JPWO2019177061A1 - 核酸複合体 - Google Patents
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Abstract
標的転写産物の一部にハイブリダイズし、標的転写産物に対してアンチセンス効果を有する第1核酸鎖と、第1核酸鎖に相補的な塩基配列を含み、ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体と結合している第2核酸鎖がアニールしてなる二本鎖の核酸複合体を提供する。
Description
近年、核酸医薬と呼ばれる医薬品の現在進行中の開発において、オリゴヌクレオチドが関心を集めており、また特に、標的遺伝子の高い選択性及び低毒性の点から考えて、アンチセンス法を利用する核酸医薬の開発が積極的に進められている。アンチセンス法とは、標的遺伝子より転写されたmRNAやmiRNAの部分配列を標的センス鎖として、それに相補的なオリゴヌクレオチド(アンチセンスオリゴヌクレオチド:本明細書ではしばしば「ASO(AntiSense Oligonucleotide)」と表記する)を細胞に導入することによって、標的遺伝子によってコードされたタンパク質の発現やmiRNAの活性を選択的に改変又は阻害することを含む方法である。
(2)前記ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体が一般式Iで表される、(1)に記載の核酸複合体又はその塩。
(3)前記R1及びR2が、それぞれ独立に、C15〜C19のアルキル基、又はC17のアルケニル基である、(2)に記載の核酸複合体又はその塩。
(4)前記ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体が一般式XV〜XXIIで表される、(1)〜(3)のいずれかに記載の核酸複合体又はその塩。
(6)前記第2核酸鎖の5'末端に、前記リンカーを介してホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体が結合している、(5)に記載の核酸複合体。
(7)前記リンカー結合された前記ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体が一般式IIIで表される、(5)又は(6)に記載の核酸複合体又はその塩。
(8)前記第1核酸鎖が少なくとも4個の連続するデオキシリボヌクレオシドを含む、(1)〜(7)のいずれかに記載の核酸複合体又はその塩。
(9)前記第1核酸鎖がギャップマーである、(1)〜(8)のいずれかに記載の核酸複合体又はその塩。
(10)前記ギャップマーがLNA/DNAギャップマーである、(9)に記載の核酸複合体又はその塩。
(11)前記第2核酸鎖が前記第1核酸鎖中の少なくとも4個の連続するデオキシリボヌクレオシドに相補的な、少なくとも4個の連続するリボヌクレオシドを含む、(8)〜(10)のいずれかに記載の核酸複合体又はその塩。
(12)前記第1核酸鎖がミックスマーである、(1)〜(7)のいずれかに記載の核酸複合体又はその塩。
(13)前記第1核酸鎖が13〜20塩基長である、(1)〜(12)のいずれかに記載の核酸複合体又はその塩。
(14)前記第2核酸鎖が天然リボヌクレオシドを含まない、(1)〜(13)のいずれかに記載の核酸複合体又はその塩。
(15)前記第2核酸鎖の核酸部分が修飾若しくは非修飾のヌクレオシド間結合により連結されたデオキシリボヌクレオシド及び/又は糖修飾ヌクレオシドから成る、(1)〜(14)のいずれかに記載の核酸複合体又はその塩。
(16)(1)〜(15)のいずれかに記載の核酸複合体又はその塩を含む、中枢神経系において標的転写産物の発現又は編集を調節するための組成物。
(17)中枢神経系疾患治療用である、(16)に記載の組成物。
(18)(1)〜(15)のいずれかに記載の核酸複合体又はその塩を含む、中枢神経系薬剤送達用組成物。
(19)前記中枢神経系が大脳皮質、大脳基底核、大脳白質、間脳、脳幹、小脳、及び脊髄からなる群から選択される、(16)〜(18)のいずれかに記載の組成物。
(20)前記中枢神経系が前頭葉、側頭葉、海馬、海馬傍回、頭頂葉、後頭葉、線条体、淡蒼球、前障、視床、視床下核、中脳、黒質、橋、延髄、小脳皮質、小脳核、頸髄、胸髄及び腰髄からなる群から選択される、(16)〜(18)のいずれかに記載の組成物。
(21)静脈内投与用又は皮下投与用である、(16)〜(20)のいずれかに記載の組成物。
(22)1回の投与量中に5mg/kg以上の前記核酸複合体又はその塩を含む、(16)〜(21)のいずれかに記載の組成物。
(23)前記核酸複合体又はその塩がBBBを通過する、(16)〜(22)のいずれかに記載の組成物。
本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2018-047294号の開示内容を包含する。
1.核酸複合体
