JPWO2019088270A1 - 蛋白分解酵素の双頭型阻害剤 - Google Patents

蛋白分解酵素の双頭型阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、安全性が高く、且つエンテロペプチダーゼ阻害及び／又はトリプシン阻害が関与する種々の疾患の予防、緩和及び／又は治療に有用な化合物、前記化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物の製造方法等を提供する。具体的には、本発明は、下記一般式（Ｉ）：［式中、Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、エンテロペプチダーゼ阻害活性及びトリプシン阻害活性から選択される少なくとも１つの活性を有する阻害剤残基であり；Ｚは、Ａ１とＡ２を連結するスペーサーである］で表される化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。

Description

本発明は、医薬品として有用な蛋白分解酵素阻害活性を有する双頭型の(double-headed)新規化合物及びそれを含有する医薬組成物、特にエンテロペプチダーゼ阻害及び／又はトリプシン阻害により症状が改善する疾患の予防、緩和及び／又は治療のための、新規化合物及びそれを含有する医薬組成物、並びにその製造方法に関する。
食事由来の蛋白質は消化酵素により分解され、最終的にアミノ酸あるいはペプチドとなり体内へ吸収される。その主要な蛋白分解酵素はトリプシンである。エンテロペプチダーゼは十二指腸粘膜細胞から分泌され、食事により膵臓から分泌されるトリプシノーゲンをトリプシンへと変換するセリンプロテアーゼである。またトリプシンはキモトリプシノーゲン、プロカルボキシペプチダーゼ、プロエラスターゼ、及びプロコリパーゼ等のプロテアーゼ前駆体に作用して種々の酵素を活性化することも知られている。従って、エンテロペプチダーゼ及び／又はトリプシンを阻害する化合物は、蛋白質の分解と吸収を抑制する作用や脂質の吸収を抑制する作用、及び糖質の消化能力を低下させる作用を有することが期待され、肥満症治療薬や抗糖尿病薬として有用であると考えられる。
特許文献１には、エンテロペプチダーゼ及びトリプシンを共に阻害する化合物が抗肥満作用を示す記載がある。特許文献２には、エンテロペプチダーゼ、トリプシン、プラスミン、及びカリクレイン等の阻害活性を有する化合物が抗肥満作用を有することが報告されている。特許文献３には、エンテロペプチダーゼ阻害薬の投与により抗肥満作用及び２型糖尿病を改善する作用を有することが報告されている。トリプシン阻害活性を有し、膵炎及び逆流性食道炎の予防、緩和及び／又は治療に有用である化合物としては、特許文献４に下記式のメシル酸カモスタットが開示されており、臨床において慢性膵炎及び逆流性食道炎の治療に使用されている。
Figure 2019088270
トリプシン阻害活性を有し、腎疾患やトリプシンが関与する疾患の予防、緩和及び／又は治療に有用である化合物としては、特許文献５及び６にグアニジノ安息香酸化合物が開示されているが、本発明の双頭型化合物の開示はない。エンテロペプチダーゼ阻害活性を有し、肥満や異常脂肪代謝に関連する疾患の予防、緩和及び／又は治療に有用である化合物としては、特許文献２にホウ素ペプチドが開示されているが、本発明の双頭型化合物の開示はない。セリンプロテアーゼ阻害活性、特にエンテロペプチダーゼ、及びトリプシン阻害活性を有し、肥満症や糖尿病症等の予防、緩和及び／又は治療に有用である化合物としては、特許文献７〜９にヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体が開示されているが、本発明の双頭型化合物の開示はない。エンテロペプチダーゼ阻害活性を有し、肥満症や糖尿病症等の予防、緩和及び／又は治療に有用である化合物としては、特許文献３、及び１０〜１２に複素環化合物が開示されているが、本発明の双頭型化合物の開示はない。
国際公開第２００６／０５０９９９号公報 国際公開第２００９／０７１６０１号公報 国際公開第２０１５／１２２１８７号公報 特開昭５２−０８９６４０号公報 国際公開第２０１３／０３９１８７号公報 国際公開第２０１４／１４２２１９号公報 国際公開第２０１１／０７１０４８号公報 国際公開第２０１２／１６９５７９号公報 国際公開第２０１３／１８７５３３号公報 国際公開第２０１５／１２２１８８号公報 国際公開第２０１６／１０４６３０号公報 国際公開第２０１６／１５８７８８号公報
本発明は、エンテロペプチダーゼ阻害及び／又はトリプシン阻害により症状が改善する疾患の予防、緩和及び／又は治療に有用な双頭型の新規化合物及びそれを含有する医薬組成物、並びにその製造方法を提供する。
本発明者らは、エンテロペプチダーゼ阻害活性及び／又はトリプシン阻害活性を有し、且つ経口投与後の血中への暴露量が非常に低い化合物について鋭意研究を重ねた結果、エンテロペプチダーゼ阻害活性及びトリプシン阻害活性から選択される少なくとも１つの活性を有する２つの阻害剤分子を、単結合又は適切なスペーサーで連結した双頭型の化合物又はその薬学上許容される塩が、優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性及び／又はトリプシン阻害活性を有し、経口投与後に腸管内でエンテロペプチダーゼ及び／又はトリプシンを強く阻害し、且つ血中への暴露量が非常に低く、エンテロペプチダーゼ阻害及び／又はトリプシン阻害により症状が改善する疾患の予防、緩和及び／又は治療、特に肥満症の予防、緩和及び／又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、以下の［１］〜［２９］を提供する。
［１］
下記一般式（Ｉ）：
Figure 2019088270
 ［式中、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、エンテロペプチダーゼ阻害活性及びトリプシン阻害活性から選択される少なくとも１つの活性を有する阻害剤残基であり；
Ｚは、Ａ１とＡ２を連結するスペーサーである］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
［２］
Ａ１及びＡ２が、それぞれ独立して、以下の阻害剤分子群：
Figure 2019088270
Figure 2019088270
Figure 2019088270
Figure 2019088270
 から選択される阻害剤分子、又は下記一般式（ＩＩ）
Figure 2019088270
 ［式中、
環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、アリール基、又はヘテロアリール基であり；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗは、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
Ｇは水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙは、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ３−ＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり；
ｑは、１〜６の整数であり；
Ｇ２及びＧ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ―Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、ヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１２アラルキル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３は、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、カルボキシ基、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ２Ｇ４であり；
ｓ及びｔは、それぞれ独立して、１〜４の整数であり；
複数のＲ５及び／又は複数のＲ６は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
又は、Ｒ５のいずれか１つ及びＲ６のいずれか１つは互いに結合して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基を形成してもよい］
で表される阻害剤分子からいずれか１つの水素原子又はヒドロキシ基を除いた阻害剤残基を示し；
Ｚが、単結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はＣ２−Ｃ３０アルキレン基（ただし、該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−ＳｉＲ８Ｒ９−、−ＳＯｒ−、アリーレン、及びヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される基と置き換わっていてもよく、Ｒ７は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、ｒは、０〜２の整数である）である
［１］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［３］
Ａ１及びＡ２が、それぞれ独立して、一般式（ＩＩ）で表される阻害剤分子からいずれか１つの水素原子又はヒドロキシ基を除いた阻害剤残基を示す
［２］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［４］
Ａ１が
Figure 2019088270
 又は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２が
Figure 2019088270
 又は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
［式中、
環Ｂ１、環Ｂ２、環Ｃ１、及び環Ｃ２は、それぞれ独立して、アリール基であり；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’は、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’は、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
ＧＺは、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ１’は、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｏ−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’は、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４’は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３は、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
ｓ及びｔは、それぞれ独立して、１〜４の整数であり；
複数のＲ５及び／又は複数のＲ６は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
又は、Ｒ５のいずれか１つ及びＲ６のいずれか１つは互いに結合して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基を形成してもよく；
記号
Figure 2019088270
 はＺとの結合点を示す］
Ｚが、単結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はＣ２−Ｃ３０アルキレン基（ただし、該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、アリーレン、及びヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される基と置き換わっていてもよく、Ｒ７は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基である）である
［２］〜［３］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［５］
Ａ１が
Figure 2019088270
 又は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２が
Figure 2019088270
 又は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ｚが、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
［４］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［６］
Ａ１が
Figure 2019088270
 又は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２が
Figure 2019088270
 又は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する［４］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［７］
Ａ１が
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２が
Figure 2019088270
 で表される構造を有する［４］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［８］
下記一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2019088270
 又は、下記一般式（ＩＶ）：
Figure 2019088270
 で表される［４］〜［７］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［９］
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｒ２が、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、２−（トリメチルシリル）エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
［８］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１０］
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｒ２が、１〜３個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−O−Ｌ３−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、２−（トリメチルシリル）エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、ビフェニレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ビフェニレン−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
［９］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１１］
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｒ２が、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
［１０］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１２］
下記一般式（Ｖ）：
Figure 2019088270
 ［式中、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４’は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３は、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
Ｚは、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
ｎは、２〜１２の整数である］
で表される［４］〜［７］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１３］
下記一般式（ＶＩ）：
Figure 2019088270
 で表される［１２］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１４］
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
各Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
Ｚが、単結合、ビフェニレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ビフェニレン−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
［１３］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１５］
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ単結合であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
各Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
［１４］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１６］
Ａ１が
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２が
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
［式中、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、又は、Ｒ５及びＲ６は互いに結合して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基を形成してもよく；
記号
Figure 2019088270
 はＺとの結合点を示す］
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
［１］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１７］
Ａ１が
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２が
Figure 2019088270
 で表される構造を有する［１６］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１８］
下記一般式（ＶＩＩ）：
Figure 2019088270
 ［式中、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｚは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
ｎは、２〜１２の整数である］
で表される［１］及び［１６］〜［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１９］
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１〜３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
［１８］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［２０］
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、Ｃ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
［１９］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［２１］
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
［２０］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［２２］
下記一般式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2019088270
 ［式中、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｚは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
ｎは、２〜１２の整数である］
で表される［１］及び［１６］〜［１７］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［２３］
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
［２２］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［２４］
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ単結合であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
ｍが、１〜６の整数である
［２３］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［２５］
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，１９Ｓ）−３，１８−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２２Ｓ）−３，２１−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２５Ｓ）−３，２４−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸：
３，１８−ビス（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボン酸；
２，２’−（１，２０−ビス（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）−３，１８−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，１７−ジアザイコサン−４，１７−ジイル）二コハク酸；
（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−６，２５−ビス（カルボキシメチル）−３，２８−ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−二酸；
（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−６，２３−ビス（カルボキシメチル）−３，２６−ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−二酸；
（３Ｓ，２２Ｓ）−３，２２−ビス（２−（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−二酸；
（４Ｓ，７Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−４，７，２６，２９−テトラキス（カルボキシメチル）−３，３０−ビス（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−５，８，２５，２８−テトラオキソ−１２，１５，１８，２１−テトラオキサ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサアザドトリアコンタン−１，３２−二酸；
（３Ｓ，２２Ｓ）−３，２２−ビス（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−二酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｒ，１３Ｒ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタン二酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（１，１２−ビス（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザドデカンジスルホニル）ビス（アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−カルボキシ−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
及び
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））二コハク酸
からなる群から選択される［１］〜［７］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［２６］
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
及び
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−カルボキシ−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸
からなる群から選択される［１］〜［７］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［２７］
分子量が１０００以上である、［１］〜［２６］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［２８］
［１］〜［２７］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含む医薬組成物。
［２９］
肥満症を予防、緩和及び／又は治療するための、［２８］に記載の医薬組成物。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性及び／又は優れたトリプシン阻害活性を有し、経口投与後に腸管内でエンテロペプチダーゼ及び／又はトリプシンを強く阻害し、且つ血中への曝露量が非常に低いという薬物動態特性を有している。したがって、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、エンテロペプチダーゼ阻害及び／又はトリプシン阻害により症状が改善する種々の疾患、例えば肥満症等の予防剤、緩和剤及び／又は治療剤として有用である。また、本発明化合物は、血中への曝露による副作用が低減された安全性の高い医薬としても有用である。
本発明の実施形態について、以下に説明する。なお、本明細書中、「一般式（Ｉ）で表される化合物」等を便宜上、それぞれ「化合物（Ｉ）」等ともいう。以下に定義又は例示される各種の置換基は、任意に選択して組み合わせることができる。又、以下に定義される各実施形態を任意に選択して組み合わせた実施形態も本発明に包含される。
本明細書において用いる各用語の定義は以下の通りである。
本明細書に記載の「阻害剤」、「阻害剤分子」及び「阻害剤残基」の「阻害剤」は、エンテロペプチダーゼ阻害活性及びトリプシン阻害活性から選択される少なくとも１つの活性を有する化合物を意味する。
本明細書記載の「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。ハロゲン原子としては、フッ素原子及び塩素原子が好ましい。
本明細書記載の「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」とは、炭素数１〜４の直鎖状、又は分岐状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−Ｃ４アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
また、本明細書記載の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、又は分岐状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、上記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」に包含される基に加え、例えば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、及びイソヘキシル基等が挙げられる。メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、及びｎ−ヘキシル基が好ましい。
「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」及び「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」のさらに好ましい形態としては、例えばＣ１−Ｃ３アルキル基（すなわちメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びイソプロピル基、好ましくはメチル基、エチル基、及びｎ−プロピル基）、並びにＣ１−Ｃ２アルキル基（すなわちメチル基、及びエチル基、好ましくはメチル基）等が挙げられる。
本明細書記載の「Ｃ１−Ｃ４アルキレン基」とは、上記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」の任意の水素原子１個を除去した二価基を意味する。Ｃ１−Ｃ４アルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、及びテトラメチレン基等が挙げられる。メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、及びテトラメチレン基が好ましい。
本明細書記載の「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」の任意の水素原子１個を除去した二価基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキレン基としては、上記「Ｃ１−Ｃ４アルキレン基」に包含される基に加え、例えば、ペンタメチレン基及びヘキサメチレン基等が挙げられる。メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、及びヘキサメチレン基が好ましい。
「Ｃ１−Ｃ４アルキレン基」及び「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」のさらに好ましい形態としては、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基（すなわちメチレン基、及びエチレン基、好ましくはメチレン基）等が挙げられる。
本明細書記載の「Ｃ２−Ｃ３０アルキレン基（ただし、該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−ＳｉＲ８Ｒ９−、−ＳＯｒ−、アリーレン、及びヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される基と置き換わっていてもよく、Ｒ７は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、ｒは、０〜２の整数である）」とは、炭素数２〜３０の直鎖状、又は分岐状の飽和炭化水素基の任意の水素原子１個を除去した二価基において、鎖中の１つ以上のメチレン基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−ＳｉＲ８Ｒ９−、−ＳＯｒ−、アリーレン、及びヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される基と置き換わっていてもよい基を意味し、例えば−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ））Ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｍは１〜９の整数である）、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７）Ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｍは１〜９の整数である）、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）Ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｍは１〜９の整数である）、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＳｉＲ８Ｒ９）Ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｍは１〜９の整数である）、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯｒ）Ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｍは１〜９の整数である）、−（ＣＨ２−ＣＨ２−アリーレン）Ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｍは１〜９の整数である）、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ヘテロアリーレン）Ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｍは１〜９の整数である）、−（ＣＨ２）Ｎ−（Ｎは２〜３０の整数である）等が挙げられる。−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−（ｍは１〜６の整数である）、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜６の整数である）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜６の整数である）及び−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２〜１２の整数である）が好ましい。−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜６の整数である）は、好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−ビフェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜６の整数である）、より好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜６の整数である）である。
本明細書記載の「フェニレン基」とは、フェニル基の任意の水素原子１個を除去した二価基を意味する。フェニレン基としては、ｏ−フェニレン基、ｍ−フェニレン基、及びｐ−フェニレン基が挙げられる。本明細書記載の「ビフェニレン基」とは、２個のフェニレン基が単結合で連結した二価基を意味する。ビフェニレン基としては、例えば、［１，１’−ビフェニル］−２，２’―ジイル基、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル基、及び［１，１’−ビフェニル］−４，４’―ジイル基等が挙げられ、好ましくは、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル基である。
本明細書記載の「アリール基」とは、環構成炭素数６〜１２（Ｃ６〜Ｃ１２）、例えばＣ６〜Ｃ１１の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル基等の単環式のアリール基；ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、及びインダニル基等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数９〜１２（Ｃ９〜Ｃ１２）の、例えばＣ９〜Ｃ１１の二環式のアリール基が挙げられる。アリール基としては、フェニル基及びナフチル基が好ましく、フェニル基がより好ましい。
本明細書記載の「アリーレン基」又は「Ｃ６−Ｃ１２アリーレン基」とは、上記「アリール基」の任意の水素原子１個を除去した二価基を意味する。
本明細書記載の「ヘテロアリール基」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１１員の単環式又は二環式の芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の単環式のヘテロアリール基；インドリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、テトラヒドロインダゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、ジヒドロイソベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、キノキサリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、キナゾリニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む８〜１１員の二環式のヘテロアリール基が挙げられる。ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、及びトリアジニル基が好ましく、ピロリル基、フリル基、及びチエニル基がより好ましい。
本明細書記載の「ヘテロアリーレン基」とは、上記「ヘテロアリール基」の任意の水素原子１個を除去した二価基を意味する。
本明細書記載の「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」とは、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基がオキシ基と結合した一価基を意味する。Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、及びｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。メトキシ基、エトキシ基、及びｎ−プロポキシ基が好ましい。
本明細書記載の「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ―Ｃ１−Ｃ４アルキル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基がＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換された基を意味する。Ｃ１−Ｃ４アルコキシ―Ｃ１−Ｃ４アルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ｓｅｃ−ブトキシメチル基、及びｔｅｒｔ−ブトキシメチル基等が挙げられる。メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、及びエトキシエチル基が好ましい。
本明細書記載の「Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基」とは、前記Ｃ１−Ｃ４アルキレン基がオキシ基と結合した二価基を意味する。Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基としては、例えば、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、メチルメチレンオキシ基、トリメチレンオキシ基、エチルメチレンオキシ基、ジメチルメチレンオキシ基、及びテトラメチレンオキシ基等が挙げられる。エチレンオキシ基、トリメチレンオキシ基、及びテトラメチレンオキシ基が好ましい。
本明細書記載の「Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が前記アリール基で置換された基を意味する。Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基としては、例えばベンジル基及びフェネチル基等が挙げられる。ベンジル基が好ましい。
本明細書記載の「いずれか１つの水素原子又はヒドロキシ基を除いた基」における「いずれか１つの水素原子」は、炭素原子、窒素原子、又は酸素原子に結合したいずれか１つの水素原子を意味する。
本明細書記載の「いずれか１つの水素原子又はヒドロキシ基を除いた基」における「いずれか１つのヒドロキシ基」は、ヒドロキシ基であってもよく、又はカルボキシ基に存在するヒドロキシ基であってもよい。
本明細書記載の「室温」とは１〜３０℃、好ましくは１０〜３０℃の範囲の温度を意味する。
化合物（Ｉ）
本発明の一実施形態は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩である。
Figure 2019088270
一般式（Ｉ）において、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、エンテロペプチダーゼ阻害活性及びトリプシン阻害活性から選択される少なくとも１つの活性を有する阻害剤残基であり；
Ｚは、Ａ１とＡ２を連結するスペーサーであり、単結合も含まれる。
ここで、「阻害剤残基」とはエンテロペプチダーゼ阻害活性及びトリプシン阻害活性から選択される少なくとも１つの活性を有する阻害剤分子から水素原子又はヒドロキシ基を除いた阻害剤残基を意味する。そのような阻害剤としては、限定されるものではないが、特許文献１〜１２に記載された化合物、及び本明細書で合成している化合物等を挙げることができる。
また、「スペーサー」とは２つの残基を結合する構造を意味し、例えばリンカー等も含む。
化合物（Ｉ）において、Ａ１とＡ２は同一の構造を有していてもよく、又、異なる構造を有していてもよい。
本発明の一実施形態では、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、以下の阻害剤分子群：
Figure 2019088270
Figure 2019088270
Figure 2019088270
Figure 2019088270
 から選択される阻害剤分子、又は下記一般式（ＩＩ）
Figure 2019088270
 ［式中、
環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、アリール基、又はヘテロアリール基であり；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗは、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
Ｇは水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙは、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ３−ＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり；
ｑは、１〜６の整数であり；
Ｇ２及びＧ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ―Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、ヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１２アラルキル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３は、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、カルボキシ基、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ２Ｇ４であり；
ｓ及びｔは、それぞれ独立して、１〜４の整数であり；
複数のＲ５及び／又は複数のＲ６は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
又は、Ｒ５のいずれか１つ及びＲ６のいずれか１つは互いに結合して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基を形成してもよい］
で表される阻害剤分子からいずれか１つの水素原子又はヒドロキシ基を除いた阻害剤残基を示し；
Ｚは、単結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はＣ２−Ｃ３０アルキレン基（ただし、該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−ＳｉＲ８Ｒ９−、−ＳＯｒ−、アリーレン、及びヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される基と置き換わっていてもよく、Ｒ７は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、ｒは、０〜２の整数である）である。
本発明の一実施形態では、Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、一般式（ＩＩ）で表される阻害剤分子からいずれか１つの水素原子又はヒドロキシ基を除いた阻害剤残基を示す。
本発明の一実施形態では、
Ａ１は
Figure 2019088270
 又は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 又は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
［式中、
環Ｂ１、環Ｂ２、環Ｃ１、及び環Ｃ２は、それぞれ独立して、アリール基であり；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’は、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’は、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
ＧＺは、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ１’は、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｏ−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’は、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４’は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３は、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
ｓ及びｔは、それぞれ独立して、１〜４の整数であり；
複数のＲ５及び／又は複数のＲ６は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
又は、Ｒ５のいずれか１つ及びＲ６のいずれか１つは互いに結合して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基を形成してもよく；
記号
Figure 2019088270
 はＺとの結合点を示す］
Ｚは、単結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はＣ２−Ｃ３０アルキレン基（ただし、該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、アリーレン、及びヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される基と置き換わっていてもよく、Ｒ７は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基である）である。
化合物（Ｉ）の各置換基の実施形態は以下の通りである。
一実施形態では、環Ｂ及び環Ｃにおけるアリール基は、それぞれ独立して、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基であり、好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
一実施形態では、環Ｂ及び環Ｃにおけるヘテロアリール基は、それぞれ独立して、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１１員の単環式又は二環式の芳香族複素環基であり、好ましくはピロリル基、フリル基、及びチエニル基であり、より好ましくはチエニル基である。
一実施形態では、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、アリール基であり、好ましくはいずれもフェニル基である。
一実施形態では、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、フェニル基、ナフチル基、又はチエニル基であり、好ましくは、環Ｂ及び環Ｃは、いずれもフェニル基である。
一実施形態では、環Ｂ１、環Ｂ２、環Ｃ１、及び環Ｃ２は、それぞれ独立して、フェニル基又はナフチル基であり、好ましくは、環Ｂ１、環Ｂ２、環Ｃ１、及び環Ｃ２は、いずれもフェニル基である。
一実施形態では、Ｒ１における「−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）」のＣ１−Ｃ４アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
一実施形態では、Ｒ１は、水素原子又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｗは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、又はテトラメチレン基であり、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン基、例えばメチレン基である。別の実施形態では、Ｗは、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくは単結合又はメチレン基である。
一実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、又はテトラメチレン基であり、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン基、例えばメチレン基である。別の実施形態では、Ｗ１は、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり、より好ましくは単結合、又はメチレン基であり、さらに好ましくは単結合である。
一実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、又はテトラメチレン基であり、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン基、例えばメチレン基である。別の実施形態では、Ｗ２は、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり、より好ましくは単結合、又はメチレン基であり、さらに好ましくは単結合である。
一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり、好ましくは−ＮＧ−ＳＯ２−である。別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
一実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり、好ましくは−ＮＧ１１−ＳＯ２−である。別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
一実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり、好ましくは−ＳＯ２−ＮＧ１２−である。別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
一実施形態では、Ｇにおける「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、好ましくはメチル基又はエチル基である。
一実施形態では、Ｇにおける「−ＣＯＯＲ２基」のＲ２は、１〜３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基である。
一実施形態では、Ｇは、水素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、好ましくは水素原子、メチル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子又はメチル基である。
一実施形態では、Ｇ１１及びＧ１２における「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、好ましくはメチル基又はエチル基である。
一実施形態では、Ｇ１１及びＧ１２における「−ＣＯＯＲ２基」のＲ２は、１〜３個のアリール基、例えばフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基である。
一実施形態では、Ｇ１１は、水素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、好ましくは水素原子、メチル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子又はメチル基である。別の実施形態では、Ｇ１１は、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり、好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子、又はベンジルオキシカルボニル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｇ１２は、水素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、好ましくは水素原子、メチル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子又はメチル基である。別の実施形態では、Ｇ１２は、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり、好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子、又はベンジルオキシカルボニル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｙは、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ３−ＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、好ましくは、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＧ２−Ｌ３−ＯＨであり、より好ましくは−ＮＧ２Ｇ４である。
一実施形態では、Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−である。好ましくは、Ｙ１は−ＮＧ２１−である。
一実施形態では、Ｙ１’は−ＮＧ２１Ｈである。
一実施形態では、Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−Ｏ−Ｌ３−ＮＧ２２−である。別の実施形態では、Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−である。好ましくは、Ｙ２は−ＮＧ２２−である。
一実施形態では、Ｙ２’はＨＮＧ２２−である。
一実施形態では、ｑは１〜４の整数であり、好ましくは１〜３の整数であり、より好ましくは１〜２の整数である。
一実施形態では、Ｇ２及びＧ３における「１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基」としては、好ましくは１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基が挙げられ、より好ましくは１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基、例えば２−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基、３−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基、又は４−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基等が挙げられる。
一実施形態では、Ｇ２及びＧ３における「−ＣＯＯＲ３基」のＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくは水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｇ２は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である。
別の実施形態では、Ｇ２は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である。
一実施形態では、Ｇ３は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
別の実施形態では、Ｇ３は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
