、両方Hまたは両方Dのいずれかであり；
ただし、R ¹ がCH ₃ であるとき、R ² およびR ³ は、両方Dである］
で示される、遊離または塩形態の化合物。
[5] R ¹ がHであり、R ² がDである、[1]～[4]のいずれかに記載の化合物。
[6] R ¹ およびR ² が両方Dである、[1]～[4]のいずれかに記載の化合物。
[7] 化合物が塩形態である、[1]～[6]のいずれかに記載の化合物。
[8] 塩がトルエンスルホン酸付加塩である、[7]に記載の化合物。
[9] 構造の指定された重水素の位置に重水素が天然より実質的に多く組み込まれている、[1]～[8]のいずれかに記載の化合物。
[10] 遊離または医薬的に許容される塩形態の[1]～[9]のいずれかに記載の化合物を、医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
[11] 治療有効量の、遊離または医薬的に許容される塩形態の[1]～[9]のいずれかに記載の化合物、または[10]に記載の医薬組成物を、治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、中枢神経系障害の治療または予防方法。
[12] 障害が、肥満、不安、うつ病（例えば難治性うつ病およびMDD）、精神病、統合失調症、睡眠障害（特に統合失調症および他の精神および神経疾患に関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭痛に関連する状態、社会恐怖症、激越、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症における激越および関連する自閉症障害、消化管障害、例えば消化管運動の機能不全、外傷後ストレス障害、衝動制御障害、間欠性爆発性障害からなる群より選択される、[11]に記載の方法。
[13] 障害が、認知症に関連する1つ以上の障害、例えば老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭葉変性症、進行性核上性麻痺、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢者うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症およびプリオン病、自閉症および注意欠陥・多動性障害を含む、軽度の認知障害および認知症性疾患に関連する障害である、[11]に記載の方法。
[14] 障害が、セロトニン5-HT _2A 、ドーパミンD ₂ および／またはセロトニン再取り込みトランスポーター（SERT）経路の1つに関連する障害である、[11]に記載の方法。
[15] 中枢神経系障害が、精神病、例えば統合失調症、妄想性障害、精神病を伴う大うつ病、精神病症状を伴う双極性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調症情動障害または病状もしくは物質使用により引き起こされる精神病の残遺症状であり、好ましくは、患者が、統合失調症の残遺症状に罹患している、[11]～[14]のいずれかに記載の方法。
[16] 残遺症状が、陰性症状、例えば情動鈍麻、感情的引きこもり、乏しい対人関係、受動的または無気力な社会的離脱、抽象的な思考の困難、自発性および会話の流れの欠如および固定観念的思考；一般的な精神病理学的症状、例えば身体的懸念、不安、罪悪感、緊張感、衒奇症な動作と姿勢、うつ病、運動遅滞、非協力性、異常な思考内容、見当識障害、注意力不足、判断力および洞察力の欠如、意志の乱れ、衝動制御不足、先入観および積極的な社会的回避；認知障害および睡眠障害（例えば不眠症）より選択される、[15]に記載の方法。
[17] 1つ以上の他の治療薬、例えば更なる抗精神病薬および／または抗うつ薬および／または睡眠薬の投与をさらに含む、[11]～[16]のいずれかに記載の方法。
[18] 1つ以上の他の治療薬が、遊離または医薬的に許容される塩形態の、抗うつ薬、例えばGABA活性を調節する（例えば、活性を増強し、GABA伝達の促進する）化合物、GABA-Bアゴニスト、5-HTモジュレーター（例えば、5-HT _1A アゴニスト、5-HT _2A アンタゴニスト、5-HT _2A インバースアゴニストなど）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネルモジュレーター（例えばブロッカー）、セロトニン-2受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害薬（SARI）、5-HT ₆ アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、H3アゴニスト、ノルアドレナリンアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、CRHアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン-1薬；および抗精神病薬、例えば非定型抗精神病薬より選択される、[17]に記載の方法。
[19] 1つ以上の他の治療薬が、遊離または医薬的に許容される塩形態の、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルピリド、ゾテピン、セルチンドールより選択される抗精神病薬である、[17]～[18]のいずれかに記載の方法。
[20] 1つ以上の他の治療薬が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラフェキシンの1つ以上より選択される抗うつ薬である、[17]～[19]のいずれかに記載の方法。
[21] 1つ以上の他の治療薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）および三環系抗うつ薬より選択される抗うつ薬である、[17]～[20]のいずれかに記載の方法。
[22] 抗うつ薬が、SSRIである、[21]に記載の方法。