本発明の第1態様は、核酸複合体、より好ましくは血液脳関門通過型核酸複合体である。この核酸複合体は、第1核酸鎖と第2核酸鎖とを含む。第2核酸鎖は、第1核酸鎖に相補的な塩基配列を含むヌクレオチド鎖である。核酸複合体において、第1核酸鎖は、第2核酸鎖にアニールしている。一実施形態では、第2核酸鎖は、ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体と結合している。
本明細書において「標的転写産物」とは、本発明の核酸複合体の標的となり得、かつDNA依存性RNAポリメラーゼによって合成される任意のRNAをいう。一般的には標的遺伝子の転写産物が該当する。具体的には、標的遺伝子から転写されるmRNA(成熟mRNA、mRNA前駆体、塩基修飾を受けていないmRNA等を含む)、miRNA等のノンコーディングRNA(non-coding RNA、ncRNA)を含み得る。
第1核酸鎖は、標的転写産物の少なくとも一部にハイブリダイズすることが可能な塩基配列を含み、標的転写産物に対してアンチセンス効果をもたらす一本鎖オリゴヌクレオチド鎖である。
第1核酸鎖と第2核酸鎖とを含む核酸複合体又はその塩であって、
該第1核酸鎖は標的転写産物の少なくとも一部にハイブリダイズすることが可能な塩基配列を含み、かつ、標的転写産物に対してアンチセンス効果を有し、
該第2核酸鎖は該第1核酸鎖に相補的な塩基配列を含み、かつ、ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体と結合しており、
該第1核酸鎖は該第2核酸鎖にアニールしている前記核酸複合体又はその塩。
第1核酸鎖と第2核酸鎖とを含む核酸複合体又はその塩であって、
該第1核酸鎖は
(1)13〜20塩基長の塩基配列を含み、
(2)標的転写産物の少なくと一部にハイブリダイズすることができ、
(3)少なくとも4個の連続するデオキシリボヌクレオシドを含み、かつ、
(4)標的転写産物に対してアンチセンス効果を有し、
該第2核酸鎖は
(1)前記第1核酸鎖中の少なくとも4個の連続するデオキシリボヌクレオシドに相補的な、少なくとも4個の連続するリボヌクレオシドを含み、かつ、
(2)一般式I(好ましくは、一般式XV〜XXII)で表される、ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体と結合しており、
該第1核酸鎖は該第2核酸鎖にアニールしている前記核酸複合体又はその塩。
第1核酸鎖と第2核酸鎖とを含む核酸複合体又はその塩であって、
該第1核酸鎖は
(1)ヌクレオシドと任意に非天然ヌクレオシドとを含み、該核酸鎖における該ヌクレオシド及び任意に含まれる該非天然ヌクレオシドの総数は13〜20であり、
(2)標的転写産物の少なくと一部にハイブリダイズすることができ、
(3)RNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するデオキシリボヌクレオシドを含み、
(4)前記4つの連続したヌクレオシドの5’及び/又は3’側に位置する1又は複数の糖修飾ヌクレオチドである非天然ヌクレオシドを含み、かつ
(5)標的転写産物に対してアンチセンス効果を有し、
該第2核酸鎖は
(1)前記第1核酸鎖中の少なくとも4個の連続するデオキシリボヌクレオシドに相補的な、少なくとも4個の連続するリボヌクレオシドを含み、
(2)前記少なくとも4つの連続したリボヌクレオシドの5’側に位置する1以上の非天然ヌクレオシドを含み、
(3)前記少なくとも4つの連続したリボヌクレオシドの3’側に位置する1以上の非天然ヌクレオシドを含み、かつ
(4)一般式I(好ましくは、一般式XV〜XXII)で表される、ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体と結合しており、
該第1核酸鎖は該第2核酸鎖にアニールしている前記核酸複合体又はその塩。
第1核酸鎖と第2核酸鎖とを含む核酸複合体又はその塩であって、
該第1核酸鎖は
(1)ヌクレオシドと任意に非天然ヌクレオシドとを含み、該核酸鎖における該ヌクレオシド及び任意に含まれる該非天然ヌクレオシドの総数は13〜20であり、
(2)標的転写産物の少なくと一部にハイブリダイズすることができ、
(3)RNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するデオキシリボヌクレオシドを含み、
(4)前記4つの連続したヌクレオシドの5’及び/又は3’側に位置する1又は複数の糖修飾ヌクレオチドである非天然ヌクレオシドを含み、かつ
(5)標的転写産物に対してアンチセンス効果を有し、
該第2核酸鎖は
(1)前記第1核酸鎖中の少なくとも4個の連続するデオキシリボヌクレオシドに相補的な、少なくとも4個の連続するリボヌクレオシドを含み、
(2)前記少なくとも4つの連続したリボヌクレオシドの5’側に位置する1以上の非天然ヌクレオシドを含み、
(3)前記少なくとも4つの連続したリボヌクレオシドの3’側に位置する1以上の非天然ヌクレオシドを含み、
(4)一般式I(好ましくは、一般式XV〜XXII)で表される、ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体と結合しており、かつ