一実施形態では、Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２及びＧ３２における「１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基」としては、好ましくは１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基が挙げられ、より好ましくは１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基、例えば２−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基、３−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基、又は４−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基等が挙げられる。
一実施形態では、Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２及びＧ３２における「−ＣＯＯＲ３基」のＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくは水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｇ２１は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である。
別の実施形態では、Ｇ２１は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である。
一実施形態では、Ｇ３１は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
別の実施形態では、Ｇ３１は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
一実施形態では、Ｇ２２は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である。
別の実施形態では、Ｇ２２は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である。
一実施形態では、Ｇ３２は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
別の実施形態では、Ｇ３２は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
一実施形態では、Ｇ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、又はＣ１−Ｃ２アルコキシ―Ｃ１−Ｃ２アルキル基であり、好ましくは、メチル基、エチル基、又はメトキシエチル基であり、より好ましくは、メチル基又はメトキシエチル基である。
一実施形態では、Ｇ４’は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ―Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくは、メチレン基、エチレン基、又はメチレンオキシエチレン基であり、より好ましくは、メチレン基、又はメチレンオキシエチレン基である。
一実施形態では、Ｌ１及びＬ２における「−ＣＯＯＲ４基」のＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、より好ましくは水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｌ１は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、フェニル基部分がヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいベンジル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基、メチレンフェニレン基、又はフェニレンメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ１は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、Ｃ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基である。
一実施形態では、Ｌ２は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、フェニル基部分がヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいベンジル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ２は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、Ｃ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基である。
一実施形態では、Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２における「−ＣＯＯＲ４基」のＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、より好ましくは水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｌ１１は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、フェニル基部分がヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいベンジル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、より好ましくは１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり、さらに好ましくは−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基、又はメチレンフェニレン基である。
別の実施形態では、Ｌ１１は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ１１は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基である。
一実施形態では、Ｌ２１は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、フェニル基部分がヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいベンジル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、より好ましくは１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり、さらに好ましくは−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ２１は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ２１は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基である。
一実施形態では、Ｌ１２は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、フェニル基部分がヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいベンジル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、より好ましくは１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、さらに好ましくは−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基、又はフェニレンメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ１２は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ１２は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基である。
一実施形態では、Ｌ２２は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、フェニル基部分がヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいベンジル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、より好ましくは１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、さらに好ましくは−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ２２は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ２２は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基である。
一実施形態では、Ｌ３における「−ＣＯＯＲ４基」のＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又は１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、好ましくは水素原子又は２−（トリメチルシリル）エチル基であり、より好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｌ３は、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり、好ましくはフェニレン部分が１個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいメチレンフェニレン基である。
一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、好ましくは水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり、より好ましくは、Ｒ５及びＲ６はいずれも水素原子である。
別の実施形態では、Ｒ５のいずれか１つ及びＲ６のいずれか１つは互いに結合して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基、好ましくはトリメチレンオキシ基を形成する。
一実施形態では、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、１〜３の整数であり、好ましくは１〜２の整数であり、より好ましくはいずれも１である。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＧの少なくとも１つは水素原子である。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ４の少なくとも１つは水素原子である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＧはいずれも水素原子である。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１１、及びＧ１２の少なくとも１つは水素原子である。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ４の少なくとも１つは水素原子である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１１、及びＧ１２はいずれも水素原子である。
一実施形態では、Ｚは、アリーレン、ヘテロアリーレン、単結合、又はＣ２−Ｃ３０アルキレン基（ただし、該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、アリーレン、及びヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される基と置き換わっていてもよく、Ｒ７は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基である）である。
別の実施形態では、Ｚは、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、好ましくは、単結合、ビフェニレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ビフェニレン−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、より好ましくは、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、さらに好ましくは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、とりわけ好ましくは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
一実施形態では、ｍは１〜６の整数であり、ｎは２〜１２の整数であり、好ましくはｍは１〜４の整数であり、ｎは２〜６の整数である。
別の実施形態では、ｍは１〜６の整数であり、ｎは２〜１２の整数であり、好ましくはｍは１〜４の整数である。
一実施形態では、「一般式（ＩＩ）で表される化合物からいずれか１つの水素原子又はヒドロキシ基を除いた基」は、一般式（ＩＩ）で表される化合物のＸ又はＹに存在するいずれか１つの水素原子又はヒドロキシ基を除いた基である。「いずれか１つの水素原子」は、好ましくはいずれか１つの窒素原子又は酸素原子と結合した水素原子であり、より好ましくはいずれか１つの窒素原子と結合した水素原子である。「いずれか１つのヒドロキシ基」は、いずれか１つのヒドロキシ基又はカルボキシ基に存在するヒドロキシ基を意味し、より好ましくはいずれか１つのカルボキシ基に存在するヒドロキシ基を意味する。
化合物（Ｉ）の一実施形態では、
Ａ１は
Figure 2019088270
 又は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 又は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ｚは、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である。
化合物（Ｉ）の一実施形態では、
Ａ１は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（Ｉ）の一実施形態では、
Ａ１は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（Ｉ）の一実施形態では、
Ａ１は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（Ｉ）の一実施形態では、
Ａ１は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（Ｉ）の一実施形態では、Ａ１は
Figure 2019088270
 又は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 又は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（Ｉ）の一実施形態では、Ａ１は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）
一実施形態では、化合物（Ｉ）は下記一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2019088270
 又は、下記一般式（ＩＶ）：
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｒ２が、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、２−（トリメチルシリル）エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｒ２が、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｒ２が、１〜３個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−O−Ｌ３−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、２−（トリメチルシリル）エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、ビフェニレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ビフェニレン−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｒ２が、１〜３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−O−Ｌ３−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、ビフェニレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ビフェニレン−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−O−Ｌ３−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、ビフェニレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ビフェニレン−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｒ２が、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−O−Ｌ３−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ３１及びＧ３２が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１及びＬ２１が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｌ１２及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいメチレンフェニレン基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−O−Ｌ３−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ３１及びＧ３２が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１及びＬ２１が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｌ１２及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいメチレンフェニレン基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｒ２が、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−であり；
Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈであり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−であり；
Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ水素原子であり；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（Ｖ）及び化合物（ＶＩ）
一実施形態では、化合物（Ｉ）は下記一般式（Ｖ）：
Figure 2019088270
 ［式中、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４’は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３は、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
Ｚは、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
ｎは、２〜１２の整数である］
で表される構造を有する。
化合物（Ｖ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
各Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
Ｚが、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（Ｖ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
各Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
Ｚが、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
一実施形態では、化合物（Ｖ）は下記一般式（ＶＩ）：
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（ＶＩ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
各Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
Ｚが、単結合、ビフェニレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ビフェニレン−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
各Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
各Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ３１及びＧ３２が、それぞれ水素原子であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
各Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ３１及びＧ３２が、それぞれ水素原子であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ単結合であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
各Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ単結合であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｒ５が、それぞれ水素原子であり；
Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
本発明の一実施形態では、
Ａ１は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
［式中、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、又は、Ｒ５及びＲ６は互いに結合して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基を形成してもよく；
記号
Figure 2019088270
 はＺとの結合点を示す］
Ｚは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
ｎは、２〜１２の整数である。
本発明の別の実施形態では、
Ａ１が
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２が
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
［式中、
各Ｒ１は、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ水素原子であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、又は、Ｒ５及びＲ６は互いに結合して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基を形成してもよく；
記号
Figure 2019088270
 はＺとの結合点を示す］
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
本発明の別の実施形態では、
Ａ１が
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２が
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
［式中、
各Ｒ１は、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３は、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ水素原子であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、又は、Ｒ５及びＲ６は互いに結合して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基を形成してもよく；
記号
Figure 2019088270
 はＺとの結合点を示す］
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（Ｉ）の一実施形態では、
Ａ１は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（Ｉ）の別の実施形態では、
Ａ１は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（Ｉ）の別の実施形態では、
Ａ１は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（Ｉ）の別の実施形態では、
Ａ１は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（Ｉ）の別の実施形態では、
Ａ１は
Figure 2019088270
 で表される構造を有し：
Ａ２は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（ＶＩＩ）
本発明の一実施形態では、化合物（Ｉ）又はその薬学上許容される塩は、下記一般式（ＶＩＩ）：
Figure 2019088270
 ［式中、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｚは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
ｎは、２〜１２の整数である］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩である。
化合物（ＶＩＩ）の各置換基の実施形態としては、上記化合物（Ｉ）の各置換基の実施形態の他に以下を挙げることができる。
一実施形態では、Ｒ１における「−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）」のＣ１−Ｃ４アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
一実施形態では、Ｒ１は、水素原子又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、又はテトラメチレン基であり、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン基、例えばメチレン基である。
一実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、又はテトラメチレン基であり、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン基、例えばメチレン基である。
一実施形態では、Ｘ１は、−ＮＧ１１−ＳＯ２−である。
一実施形態では、Ｘ２は、−ＳＯ２−ＮＧ１２−である。
一実施形態では、Ｇ１１及びＧ１２における「−ＣＯＯＲ２基」のＲ２は、１〜３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基である。
一実施形態では、Ｇ１１は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、好ましくは水素原子、又はベンジルオキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｇ１２は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、好ましくは水素原子、又はベンジルオキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｙ１は、−ＮＧ２１−である。
一実施形態では、Ｙ２は、−ＮＧ２２−である。
一実施形態では、Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２及びＧ３２における「１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基」は、２−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基、３−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基、又は４−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基等が挙げられる。
一実施形態では、Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２及びＧ３２における「−ＣＯＯＲ３基」のＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくは水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｇ２１は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である。
一実施形態では、Ｇ３１は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｇ２２は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である。
一実施形態では、Ｇ３２は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２における「−ＣＯＯＲ４基」のＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、より好ましくは水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｌ１１は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり、好ましくは−ＣＯＯＲ４で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基、又はメチレンフェニレン基である。
別の実施形態では、Ｌ１１は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基である。
一実施形態では、Ｌ２１は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり、好ましくは−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ２１は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基である。
一実施形態では、Ｌ１２は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基、又はフェニレンメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ１２は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基である。
一実施形態では、Ｌ２２は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ２２は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基である。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１１、及びＧ１２の少なくとも１つは水素原子である。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ４の少なくとも１つは水素原子である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１１、及びＧ１２はいずれも水素原子である。
一実施形態では、Ｚは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、好ましくは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
一実施形態では、ｍは１〜６の整数であり、ｎは２〜１２の整数であり、好ましくはｍは１〜４の整数であり、ｎは２〜６の整数である。
化合物（ＶＩＩ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１〜３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１〜３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、Ｃ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ３１及びＧ３２が、それぞれ水素原子であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、Ｃ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ３１及びＧ３２が、それぞれ水素原子であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１及びＬ２１が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｌ１２及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ３１及びＧ３２が、それぞれ水素原子であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１及びＬ２１が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｌ１２及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩＩ）
本発明の一実施形態では、化合物（Ｉ）又はその薬学上許容される塩は、下記一般式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2019088270
 ［式中、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｚは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
ｎは、２〜１２の整数である］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩である。
化合物（ＶＩＩＩ）の各置換基の実施形態としては、上記化合物（Ｉ）の各置換基の実施形態の他に以下を挙げることができる。
一実施形態では、Ｒ１における「−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）」のＣ１−Ｃ４アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
一実施形態では、Ｒ１は、水素原子又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｗ１は、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくは単結合である。
一実施形態では、Ｗ２は、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくは単結合である。
一実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
一実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
一実施形態では、Ｇ１１及びＧ１２における「−ＣＯＯＲ２基」のＲ２は、１〜３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、好ましくは１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基である。
一実施形態では、Ｇ１１は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、好ましくは水素原子、又はベンジルオキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｇ１２は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、好ましくは水素原子、又はベンジルオキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｙ１は、−ＮＧ２１−である。
一実施形態では、Ｙ２は、−ＮＧ２２−である。
一実施形態では、Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２及びＧ３２における「１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基」は、２−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基、３−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基、又は４−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基等が挙げられる。
一実施形態では、Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２及びＧ３２における「−ＣＯＯＲ３基」のＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくは水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｇ２１は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である。
一実施形態では、Ｇ３１は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
一実施形態では、Ｇ２２は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である。
一実施形態では、Ｇ３２は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
一実施形態では、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ２１、及びＬ２２における「−ＣＯＯＲ４基」のＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、より好ましくは水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｌ１１は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である。
一実施形態では、Ｌ１２は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である。
一実施形態では、Ｌ２１は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である。
一実施形態では、Ｌ２２は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１１、及びＧ１２の少なくとも１つは水素原子である。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ４の少なくとも１つは水素原子である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１１、及びＧ１２はいずれも水素原子である。
一実施形態では、Ｚは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、好ましくは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
一実施形態では、ｍは１〜６の整数であり、ｎは２〜１２の整数であり、好ましくはｍは１〜４の整数であり、ｎは２〜６の整数である。
化合物（ＶＩＩＩ）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩＩ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ水素原子であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩＩ）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
である化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩＩ）の別の実施形態は、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩＩ）の別の実施形態は、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ３１及びＧ３２が、それぞれ水素原子であり；
Ｒ３が、それぞれ水素原子であり；
Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｍが、１〜６の整数であり；
ｎが、２〜１２の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＶＩＩＩ）の別の実施形態は、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗ１及びＷ２が、それぞれ単結合であり；
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙ１が、−ＮＧ２１−であり；
Ｙ２が、−ＮＧ２２−であり；
Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
ｍが、１〜６の整数である
化合物又はその薬学上許容される塩である。
本発明の一実施形態では、Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、以下の阻害剤分子群から選択される阻害剤分子からいずれか１つの水素原子又はヒドロキシ基を除いた阻害剤残基である。
Figure 2019088270
Figure 2019088270
Figure 2019088270
Figure 2019088270
Figure 2019088270
Figure 2019088270
本発明の一実施形態では、Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、以下の群から選択される阻害剤残基である。
Figure 2019088270
［式中、記号
Figure 2019088270
 はＺとの結合点を示す。］
実施例化合物
本発明の一実施形態では、化合物（Ｉ）又はその薬学上許容される塩は、
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１５−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラート；
（２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，１９Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１８−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラート；
（２Ｓ，１９Ｓ）−３，１８−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２２Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２１−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボキシラート；
（２Ｓ，２２Ｓ）−３，２１−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２５Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２４−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボキシラート；
（２Ｓ，２５Ｓ）−３，２４−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１８−ビス（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラート；
３，１８−ビス（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボン酸；
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（１，２０−ビス（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）−３，１８−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，１７−ジアザイコサン−４，１７−ジイル）ジスクシナート；
２，２’−（１，２０−ビス（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）−３，１８−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，１７−ジアザイコサン−４，１７−ジイル）二コハク酸；
（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２８−ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６，２５−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−ジオアート；
（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−６，２５−ビス（カルボキシメチル）−３，２８−ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−二酸；
（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２６−ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６，２３−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−ジオアート；
（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−６，２３−ビス（カルボキシメチル）−３，２６−ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−二酸；
（３Ｓ，２２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２２−ビス（２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）アセトアミド）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオアート；
（３Ｓ，２２Ｓ）−３，２２−ビス（２−（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−二酸；
（４Ｓ，７Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，３０−ビス（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−４，７，２６，２９−テトラキス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５，８，２５，２８−テトラオキソ−１２，１５，１８，２１−テトラオキサ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサアザドトリアコンタン−１，３２−ジオアート；
（４Ｓ，７Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−４，７，２６，２９−テトラキス（カルボキシメチル）−３，３０−ビス（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−５，８，２５，２８−テトラオキソ−１２，１５，１８，２１−テトラオキサ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサアザドトリアコンタン−１，３２−二酸；
（３Ｓ，２２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２２−ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオアート；
（３Ｓ，２２Ｓ）−３，２２−ビス（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−二酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アザンジイル））ジスクシナート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート；
３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｒ，１３Ｒ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート；
（２Ｒ，１３Ｒ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
テトラベンジル ３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタンジオアート；
３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタン二酸；
３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタン二酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（１，１２−ビス（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザドデカンジスルホニル）ビス（アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（３−（（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））ジスクシナート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１５−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラート；
（２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラベンジル ２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））ジスクシナート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラベンジル ２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））ジスクシナート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））ジスクシナート；
（Ｓ）−５，５’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−カルボキシ−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
及び
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））二コハク酸
からなる群から選択される化合物又はその薬学上許容される塩である。
本発明の一実施形態では、化合物（Ｉ）又はその薬学上許容される塩は、
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，１９Ｓ）−３，１８−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２２Ｓ）−３，２１−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２５Ｓ）−３，２４−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸：
３，１８−ビス（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボン酸；
２，２’−（１，２０−ビス（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）−３，１８−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，１７−ジアザイコサン−４，１７−ジイル）二コハク酸；
（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−６，２５−ビス（カルボキシメチル）−３，２８−ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−二酸；
（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−６，２３−ビス（カルボキシメチル）−３，２６−ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−二酸；
（３Ｓ，２２Ｓ）−３，２２−ビス（２−（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−二酸；
（４Ｓ，７Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−４，７，２６，２９−テトラキス（カルボキシメチル）−３，３０−ビス（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−５，８，２５，２８−テトラオキソ−１２，１５，１８，２１−テトラオキサ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサアザドトリアコンタン−１，３２−二酸；
（３Ｓ，２２Ｓ）−３，２２−ビス（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−二酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｒ，１３Ｒ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタン二酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（１，１２−ビス（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザドデカンジスルホニル）ビス（アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−カルボキシ−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
及び
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））二コハク酸
からなる群から選択される化合物又はその薬学上許容される塩である。
本発明の一実施形態では、化合物（Ｉ）又はその薬学上許容される塩は、
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
（２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
及び
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−カルボキシ−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸
からなる群から選択される化合物又はその薬学上許容される塩である。
化合物（ＩＩ）
本発明は、下記一般式（ＩＩ）
Figure 2019088270
 ［式中、
環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、アリール基、又はヘテロアリール基であり；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗは、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