Claims

式I：

で示され、式中、R¹およびR²の少なくとも一方または両方がDである、遊離または塩形態の化合物。
式II：

で示され、式中、R¹およびR²の少なくとも一方または両方がDである、遊離または塩形態の化合物。
式III：

で示され、式中、R¹およびR²の少なくとも一方または両方がDである、遊離または塩形態の化合物。
式IV：

で示され、式中、R ¹ およびR ² の少なくとも一方または両方がDである、遊離または塩形態の化合物。
R¹がHであり、R²がDである、請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物。
R¹およびR²が両方Dである、請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が塩形態である、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
塩がトルエンスルホン酸付加塩である、請求項7に記載の化合物。
構造の指定された重水素の位置に重水素が天然より実質的に多く組み込まれている、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物。
遊離または医薬的に許容される塩形態の請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物を、医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
遊離または医薬的に許容される塩形態の請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物、または請求項10に記載の医薬組成物を含む、中枢神経系障害の治療または予防のための医薬。
障害が、肥満、不安、うつ病（例えば難治性うつ病およびMDD）、精神病、統合失調症、睡眠障害（特に統合失調症および他の精神および神経疾患に関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭痛に関連する状態、社会恐怖症、激越、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症における激越および関連する自閉症障害、消化管障害、例えば消化管運動の機能不全、外傷後ストレス障害、衝動制御障害、間欠性爆発性障害からなる群より選択される、請求項11に記載の医薬。
障害が、認知症に関連する1つ以上の障害、例えば老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭葉変性症、進行性核上性麻痺、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢者うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症およびプリオン病、自閉症および注意欠陥・多動性障害を含む、軽度の認知障害および認知症性疾患に関連する障害である、請求項11に記載の医薬。
障害が、セロトニン5-HT_2A、ドーパミンD₂および／またはセロトニン再取り込みトランスポーター（SERT）経路の1つに関連する障害である、請求項11に記載の医薬。
中枢神経系障害が、精神病、例えば統合失調症、妄想性障害、精神病を伴う大うつ病、精神病症状を伴う双極性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調症情動障害または病状もしくは物質使用により引き起こされる精神病の残遺症状であり、好ましくは、患者が、統合失調症の残遺症状に罹患している、請求項11～14のいずれか一項に記載の医薬。
残遺症状が、陰性症状、例えば情動鈍麻、感情的引きこもり、乏しい対人関係、受動的または無気力な社会的離脱、抽象的な思考の困難、自発性および会話の流れの欠如および固定観念的思考；一般的な精神病理学的症状、例えば身体的懸念、不安、罪悪感、緊張感、衒奇症な動作と姿勢、うつ病、運動遅滞、非協力性、異常な思考内容、見当識障害、注意力不足、判断力および洞察力の欠如、意志の乱れ、衝動制御不足、先入観および積極的な社会的回避；認知障害および睡眠障害（例えば不眠症）より選択される、請求項15に記載の医薬。
1つ以上の他の治療薬、例えば更なる抗精神病薬および／または抗うつ薬および／または睡眠薬をさらに含む、請求項11～16のいずれか一項に記載の医薬。
1つ以上の他の治療薬が、遊離または医薬的に許容される塩形態の、抗うつ薬、例えばGABA活性を調節する（例えば、活性を増強し、GABA伝達の促進する）化合物、GABA-Bアゴニスト、5-HTモジュレーター（例えば、5-HT_1Aアゴニスト、5-HT_2Aアンタゴニスト、5-HT_2Aインバースアゴニストなど）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネルモジュレーター（例えばブロッカー）、セロトニン-2受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害薬（SARI）、5-HT₆アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、H3アゴニスト、ノルアドレナリンアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、CRHアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン-1薬；および抗精神病薬、例えば非定型抗精神病薬より選択される、請求項17に記載の医薬。
1つ以上の他の治療薬が、遊離または医薬的に許容される塩形態の、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルピリド、ゾテピン、セルチンドールより選択される抗精神病薬である、請求項17または18に記載の医薬。
1つ以上の他の治療薬が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラフェキシンの1つ以上より選択される抗うつ薬である、請求項17～19のいずれか一項に記載の医薬。
1つ以上の他の治療薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）および三環系抗うつ薬より選択される抗うつ薬である、請求項17～20のいずれか一項に記載の医薬。
抗うつ薬が、SSRIである、請求項21に記載の医薬。