(5)前記第2核酸鎖が、一般式IIで表されるリンカーを介して、(好ましくは、前記第2核酸鎖の5'末端にて)ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体と結合している、
該第1核酸鎖は該第2核酸鎖にアニールしている前記核酸複合体又はその塩。
本発明の核酸複合体は、被験体の中枢神経系において標的miRNAの効果を阻害することができる。例えば、具体的には、第1核酸鎖は、標的miRNAの少なくとも一部にハイブリダイズすることが可能な塩基配列を含み、かつ、その標的miRNAに対してアンチセンス効果を有し、第2核酸鎖は、前記第1核酸鎖に相補的な塩基配列を含み、かつ、PE又はその類縁体と結合しており、第1核酸鎖と第2核酸鎖に互いにアニールしている核酸複合体が挙げられる。この核酸複合体によって標的miRNAの効果を阻害することにより、当該標的miRNAが通常ダウンレギュレートしている遺伝子の発現をアップレギュレートすることができる。
本発明の第2態様は組成物である。本発明の組成物は、前記第1態様の本発明の核酸複合体を有効成分として、及び/又は薬剤送達分子として包含する。前記第1態様の本発明の核酸複合体は、BBBを通過し、中枢神経系にて標的転写産物の発現量をアンチセンス効果によって調節する(例えば、発現量を減少させる)ことができる。したがって、本発明の組成物は、被験体に投与することで、本発明の核酸複合体を送達し、被験体を治療する組成物であってもよく、また医薬組成物であってもよい。
本明細書において、組成物は自体公知の方法により製剤化することができる。例えば、本組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、液剤、散剤、顆粒剤、微粒剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、トローチ剤、舌下剤、解膠剤(peptizer)、バッカル剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、コーティング剤、軟膏、硬膏剤(plaster)、パップ剤(cataplasm)、経皮剤、ローション剤、吸入剤、エアロゾル剤、点眼剤、注射剤及び坐剤の形態で、経口的に又は非経口的に使用することができる。
本明細書において、組成物の好ましい投与形態には特定の限定はない。例えば、経口投与又は非経口投与であればよい。非経口投与の具体例として、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、皮内投与、気管/気管支投与、直腸投与、及び筋肉内投与、並びに輸血による投与が挙げられる。筋肉内注射投与、静脈内点滴投与、又は埋め込み型持続皮下投与で投与することもできる。皮下投与は、患者自身による自己注射が可能であるので好適である。また、静脈内投与の場合、組成物1回の投与量中に含まれる本発明の核酸複合体の量、すなわち本発明の核酸複合体の単回投与量は、例えば、0.001mg/kg以上、0.005mg/kg以上、0.01mg/kg以上、00.25mg/kg以上、0.5mg/kg以上、1mg/kg以上、2.5mg/kg以上、5mg/kg以上、10mg/kg以上、20mg/kg以上、30mg/kg以上、40mg/kg以上、50mg/kg以上、75mg/kg以上、100mg/kg以上、150mg/kg以上、200mg/kg以上、300mg/kg以上、400mg/kg以上、若しくは500mg/kg以上とすることができる。例えば、0.001mg/kg〜500mg/kgの範囲に含まれる任意の量(例えば、0.001mg/kg、0.01mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、若しくは200mg/kg)を適宜選択することができる。
本明細書で「被検体」とは、本発明の組成物を適用する対象をいう。被検体は、個体の他、器官、組織、及び細胞を含む。被検体が個体の場合、本発明の組成物は、ヒトを含むあらゆる動物に適用することができる。ヒト以外の対象としては、例えば、様々な家畜、家禽、ペット、実験動物等が適用対象となり得る。被験体は、中枢神経系で標的転写産物の発現量を減少させることが必要な個体や、中枢神経系疾患の治療が必要な個体であってもよい。
本発明の組成物は、有効成分として含有する第1態様の本発明の核酸複合体がBBBを通過し、中枢神経系に効率的に送達され得ることを利用して、特定の薬剤を第1核酸鎖及び/又は第2核酸鎖に結合させることによって、その薬剤を神経系、特に中枢神経系に送達することができる。神経系に送達される薬剤は、特に限定されないが、ペプチド、タンパク質又は核酸薬剤、あるいはその他の有機化合物等、例えば抗腫瘍薬、ホルモン薬、抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症薬等が挙げられる。薬剤は、好ましくは、小分子薬剤である。「小分子薬剤」とは、当該技術分野において十分に理解されている。小分子薬剤は、典型的には、1,000ダルトン未満の分子量を有する薬剤を指す。薬剤は、親油性薬剤であってもよい。核酸薬剤としては、特に限定されないが、ASO、アンタゴmiR、スプライススイッチングオリゴヌクレオチド、アプタマー、一本鎖siRNA、マイクロRNA、プレ-マイクロRNA等が挙げられる。薬剤の第2核酸鎖における結合位置及び結合の種類は、ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体と第2核酸鎖との結合について上に記載される通りである。