Ｇは水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙは、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ３−ＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり；
ｑは、１〜６の整数であり；
Ｇ２及びＧ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ―Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、ヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１２アラルキル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３は、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、カルボキシ基、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ２Ｇ４であり；
ｓ及びｔは、それぞれ独立して、１〜４の整数であり；
複数のＲ５及び／又は複数のＲ６は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
一実施形態では、環Ｂ及び環Ｃにおけるアリール基は、それぞれ独立して、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基であり、好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
一実施形態では、環Ｂ及び環Ｃにおけるヘテロアリール基は、それぞれ独立して、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１１員の単環式又は二環式の芳香族複素環基であり、好ましくはピロリル基、フリル基、及びチエニル基であり、より好ましくはチエニル基である。
一実施形態では、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、アリール基であり、好ましくはいずれもフェニル基である。
一実施形態では、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、フェニル基、ナフチル基、又はチエニル基であり、好ましくは、環Ｂ及び環Ｃは、いずれもフェニル基である。
一実施形態では、Ｒ１における「−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）」のＣ１−Ｃ４アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
一実施形態では、Ｒ１は、水素原子又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｗは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、又はテトラメチレン基であり、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン基、例えばメチレン基である。別の実施形態では、Ｗは、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくは単結合又はメチレン基である。
一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり、好ましくは−ＮＧ−ＳＯ２−である。別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
一実施形態では、Ｇにおける「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、好ましくはメチル基又はエチル基である。
一実施形態では、Ｇにおける「−ＣＯＯＲ２基」のＲ２は、１〜３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基である。
一実施形態では、Ｇは、水素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、好ましくは水素原子、メチル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子又はメチル基である。
一実施形態では、Ｙは、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ３−ＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、好ましくは、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＧ２−Ｌ３−ＯＨであり、より好ましくは−ＮＧ２Ｇ４である。
別の実施多様では、Ｙは、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ３−ＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
別の実施多様では、Ｙは、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
別の実施多様では、Ｙは、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２である。
一実施形態では、ｑは１〜４の整数であり、好ましくは１〜３の整数であり、より好ましくは１〜２の整数である。
一実施形態では、Ｇ２及びＧ３における「１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基」としては、好ましくは１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基が挙げられ、より好ましくは１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基、例えば２−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基、３−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基、又は４−（ＣＯＯＲ３）−フェニル基等が挙げられる。
一実施形態では、Ｇ２及びＧ３における「−ＣＯＯＲ３基」のＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくは水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｇ２は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である。
別の実施形態では、Ｇ２は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基である。
一実施形態では、Ｇ３は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
別の実施形態では、Ｇ３は、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
一実施形態では、Ｇ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、又はＣ１−Ｃ２アルコキシ―Ｃ１−Ｃ２アルキル基であり、好ましくはエチル基又はメトキシエチル基であり、より好ましくはメトキシエチル基である。
一実施形態では、Ｌ１及びＬ２における「−ＣＯＯＲ４基」のＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、より好ましくは水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｌ１は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、フェニル基部分がヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいベンジル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基、メチレンフェニレン基、又はフェニレンメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ１は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、Ｃ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基である。
一実施形態では、Ｌ２は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、フェニル基部分がヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいベンジル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり、好ましくは−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である。
別の実施形態では、Ｌ２は、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、Ｃ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基である。
一実施形態では、Ｌ３における「−ＣＯＯＲ４基」のＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又は１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、好ましくは水素原子又は２−（トリメチルシリル）エチル基であり、より好ましくは水素原子である。
一実施形態では、Ｌ３は、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり、好ましくはフェニレン部分が１個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいメチレンフェニレン基である。
一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、好ましくは水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり、より好ましくは、Ｒ５及びＲ６はいずれも水素原子である。
一実施形態では、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、１〜３の整数であり、好ましくは１〜２の整数であり、より好ましくはいずれも１である。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＧの少なくとも１つは水素原子である。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ４の少なくとも１つは水素原子である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＧはいずれも水素原子である。
一実施形態では、化合物（ＩＩ）は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
一実施形態では、化合物（ＩＩ）は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
一実施形態では、化合物（ＩＩ）は
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
一実施形態では、化合物（ＩＩ）は下記一般式（ＩＩ’）：
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（ＩＩ’）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗが、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
Ｇが、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙが、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ３−ＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり；
ｑが、１〜６の整数であり；
Ｇ２及びＧ３が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ―Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１及びＬ２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、ヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１２アラルキル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩ’）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗが、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
Ｇが、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１〜３個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙが、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり；
ｑが、１〜６の整数であり；
Ｇ２及びＧ３が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ―Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１及びＬ２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩ’）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗが、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
Ｇが、水素原子であり；
Ｙが、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり；
ｑが、１〜６の整数であり；
Ｇ２が、水素原子、又は１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ３が、水素原子であり；
Ｇ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、又はＣ１−Ｃ２アルコキシ―Ｃ１−Ｃ２アルキル基であり；
Ｌ１及びＬ２が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいメチレンフェニレン基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、又はメトキシ基である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
一実施形態では、化合物（ＩＩ）は下記一般式（ＩＩ’’）：
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
化合物（ＩＩ’’）の一実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗが、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
Ｇが、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙが、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ３−ＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり；
ｑが、１〜６の整数であり；
Ｇ２及びＧ３が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ―Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１及びＬ２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、ヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１２アラルキル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、カルボキシ基、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ２Ｇ４である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩ’’）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗが、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
Ｇが、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１〜３個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙが、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり；
ｑが、１〜６の整数であり；
Ｇ２及びＧ３が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ―Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１及びＬ２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、カルボキシ基、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ２Ｇ４である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩ’’）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗが、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
Ｇが、水素原子であり；
Ｙが、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり；
ｑが、１〜６の整数であり；
Ｇ２が、水素原子、又は１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ３が、水素原子であり；
Ｇ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、又はＣ１−Ｃ２アルコキシ―Ｃ１−Ｃ２アルキル基であり；
Ｌ１及びＬ２が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
Ｌ３が、フェニレン部分が１個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいメチレンフェニレン基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、カルボキシ基、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ２Ｇ４である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
一実施形態では、化合物（ＩＩ）は：
Figure 2019088270
 で表される構造を有する。
一実施形態では、化合物（ＩＩ）は下記一般式（ＩＩ’’’）：
Figure 2019088270
 ［式中、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
Ｗは、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
Ｇは、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙは、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり；
ｑは、１〜６の整数であり；
Ｇ２及びＧ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ―Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基である］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩である。
化合物（ＩＩ’’’）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
Ｗが、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｘが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
Ｇが、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ２が、１〜３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｙが、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり；
ｑが、１〜６の整数であり；
Ｇ２及びＧ３が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｇ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、又はＣ１−Ｃ２アルコキシ―Ｃ１−Ｃ２アルキル基であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｌ１及びＬ２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（ＩＩ’’’）の別の実施形態では、
各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
Ｗが、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｘが、−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
Ｇが、水素原子であり；
Ｙが、−ＮＧ２Ｇ４であり；
Ｇ２が、１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｇ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、又はＣ１−Ｃ２アルコキシ―Ｃ１−Ｃ２アルキル基である
化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
化合物（Ｉ）の製造方法
本発明の一実施形態は、化合物（Ｉ）の製造方法を提供する。一実施形態では、化合物（Ｉ）の製造方法は、下記一般式（Ｉ−Ａ−１）
Figure 2019088270
 ［式中、ＡはＡ１又はＡ２から−Ｗ−Ｘ−Ｙ−を除いた構造を意味する。］
で表される化合物又はその塩を、下記一般式（Ｉ−Ａ−２’）
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で表される化合物又はその塩と、化合物（Ｉ）を製造するのに適切な条件下で反応させる工程を含む。
一実施形態では、化合物（Ｉ−Ａ−２’）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等）中、アゾジカルボン酸誘導体（ジエチル アゾジカルボキシラート、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；並びに１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボキサミド等）及びホスフィン誘導体（トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；及びトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等）の存在下、化合物（Ｉ−Ａ−１）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、又は化合物（ＶＩＩＩ）は、互変異性体の形態又はこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、又は化合物（ＶＩＩＩ）は、エナンチオマー、又はジアステレオマー等の立体異性体の形態又はこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、又は化合物（ＶＩＩＩ）は、互変異性体や立体異性体の混合物又はそれぞれ純粋なもしくは実質的に純粋な異性体を包含する。
本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、又は化合物（ＶＩＩＩ）がジアステレオマー又はエナンチオマーの形態で得られる場合、これらをこの技術分野で周知の慣用の方法、例えばクロマトグラフィー、分別結晶法で分離することができる。
本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、又は化合物（ＶＩＩＩ）は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物及び重水素変換体を包含する。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、又は化合物（ＶＩＩＩ）の薬学上許容される塩としては、リチウム、ナトリウム、及びカリウム等のアルカリ金属塩；マグネシウム、及びカルシウム等の第２族金属塩；アルミニウム又は亜鉛との塩；アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチル−グルコサミン、トリエタノールアミン、及びデヒドロアビエチルアミン等のアミンとの塩；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
さらに、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、又は化合物（ＶＩＩＩ）の薬学上許容される塩には、それらの分子内塩、水和物、溶媒和物を包含する。
本明細書において、「薬学上許容される」とは、一般的に、投与を受ける者に対して有害性がないものであり、医薬組成物を調製する際に成分が互いに適合性があることを意味し、ヒトの医薬としての使用だけではなく獣医学での使用にも有用なものを含む。
（用途）
上記各実施形態及びそれらの組み合わせで定義される本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩は、いずれも医薬組成物の有効成分として有用であり、いずれの実施形態及びそれらの組み合わせで定義される化合物であっても対象（好ましくはヒト）に投与することができる。一実施形態では、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基等の保護基が部分的又は完全に脱保護された化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩が投与される。
一実施形態では、上記各実施形態及びそれらの組み合わせのいずれか１つの実施形態においてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＧの少なくとも１つが水素原子である化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）、又はその薬学上許容される塩が投与される。別の実施形態では、上記各実施形態及びそれらの組み合わせのいずれか１つの実施形態においてＲ１及びＲ４の少なくとも１つが水素原子である化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）、又はその薬学上許容される塩が投与される。別の実施形態では、上記各実施形態及びそれらの組み合わせのいずれか１つの実施形態においてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＧがいずれも水素原子である化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）、又はその薬学上許容される塩が投与される。
一実施形態では、上記各実施形態及びそれらの組み合わせのいずれか１つの実施形態においてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１１、及びＧ１２の少なくとも１つが水素原子である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩が投与される。別の実施形態では、上記各実施形態及びそれらの組み合わせのいずれか１つの実施形態においてＲ１及びＲ４の少なくとも１つが水素原子である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩が投与される。別の実施形態では、上記各実施形態及びそれらの組み合わせのいずれか１つの実施形態においてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１１、及びＧ１２がいずれも水素原子である化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩が投与される。
本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩は、単独で、又はこれと薬学上許容される担体とを含有する医薬組成物として、経口的にも非経口的にも投与することができる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩、及び薬学上許容される担体を含有する。薬学上許容される担体としては、当分野で慣用の担体でよく、例えば希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、及びポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、及びグリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、及びシリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）、並びに湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。また、医薬組成物の剤形は特に限定されるものではなく、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、又は坐剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩の投与量（すなわち有効量）は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当たり０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、１回又は２回〜４回に分けて投与する。
本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩は、エンテロペプチダーゼ阻害活性及びトリプシン阻害活性から選択される少なくとも１つの活性を有しており、エンテロペプチダーゼ阻害及び／又はトリプシン阻害によって症状が改善する疾患の予防、緩和及び／又は治療に有効である。そのような疾患としては、肥満症、肥満に伴う病態又は疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、腎臓疾患、冠動脈疾患、骨・関節疾患、メタボリックシンドローム、高血圧症、高尿酸血症、脂肪肝（非アルコール性脂肪肝炎を含む）、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害、脳梗塞、パーキンソン病、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、摂食障害、高インスリン血症、急性または慢性下痢、炎症性疾患、骨粗鬆症、及び種々の癌等を挙げることができる。本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩は、肥満症の予防、緩和及び／又は治療に特に有用である。
本発明の一実施形態は、本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩、及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物に関する。好ましい実施形態では、前記医薬組成物はエンテロペプチダーゼ阻害及び／又はトリプシン阻害によって症状が改善する疾患の予防、緩和及び／又は治療に用いられる。さらに好ましい実施形態では、前記医薬組成物は肥満症を予防、緩和及び／又は治療するために用いられる。
本発明の一実施形態は、医薬の製造における本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩の使用に関する。好ましい実施形態では、前記医薬はエンテロペプチダーゼ阻害及び／又はトリプシン阻害によって症状が改善する疾患の予防、緩和及び／又は治療に用いられる。さらに好ましい実施形態では、前記医薬は肥満症を予防、緩和及び／又は治療するために用いられる。
本発明の一実施形態は、予防、緩和及び／又は治療のための本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩の使用に関する。本発明の好ましい実施形態は、エンテロペプチダーゼ阻害及び／又はトリプシン阻害によって症状が改善する疾患の予防、緩和及び／又は治療のための本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩に関する。さらに好ましい実施形態は、肥満症を予防、緩和及び／又は治療のための本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩に関する。
本発明の一実施形態は、本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩を投与することを含む、エンテロペプチダーゼ阻害及び／又はトリプシン阻害によって症状が改善する疾患の予防、緩和及び／又は治療方法に関する。さらに好ましい実施形態は、本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩を投与することを含む、肥満症の予防、緩和及び／又は治療方法に関する。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、若しくは化合物（ＶＩＩＩ）、又はその薬学上許容される塩は、以下の方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。又、以下の製造方法における各工程は、適宜組み合わせて実施してもよい。
以下に述べる化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、又は化合物（ＶＩＩＩ）の各製造工程において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、以下で具体的に記載されている方法又は慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基及びそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されている。保護基は、以下で具体的に記載されている方法又は慣用の方法を用いて、その後の工程で除去し得る。また、なお、カルボン酸化合物又はその塩、及びアミン化合物又はその塩は、それぞれ以下で具体的に記載されている方法又は慣用の造塩処理又は脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
製造方法Ａ
式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘ１が−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり、Ｘ２が−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり、Ｙ１が−ＮＧ２１−であり、Ｙ２が−ＮＧ２２−であり、Ｇ１１及びＧ１２がそれぞれ独立して水素又はベンジルオキシカルボニル基である化合物（Ｉ−Ａ）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｐ１は２−ニトロベンゼンスルホニル基等の保護基を意味し；Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を意味し；Ｇ１１’及びＧ１２’はそれぞれ独立して水素又はベンジルオキシカルボニル基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ａ−６）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ａ−６）を、溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の存在下、化合物（Ｉ−Ａ−５）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ａ−４）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、ジエチル アゾジカルボキシラート、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；並びに１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボキサミド等が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；及びトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ａ−５）の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−６）に対してモル比で１．８〜５．０当量、好ましくは１．８〜３．０当量とすることができる。
アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−６）に対してモル比で２．０〜６．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−６）に対してモル比で２．０〜６．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ａ−４）を、溶媒中、チオール及び塩基の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ａ−３）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ジメチルホルムアミドとも称する）等のアミド類；テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
チオールとしては、例えば４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール等のチオフェノール類；１−ドデカンチオール等のアルキルチオール類；及びチオサリチル酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基；並びにフッ化セシウム及びフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物等が挙げられる。
チオールの使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−４）に対してモル比で２．０〜７．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−４）に対してモル比で２．０〜１０．０当量、好ましくは２．５〜７．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程３
化合物（Ｉ−Ａ−３）を、溶媒中、塩基の存在下、クロロスルホニル イソシアナート（ＣＳＩ）及びベンジルアルコール（ＢｎＯＨ）とを反応させることにより調製される化合物であるベンジル クロロスルホニルカルバマートの存在下で反応さることにより、化合物（Ｉ−Ａ−２）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−３）に対してモル比で２．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜７．０当量とすることができる。
クロロスルホニル イソシアナートの使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−３）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
ベンジルアルコールの使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−３）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
ベンジル クロロスルホニルカルバマートを直接使用する場合、その使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−３）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下〜加熱下、例えば氷冷下〜１００℃、好ましくは０℃〜室温で実施することができる。
工程４
化合物（Ｉ−Ａ−２）を、溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の存在下、化合物（Ｉ−Ａ−１）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ａ）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、ジエチル アゾジカルボキシラート、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；並びに１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボキサミド等が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；及びトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ａ−１）の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．５当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．５当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程５
化合物（Ｉ−Ａ）に存在する保護基は脱保護してもよい。
工程５−１
例えば、化合物（Ｉ−Ａ）を、溶媒中、還元剤の存在下又は非存在下、酸と反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル基やｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を除去することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、ギ酸、塩酸及びトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
還元剤としては、トリエチルシラン等のトリアルキルシラン等が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ）に対してモル比で１０．０〜６００当量、好ましくは１５．０〜５００当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ）に対してモル比で３．０〜２０当量、好ましくは５．０〜１０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程５−２
例えば、化合物（Ｉ−Ａ）を、溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、ベンジルオキシカルボニル基やベンジル基等の保護基を除去することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、パラジウム炭素等が挙げられる。
触媒の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ）に対してモル比で０．０１〜２０．０当量、好ましくは０．０１〜１０．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程５−１と工程５−２は同時に行ってもよい。
工程４又は工程５で得られた化合物を公知の方法で酸、例えば塩酸及びトリフルオロ酢酸等と反応させることにより、酸付加塩、例えば塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩等を得ることができる。
酸の使用量は、工程４又は工程５で得られた化合物に対してモル比で２．０〜２０．０当量、好ましくは２．０〜１５．０当量とすることができる。
製造方法Ａ−１（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ａ−５）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｖ１は塩素原子等のハロゲン原子を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
化合物（Ｉ−Ａ−７）及び化合物（Ｉ−Ａ−８）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。また、化合物（Ｉ−Ａ−８）は、塩酸塩等の塩形態であってもよい。
化合物（Ｉ−Ａ−８）を、溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉ−Ａ−７）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ａ−５）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ａ−７）の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−４）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法Ａ−２（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ａ−１）のうち、化合物（Ｉ−Ａ−１’）
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ａ−１’−５）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ａ−１’−５）を、溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉ−Ａ−１’−４）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ａ−１’−３）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；並びにフッ化セシウム及びフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ａ−１’−４）の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−１’−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−１’−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ａ−１’−３）を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤の存在下、化合物（Ｉ−Ａ−１’−２）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ａ−１’−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ａ−１’−２）の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−１’−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−１’−３）に対してモル比で０．１〜３．０当量、好ましくは０．１〜１．０当量とすることができる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−１’−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程３
化合物（Ｉ−Ａ−１’−１）を、溶媒中、酸の存在下又は非存在下、還元剤で処理することにより、化合物（Ｉ−Ａ−１’）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、酢酸等が挙げられる。
還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及びナトリウムボロヒドリド等が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−１’−１）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜４．０当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−１’−１）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜４．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法Ａ−３（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ａ−４）に代えて化合物（Ｉ−Ａ−４’）を用いることもできる。
Figure 2019088270
 ［式中、P１’はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を意味し、その他の記号は前記と同一意味を有する。］
化合物（Ｉ−Ａ−４’）は、以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ａ−４’−４）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ａ−４’−４）を、溶媒中、酸及び還元剤の存在下、化合物（Ｉ−Ａ−４’−３）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ａ−４’−２）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、酢酸等が挙げられる。
還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及びナトリウムボロヒドリド等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ａ−４’−３）の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−４’−４）に対してモル比で０．４〜１．０当量、好ましくは０．５〜０．８当量とすることができる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−４’−４）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−４’−４）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ａ−４’−２）を、溶媒中、化合物（Ｉ−Ａ−４’−１）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ａ’−４）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ａ−４’−１）の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ−４’−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘ１が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、Ｙ１が−ＮＧ２１−であり、Ｙ２が−ＮＧ２２−であり、Ｇ２１が−ＣＨ（ＣＯＯＲ３）−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３であり、Ｇ２２が−ＣＨ（ＣＯＯＲ３）−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３である化合物（Ｉ−Ｂ）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｂ−３）及び化合物（Ｉ−Ｂ−４）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｂ−４）を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（Ｉ−Ｂ−３）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｂ−２）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基；；並びに炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、及び水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｂ−３）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｂ−４）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｂ−４）に対してモル比で０．５〜５．０当量、好ましくは０．５〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｂ−２）を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（Ｉ−Ｂ−１）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｂ）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｂ−１）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｂ−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｂ−２）に対してモル比で２．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程３
化合物（Ｉ−Ｂ）に保護基が存在する場合、製造方法Ａの工程５−１及び／又は工程５−２に記載された方法と同様の方法で脱保護してもよい。
工程２又は工程３で得られた化合物を公知の方法で酸、例えば塩酸及びトリフルオロ酢酸等と反応させることにより、酸付加塩、例えば塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩等を得ることができる。
酸の使用量は、工程２又は工程３で得られた化合物に対してモル比で２．０〜２０．０当量、好ましくは２．０〜１５．０当量とすることができる。
製造方法Ｂ−１（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｂ−１）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｂ−６）は、化合物（Ｉ−Ａ−１）と同様の方法で製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｂ−６）を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｂ−５）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等のの有機塩基；並びに水素化ナトリウム等の金属水素化物等が挙げられる。
１，１’−カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物（Ｉ−Ｂ−６）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｂ−６）に対してモル比で０．１〜３．０当量、好ましくは０．１〜１．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｂ−５）を、溶媒中、メチルトリフルオロメタンスルホナート（ＭｅＯＴｆ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｂ−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
メチルトリフルオロメタンスルホナートの使用量は、化合物（Ｉ−Ｂ−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法Ｃ
式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘ１が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、Ｙ１が−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−である化合物（Ｉ−Ｃ）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｐ２及びＰ３はそれぞれ独立してベンジルオキシカルボニル基等の保護基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｃ−７）及び化合物（Ｉ−Ｃ−８）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｃ−８）を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤の存在下、化合物（Ｉ−Ｃ−７）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｃ−６）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；並びにフッ化セシウム及びフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物等が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩、及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｃ−７）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ−８）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．５当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ−８）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量とすることができる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ−８）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｃ−６）を製造方法Ａの工程５−２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｃ−５）を製造することができる。
工程３
化合物（Ｉ−Ｃ−５）と化合物（Ｉ−Ｃ−４）を、工程１と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｃ−３）を製造することができる。
工程４
化合物（Ｉ−Ｃ−３）を製造方法Ａの工程５−２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｃ−２）を製造することができる。
工程５
化合物（Ｉ−Ｃ−２）と化合物（Ｉ−Ｃ−１）を製造方法Ｂの工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｃ）を製造することができる。化合物（Ｉ−Ｃ−１）は化合物（Ｉ−Ｂ−１）と同様の方法で製造することができる。
工程６
化合物（Ｉ−Ｃ）に保護基が存在する場合、製造方法Ａの工程５−１及び／又は工程５−２に記載された方法と同様の方法で脱保護してもよい。
工程５又は工程６で得られた化合物を公知の方法で酸、例えば塩酸及びトリフルオロ酢酸等と反応させることにより、酸付加塩、例えば塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩等を得ることができる。
酸の使用量は、工程５又は工程６で得られた化合物に対してモル比で２．０〜２０．０当量、好ましくは２．０〜１５．０当量とすることができる。
製造方法Ｄ
式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘ１が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、Ｙ１が−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−である化合物（Ｉ−Ｄ）は、例えば以下のスキームに従って製造することもできる。
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｄ−２）は化合物（Ｉ−Ｃ−５）と同様の方法で製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｄ−２）を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、化合物（Ｉ−Ｄ−１）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｄ）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；並びにフッ化セシウム及びフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物等が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩、及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、並びにこれらの混合物等が挙げられる。
活性化剤としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及び４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｄ−１）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−２）に対してモル比で２．０〜６．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
活性化剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｄ）に保護基が存在する場合、製造方法Ａの工程５−１及び／又は工程５−２に記載された方法と同様の方法で脱保護してもよい。
工程１又は工程２で得られた化合物を公知の方法で酸、例えば塩酸及びトリフルオロ酢酸等と反応させることにより、酸付加塩、例えば塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩等を得ることができる。
酸の使用量は、工程１又は工程２で得られた化合物に対してモル比で２．０〜２０．０当量、好ましくは２．０〜１５．０当量とすることができる。
製造方法Ｄ−１（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｄ−１）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｐ４は２−トリメチルシリルエチル基等の保護基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｄ−５）は化合物（Ｉ−Ｂ−１）と同様の方法で製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｄ−５）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（Ｉ−Ｄ−４）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｄ−３）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｄ−４）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｄ−３）を溶媒中、テトラブチルアンモニウム フルオリドで処理することにより、化合物（Ｉ−Ｄ−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
テトラブチルアンモニウム フルオリドの使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−３）に対してモル比で１．０〜２０．０当量、好ましくは１．０〜１５．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法Ｄ−２（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｄ−４）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｖ２は塩素原子等のハロゲン原子を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
化合物（Ｉ−Ｄ−６）は、市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｄ−７）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉ−Ｄ−６）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｄ−４）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；並びにフッ化セシウム及びフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｄ−６）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−７）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−７）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃で実施することができる。
製造方法Ｄ−３（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｄ−４）のうち、Ｇ２が１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよい１個のフェニル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物は、例えば以下のスキームに従って製造することもできる。
Figure 2019088270
 ［式中、ｏは１〜５の整数であり；ｐは０〜５の整数であり；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
化合物（Ｉ−Ｄ−６’）は、市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｄ−７）を溶媒中、脱水剤の存在下又は非存在下、及び酢酸ナトリウムの存在下又は非存在下、化合物（Ｉ−Ｄ−６’）と反応させ、次いで酸の存在下又は非存在下、還元剤で処理することにより、化合物（Ｉ−Ｄ−４’）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
脱水剤としては、例えば硫酸マグネシウム及びモレキュラーシーブ等が挙げられる。
酸としては、酢酸等が挙げられる。
還元剤としては、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及びナトリウムボロヒドリド等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｄ−６’）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−７）に対してモル比で０．５〜５．０当量、好ましくは０．８〜２．０当量とすることができる。
脱水剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−７）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
酢酸ナトリウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−７）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−７）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−７）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法Ｄ−４（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｄ−７）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｐ５はベンジルオキシカルボニル基等の保護基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｄ−９）及び化合物（Ｉ−Ｄ−１０）は、市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｄ−１０）を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤の存在下、化合物（Ｉ−Ｄ−９）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｄ−８）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基等が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩、及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、並びにこれらの混合物等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｄ−９）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−１０）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−１０）に対してモル比で０．１〜５．０当量、好ましくは０．１〜２．０当量とすることができる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ−１０）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｄ−８）を製造方法Ａの工程５−２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｄ−７）を製造することができる。
製造方法Ｅ
式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘ１が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、Ｙ１が−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−である化合物（Ｉ−Ｅ）は、例えば以下のスキームに従って製造することもできる。
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｅ−２）と化合物（Ｉ−Ｅ−１）を製造方法Ｄの工程１と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｅ）を製造することができる。化合物（Ｉ−Ｅ−２）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
工程２
化合物（Ｉ−Ｅ）に保護基が存在する場合、製造方法Ａの工程５−１及び／又は工程５−２に記載された方法と同様の方法で脱保護してもよい。
得られた化合物を公知の方法で酸、例えば塩酸及びトリフルオロ酢酸等と反応させることにより、酸付加塩、例えば塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩等を得ることができる。
酸の使用量は、工程１又は工程２で得られた化合物に対してモル比で２．０〜２０．０当量、好ましくは２．０〜１５．０当量とすることができる。
製造方法Ｅ−１（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｅ−１）は製造方法Ｄ−１と同様の方法で化合物（Ｉ−Ｄ−１）と同様に製造することができる。このうち、化合物（Ｉ−Ｄ−４）においてＬ１がＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基である化合物（Ｉ−Ｅ−３）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、ｑは０〜３の整数であり；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｅ−７）及び化合物（Ｉ−Ｅ−６）は、市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｅ−７）を、溶媒中、触媒の存在下又は非存在下、塩素化剤と反応させ、次いで、塩基の存在下又は非存在下、化合物（Ｉ−Ｅ−６）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｅ−５）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩素化剤としては、塩化オキサリル等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｅ−６）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｅ−７）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
触媒の使用量は、化合物（Ｉ−Ｅ−７）に対してモル比で０．０１〜０．１当量、好ましくは０．０３〜０．０６当量とすることができる。
塩素化剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｅ−７）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｅ−７）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｅ−４）は、市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよく、又、塩酸塩等の塩形態であってもよい。
化合物（Ｉ−Ｅ−５）を溶媒中、脱水剤の存在下又は非存在下、及び酢酸ナトリウムの存在下又は非存在下、化合物（Ｉ−Ｅ−４）と反応させ、次いで酸の存在下又は非存在下、還元剤で処理することにより、化合物（Ｉ−Ｅ−３）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
脱水剤としては、例えば硫酸マグネシウム及びモレキュラーシーブ等が挙げられる。
酸としては、酢酸等が挙げられる。
還元剤としては、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及びナトリウムボロヒドリド等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｅ−４）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｅ−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
脱水剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｅ−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
酢酸ナトリウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｅ−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｅ−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｅ−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法Ｆ
式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘ１が−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり、Ｘ２が−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり、Ｙ１が−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−である化合物（Ｉ−Ｆ）は、例えば以下のスキームに従って製造することもできる。
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｆ−２）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｆ−２）を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、化合物（Ｉ−Ｆ−１）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｆ）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；並びにフッ化セシウム及びフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物等が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩、及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、並びにこれらの混合物等が挙げられる。
活性化剤としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及び４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｆ−１）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ−２）に対してモル比で２．０〜６．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量とすることができる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
活性化剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｆ）に保護基が存在する場合、製造方法Ａの工程５−１及び／又は工程５−２に記載された方法と同様の方法で脱保護してもよい。
工程１又は工程２で得られた化合物を公知の方法で酸、例えば塩酸及びトリフルオロ酢酸等と反応させることにより、酸付加塩、例えば塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩等を得ることができる。
酸の使用量は、工程１又は工程２で得られた化合物に対してモル比で２．０〜２０．０当量、好ましくは２．０〜１５．０当量とすることができる。
製造方法Ｆ−１（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｆ−１）のうち、化合物（Ｉ−Ｆ−１’）
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｐ６は２−トリメチルシリルエチル基等の保護基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（１−Ｆ−１’−４）は化合物（１−Ｄ−４）と同様の方法で製造することができる。
化合物（１−Ｆ−１’−４）を、溶媒中、塩基及びクロロスルホニル イソシアナート（ＣＳＩ）及びベンジルアルコール（ＢｎＯＨ）とを反応させることにより調製される化合物であるベンジル Ｎ−クロロスルホニルカルバマートの存在下で反応させることにより、化合物（１−Ｆ−１’−３）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１−Ｆ−１’−４）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．５当量とすることができる。
クロロスルホニル イソシアナートの使用量は、化合物（１−Ｆ−１’−４）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量である。
ベンジルアルコールの使用量は、化合物（１−Ｆ−１’−４）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量である。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（１−Ｆ−１’−２）は、化合物（Ｉ−Ａ−１’）と同様の方法で製造することができる。
化合物（１−Ｆ−１’−３）を、溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の存在下、化合物（１−Ｆ−１’−２）と反応させることにより、化合物（１−Ｆ−１’−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、ジエチル アゾジカルボキシラート、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；並びに１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボキサミド等が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；及びトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が挙げられる。
化合物（１−Ｆ−１’−２）の使用量は、化合物（１−Ｆ−１’−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（１−Ｆ−１’−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（１−Ｆ−１’−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程３
化合物（１−Ｆ−１’−１）を製造方法Ｄ−１の工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（１−Ｆ−１’）を製造することができる。
製造方法Ｇ
式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ２が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１が−ＮＧ２１−であり、Ｙ２が−ＮＧ２２−である化合物（Ｉ−Ｇ）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｇ−２）は、化合物（Ｉ−Ａ−３）と同様の方法で製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｇ−２）を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、化合物（Ｉ−Ｇ−１）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｇ）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；並びにフッ化セシウム及びフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物等が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド等が挙げられる。
活性化剤としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及び４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｇ−１）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．５当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−２）に対してモル比で２．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜７．０当量とすることができる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−２）に対してモル比で２．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜７．０当量とすることができる。
活性化剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−２）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｇ）に保護基が存在する場合、製造方法Ａの工程５−１及び／又は工程５−２に記載された方法と同様の方法で脱保護してもよい。
工程１又は工程２で得られた化合物を公知の方法で酸、例えば塩酸、ギ酸、及びトリフルオロ酢酸等と反応させることにより、酸付加塩、例えば塩酸塩、ギ酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩等を得ることができる。
酸の使用量は、工程１又は工程２で得られた化合物に対してモル比で２．０〜２０．０当量、好ましくは２．０〜１５．０当量とすることができる。
製造方法Ｇ（別法）
化合物（Ｉ−Ｇ）は、化合物（Ｉ−Ｇ−２）と化合物（Ｉ−Ｇ’−１）を工程１と同様の方法で反応させて化合物（Ｉ−Ｇ’）を製造し、次いで化合物（Ｉ−Ｇ’）を下記製造方法Ｈの工程４及び５と同様の方法で反応させることによって製造することもできる。
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
化合物（Ｉ−Ｇ−１’）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
製造方法Ｇ−１（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｇ−１）のうち、化合物（Ｉ−Ｇ−１’）
Figure 2019088270
 ［式中、ｓ’及びｔ’はそれぞれ独立して０〜３の整数であり、その他の記号は前記と同一意味を有する。］
は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｐ７はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を意味し；Ｐ８はベンジル基等の保護基を意味し；Ｐ９はベンジル基等の保護基を意味し；Ｐ１０は２−トリメチルシリルエチル基等の保護基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−８）を溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の存在下、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−７）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−６）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、ジエチル アゾジカルボキシラート、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；並びに１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボキサミド等が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；及びトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−７）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−８）に対してモル比で０．９〜５．０当量、好ましくは０．９〜２．０当量とすることができる。
アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−６）を製造方法Ａの工程５−２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−５）を製造することができる。
工程３
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−５）を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤で処理することにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−４）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；
クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；ピリジン等の複素環式芳香族化合物類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程４
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−４）を製造方法Ｄ−１の工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−３）を製造することができる。
工程５
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−３）を、溶媒中、酸と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２）を製造することができる。化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２）は塩酸塩等の塩形態であってもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、例えば塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液等が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−３）に対してモル比で１〜２０当量、好ましくは５〜１５当量とすることができる。
工程６
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２）を、溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばテトラヒドロフランジオキサン、及びシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；並びにフッ化セシウム及びフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２）に対してモル比で１．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２）に対してモル比で１．０〜１０．０当量、好ましくは３．０〜７．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法Ｇ−２（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−８）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｖ３は臭素原子等のハロゲン原子を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１３）及び化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１４）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１４）を溶媒中、塩基の存在下、触媒の存在下又は非存在下、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１３）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１２）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、及びシクロヘキサノン等のケトン類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；並びにフッ化セシウム及びフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物等が挙げられる。
触媒としては、テトラブチルアンモニウム ブロミド等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１３）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１４）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１４）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは３．０〜４．０当量とすることができる。
触媒の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１４）に対してモル比で０．０１〜１．０当量、好ましくは０．０１〜０．１当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１２）を溶媒中、塩基で処理することにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは４０℃〜１００℃で実施することができる。
工程３
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１１）を溶媒中、アミンで処理することにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１０）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ジメチルホルムアミドとも称する）等のアミド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
アミンとしては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、及びモルホリン等が挙げられる。
アミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１１）に対してモル比で１．０〜１０．０当量、好ましくは３．０〜６．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜２００℃、好ましくは１００℃〜２００℃で実施することができる。
工程４
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１０）を溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の存在下、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−９）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−８）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、ジエチル アゾジカルボキシラート、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；並びに１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボキサミド等が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；及びトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−９）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１０）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１０）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１０）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法Ｇ−３（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−７）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、ＬＧは脱離基、例えば臭素原子等のハロゲン原子を意味し；Ｖ４は臭素原子等のハロゲン原子を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２０）及び化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２１）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２１）を溶媒中、塩基の存在下、触媒１の存在下、有機ホスフィン化合物の存在下又は非存在下、触媒２の存在下、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２０）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１９）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；並びにフッ化セシウム及びフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物等が挙げられる。
触媒１としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等のパラジウム触媒等が挙げられる。
有機ホスフィン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン等のトリアリールホスフィン；トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン；並びに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、及び４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン等の二座ホスフィン等が挙げられる。
触媒２としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）及び鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２０）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２１）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２１）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
触媒１の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２１）に対してモル比で０．０１〜１．０当量、好ましくは０．０１〜０．１当量とすることができる。
有機ホスフィン化合物の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２１）に対してモル比で０．０１〜１．０当量、好ましくは０．０１〜０．１当量とすることができる。
触媒２の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−２１）に対してモル比で０．０１〜１．０当量、好ましくは０．０１〜０．１当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜２００℃、好ましくは室温〜１００℃で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１９）を、溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１８）を得ることができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、パラジウム炭素等が挙げられる。
触媒の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１９）に対してモル比で０．０１〜２０．０当量、好ましくは０．０１〜１０．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程３
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１８）を溶媒中、塩基で処理し、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１７）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１６）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１７）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃で実施することができる。
工程４
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１６）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１５）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−７）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等の有機塩基等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１５）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１６）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ−１’−１６）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法Ｈ
式（Ｉ）で示される化合物のうち、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、Ｘ１が−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり、Ｘ２が−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり、Ｙ１が−ＮＧ２１−であり、Ｙ２が−ＮＧ２２−である化合物（Ｉ−Ｈ）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｐ１１はベンジルオキシカルボニル基等の保護基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｈ−７）は化合物（Ｉ−Ａ−２）と同様の方法で製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｈ−６）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｈ−７）を、溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の存在下、化合物（Ｉ−Ｈ−６）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｈ−５）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、ジエチル アゾジカルボキシラート、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；並びに１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボキサミド等が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；及びトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｈ−６）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ−７）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ−７）に対してモル比で２．０〜６．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ−７）に対してモル比で２．０〜６．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｈ−５）を製造方法Ａの工程５−２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｈ−４）を製造することができる。
工程３
化合物（Ｉ−Ｈ−３）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｈ−４）を、溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の存在下、化合物（Ｉ−Ｈ−３）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｈ−２）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、ジエチル アゾジカルボキシラート、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；並びに１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボキサミド等が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；及びトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｈ−３）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ−４）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ−４）に対してモル比で２．０〜６．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ−４）に対してモル比で２．０〜６．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程４−１
化合物（Ｉ−Ｈ−２）を製造方法Ｇ−３の工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｈ−１）を製造することができる。
工程４−２
化合物（Ｉ−Ｈ−１）は必要に応じて塩酸塩に変換してもよい。
例えば化合物（Ｉ−Ｈ−１）を塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液又は塩化水素のジオキサン溶液と反応させることにより、塩酸塩に変換することができる。
塩化水素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ−１）のG２１及びG２２におけるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護を伴う場合は、化合物（Ｉ−Ｈ−１）に対してモル比で１０〜１５０当量、好ましくは２０〜１００当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程５
化合物（Ｉ−Ｈ−１）を、溶媒中、酸の存在下、シアナミドと反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｈ）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、例えば、塩化水素のジオキサン溶液及び塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液等が挙げられる。
化合物シアナミドの使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ−１）に対してモル比で３．０〜１５．０当量、好ましくは３．０〜１０．０当量とすることができる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ−１）に対してモル比で２．０〜１５．０当量、好ましくは２．０〜１０．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃で実施することができる。
製造方法Ｉ
式（Ｉ）で示される化合物のうち、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、Ｘ１’が−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり、Ｘ２’が−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり、Ｙ１’が−ＮＧ２１Ｈであり、Ｙ２’がＨＮＧ２２−である化合物（Ｉ−Ｉ）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｐ１２はベンジルオキシカルボニル基等の保護基を意味し；Ｐ１３はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｉ−８）を、溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉ−Ｉ−７）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｉ−６）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｉ−７）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｉ−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｉ−８）に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．５〜３．５当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｉ−６）を、製造方法Ａの工程５−２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｉ−５）を製造することができる。
工程３
化合物（Ｉ−Ｉ−５）と化合物（Ｉ−Ｉ−４）を、製造方法Ｈの工程３と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｉ−３）を製造することができる。
工程４
化合物（Ｉ−Ｉ−３）を、製造方法G−３の工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｉ−２）を製造することができる。
工程５
化合物（Ｉ−Ｉ−２）を、製造方法Ｈの工程４−２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｉ−１）を製造することができる。
工程６
化合物（Ｉ−Ｉ−１）を、製造方法Ｈの工程５と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｉ）を製造することができる。
製造方法Ｉ−１（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｉ−８）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
化合物（Ｉ−Ｉ−９）は化合物（Ｉ−Ａ−６）と同様の化合物を用いてよい。
化合物（Ｉ−Ｉ−１０）を、溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の存在下、化合物（Ｉ−Ｉ−９）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｉ−８）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、ジエチル アゾジカルボキシラート、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；並びに１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボキサミド等が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；及びトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｉ−９）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｉ−１０）に対してモル比で０．３〜０．５当量、好ましくは０．４〜０．５当量とすることができる。
アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｉ−１０）に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｉ−１０）に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法Ｉ−２（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｉ−１０）のうち、Ｐ１２がベンジルオキシカルボニル基である化合物（Ｉ−Ｉ−１０’）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
化合物（Ｉ−Ｉ−１１）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。また、化合物（Ｉ−Ｉ−１１）は、塩酸塩等の塩形態であってもよい。
化合物（Ｉ−Ｉ−１１）を、溶媒中、塩基の存在下、クロロスルホニル イソシアナート（ＣＳＩ）及びベンジルアルコール（ＢｎＯＨ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｉ−１０’）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｉ−１１）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。