分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
・DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
・NMP:N-メチル-2-ピロリドン
・DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
・HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
・PBS:リン酸緩衝生理食塩水
・TEAA:トリエチルアミンアセタート
・THF:テトラヒドロフラン
(工程1)DSPE-cRNA(Malat1)の合成
5'末端に、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(1,2-Dioctadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine:DSPE)グルタリル基を結合させた転移関連肺腺癌転写産物(Malat1)のcRNA(DSPE-cRNA(Malat1))を以下の手順により合成した。なお、ASO(Malat1)及びHA-cRNA(Malat1)は、株式会社ジーンデザインに合成委託した。
表1で示すASO(Malat1)は、Malat1ノンコーディングRNAを標的とする16merの一本鎖LNA/DNAギャップマーであり、5'末端の3個及び3'末端の3個のLNAヌクレオシド、並びにそれらの間の10個のDNAヌクレオシドを含む。このLNA/DNAギャップマーは、マウスのMalat1ノンコーディングRNA(GenBankアクセッション番号NR_002847:配列番号3)の1316〜1331に相補的な塩基配列を有する。
(工程1)DOPE-cRNA(Malat1)の合成
5'末端に1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylethanolamine:DOPE)グルタリル基を結合させたMalat1のcRNA(DOPE-cRNA(Malat1))を以下の手順により合成した。
ASO(Malat1)を第1核酸鎖とし、また実施例2の工程1で得られたDOPE-cRNA(Malat1)を第2核酸鎖として、両核酸鎖を等モル量で混合し、実施例1の工程2と同様にして、本発明の核酸複合体である「DOPEグルタリル結合型ヘテロ二本鎖オリゴヌクレオチド(DOPE-conjugated heteroduplex oligonucleotide:DOPE-HDO)」を調製した。
(工程1)DPPE-cRNA(Malat1)の合成
ASO(Malat1)を第1核酸鎖とし、また実施例3の工程1で得られたDPPE-cRNA(Malat1)を第2核酸鎖として、両核酸鎖を等モル量で混合し、実施例1の工程2と同様にして、本発明の核酸複合体である「DPPEグルタリル結合型ヘテロ二本鎖オリゴヌクレオチド(DPPE-conjugated heteroduplex oligonucleotide:DPPE-HDO)」を調製した。
(工程1)POPE-cRNA(Malat1)の合成
5'末端に1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine:POPE)グルタリル基を結合させたMalat1のcRNA(POPE-cRNA(Malat1))を以下の手順により合成した。
ASO(Malat1)を第1核酸鎖とし、また実施例4の工程1で得られたPOPE-cRNA(Malat1)を第2核酸鎖として、両核酸鎖を等モル量で混合し、実施例1の工程2と同様にして、本発明の核酸複合体である「POPEグルタリル結合型ヘテロ二本鎖オリゴヌクレオチド(POPE-conjugated heteroduplex oligonucleotide:POPE-HDO)」を調製した。
(工程1)Glutaryl-cRNA(Malat1)の合成
表1に示すRNA鎖(HA-cRNA(Malat1))の水溶液(5000nmol)に市販のグルタル酸無水物の50mM NMP溶液(2000μL)、蒸留水(415μL)、NMP(6000μL)、×10PBS(1250μL)、市販のDMAP 50mM NMP溶液(2000μL)の順にエッペン中で混合し、撹拌、沈降した後、70℃で2時間反応させた。サンプルをゲルろ過クロマトグラフィー(Sephadex G-25:GE製、移動層:蒸留水)を用いて溶媒交換した後、凍結乾燥し標題化合物を4542nmol得た。
5'末端に、1,2-ジエライドイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(1,2-dielaidoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine:18:1 (delta9-Trans) PE)グルタリル基を結合させたMalat1のcRNA(18:1 (delta9-Trans) PE -cRNA(Malat1))を以下の手順により合成した。