クロロスルホニル イソシアナートの使用量は、化合物（Ｉ−Ｉ−１１）に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。
ベンジルアルコールの使用量は、化合物（Ｉ−Ｉ−１１）に対してモル比１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
製造方法Ｊ
式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ２が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１が−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−であり、Ｙ２が−Ｏ−Ｌ３−ＮＧ２２−である化合物（Ｉ−Ｊ）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｌ４はＣ１−Ｃ４アルキレン基を意味し；Ｐ１４及びＰ１５はそれぞれ独立してベンジル基等の保護基を意味し；ｕは０〜３の整数であり、その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｊ−７）は化合物（Ｉ−Ｇ−１）と同様の化合物を用いてよい。
化合物（Ｉ−Ｊ−８）を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤の存在下、化合物（Ｉ−Ｊ−７）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｊ−６）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；並びにフッ化セシウム及びフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物等が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、及び４−（４，６−ジメトキシ―１，３，５−トリアジンー２−イル）−４−メチルモルホニウムクロリド）等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｊ−７）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−８）に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量とすることができる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｊ−６）を製造方法Ａの工程５−２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｊ−５）を製造することができる。
工程３
化合物（Ｉ−Ｊ−４）は市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（Ｉ−Ｊ−５）を、溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の存在下、化合物（Ｉ−Ｊ−４）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｊ−３）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、ジエチル アゾジカルボキシラート、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；並びに１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボキサミド等が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；及びトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｊ−４）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−５）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程４
化合物（Ｉ−Ｊ−３）を製造方法Ａの工程５−２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｊ−２）を製造することができる。
工程５
化合物（Ｉ−Ｊ−１）は化合物（Ｉ−Ｊ−５）と同様の化合物を用いてよい。
化合物（Ｉ−Ｊ−２）を、溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の存在下、化合物（Ｉ−Ｊ−１）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｊ）を製造することができる。化合物（Ｉ−Ｊ）は塩酸塩等の塩形態であってもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、ジエチル アゾジカルボキシラート、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；並びに１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾジカルボキサミド等が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；及びトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｊ−１）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−２）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程６
化合物（Ｉ−Ｊ）に存在する保護基は脱保護してもよい。例えば、化合物（Ｉ−Ｊ）を製造方法Ａの工程５−１や製造方法Ｄ−１の工程２と同様の方法で反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及び２−トリメチルシリルエチル基等の保護基を除去することができる。
製造方法Ｊ−１（中間体の製造）
化合物（Ｉ−Ｊ−８）のうち、Ｒ４が２−トリメチルシリルエチル基であるＣＯＯＲ４基を有する化合物（Ｉ−Ｊ−８’）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 2019088270
 ［式中、Ｌ５は単結合又はＣ１−Ｃ３アルキレン基を意味し；Ｒ１０はメチル基又はエチル基を意味し；ｖは０〜２の整数であり；Ｐ１６はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程１
化合物（Ｉ−Ｊ−８’−７）及び化合物（Ｉ−Ｊ−８’−８）は、市販の物質を用いてもよく、又、市販の物質から公知の方法で製造してもよく、又、塩酸塩等の塩形態であってもよい。
化合物（Ｉ−Ｊ−８’−８）を溶媒中、塩基の存在下、酸の存在下、及び還元剤の存在下、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−７）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−６）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基；並びにフッ化セシウム及びフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物等が挙げられる。
酸としては、酢酸等が挙げられる。
還元剤としては、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及びナトリウムボロヒドリド等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｊ−８’−７）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量とすることができる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−８）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程２
化合物（Ｉ−Ｊ−８’−５）と化合物（Ｉ−Ｊ−８’−６）を製造方法Ｉの工程１と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−４）を製造することができる。
工程３
化合物（Ｉ−Ｊ−８’−４）を溶媒中、塩基及び酸と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−３）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、及びイソプロパノール等のアルコール類；水；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
酸としては、塩酸等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−４）に対してモル比で１．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−４）に対してモル比で１．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程４
化合物（Ｉ−Ｊ−８’−３）を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤の存在下、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−２）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、及びジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、及びジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；並びにピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｊ−８’−２）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−３）に対してモル比で０．１〜３．０当量、好ましくは０．１〜１．０当量とすることができる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ−８’−３）に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。
本反応は、室温〜加熱下、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程５
化合物（Ｉ−Ｊ−８’−１）を、製造方法Ａの工程５−１と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｊ−８’）を製造することができる。
得られた目的化合物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、ろ過、濃縮、乾燥、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせることにより、分離・精製することができる。
本発明の化合物、及び中間体は、上記の製造方法により製造することができるほか、後記実施例や参考例に記載の方法に従って製造することができる。さらに本発明の化合物及び中間体は、上記製造方法、後記実施例及び参考例に記載の方法及び／又は既知方法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物、又は中間体に変換することができる。そのような方法としては、例えば以下の（１）〜（５）に記載の方法が含まれる。
（１）アルコキシカルボニル基からベンジルオキシカルボニル基への変換
アルコキシカルボニル基を有する化合物を加熱下でベンジルアルコールと反応させることにより、ベンジルオキシカルボニル基に変換することができる。
（２）アルコキシカルボニル基からカルボキシ基への変換
アルコキシカルボニル基を有する化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン及びメタノール等）、塩基（例えば水酸化ナトリウム等）又は酸（例えば硫酸等）で処理することにより、対応するカルボキシ基を有する化合物を製造することができる。
（３）カルボキシ基からアルコキシカルボニル基への変換
カルボキシ基を有する化合物を、酸（例えば硫酸等）又は塩基（例えば水酸化ナトリウム等）の存在下、アルコール（例えばメタノール及びエタノール等）と反応させることにより、アルコキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。
（４）カルボキシル基からベンジルオキシカルボニル基への変換
カルボキシ基を有する化合物を、溶媒中（例えばクロロホルム等）、活性化剤（例えば４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、縮合剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等）の存在下、ベンジルアルコールと反応させることにより、対応するベンジルオキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。あるいは、カルボキシル基を有する化合物を、溶媒中（例えばジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば炭酸セシウム等）の存在下、ハロゲン化ベンジル（例えばベンジルブロミド等）と反応させることにより、対応するベンジルオキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。
（５）アルコキシカルボニル基のエステル交換反応
アルコキシカルボニル基を有する化合物を、酸（例えば硫酸等）又は塩基（例えば水酸化ナトリウム等）の存在下、アルコール（例えばメタノール及びエタノール等）と反応させることにより、異なるアルコキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。
さらに、上記製造方法、後記実施例及び参考例に記載の出発物質と異なる出発物質を用い、上記製造方法、後記実施例及び参考例に記載の方法及び／又は既知方法又はそれらを組合せて用いることにより、別の本発明化合物、又は中間体を製造することができる。
以下に、本発明の実施形態に係る化合物又はその薬学上許容される塩について、実施例、参考例、及び薬理試験例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける「ＤＩＯＬシリカゲル」とは、富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（商品名）ＤＩＯＬを示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける「ＤＮＨシリカゲル」とは、富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（商品名）ＤＮＨを示す。
マススペクトルのイオン化モードの「ＤＵＩＳ」とは、ＥＳＩとＡＰＣＩのミックスモードである。
１Ｈ−ＮＭＲは、特記しない限り、テトラメチルシランを内部標準（０ｐｐｍ）とする化学シフト（δ）で表示され、カップリング定数（Ｊ値）はＨｚ単位で表記する。また、各ピークの分裂パターンの略号は、次のとおりの意味である。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｂｒ：ブロード、ｍ：マルチプレット。
以下の実施例及び参考例における化合物の名称及び構造式において立体配置が記載されている場合、当該化合物は、実施例若しくは参考例に記載された立体配置を有する化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、又はそれらの各鏡像異性体同士の混合物である。
実施例、参考例、及び化学構造式中に記載される略号は、通常、有機化学、又は薬学の分野で一般的に使用される意味で使用される。各略号は、具体的には、以下のように当業者に理解されるものである。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｎｓ：２−ニトロベンゼンスルホニル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
Ｎ：規定
Ｍ：モル濃度
ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＡＰＣＩ：大気圧イオン化法
（実施例）
実施例１
実施例１−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ｄ）と同様にして製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート（１０．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（１１．５２ｇ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（１２．６０ｍＬ）、及びトリフェニルホスフィン（６．４２ｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１４．４７ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：９６２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.63 (s, 2H), 8.19 - 8.12 (m, 4H), 7.84 - 7.77 (m, 4H), 7.42 - 7.23 (m, 14H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 5.22 - 5.12 (m, 4H), 5.00 - 4.90 (m, 4H), 4.68 (dd, J = 6.3, 7.9 Hz, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 4H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 7.9, 16.6 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 6.3, 16.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 18H), 1.53 (s, 18H), 1.46 (s, 18H), 1.45 (s, 18H)。
実施例１−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１−（ａ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート（１４．４７ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を室温で加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を２０ｍＬくらいまで減圧濃縮し、そこへジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取し、減圧乾燥した。２００ｍＬナスフラスコに入れた得られた固体のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら５％パラジウム炭素（５４．２８％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＳＴＤ−ｔｙｐｅ）（３．５ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で８時間攪拌した。反応終了後、固体を濾別し、テトラヒドロフラン／水で洗浄した。テトラヒドロフランを減圧留去し、アセトニトリルを加えて均一な溶液とした後、凍結乾燥した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を室温で攪拌しながら１０％酢酸アンモニウム水溶液を滴下してｐＨ４へ調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（５．８６ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：7.87 - 7.77 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 8H), 7.07 - 6.99 (m, 4H), 4.51 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 2H), 4.22 (br d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.14 (br d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.89 - 3.20 (m, 8H), 2.96 (br dd, J = 9.1, 15.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.31 (m, 2H)。
実施例２
実施例２−（ａ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（２．６７ｇ）、参考例２−（ｃ）と同様にして製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（２．７０ｇ）、及びトリフェニルホスフィン（２．０５ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（４．１５ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４．６８ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９８４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.63 (s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.19 - 8.12 (m, 4H), 7.84 - 7.75 (m, 4H), 7.43 - 7.23 (m, 14H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 5.20 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.10 - 4.87 (m, 4H), 4.68 (dd, J = 6.2, 8.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 8H), 3.42 - 3.27 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 8.0, 16.7 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 6.2, 16.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 18H), 1.53 (s, 18H), 1.45 (s, 36H)。
実施例２−（ｂ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２−（ａ）で製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（４．６８ｇ）の脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のメタノール（６ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（約５５％水湿潤品、東京化成工業社製）（３５０ｍｇ）を加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応系内を窒素雰囲気に置換し、反応液をセライト濾過した。取り除いた固体をメタノール：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１．６５ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.20 - 8.14 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 8H), 7.26 - 7.21 (m, 4H), 4.61 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.24 (m, 12H), 2.96 (dd, J = 8.4, 16.6 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 5.6, 16.6 Hz, 2H)。
実施例２−（ｃ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２−（ｂ）で製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（１．００ｇ）の水（２４．０ｍＬ）／アセトニトリル（６．００ｍＬ）溶液に、攪拌しながら飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０に調整した。室温で１時間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（７５６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：7.90 - 7.79 (m, 4H), 7.34 - 7.19 (m, 8H), 7.12 - 7.06 (m, 4H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.26 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.66 - 3.12 (m, 12H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.59 - 2.30 (m, 2H)。
実施例３
実施例３−（ａ）
（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１５−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（１．６８ｇ）、参考例３−（ｃ）と同様にして製造した（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１５−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラート（１．６９ｇ）、及びトリフェニルホスフィン（１．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（２．１５ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。さらに、トリフェニルホスフィン（１６５ｍｇ）、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（３３０μＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ジクロロエタン：酢酸エチル）で精製することより、標記化合物（３．２１ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１００６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.63 (s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.19 - 8.13 (m, 4H), 7.85 - 7.77 (m, 4H), 7.43 - 7.22 (m, 14H), 7.15 - 7.08 (m, 4H), 5.19 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.08 - 4.89 (m, 4H), 4.68 (dd, J = 6.1, 8.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 12H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 8.3, 16.8 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 6.1, 16.8 Hz, 2H), 1.55 (s, 18H), 1.53 (s, 18H), 1.45 (s, 36H)。
実施例３−（ｂ）
（２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例３−（ａ）で製造した（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１５−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラート（３００ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（５００μＬ）を０℃で加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のメタノール（３ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（５４．２８％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＳＴＤ−ｔｙｐｅ）（１０６ｍｇ）を加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液にセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣の０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液（３ｍＬ）／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（３ｍＬ）溶液に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加え、ｐＨ４．０に調整し、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（７８ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.21 - 8.13 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 8H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.11 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.19 (m, 16H), 2.95 (dd, J = 8.3, 16.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H)。
実施例３−（ｃ）
（２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた実施例３−（ａ）と同様にして製造した（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１５−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラート（６．７７ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）／水（１５ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（５４．２８％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＳＴＤ−ｔｙｐｅ）（１．２０ｇ）を加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液にセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣の０．１Ｎ塩酸（１６８ｍＬ）溶液を凍結乾燥することにより、標記化合物（１．３６ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.21 - 8.13 (m, 4H), 7.48 - 7.38 (m, 8H), 7.27 - 7.20 (m, 4H), 4.60 (dd, J = 5.5, 8.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.21 (m, 16H), 2.96 (dd, J = 8.4, 16.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H)。
実施例４
実施例４−（ａ）
（２Ｓ，１９Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１８−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例４−（ｃ）と同様にして製造した（２Ｓ，１９Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１８−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラート（１．３０ｇ）、参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（１．３１ｇ）、及びトリフェニルホスフィン（０．８８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（１．８０ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．００ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０２８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.61 (s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.19 - 8.12 (m, 4H), 7.84 - 7.77 (m, 4H), 7.43 - 7.21 (m, 14H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 5.19 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.03 - 4.89 (m, 4H), 4.68 (dd, J = 6.0, 8.3 Hz, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 16H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 8.3, 16.7 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 6.0, 16.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 18H), 1.53 (s, 18H), 1.45 (s, 36H)。
実施例４−（ｂ）
（２Ｓ，１９Ｓ）−３，１８−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた実施例４−（ａ）で製造した（２Ｓ，１９Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１８−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラート（２．００ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を室温で加え、室温で９０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら５％パラジウム炭素（５４．２８％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＳＴＤ−ｔｙｐｅ）（１．０３ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（７１０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.20 - 8.13 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 8H), 7.27 - 7.20 (m, 4H), 4.60 (dd, J = 5.5, 8.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.22 (m, 20H), 2.96 (dd, J = 8.4, 16.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H)。
実施例４−（ｃ）
（２Ｓ，１９Ｓ）−３，１８−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボン酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 １，０００ｍＬナスフラスコに入れた実施例４−（ｂ）と同様にして（２Ｓ，１９Ｓ）−３，１８−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（４．６０ｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）、及び０．１Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物（４．０２ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.20 - 8.14 (m, 4H), 7.47 - 7.39 (m, 8H), 7.26 - 7.20 (m, 4H), 4.60 (dd, J = 5.4, 8.5 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.21 (m, 20H), 2.96 (dd, J = 8.5, 16.7 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 5.4, 16.7 Hz, 2H)。
実施例５
実施例５−（ａ）
（２Ｓ，２２Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２１−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例５−（ｃ）で製造した（２Ｓ，２２Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２１−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボキシラート（４４３ｍｇ）、参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（３９０ｍｇ）、及びトリフェニルホスフィン（２２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（０．４５０ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５９１ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１２１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.63 (s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.19 - 8.12 (m, 4H), 7.85 - 7.77 (m, 4H), 7.42 - 7.21 (m, 14H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 5.19 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 6.0, 8.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.47 (m, 22H), 3.38 - 3.26 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 8.2, 16.7 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 6.0, 16.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 18H), 1.53 (s, 18H), 1.45 (s, 36H)。
実施例５−（ｂ）
（２Ｓ，２２Ｓ）−３，２１−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた実施例５−（ａ）で製造した（２Ｓ，２２Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２１−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボキシラート（５９１ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら５％パラジウム炭素（５４．２８％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＳＴＤ−ｔｙｐｅ）（２００ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で４０分間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、取り除いた固体をエタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１６７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.20 - 8.12 (m, 4H), 7.46 - 7.39 (m, 8H), 7.26 - 7.20 (m, 4H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 4H), 3.76 - 3.23 (m, 24H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.75 - 2.42 (m, 2H)。
実施例５−（ｃ）
（２Ｓ，２２Ｓ）−３，２１−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボン酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた実施例５−（ａ）と同様にして製造した（２Ｓ，２２Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２１−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボキシラート（３．３６ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１２．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（５４．２８％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＳＴＤ−ｔｙｐｅ）（１．１２ｇ）を加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液にセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣の０．１Ｎ塩酸（１６０ｍＬ）溶液を凍結乾燥することにより、標記化合物（１．２９ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.20 - 8.13 (m, 4H), 7.47 - 7.39 (m, 8H), 7.27 - 7.20 (m, 4H), 4.61 (dd, J = 5.3, 8.5 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 3.71 - 3.21 (m, 24H), 2.96 (dd, J = 8.5, 16.7 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 5.3, 16.7 Hz, 2H)。
実施例６
実施例６−（ａ）
（２Ｓ，２５Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２４−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例６−（ｃ）で製造した（２Ｓ，２５Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２４−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボキシラート（２．５０ｇ）、参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（２．２１ｇ）、及びトリフェニルホスフィン（１．４１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（２．８３ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．８４ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０７２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.63 (s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.19 - 8.13 (m, 4H), 7.85 - 7.78 (m, 4H), 7.43 - 7.23 (m, 14H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 5.19 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 6.0, 8.3 Hz, 2H), 3.79 - 3.47 (m, 26H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 8.3, 16.7 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 6.0, 16.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 18H), 1.53 (s, 18H), 1.45 (s, 36H)。
実施例６−（ｂ）
（２Ｓ，２５Ｓ）−３，２４−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例６−（ａ）で製造した（２Ｓ，２５Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２４−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボキシラート（３００ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（０．４３ｍＬ）を０℃で加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のメタノール（３ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（５４．２８％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＳＴＤ−ｔｙｐｅ）（１００ｍｇ）を加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液にセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１１５．３ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.20 - 8.14 (m, 4H), 7.47 - 7.39 (m, 8H), 7.27 - 7.20 (m, 4H), 4.60 (dd, J = 5.4, 8.5 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.21 (m, 28H), 2.96 (dd, J = 8.5, 16.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H)。
実施例６−（ｃ）
（２Ｓ，２５Ｓ）−３，２４−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボン酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた実施例６−（ａ）で製造した（２Ｓ，２５Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２４−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボキシラート（３．２３ｇ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を０℃で加え、室温で８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（５４．２８％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＳＴＤ−ｔｙｐｅ）（１．００ｇ）を加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液にセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣の０．１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）／アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を凍結乾燥した。得られた残渣のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を凍結乾燥することにより、標記化合物（１．２３ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.21 - 8.13 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 8H), 7.27 - 7.20 (m, 4H), 4.60 (dd, J = 5.6, 8.5 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.19 (m, 28H), 2.96 (dd, J = 8.5, 16.6 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 5.6, 16.6 Hz, 2H)。
実施例７
実施例７−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（２．２４ｇ）、参考例７−（ｃ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート（２．１０ｇ）、及びトリフェニルホスフィン（１．４０ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（２．８０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．１３ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９４７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.63 (s, 2H), 8.19 - 8.12 (m, 4H), 7.85 - 7.77 (m, 4H), 7.43 - 7.23 (m, 14H), 7.15 - 7.10 (m, 4H), 5.19 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.04 - 4.89 (m, 4H), 4.61 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 8.6, 16.4 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 5.8, 16.4 Hz, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.55 (s, 18H), 1.53 (s, 18H), 1.45 (s, 18H), 1.45 (s, 18H)。
実施例７−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた実施例７−（ａ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート（３．１３ｇ）の脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（約５５％水湿潤品、東京化成工業社製）（２００ｍｇ）を加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応系内を窒素雰囲気に置換し、反応液をセライト濾過した。取り除いた固体をエタノール：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を合一し、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０とした。室温で１時間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（９２５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：7.72 - 7.52 (m, 4H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 7.02 - 6.90 (m, 8H), 4.50 - 4.31 (m, 4H), 3.97 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 2.78 (m, 6H), 2.59 - 2.29 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 2H)。
実施例８
実施例８−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（２．９０ｇ）、参考例８−（ｃ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート（２．７２ｇ）、及びトリフェニルホスフィン（１．８０ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（３．６０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．２３ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：９５４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.63 (s, 2H), 8.20 - 8.12 (m, 4H), 7.85 - 7.77 (m, 4H), 7.45 - 7.23 (m, 14H), 7.15 - 7.10 (m, 4H), 5.19 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.89 (m, 4H), 4.60 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 8.8, 16.4 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 5.6, 16.4 Hz, 2H), 1.55 (s, 18H), 1.53 (s, 18H), 1.45 (s, 18H), 1.45 (s, 18H), 1.73 - 1.19 (m, 4H)。
実施例８−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた実施例８−（ａ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート（３．２３ｇ）の脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（約５５％水湿潤品、東京化成工業社製）（２１０ｍｇ）を加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応系内を窒素雰囲気に置換し、反応液をセライト濾過した。取り除いた固体をエタノール：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を合一し、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０とした。室温で１時間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（１．２５ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０１１［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：7.86 - 7.74 (m, 4H), 7.30 - 7.15 (m, 8H), 7.06 - 6.97 (m, 4H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 4H), 3.94 - 2.79 (m, 6H), 2.63 - 2.29 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 4H)。
実施例８−（ｃ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた実施例８−（ｂ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸 トリフルオロ酢酸塩（７３０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）、及び０．１Ｍ塩酸（３１ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物（７３１ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０１１［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.20 - 8.13 (m, 4H), 7.47 - 7.39 (m, 8H), 7.26 - 7.20 (m, 4H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.14 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.03 (m, 4H), 2.97 (dd, J = 9.2, 16.5 Hz, 2H), 2.62 (br dd, J = 4.8, 16.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 4H)。
実施例９
実施例９−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例９−（ｃ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート（５０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（５２４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３０８ｍｇ）、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（０．５９５ｍＬ）を室温下で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３８８．１ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９６１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.63 (s, 2H), 8.19 - 8.13 (m, 4H), 7.84 - 7.77 (m, 4H), 7.45 - 7.22 (m, 14H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 5.19 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 5.7, 8.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 8.8, 16.4 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 5.7, 16.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 18H), 1.45 (s, 18H), 1.45 (s, 18H), 1.74 - 1.19 (m, 22H), 1.00 - 0.82 (m, 2H)。
実施例９−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた実施例９−（ａ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート（３８８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、空気雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（３．５６ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、空気雰囲気下攪拌しながら５％パラジウム炭素（５５．３２％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＳＴＤ−ｔｙｐｅ）（１８１ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、エタノール：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた固体を水（４ｍＬ）、及びアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加え、ｐＨ４．０に調整した。室温で１時間攪拌し、析出物を濾取し、乾燥することにより、標記化合物（５０．７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０２５［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：7.94 - 7.77 (m, 4H), 7.41 - 6.93 (m, 12H), 4.60 - 4.39 (m, 2H), 4.35 - 4.00 (m, 4H), 3.74 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.26 (m, 2H), 1.79 - 1.43 (m, 4H), 1.32 - 1.09 (m, 2H)。
実施例１０
実施例１０−（ａ）
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１８−ビス（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１０−（ｃ）で製造したテトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラート（４０３ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１０−（ｂ）と同様にして製造した１−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム トリフルオロメタンスルホナート（１．０３ｇ）を室温で加え、室温で２４時間攪拌し、１５時間静置した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２３５．１ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７３８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.19 - 8.12 (m, 4H), 7.84 - 7.78 (m, 4H), 7.44 - 7.38 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 4H), 5.27 - 5.02 (m, 4H), 4.62 - 4.41 (m, 2H), 3.76 - 3.52 (m, 18H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 36H), 1.46 - 1.33 (m, 36H)。
実施例１０−（ｂ）
３，１８−ビス（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１０−（ａ）と同様にして製造したテトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１８−ビス（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラート（１．５０ｇ）のジクロロメタン（２１．４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（５．３５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（７９０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ＝１／１）δ：8.26 - 8.17 (m, 4H), 7.52 - 7.41 (m, 8H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 5.18 - 5.08 (m, 4H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.66 - 3.48 (m, 20H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 2H)。
実施例１１
実施例１１−（ａ）
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（１，２０−ビス（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）−３，１８−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，１７−ジアザイコサン−４，１７−ジイル）ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１１−（ａ）で製造したテトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ドデカン−１，１２−ジイルビス（アザンジイル））ジスクシナート（０．９２０ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１０−（ｂ）と同様にして製造した１−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム トリフルオロメタンスルホナート（２．５ｇ）を室温で加え、室温で７１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．６４ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７０２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.18 - 8.14 (m, 4H), 7.85 - 7.77 (m, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 4H), 7.29 - 7.16 (m, 4H), 5.28 - 5.00 (m, 4H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 3.56 - 3.36 (m, 2H), 3.18 - 2.98 (m, 4H), 2.73 - 2.43 (m, 2H), 1.72 - 1.18 (m, 92H)。
実施例１１−（ｂ）
２，２’−（１，２０−ビス（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）−３，１８−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，１７−ジアザイコサン−４，１７−ジイル）二コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１１−（ａ）と同様にして製造したテトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（１，２０−ビス（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）−３，１８−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，１７−ジアザイコサン−４，１７−ジイル）ジスクシナート（２６０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（０．９４７ｍＬ）を０℃で加え、室温で１４時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１１７．６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ＝１／１）δ：8.28 - 8.12 (m, 4H), 7.51 - 7.39 (m, 8H), 7.29 - 7.19 (m, 4H), 5.17 - 5.02 (m, 4H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 2H), 3.27 - 2.99 (m, 4H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.61 - 1.40 (m, 4H), 1.32 - 1.09 (m, 16H)。
実施例１１−（ｃ）
２，２’−（１，２０−ビス（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）−３，１８−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，１７−ジアザイコサン−４，１７−ジイル）二コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１１−（ａ）で製造したテトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（１，２０−ビス（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）−３，１８−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，１７−ジアザイコサン−４，１７−ジイル）ジスクシナート（１．６４ｇ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（６．００ｍＬ）を０℃で加え、室温で１９時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮懸濁液を室温で３０分間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物（４９７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.13 - 8.00 (m, 4H), 7.51 - 7.32 (m, 8H), 7.23 - 6.86 (m, 4H), 5.21 - 4.77 (m, 4H), 4.39 - 3.94 (m, 2H), 3.79 - 2.78 (m, 6H), 2.60 - 2.38 (m, 2H), 1.52 - 0.69 (m, 20H)。
実施例１２
実施例１２−（ａ）
（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２８−ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６，２５−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−ジオアートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１２−（ｄ）と同様にして製造した（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２８−ジアミノ−６，２５−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−ジオアート（１．５０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１０−（ｂ）と同様にして製造した１−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム トリフルオロメタンスルホナート（２．９１ｇ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．７９ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９７３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.19 - 8.13 (m, 4H), 7.85 - 7.78 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.23 - 7.18 (m, 4H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 5.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.80 - 4.66 (m, 2H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 3.70 - 3.33 (m, 20H), 2.95 - 2.81 (m, 4H), 2.72 (dd, J = 6.4, 16.8 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 6.0, 16.8 Hz, 2H), 1.55 (s, 18H), 1.53 (s, 18H), 1.44 (s, 18H), 1.43 (s, 18H)。
実施例１２−（ｂ）
（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−６，２５−ビス（カルボキシメチル）−３，２８−ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−二酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１２−（ａ）で製造した（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２８−ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６，２５−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−ジオアート（１．７９ｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を０℃で加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣の水（１５ｍＬ）／アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加え、ｐＨ４．０に調整した。反応液を減圧濃縮し、濃縮溶液を室温で１時間攪拌した。反応液に、メタノールを加え、室温で２日間静置した。反応液に、トリフルオロ酢酸（８０μＬ）を加え、ｐＨ＝４．０に調整した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（９００ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６０［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ＝１／１）δ：8.26 - 8.17 (m, 4H), 7.52 - 7.41 (m, 8H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 5.20 - 5.07 (m, 4H), 4.70 - 4.59 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 3.65 - 3.45 (m, 16H), 3.37 - 3.25 (m, 4H), 2.92 - 2.65 (m, 8H)。
実施例１２−（ｃ）
（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−６，２５−ビス（カルボキシメチル）−３，２８−ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−二酸の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例１２−（ａ）と同様にして製造した（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２８−ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６，２５−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−ジオアート（１８０ｍｇ）のジクロロメタン（１．１３２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２８３μＬ）を０℃で加え、室温で１４時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣の水（１．５ｍＬ）／アセトニトリル（０．７５ｍＬ）溶液に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加え、ｐＨ４．０に調整した。室温で１時間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６０［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.12 - 7.94 (m, 4H), 7.47 - 7.26 (m, 8H), 7.21 - 7.11 (m, 4H), 5.18 - 4.90 (m, 4H), 4.45 - 4.17 (m, 4H), 3.71 - 3.25 (m, 16H), 3.23 - 3.02 (m, 4H), 2.65 - 2.32 (m, 8H)。
実施例１３
実施例１３−（ａ）
（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２６−ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６，２３−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−ジオアートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１３−（ｄ）で製造した（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２６−ジアミノ−６，２３−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−ジオアート（９５０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１０−（ｂ）と同様にして製造した１−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム トリフルオロメタンスルホナート（１．８０ｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮溶液に、ヘキサン１２０ｍＬを加え、室温で１０分間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物（１．６０ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９５５［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.19 - 8.13 (m, 4H), 7.85 - 7.78 (m, 4H), 7.50 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 4H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 5.77 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 3.00 (br dd, J = 4.0, 17.2 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 5.0, 17.2 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 6.8, 17.0 Hz, 2H), 2.54 (dd, J = 6.0, 17.0 Hz, 2H), 1.55 (s, 18H), 1.53 (s, 18H), 1.44 (s, 18H), 1.43 (s, 18H), 1.72 - 1.35 (m, 4H), 1.33 - 1.18 (m, 16H)。
実施例１３−（ｂ）
（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−６，２３−ビス（カルボキシメチル）−３，２６−ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−二酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬナスフラスコに入れた実施例１３−（ａ）と同様にして製造した（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２６−ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６，２３−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−ジオアート（２２８．４ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（７３３μＬ）を０℃で加え、室温で１７時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１３７．７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４０［Ｍ−２Ｈ］２−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.24 - 8.13 (m, 4H), 7.50 - 7.41 (m, 8H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 5.14 - 5.00 (m, 4H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 4H), 2.77 - 2.43 (m, 8H), 1.42 - 1.29 (m, 4H), 1.27 - 1.14 (m, 16H)。
実施例１３−（ｃ）
（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−６，２３−ビス（カルボキシメチル）−３，２６−ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−二酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１３−（ａ）で製造した（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２６−ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６，２３−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−ジオアート（１．６０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮懸濁液を室温で３０分攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物（５８３ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４０［Ｍ−２Ｈ］２−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.12 - 7.97 (m, 4H), 7.48 - 7.29 (m, 8H), 7.21 - 7.10 (m, 4H), 5.23 - 4.91 (m, 4H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.08 - 2.82 (m, 4H), 2.71 - 2.30 (m, 8H), 1.33 - 0.89 (m, 20H)。
実施例１４
実施例１４−（ａ）
（３Ｓ，２２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２２−ビス（２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）アセトアミド）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオアートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１４−（ｅ）で製造した２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）酢酸（３．８３ｇ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７００ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（１．００ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７０ｍＬ）を氷冷下で加え、次いで、参考例１２−（ｂ）で製造した（３Ｓ，２２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２２−ジアミノ−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオアート（１．３６ｇ）の脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を攪拌下に氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水、及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．１７ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０４９［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.19 - 8.12 (m, 4H), 7.94 - 7.78 (m, 8H), 7.53 - 6.95 (m, 16H), 5.27 - 5.16 (m, 4H), 4.80 - 4.54 (m, 6H), 3.97 - 3.81 (m, 4H), 3.67 - 3.32 (m, 20H), 2.97 - 2.38 (m, 4H), 1.76 - 1.30 (m, 72H)。
実施例１４−（ｂ）
（３Ｓ，２２Ｓ）−３，２２−ビス（２−（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−二酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１４−（ａ）で製造した（３Ｓ，２２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２２−ビス（２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）アセトアミド）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオアート（３．１７ｇ）の脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を室温で加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１．２３ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ＋Ｄ２Ｏ）δ：8.24 - 8.18 (m, 4H), 7.95 - 7.87 (m, 4H), 7.71 - 7.34 (m, 12H), 7.28 - 7.11 (m, 4H), 5.18 (s, 4H), 4.71 - 4.53 (m, 6H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.62 - 2.90 (m, 20H), 2.83 - 2.57 (m, 4H)。
実施例１５
実施例１５−（ａ）
（４Ｓ，７Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，３０−ビス（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−４，７，２６，２９−テトラキス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５，８，２５，２８−テトラオキソ−１２，１５，１８，２１−テトラオキサ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサアザドトリアコンタン−１，３２−ジオアートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１５−（ｅ）で製造した（Ｓ）−２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（１０８ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらＣＯＭＵ（６２ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７μＬ）を室温で加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、参考例１２−（ｂ）で製造した（３Ｓ，２２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２２−ジアミノ−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオアート（３５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を攪拌下に室温で加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１１０．９ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０８７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (br s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.73 - 8.24 (m, 2H), 8.19 - 8.13 (m, 4H), 7.85 - 7.78 (m, 4H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 4H), 7.12 - 6.92 (m, 2H), 5.26 - 5.06 (m, 4H), 4.69 - 4.59 (m, 2H), 4.58 - 4.25 (m, 2H), 4.17 - 3.86 (m, 4H), 3.69 - 3.28 (m, 20H), 3.24 - 3.01 (m, 2H), 2.88 - 2.57 (m, 6H), 1.91 - 1.33 (m, 90H)。
実施例１５−（ｂ）
（４Ｓ，７Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−４，７，２６，２９−テトラキス（カルボキシメチル）−３，３０−ビス（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−５，８，２５，２８−テトラオキソ−１２，１５，１８，２１−テトラオキサ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサアザドトリアコンタン−１，３２−二酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例１５−（ａ）で製造した（４Ｓ，７Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，３０−ビス（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−４，７，２６，２９−テトラキス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５，８，２５，２８−テトラオキソ−１２，１５，１８，２１−テトラオキサ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサアザドトリアコンタン−１，３２−ジオアート（１１０ｍｇ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（３１０μＬ）を０℃で加え、室温で２１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（３１ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１６［Ｍ−２Ｈ］２−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ＝１／１）δ：8.27 - 8.17 (m, 4H), 7.52 - 7.40 (m, 8H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 5.22 - 5.05 (m, 4H), 4.65 - 3.93 (m, 8H), 3.64 - 3.47 (m, 16H), 3.36 - 3.28 (m, 4H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.86 - 2.51 (m, 6H)。
実施例１６
実施例１６−（ａ）
（３Ｓ，２２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２２−ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオアートの製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例１６−（ｃ）で製造した（Ｓ）−２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（２３０ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらＣＯＭＵ（１２０ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で３０分間攪拌した。次いで、３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジアミン（３０ｍｇ）の脱水ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を攪拌下に氷冷下で加え、室温で３日間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６７ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９９２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.18 - 8.11 (m, 4H), 7.97 - 7.77 (m, 8H), 7.61 - 7.04 (m, 12H), 6.68 - 6.57 & 6.18 - 5.99 (m, total 2H), 5.32 - 4.26 (m, 10H), 3.71 - 2.84 (m, 22H), 2.60 - 2.42 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 54H), 1.43 - 1.33 (m, 18H)。
実施例１６−（ｂ）
（３Ｓ，２２Ｓ）−３，２２−ビス（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−二酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた実施例１６−（ａ）で製造した（３Ｓ，２２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２２−ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオアート（６７ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ）を室温で加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７９［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.21 - 8.01 (m, 6H), 7.89 - 7.79 (m, 4H), 7.55 - 7.37 (m, 10H), 7.32 - 7.15 (m, 6H), 5.26 - 5.07 (m, 4H), 4.98 - 4.76 (m, 2H), 4.62 - 4.41 (m, 4H), 3.52 - 3.21 (m, 16H), 3.15 - 3.03 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.57 - 2.44 (m, 2H)。
実施例１７
実施例１７−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例１７−（ｄ）で製造した（Ｓ）−３−（（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸（４０１ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらＣＯＭＵ（２０２ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ｍＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で３０分間攪拌した。次いで、３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジアミン（５０ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を攪拌下に氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９９２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (br s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.21 - 8.08 (m, 4H), 7.86 - 7.76 (m, 6H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.56 - 6.98 (m, 14H), 5.37 - 5.04 (m, 4H), 4.91 - 4.71 (m, 2H), 4.60 - 4.27 (m, 4H), 3.78 - 3.50 (m, 20H), 3.18 - 2.95 (m, 2H), 2.69 - 2.52 (m, 2H), 1.69 - 1.16 (m, 72H)。
実施例１７−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アザンジイル））二コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた実施例１７−（ａ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アザンジイル））ジスクシナート（１６０ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を室温で追加し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（６５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７９［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ＋Ｄ２Ｏ）δ：8.25 - 8.16 (m, 4H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.07 (m, 16H), 5.22 - 5.07 (m, 4H), 4.73 - 4.45 (m, 6H), 3.62 - 3.43 (m, 20H), 3.12 - 2.52 (m, 4H)。
実施例１８
実施例１８−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例１８−（ｃ）で製造した（Ｓ）−３−（（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）（１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸（２０５ｍｇ）、３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジアミン（２２．１ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３９．０ｍｇ）、及びトリエチルアミン（４０μＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８．５ｍｇ）を室温で加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１９０ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１６１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.64 (s, 2H), 8.19 - 8.11 (m, 4H), 7.84 - 7.77 (m, 4H), 7.74 - 7.65 (m, 4H), 7.45 - 7.23 (m, 18H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 5.21 (s, 4H), 4.91 - 4.69 (m, 8H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 20H), 2.58 (dd, J = 8.8, 16.7 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 5.2, 16.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 18H), 1.53 (s, 18H), 1.44 (s, 18H), 1.36 (s, 18H)。
実施例１８−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた実施例１８−（ａ）と同様にして製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナート（１９０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のメタノール（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら５％パラジウム炭素（５４．２８％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＳＴＤ−ｔｙｐｅ）（５１ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過した。取り除いた固体をメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（８０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.20 - 8.13 (m, 4H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 10H), 7.26 - 7.20 (m, 4H), 4.57 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.40 - 4.09 (m, 8H), 3.66 - 3.29 (m, 20H), 2.83 (dd, J = 9.8, 16.5 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 3.6, 16.5 Hz, 2H)。
実施例１９
実施例１９−（ａ）
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｑ）で製造したテトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（１．４４ｇ）、及び参考例１９−（ｎ）で製造した１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボン酸（３．００ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、空気雰囲気下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ）、及びＣＯＭＵ（２．５３ｇ）を室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を０．０２Ｍ塩酸、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．１０ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 - 11.51 (m, 2H), 10.58 - 10.36 (m, 2H), 8.12 - 7.70 (m, 4H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 6.91 (m, 4H), 4.70 - 2.53 (m, 26H), 2.39 - 0.78 (m, 76H)。
実施例１９−（ｂ）
３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１９−（ａ）で製造したテトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（２．１０ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、空気雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。さらに、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を攪拌下に室温で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた固体を水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物（３７７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.05 (m, 8H), 4.61 - 2.36 (m, 26H), 2.12 - 1.65 (m, 4H)。
実施例１９−（ｃ）
３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１９−（ｂ）で製造した３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（３４４ｍｇ）の０．１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）／アセトニトリル（８ｍＬ）溶液を凍結乾燥することにより、標記化合物（２８８．５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.05 (m, 8H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 4.04 - 2.43 (m, 24H), 2.13 - 1.71 (m, 4H)。
実施例２０
実施例２０−（ａ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｎ）と同様にして製造した１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボン酸（２．２０ｇ）の脱水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ）、及びＣＯＭＵ（１．８５ｇ）を氷冷下で加え、氷冷下で３０分間攪拌した。次いで、参考例２−（ｂ）と同様にして製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（１．１０ｇ）の脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を攪拌下に氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１Ｍ塩酸、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．０９ｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６７８［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.54 (s, 2H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.29 - 6.98 (m, 4H), 4.66 - 4.34 (m, 2H), 4.22 - 2.57 (m, 24H), 2.21 - 1.29 (m, 76H)。
実施例２０−（ｂ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２０−（ａ）で製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（２．０９ｇ）の脱水ジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた固体を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液＝４：１（ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。得られた固体を水：アセトニトリル＝４：１（ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物（５８９ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.03 (m, 8H), 4.56 - 4.34 (m, 2H), 4.22 - 2.40 (m, 24H), 2.10 - 1.71 (m, 4H)。
実施例２０−（ｃ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２０−（ｂ）で製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（５３３ｍｇ）のアセトニトリル（１１．５ｍＬ）／０．１Ｍ塩酸（４６．０ｍＬ）溶液を凍結乾燥することにより、標記化合物（４２１ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.04 (m, 8H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.04 - 2.45 (m, 24H), 2.12 - 1.70 (m, 4H)。
実施例２０−（ｄ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２０−（ａ）と同様に製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（６．９８ｇ）に、４Ｍ塩化水素／ジオキサン（４０ｍＬ）を室温で加え、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエンを加え共沸した。次いで、濃縮残渣にアセトニトリルを加え共沸した。得られた残渣のアセトニトリル（１０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）溶液を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣のアセトニトリル（４０ｍＬ）／水（５．５ｍＬ）溶液を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣の水（７５ｍＬ）／アセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、攪拌しながら飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．２とした。室温で７時間撹拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（３．１６ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：7.83 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.00 (m, 8H), 4.62 - 2.37 (m, 26H), 2.05 - 1.65 (m, 4H)。
実施例２１
実施例２１−（ａ）
（２Ｒ，１３Ｒ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｎ）と同様にして製造した１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボン酸（２．２０ｇ）の脱水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ）、及びＣＯＭＵ（１．８５ｇ）を氷冷下で加え、氷冷下で３０分間攪拌した。次いで、参考例２１−（ｂ）で製造した（２Ｒ，１３Ｒ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（１．２５ｇ）の脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を攪拌下に氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１Ｍ塩酸、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．１６ｇ）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６７８［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.62 (s, 2H), 10.54 (s, 2H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 6.97 (m, 4H), 4.67 - 4.35 (m, 2H), 4.22 - 2.56 (m, 24H), 2.22 - 1.29 (m, 76H)。