ASO(Malat1)を第1核酸鎖とし、また実施例5工程2で得られた18:1 (delta9-Trans) PE-cRNA(Malat1)を第2核酸鎖として、両核酸鎖を等モル量で混合し、実施例1の工程2と同様にして、本発明の核酸複合体である「18:1 (delta9-Trans) PEグルタリル結合型ヘテロ二本鎖オリゴヌクレオチド(18:1 (delta9-Trans) PE -conjugated heteroduplex oligonucleotide:18:1 (delta9-Trans) PE -HDO)」を調製した。
(工程1)18:0-18:1 PE-cRNA(Malat1)の合成
5'末端に、1-ステアロイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(1-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine:18:0-18:1 PE)グルタリル基を結合させたMalat1のcRNA(18:0-18:1 PE-cRNA(Malat1))を以下の手順により合成した。
ASO(Malat1)を第1核酸鎖とし、また実施例6の工程1で得られた18:0-18:1 PE-cRNA(Malat1)を第2核酸鎖として、両核酸鎖を等モル量で混合し、実施例1の工程2と同様にして、本発明の核酸複合体である「18:0-18:1 PEグルタリル結合型ヘテロ二本鎖オリゴヌクレオチド(18:0-18:1 PE-conjugated heteroduplex oligonucleotide:18:0-18:1 PE-HDO)」を調製した。
(工程1)18:2 PE-cRNA(Malat1)の合成
5'末端に、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine:18:2 PE)グルタリル基を結合させたMalat1のcRNA(18:2 PE-cRNA(Malat1))を以下の手順により合成した。
ASO(Malat1)を第1核酸鎖とし、また実施例7の工程1で得られた18:2 PE-cRNA(Malat1)を第2核酸鎖として、両核酸鎖を等モル量で混合し、実施例1の工程2と同様にして、本発明の核酸複合体である「18:2 PEグルタリル結合型ヘテロ二本鎖オリゴヌクレオチド(18:2 PE-conjugated heteroduplex oligonucleotide:18:2 PE-HDO)」を調製した。
(工程1)DPyPE-cRNA(Malat1)の合成
5'末端に、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(1,2-diphytanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine:DPyPE)グルタリル基を結合させたMalat1のcRNA(DPyPE-cRNA(Malat1))を以下の手順により合成した。
ASO(Malat1)を第1核酸鎖とし、また実施例8の工程1で得られたDPyPE-cRNA(Malat1)を第2核酸鎖として、両核酸鎖を等モル量で混合し、実施例1の工程2と同様にして、本発明の核酸複合体である「DPyPEグルタリル結合型ヘテロ二本鎖オリゴヌクレオチド(DPyPE-conjugated heteroduplex oligonucleotide:DPyPE-HDO)」を調製した。
(A)in vivo実験
実験動物には、7週齢の雄性C57BL/6Jマウス(日本チャールズリバー)を使用し、一群あたり2匹を実験に供した。実験群では、核酸を含む溶液をマウスの尾静脈から5mL/kgの投与量で静脈内に単回投与した。また、比較対象群では、核酸溶液の調製に用いた溶媒(5%ブドウ糖液)を実験群と同様の手順でマウスに静脈内投与した。
核酸溶液を投与して72時間後に、ペントバルビタールを50mg/kgで前記マウスに腹腔内投与によって麻酔し、採血及び屠殺し、脳(大脳半球又は大脳皮質)を摘出した。脳組織からの全RNA抽出は、RNA抽出用試薬ISOGEN(ニッポン・ジーン社)を用いた。ISOGEN溶液中で摘出した脳組織を破砕した後、クロロホルムでRNA画分として分離した。その後に、核酸分離システムQuickGene RNA tissue kit SII(倉敷紡績社)で実施した。全RNAからのcDNA合成は、ReverTra Ace qPCR RT Kit(東洋紡社)を用い、THUNDERBIRD qPCR Mix(東洋紡社)による定量PCRを実施した。定量PCRには蛍光プローブ法を採用し、蛍光プローブにはマウスMalat1(Integrated DNA Technologies社)及びマウスGapdh(Thermo Fisher Scientific社)を用いた。定量PCRの遺伝子断片増幅反応条件は、上記THUNDERBIRD qPCR Mix(東洋紡社)のプロトコルに従った。マウスMalat1及びGapdh(内部標準遺伝子)の発現量を相対検量線によって算出し、相対発現レベルをMalat1/Gapdhとして計算した。一群あたり2匹のマウスの結果から、相対発現レベルの平均値を算出した。比較対象群の相対発現レベルの平均値を100%とした場合の実験群の相対発現レベルの平均値の割合を、相対的Malat1 ncRNA発現レベルとして算出した。