実施例２１−（ｂ）
（２Ｒ，１３Ｒ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２１−（ａ）で製造した（２Ｒ，１３Ｒ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（２．１６ｇ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（０．７５７ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０５３［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.33 - 7.06 (m, 8H), 4.63 - 4.38 (m, 2H), 4.17 - 2.43 (m, 24H), 2.17 - 1.71 (m, 4H)。
実施例２１−（ｃ）
（２Ｒ，１３Ｒ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２１−（ｂ）で製造した（２Ｒ，１３Ｒ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（７３４ｍｇ）の０．１Ｍ塩酸（６３．０ｍＬ）／アセトニトリル（１６ｍＬ）溶液を凍結乾燥することにより、標記化合物（６４０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.35 - 7.04 (m, 8H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.04 - 2.43 (m, 24H), 2.11 - 1.70 (m, 4H)。
実施例２２−（ａ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例２２−（ｅ）で製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 塩酸塩（５１．６ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下、攪拌しながらシアナミド（１２．６ｍｇ）及び４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（７１μＬ）を室温で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えた。次いで、１０％酢酸アンモニウム水溶液でｐＨ４に調整し、室温で１時間攪拌した。析出固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、凍結乾燥することにより、標記化合物（１３．４ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.22 - 8.13 (m, 4H), 7.49 - 7.38 (m, 8H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 4.57 (dd, J = 5.5, 8.3 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 3.91 - 3.49 (m, 12H), 2.98 (dd, J = 8.3, 16.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 8H)。
実施例２３−（ａ）
テトラベンジル ３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタンジオアートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２３−（ｅ）で製造したテトラベンジル ３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタンジオアート（１．４７ｇ）、及び参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（１．２６ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら、トリフェニルホスフィン（０．９０ｇ）を室温で加え、室温で攪拌した。次いで、水冷下、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（１．８０ｍＬ）を室温で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１％硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）、飽和重曹水（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ジクロロメタン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．６８ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０６６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： 11.62 (br s, 2H), 10.63 (s, 2H), 8.18 - 8.12 (m, 4H), 7.83 - 7.78 (m, 4H), 7.39 - 7.06 (m, 38H), 5.15 - 5.10 (m, 4H), 5.10 - 5.01 (m, 8H), 4.91 (s, 4H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 3.56 - 3.36 (m, 12H), 2.81 (dd, J = 6.5, 16.4Hz, 4H), 2.69 (dd, J = 7.3, 16.4 Hz, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 36H)。
実施例２３−（ｂ）
３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタン二酸の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例２３−（ａ）で製造したテトラベンジル ３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタンジオアート（３２６．７ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ＡＳＣＡ−２（５２％含水、エヌ・イー ケムキャット社製）（２１３．３ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；酢酸エチル：酢酸）に付し、目的物を含む画分を、水（５回）及び飽和食塩水（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；酢酸エチル：酢酸）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；酢酸エチル：酢酸）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；酢酸エチル：酢酸）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで希釈し、水（３回）及び飽和食塩水（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、ヘキサンを加え、減圧濃縮することにより、標記化合物（８５．６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： 11.66 (br s, 2H), 10.60 (br s, 2H), 8.14 - 8.09 (m, 4H), 7.77 - 7.72 (m, 4H), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 4H), 5.57 - 5.34 (m, 2H), 4.37 - 4.06 (m, 6H), 3.50 - 3.27 (m, 12H), 2.96 (dd, J = 7.0, 16.4 Hz, 4H), 2.70 (dd, J = 6.4, 16.4 Hz, 4H), 1.53 (s, 36H)。
実施例２３−（ｃ）
３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタン二酸の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた実施例２３−（ｂ）で製造した３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタン二酸（８５．６ｍｇ）に４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にシクロヘキサンを加え、減圧濃縮した。濃縮残渣に脱水ジエチルエーテルを加え、超音波処理し、室温で１時間攪拌し、得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム；Ｔｏｒｕｓ ＤＥＡ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ ｃｏｌｕｍｎ（商品名、Ｗａｔｅｒｓ社製）、溶出溶媒；二酸化炭素：メタノール）で分取し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（２．０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，（ＣＦ３）２ＣＤＯＤ＋Ｄ２Ｏ）δ： 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 4.69 - 4.56 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 4H), 3.83 - 3.42 (m, 12H), 2.88 - 2.59 (m, 8H)。
実施例２４−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（１，１２−ビス（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザドデカンジスルホニル）ビス（アザンジイル））二コハク酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２４−（ｇ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（１，１２−ビス（４−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）フェニル）−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザドデカンジスルホニル）ビス（アザンジイル））二コハク酸 塩酸塩（０．８３ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（７ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下、攪拌しながらシアナミド（０．２０ｇ）、及び４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（１．１７ｍＬ）を室温で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をトルエンで１回、次いでアセトニトリルで１回共沸した。得られた残渣をアセトニトリル（２．０ｍＬ）／水（４．０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ）に溶解し、中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣をアセトニトリル（８ｍＬ）／水（３２ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．１７とし、室温で１７時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（０．２０ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ, ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.09 - 8.00 (m, 4H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 4H), 7.13 - 7.03 (m, 4H), 4.40 - 4.18 (m, 4H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.40 - 3.07 (m, 12H), 2.67 - 2.40 (m, 4H)。
実施例２５−（ａ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（３−（（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 （１）１０ｍＬ二口フラスコに入れた参考例２−（ｃ）と同様にして製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（２０６．４ｍｇ）及び参考例１−（ｇ）−１４と同様にして製造した３−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（２０３．８ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらトリフェニルホスフィン（１４６．９ｍｇ）を室温で加えた。次いで、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（２９５μＬ）を室温で５分間かけて滴下し、５時間攪拌した。
（２）１００ｍＬ三口フラスコに入れた参考例２−（ｃ）と同様にして製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（２．１４ｇ）及び参考例１−（ｇ）−１４と同様にして製造した３−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（２．１１ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらトリフェニルホスフィン（１．５３ｇ）を室温で加えた。次いで、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（３．０５ｍＬ）を室温で１０分間かけて滴下し、４時間攪拌した。
（１）の反応液と（２）の反応液を合一し、水（４０ｍＬ）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．５１ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９８４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：11.61 (s, 2H), 10.62 (s, 2H), 8.18 - 8.11 (m, 4H), 7.86 - 7.77 (m, 4H), 7.36 - 7.10 (m, 18H), 5.18 (d, J = 12.1Hz, 2H), 5.14 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.00 - 4.90 (m, 4H), 4.69 (dd, J = 6.2, 8.1Hz, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 8H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 8.1, 16.7 Hz, 2H), 2.66 (dd, J =6.2, 16.7 Hz, 2H), 1.56 (s, 18H), 1.53 (s, 18H), 1.44 (s, 18H), 1.44 (s, 18H)。
実施例２５−（ｂ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸の製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２５−（ａ）で製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（３−（（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（３．５０ｇ）の脱水トルエン（１３．５ｍＬ）溶液に、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１３．５ｍＬ）を室温で加え、５０℃で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をトルエン（２５ｍＬ）で２回、次いでアセトニトリル（２５ｍＬ）で４回共沸し、減圧乾燥することにより、（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物として得た。５００ｍＬナスフラスコに入れた得られた（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（２．３９ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）／水（４ｍＬ）溶液に、ＡＳＣＡ−２（５２％含水、エヌ・イー ケムキャット社製）（３６０．３ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸／水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ（商品名、Ｗａｔｅｒｓ社製）、溶出溶媒；０．１％ギ酸水溶液：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で分取し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣にアセトニトリル（５０ｍＬ）／水（５０ｍＬ）を加え、希酢酸アンモニウム水溶液及び希酢酸水溶液を用いてｐＨを４．２０に調整した。反応液を白色固体が析出するまで減圧濃縮した。室温で１４時間攪拌した。氷水で冷却し、しばらく攪拌し、析出した固体を濾取し、冷水で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（０．９１ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＦ３）２ＣＤＯＤ）δ：8.30 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.50 (dd, J = 7.9 Hz, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 6H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 4H), 3.84 - 3.41 (m, 12H), 3.33 (dd, J = 9.9, 16.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H)。
実施例２６−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｎ）と同様にして製造した１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボン酸（６．２５ｇ）のジメチルホルムアミド（４６ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下、攪拌しながらＣＯＭＵ（５．１９ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１０分間攪拌した。次いで、参考例１−（ｃ）と同様にして製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ジスクシナート（３．０１ｇ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を攪拌下に０℃で滴下し、室温で１９時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をトルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５．６３ｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８１９［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：11.47 - 11.13 (m, 2H), 10.38 - 10.03 (m, 2H), 7.94 - 7.70 (m, 4H), 7.65 - 7.38 (m, 4H), 7.35 - 6.92 (m, 4H), 4.59 - 4.29 (m, 2H), 4.17 - 2.37 (m, 20H), 2.18 - 0.99 (m, 76H)。
実施例２６−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２６−（ａ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））ジスクシナート（６．７ｇ）に、アルゴン気流下、攪拌しながら４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（３４ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をトルエンで１回、次いでアセトニトリルで１回共沸した。得られた残渣をアセトニトリル（１７ｍＬ）／水（１７ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（３４０μＬ）に溶解し、中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣をアセトニトリル（３７ｍＬ）／水（２ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（３９０μＬ）に溶解し、中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣を水（７０ｍＬ）／アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えてｐＨ４．２とした。水（１５ｍＬ）を加え、室温で８時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（３．２５ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，（ＣＦ３）２ＣＤＯＤ）δ：8.02 - 7.48 (m, 4H), 7.47 - 6.92 (m, 8H), 5.54 - 2.50 (m, 22H), 2.44 - 1.61 (m, 4H)。
実施例２７−（ａ）
（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１５−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｎ）と同様にして製造した１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボン酸（５．６５ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４２ｍＬ）及びＣＯＭＵ（４．４６ｇ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。次いで、参考例３−（ｂ）と同様にして製造した（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラート（３．０１ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を攪拌下に０℃で加え、室温で１９時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をトルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６．１８ｇ）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ, ｍ／ｚ）：８６３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：11.36 - 11.21 (m, 2H), 10.26 - 10.14 (m, 2H), 7.91 - 7.76 (m, 4H), 7.62 - 7.40 (m, 4H), 7.33 - 6.99 (m, 4H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 3.96 - 2.42 (m, 28H), 2.11 - 1.70 (m, 4H), 1.51 (s, 18H), 1.45 - 1.38 (m, 54H)。
実施例２７−（ｂ）
（２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸の製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２７−（ａ）で製造した（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１５−ビス（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラート（６．９ｇ）に、アルゴン気流下、攪拌しながら４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（３５ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をトルエンで１回、次いでアセトニトリルで１回共沸した。得られた残渣をアセトニトリル（８．０ｍＬ）／水（１２．０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（０．０２ｍＬ）に溶解し、中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳ、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶解し、中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣をアセトニトリル（１４ｍＬ）／水（５６ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えてｐＨ４．１に調整し、室温で１７時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（２．８３ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ, ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，（ＣＦ３）２ＣＤＯＤ）δ：7.93 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.00 (m, 8H), 5.20 - 2.65 (m, 30H), 2.34 - 1.74 (m, 4H)。
実施例２８−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラベンジル ２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例１９−（ｎ）と同様にして製造した１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボン酸（２３４．８ｍｇ）、及び参考例２８−（ｃ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラベンジル ２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジスクシナート（１５３．５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下、攪拌しながら４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド ｎ−水和物（１５９．１ｍｇ）を室温で加え、室温で１９時間攪拌した。さらに、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド ｎ−水和物（１７７．２ｍｇ）を室温で攪拌下に加え、室温で９９．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２２１．０ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９４１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：11.78 - 10.84 (m, 2H), 10.69 - 9.93 (m, 2H), 8.15 - 6.58 (m, 40H), 5.32 - 0.69 (m, 66H)。
実施例２８−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラベンジル ２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））ジスクシナート ギ酸塩の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２８−（ａ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラベンジル ２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））ジスクシナート（２２１ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらギ酸（０．５ｍＬ）を室温で加え、室温で４４時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をトルエンで２回共沸した。濃縮残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体をメンブレンフィルターで濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（１２７．９ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.40 (s, 2H), 8.03 - 6.82 (m, 40H), 5.31 - 4.22 (m, 14H), 4.22 - 0.72 (m, 16H)。
実施例２８−（ｃ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ２０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例２８−（ｂ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラベンジル ２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））ジスクシナート ギ酸塩（１２７．９ｍｇ）の酢酸（０．７ｍＬ）／水（０．１４ｍＬ）溶液に、ＡＳＣＡ−２（５４．２９％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＡＳＣＡ−２）（１９．６ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で４．５時間攪拌した。さらに、ＡＳＣＡ−２（５４．２９％含水、エヌ・イー ケムキャット社製）（２６．１ｍｇ）を攪拌下に室温で加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をトルエンで１回、次いでアセトニトリルで１回共沸した。得られた残渣をアセトニトリル（５．７ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（６０μＬ）に溶解し、中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣を水（５ｍＬ）／アセトニトリル（１ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（５０μＬ）に溶解し、攪拌しながら飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えてｐＨ４．１とした。水（３ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（２７．８ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１１７［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.10 - 6.84 (m, 20H), 5.56 - 1.32 (m, 22H)。
実施例２９−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 （１）５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例２９−（ｈ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）スクシナート（４１６．２ｍｇ）、参考例２９−（ｆ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）スクシナート（３８０．４ｍｇ）、及びトリフェニルホスフィン（１４８．８ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、室温で均一になるまで攪拌し、氷冷した。次いで、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（０．３０ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、氷冷下で０．２時間攪拌し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。
（２）５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例２９−（ｈ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）スクシナート（３７５ｍｇ）、参考例２９−（ｆ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）スクシナート（３４８ｍｇ）、及びトリフェニルホスフィン（１４５．１ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、室温で均一になるまで攪拌し、氷冷した。次いで、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（０．３０ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、氷冷下で０．１時間攪拌し、室温で１．５時間攪拌した。トリフェニルホスフィン（１０４ｍｇ）及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（１５０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。
（１）で得られた残渣と（２）で得られた残渣を合一し、高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆｌｕｏｒｏ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ（商品名、Ｗａｔｅｒｓ社製）、溶出溶媒；０．１％ギ酸水溶液：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で分取し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、室温で攪拌し、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（０．５７ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１０６９［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： 11.61 (s, 2H), 10.55 (s, 2H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.69 - 7.38 (m, 8H), 7.34 - 7.04 (m, 6H), 4.65 - 2.40 (m, 30H), 2.32 - 1.71 (m, 4H), 1.65 - 1.21 (m, 72H), 1.18 - 1.06 (m, 4H), 0.07 (s, 18H)。
実施例２９−（ｂ）
（Ｓ）−５，５’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸）の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２９−（ａ）と同様にして製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））ジスクシナート（７８９．８ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（４ｍＬ）を室温で加え、室温で３．５時間攪拌した。反応終了後、反応液をトルエン（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で２回、５％硫酸水素カリウム水溶液（２５ｍＬ）で２回、及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（７３０．５ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：９６８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： 11.62 (br s, 2H), 10.54 (s, 2H), 8.08 - 7.90 (m, 2H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.71 - 7.35 (m, 8H), 7.33 - 7.01 (m, 6H), 4.68 - 2.41 (m, H), 2.34 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.18 (m, 72H)。
実施例２９−（ｃ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−カルボキシ−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２９−（ｂ）で製造した（Ｓ）−５，５’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸）（７２５ｍｇ）に窒素雰囲気下、４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（１５ｍＬ）を室温で加え、室温で１４時間攪拌した。反応終了後、反応液から液体成分を取り除き、残渣を脱水ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、脱水ジエチルエーテルを加え、超音波処理した。室温で１時間攪拌し、得られた固体を濾取し、脱水ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体にエタノール（１５ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。濃縮残渣に少量のエタノールを加え、均一溶液とし、酢酸エチルを加え、超音波処理し、室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（４６１．４ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，（ＣＦ３）２ＣＤＯＤ）δ： 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.84 - 7.51 (m, 6H), 7.46 - 7.11 (m, 10H), 4.77 - 2.74 (m, 26H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 2H)。
実施例３０−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））二コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例３０−（ｃ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））二コハク酸 塩酸塩（１．３５ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながら４Ｍ塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（１．１４ｍＬ）、及びシアナミド（２４７．５ｍｇ）を室温で加え、６０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をトルエンで１回、次いでアセトニトリルで１回共沸した。得られた残渣をアセトニトリル（３．５ｍＬ）／水（３．５ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（７０μＬ）に溶解し、中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣をアセトニトリル（５．７ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（６０μＬ）に溶解し、中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣を水（８ｍＬ）／アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えてｐＨ４．２とした。水（１０ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ（商品名、Ｗａｔｅｒｓ社製）、溶出溶媒；０．１％ギ酸水溶液：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で分取し、目的物を含む画分に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を滴下してｐＨを４．２とし、凍結乾燥した。次いで、得られた残渣を水（８ｍＬ）／アセトニトリル（２ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えてｐＨ４．２とした。水（５ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌し、得られた固体を濾取した。得られた固体に水（８ｍＬ）／アセトニトリル（８ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌し、固体を濾取した。得られた固体に水（８ｍＬ）／アセトニトリル（８ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌し、得られた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（５１．４ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８９７［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.44 - 6.95 (m, 16H), 4.67 - 4.22 (m, 2H), 4.21 - 2.24 (m, 12H)。
（参考例）
参考例１−（ａ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬ三口フラスコに入れたＬ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（２０ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍＬ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら２−ニトロベンゼンスルホニル クロリド（１７．３０ｇ）を内温が５℃を超えないように分割添加し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を５％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）で２回、水（２００ｍＬ）、及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮残渣のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、ヘキサン（４９０ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（１８．１９ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（（２−ニトロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（２０．０ｇ）、２，２’−オキシジエタノール（２．４１ｇ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１１．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリブチルホスフィン（１６．６０ｍＬ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１６．８０ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.16 - 8.05 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 4H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 4.97 - 4.90 (m, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 6H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 7.3, 16.4 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 6.8, 16.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 18H), 1.31 (s, 18H)。
参考例１−（ｃ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ｂ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（（２−ニトロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジスクシナート（１６．８０ｇ）、及び炭酸カリウム（７．５２ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（９．１０ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（８．１０ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１−（ｄ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れたクロロスルホニル イソシアナート（０．８１ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらベンジルアルコール（０．９７５ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１５分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ）、参考例１−（ｃ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ジスクシナート（２．５ｇ）を攪拌下に０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に１Ｎ塩酸を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．３０ｇ）を微黄色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.39 (br s, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 10H), 5.19 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.91 - 4.84 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 4H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 6.8, 16.7 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 7.3, 16.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.45 (s, 18H)。
参考例１−（ｅ）
４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）安息香酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた４−アミノ安息香酸（４４２ｍｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチル （（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバマート（１．００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリエチルアミン（９８８μＬ）を室温で加え、室温で１７３時間攪拌し、室温で３８時間静置し、室温で９時間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％クエン酸水溶液１０ｍＬ、及びメタノール１０ｍＬを加え、室温で１５時間攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（９８６．９ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１−（ｅ）と同様の方法により、参考例１−（ｅ）−２〜参考例１−（ｅ）−３を製造した。
Figure 2019088270
参考例１−（ｆ）
４−ホルミルフェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ｅ）と同様にして製造した４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）安息香酸（５．００ｇ）の脱水ジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３．８０ｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．５００ｇ）を室温で加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．７７ｇ）を攪拌下に室温で加え、室温で５．５時間攪拌した。反応液にシリカゲル（５０ｇ）（大阪ソーダ社製、ダイソーゲルＩＲ−６０−４０／６３−Ｗ（商品名））を加え、攪拌した後、濾過した。濾取物をジクロロメタン５０ｍＬ、及び酢酸エチル（５０ｍＬ）／ヘキサン（５０ｍＬ）混合溶媒で洗浄した。濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（５．９０ｇ）を桃色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１−（ｆ）と同様の方法により、参考例１−（ｆ）−２〜参考例１−（ｆ）−１２を製造した。
Figure 2019088270
Figure 2019088270







Figure 2019088270
参考例１−（ｇ）
４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ｆ）で製造した４−ホルミルフェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（５．９０ｇ）の脱水ジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら酢酸（０．８４０ｍＬ）を加え、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．９０ｇ）を氷冷下で分割添加し、室温で１６時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．９０ｇ）を氷冷下で分割添加し、室温で４８時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３０ｇ）を氷冷下で分割添加し、室温で７２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（５．３６ｇ）を褐色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
また、参考例１−（ｇ）は、次のようにしても合成した。
１００ｍＬナスフラスコに入れた４−ヒドロキシベンゼンメタノール（２．００ｇ）の脱水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．６７ｇ）、及びイミダゾール（２．２０ｇ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ塩酸を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノール（３．６７ｇ）を無色油状物として得た。
１００ｍＬナスフラスコに入れた得られた４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノール（１．００ｇ）の脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１−（ｅ）と同様にして製造した４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）安息香酸（１．５０ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０．９１０ｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．１４５ｇ）を室温で加え、室温で１７時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液をジクロロメタン、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（１．３４ｇ）を白色固体として得た。
１００ｍＬナスフラスコに入れた得られた４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（１．３４ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３．５０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ジクロロエタン：メタノール）で精製することにより、標記化合物（９６８ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１−（ｇ）と同様の方法により、参考例１−（ｇ）−２〜参考例１−（ｇ）−３を製造した。
Figure 2019088270
参考例１−（ｇ）−４
４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−フルオロベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬ四口フラスコに入れた参考例１−（ｆ）−２で製造した４−ホルミルフェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−フルオロベンゾアート（３．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に、攪拌しながらナトリウムボロヒドリド（３８５ｍｇ）、及び酢酸（４６８μＬ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（３．２８ｇ）を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１−（ｇ）−４と同様の方法により、参考例１−（ｇ）−５〜参考例１−（ｇ）−１４を製造した。
Figure 2019088270
Figure 2019088270