実施例9の結果を表2に示す。表中、投与量はASO(Malat1)の量を示す。
二本鎖番号1のDSPE-HDO及び二本鎖番号2のDOPE-HDOは、いずれも大脳皮質におけるMalat1ノンコーディングRNAの発現を抑制した。また、二本鎖番号3のDPPE-HDO、二本鎖番号4のPOPE-HDO、二本鎖番号5の18:1 (delta9-Trans) PE−HDO、二本鎖番号6の18:0-18:1 PE−HDO、二本鎖番号7の18:2 PE−HDOおよび二本鎖番号8のDPyPE-HDOは、いずれも大脳半球におけるMalat1ノンコーディングRNAの発現を抑制した。この結果から、ASOと、ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体が結合した相補鎖で構成される二本鎖の核酸複合体は、脳に送達され、そこでアンチセンス効果をもたらし得ることが立証された。
Claims (21)
- 第1核酸鎖と第2核酸鎖とを含む核酸複合体であって、
該第1核酸鎖は標的転写産物の少なくとも一部にハイブリダイズすることが可能な塩基配列を含み、かつ、標的転写産物に対してアンチセンス効果を有し、
該第2核酸鎖は該第1核酸鎖に相補的な塩基配列を含み、かつ、ホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体と結合しており、
該第1核酸鎖は該第2核酸鎖にアニールしている前記核酸複合体。 - R1及びR2が、それぞれ独立に、C15〜C19のアルキル基、又はC17のアルケニル基である、請求項2に記載の核酸複合体。
- 前記第2核酸鎖の5'末端に、前記リンカーを介してホスファチジルエタノールアミン又はその類縁体が結合している、請求項5に記載の核酸複合体。
(式中、nは0又は1である) - 前記第1核酸鎖が少なくとも4個の連続するデオキシリボヌクレオシドを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の核酸複合体。
- 前記第1核酸鎖がギャップマーである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の核酸複合体。
- 前記第2核酸鎖が前記第1核酸鎖中の少なくとも4個の連続するデオキシリボヌクレオシドに相補的な、少なくとも4個の連続するリボヌクレオシドを含む、請求項7又は8に記載の核酸複合体。
- 前記第1核酸鎖がミックスマーである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の核酸複合体。
- 前記第1核酸鎖が13〜20塩基長である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の核酸複合体。
- 前記第2核酸鎖が天然リボヌクレオシドを含まない、請求項1〜11のいずれか一項に記載の核酸複合体。
- 前記第2核酸鎖の核酸部分が修飾若しくは非修飾のヌクレオシド間結合により連結されたデオキシリボヌクレオシド及び/又は糖修飾ヌクレオシドから成る、請求項1〜12のいずれか一項に記載の核酸複合体。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の核酸複合体を含む、中枢神経系において標的転写産物の発現又は編集を調節するための組成物。
- 中枢神経系疾患治療用である、請求項14に記載の組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の核酸複合体を含む、中枢神経系薬剤送達用組成物。
- 前記中枢神経系が大脳皮質、大脳基底核、大脳白質、間脳、脳幹、小脳、及び脊髄からなる群から選択される、請求項14〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記中枢神経系が前頭葉、側頭葉、海馬、海馬傍回、頭頂葉、後頭葉、線条体、淡蒼球、前障、視床、視床下核、中脳、黒質、橋、延髄、小脳皮質、小脳核、頸髄、胸髄及び腰髄からなる群から選択される、請求項14〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 静脈内投与用又は皮下投与用である、請求項14〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 1回の投与量中に5mg/kg以上の前記核酸複合体を含む、請求項14〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記核酸複合体が血液脳関門(BBB)を通過する、請求項14〜20のいずれか一項に記載の組成物。
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