参考例２−（ａ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ａ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（５．００ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリエチレングリコール（０．７４０ｍＬ）、トリブチルホスフィン（３．３０ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２．３０ｇ）を氷冷下で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５．６４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９９７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２−（ｂ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２−（ａ）で製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（５．６４ｇ）の脱水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら炭酸カリウム（２．４０ｇ）、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（２．４５ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．４５ｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２−（ｃ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れたクロロスルホニル イソシアナート（１．２０ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらベンジルアルコール（１．４１ｍＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で３０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（３．２０ｍＬ）、及び参考例２−（ｂ）で製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（３．４５ｇ）の脱水ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）を攪拌下に氷冷下で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．９３ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０５３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例３−（ａ）
（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１５−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ジエタノール（１．２４ｇ）、参考例１−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（５ｇ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリブチルホスフィン（３．７３ｍＬ）を室温で加え、室温で１５時間攪拌した。さらに、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１．００ｇ）、及びトリブチルホスフィン（１．４４ｍＬ）を室温で加え、室温で２３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．８８ｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０３６［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
参考例３−（ｂ）
（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例３−（ａ）で製造した（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１５−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラート（２．８８ｇ）、及び炭酸カリウム（１．１８ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（１．１９ｍＬ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．８２ｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３−（ｃ）
（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１５−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れたクロロスルホニル イソシアナート（６０５μＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらベンジルアルコール（７２２μＬ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（１．５６ｍＬ）、及び参考例３−（ｂ）で製造した（２Ｓ，１６Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボキシラート（１．８２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を攪拌下に０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（７１０ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０９７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例４−（ａ）
（２Ｓ，１９Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１８−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．８０ｇ）、３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジオール（０．４５ｍＬ）、及び参考例１−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（２．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらトリブチルホスフィン（１．１５ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．５６ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０８５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例４−（ｂ）
（２Ｓ，１９Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例４−（ａ）で製造した（２Ｓ，１９Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１８−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラート（１．５６ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら炭酸カリウム（０．６２ｇ）、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．６２０ｍＬ）を室温で加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．９３ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４−（ｃ）
（２Ｓ，１９Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１８−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れたクロロスルホニル イソシアナート（０．２９０ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらベンジルアルコール（０．３５０ｍＬ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（０．５６０ｍＬ）、及び参考例４−（ｂ）で製造した（２Ｓ，１９Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラート（０．９３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を攪拌下に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６８０ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１４１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例５−（ａ）
（２Ｓ，２２Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２１−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（３．０１ｇ）、３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジオール（０．８３０ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１．４４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリブチルホスフィン（２．１０ｍＬ）を室温で加え、室温で４時間攪拌した。さらに、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１．４４ｇ）、及びトリブチルホスフィン（２．１０ｍＬ）を１時間おきに３回加えた。反応終了後、析出した固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．３０ｇ）を橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 4H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 2H), 3.77 - 3.53 (m, 22H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 7.7, 16.5 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 6.5, 16.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 18H), 1.30 (s, 18H)。
参考例５−（ｂ）
（２Ｓ，２２Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例５−（ａ）で製造した（２Ｓ，２２Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２１−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボキシラート（１．３０ｇ）、及び炭酸カリウム（４９２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．５００ｍＬ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。さらに、４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．５００ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ジクロロエタン：メタノール）で精製することにより、標記化合物（３１０ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例５−（ｃ）
（２Ｓ，２２Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２１−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れたクロロスルホニル イソシアナート（０．１９５ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらベンジルアルコール（０．１１０ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（０．１８０ｍＬ）、及び参考例５−（ｂ）で製造した（２Ｓ，２２Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボキシラート（３１０ｍｇ）を攪拌下に０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ジクロロエタン：メタノール）で精製することにより、標記化合物（４４３ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１８５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例６−（ａ）
（２Ｓ，２５Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２４−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコサン−１，２０−ジオール（１．８９ｇ）、参考例１−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（４．９４ｇ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリブチルホスフィン（３．７０ｍＬ）を室温で加え、室温で３０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５．５２ｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１７３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例６−（ｂ）
（２Ｓ，２５Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例６−（ａ）で製造した（２Ｓ，２５Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２４−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボキシラート（５．５２ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら炭酸カリウム（３．９８ｇ）、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（３．２２ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．９８ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６−（ｃ）
（２Ｓ，２５Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２４−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れたクロロスルホニル イソシアナート（８２３μＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらベンジルアルコール（９８２μＬ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（２．１３ｍＬ）、及び参考例６−（ｂ）で製造した（２Ｓ，２５Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボキシラート（２．９８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を攪拌下に０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ジクロロエタン：メタノール）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ジクロロエタン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．６０ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１２３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例７−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（（（２−ニトロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（１．９０ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリメチレングリコール（０．１５０ｍＬ）、トリブチルホスフィン（１．２５ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（８７０ｍｇ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．８６ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９２３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例７−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例７−（ａ）と同様にして製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（（（２−ニトロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジスクシナート（２．０４ｇ）の脱水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら炭酸カリウム（９４０ｍｇ）、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．９５ｍＬ）を室温で加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．１０ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７−（ｃ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れたクロロスルホニル イソシアナート（０．４３０ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらベンジルアルコール（０．５１５ｍＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で３０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ）、及び参考例７−（ｂ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（アザンジイル））ジスクシナート（１．１０ｇ）の脱水ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を攪拌下に氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ジクロロエタン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．１０ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９７９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例８−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（（２−ニトロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（７．５０ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらブタン−１，４−ジオール（０．７５０ｍＬ）、トリブチルホスフィン（５．１５ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（３．６０ｇ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。さらに、ブタン−１，４−ジオール（１．１５ｍＬ）、トリブチルホスフィン（７．２０ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５．００ｇ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．７０ｇ）を橙色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９３２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
参考例８−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例８−（ａ）と同様にして製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（（２−ニトロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジスクシナート（３．２６ｇ）の脱水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら炭酸カリウム（１．５０ｇ）、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（１．５０ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．５６ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８−（ｃ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れたクロロスルホニル イソシアナート（０．６００ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらベンジルアルコール（０．７１０ｍＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で３０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（１．６０ｍＬ）、及び参考例８−（ｂ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（アザンジイル））ジスクシナート（１．５６ｇ）の脱水ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を攪拌下に氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ジクロロエタン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．７４ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９８８［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
参考例９−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（（（２−ニトロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（２．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらペンタン−１，５−ジオール（０．２３５ｍＬ）、トリブチルホスフィン（１．３２ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．９１７ｇ）を氷冷下で加え、室温で２１．５時間攪拌した。さらに、トリブチルホスフィン（１．３２ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．９１５ｇ）を攪拌下に室温で加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（８８１．４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９２７［Ｍ−Ｈ］−。
参考例９−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例９−（ａ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（（（２−ニトロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジスクシナート（８８１ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら炭酸カリウム（３９３ｍｇ）、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．３９４ｍＬ）を室温下で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４４３．０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例９−（ｃ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れたクロロスルホニル イソシアナート（０．１６５ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらベンジルアルコール（０．２００ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（０．４４５ｍＬ）、及び参考例９−（ｂ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（アザンジイル））ジスクシナート（４４３ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）を攪拌下に０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール）で精製することにより、標記化合物（５０５．３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９８３［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１０−（ａ）
４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（９０４．２ｍｇ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１，１’−カルボニルジイミダゾール（３７４．９ｍｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５１．７ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．００３９ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０−（ｂ）
１−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム トリフルオロメタンスルホナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１０−（ａ）で製造した４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート（１．００ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらメチル トリフルオロメタンスルホナート（２０８μＬ）を０℃で加え、０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（１．０９ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ−ＣＦ３ＳＯ３］＋。
参考例１０−（ｃ）
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジアミン（５０８．４ｍｇ）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル マレアート（１．１６ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（３１９μＬ）を室温で加え、室温で２２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（９９３．２ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０−（ｃ）と同様の方法により、参考例１０−（ｃ）−２〜参考例１０−（ｃ）−７を製造した。
Figure 2019088270
Figure 2019088270
参考例１１−（ａ）
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（ドデカン−１，１２−ジイルビス（アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れたドデカン−１，１２−ジアミン（１．５０ｇ）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル マレアート（４．０８ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１．１３ｍＬ）を室温で加え、室温で２２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４．１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.53 - 2.44 (m, 4H), 1.53 - 1.37 (m, 40H), 1.34 - 1.20 (m, 16H)。
参考例１２−（ａ）
（３Ｓ，２２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２２−ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオアートの製造
Figure 2019088270
 １０００ｍＬナスフラスコに入れた（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（１３．５６ｇ）のジクロロメタン（２２５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらＣＯＭＵ（１９．６ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６２ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで、３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジアミン（３ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を攪拌下に室温で加え、室温で２２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えた溶液を、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（８．８４ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８６９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例１２−（ａ）と同様の方法により、参考例１２−（ａ）−２〜参考例１２−（ａ）−６を製造した。
Figure 2019088270
Figure 2019088270
参考例１２−（ｂ）
（３Ｓ，２２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２２−ジアミノ−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオアートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１２−（ａ）と同様にして製造した（３Ｓ，２２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２２−ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオアート（６．５２ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１０％パラジウム炭素（５４．５１％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＰＥ−ｔｙｐｅ）（６５２ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、及びセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（４．６３ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１２−（ｂ）と同様の方法により、参考例１２−（ｂ）−２〜参考例１２−（ｂ）−５を製造した。
Figure 2019088270
参考例１２−（ｃ）
（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２８−ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６，２５−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−ジオアートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（５．８５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらＣＯＭＵ（８．４５ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７１ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで、参考例１２−（ｂ）と同様にして製造した（３Ｓ，２２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２２−ジアミノ−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−ジオアート（３．１６ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を攪拌下に室温で加え、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えた溶液を、飽和重曹水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５．１８ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１２１２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例１２−（ｄ）
（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２８−ジアミノ−６，２５−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−ジオアートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１２−（ｃ）で製造した（３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２８−ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６，２５−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−ジオアート（４００ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）／テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１０％パラジウム炭素（５４．５１％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＰＥ−ｔｙｐｅ）（４０．５ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、及びセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（３２９．２ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１３−（ａ）
（５Ｓ，２２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３，６，２１−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，２０−トリアザテトラコサン−２４−オアートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（３．５５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらＣＯＭＵ（５．１３ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２６ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで、ドデカン−１，１２−ジアミン（１．００ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を攪拌下に室温で加え、室温で３．５時間攪拌した。さらに、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（１．２９ｇ）、ＣＯＭＵ（１．９２ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６９μＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えた溶液を、飽和重曹水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、及びジクロロメタンを加えた溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物（４．０９ｇ）を微黄色半固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１３−（ｂ）
（３Ｓ，３’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−（ドデカン−１，１２−ジイルビス（アザンジイル））ビス（３−アミノ−４−オキソブタノアート）の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１３−（ａ）で製造した（５Ｓ，２２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３，６，２１−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，２０−トリアザテトラコサン−２４−オアート（４．０９ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１０％パラジウム炭素（５４．５１％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＰＥ−ｔｙｐｅ）（４００ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、及びセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（２．３５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.41 - 7.28 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 3.8, 8.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 4H), 2.86 (dd, J = 3.8, 16.6 Hz, 2H), 2.49 (dd, J = 8.5, 16.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.36 - 1.22 (m, 16H)。
参考例１３−（ｃ）
（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２６−ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６，２３−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−ジオアートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（１．９７ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらＣＯＭＵ（２．８５ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで、参考例１３−（ｂ）で製造した（３Ｓ，３’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−（ドデカン−１，１２−ジイルビス（アザンジイル））ビス（３−アミノ−４−オキソブタノアート）（１．００ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を攪拌下に室温で加え、室温で３．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えた溶液を、飽和重曹水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．９３ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１７６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例１３−（ｄ）
（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２６−ジアミノ−６，２３−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−ジオアートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１３−（ｃ）で製造した（３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，２６−ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６，２３−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−ジオアート（１．９３ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１０％パラジウム炭素（５４．５１％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＰＥ−ｔｙｐｅ）（１９３ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、及びセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（１．４８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.62 (m, 2H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 2.90 (dd, J = 4.6, 16.8 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 4.9, 16.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.45 (s, 18H), 1.53 - 1.39 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 16H)。
参考例１４−（ａ）
２−（トリメチルシリル）エチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセタートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れたＮ−カルボベンジルオキシグリシン（５．００ｇ）の脱水ジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（５．０５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．９００ｇ）、及び２−（トリメチルシリル）エタノール（３．７５ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で５日間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６．４２ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例１４−（ｂ）
２−（トリメチルシリル）エチル ２−アミノアセタートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１４−（ａ）で製造した２−（トリメチルシリル）エチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセタート（６．４２ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（約５５％水湿潤品、東京化成工業社製）（６００ｍｇ）を加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応系内を窒素雰囲気に置換し、反応液をセライト濾過した。取り除いた固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（３．５７ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.07 - 0.93 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)。
参考例１４−（ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（（２−オキソ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）エチル）アミノ）メチル）ベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れたｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルベンゾアート（２．００ｇ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら硫酸マグネシウム（１．５２ｇ）、酢酸ナトリウム（１．２０ｇ）、及び参考例１４−（ｂ）で製造した２−（トリメチルシリル）エチル ２−アミノアセタート（１．８７ｇ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。次いで、酢酸（０．８５０ｍＬ）を加え、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．１０ｇ）を攪拌下に氷冷下で分割添加し、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．３７ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１４−（ｃ）と同様の方法により、参考例１４−（ｃ）−２を製造した。
Figure 2019088270
参考例１４−（ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−オキソ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）エチル）アミノ）メチル）ベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１０−（ｂ）と同様にして製造した１−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム トリフルオロメタンスルホナート（３．７０ｇ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１４−（ｃ）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ３−（（（２−オキソ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）エチル）アミノ）メチル）ベンゾアート（２．３７ｇ）の脱水アセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４．７１ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１４−（ｅ）
２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）酢酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１４−（ｄ）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ３−（（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−オキソ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）エチル）アミノ）メチル）ベンゾアート（４．７１ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（７．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で２１時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（３．９８ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１５−（ａ）
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（５ｇ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３．２６ｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５７３ｍｇ）を室温で加え、室温で２０分攪拌した。次いで、２−（トリメチルシリル）エタノール（２．４２ｍＬ）を攪拌下に室温で加え、室温で１５時間攪拌した。さらに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３．２９ｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５６１．５ｍｇ）を室温で加え、室温で２３時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５．３２ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１５−（ｂ）
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ２−アミノスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１５−（ａ）で製造した（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スクシナート（５．３２ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１０％パラジウム炭素（５４．５１％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＰＥ−ｔｙｐｅ）（５５８．５ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、及びセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（３．４９ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１５−（ｃ）
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１５−（ｂ）と同様にして製造した（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ２−アミノスクシナート（２．０ｇ）、及び炭酸カリウム（１．９９ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセタート（１．１５ｍＬ）を室温で加え、７０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過した後、取り除いた固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．１２ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１５−（ｃ）と同様の方法により、参考例１５−（ｃ）−２〜参考例１５−（ｃ）−９を製造した。
Figure 2019088270
Figure 2019088270

Figure 2019088270
参考例１５−（ｄ）
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１０−（ｂ）と同様にして製造した１−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム トリフルオロメタンスルホナート（４６２．５ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１５−（ｃ）と同様にして製造した（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）スクシナート（３０９．５ｍｇ）を室温で加え、室温で４時間攪拌し、室温で１２日間静置し、室温で５７時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２６８．３ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１５−（ｅ）
（Ｓ）−２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１５−（ｄ）で製造した（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）スクシナート（２６８ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２８８μＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ジクロロエタン：メタノール）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより、標記化合物（１１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１６−（ａ）
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル）２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１５−（ｂ）と同様にして製造した（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ２−アミノスクシナート（５００ｍｇ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら無水炭酸カリウム（５００ｍｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチル ３−（クロロメチル）ベンゾアート（４３０ｍｇ）を室温で加え、６０℃で７時間攪拌した。さらに、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（クロロメチル）ベンゾアート（３１５ｍｇ）、及び無水炭酸カリウム（３６０ｍｇ）を攪拌下に室温で加え、６０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、濾過した。取り除いた固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３３２ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１６−（ｂ）
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル）２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例１０−（ｂ）と同様にして製造した１−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム トリフルオロメタンスルホナート（４３０ｍｇ）の脱水アセトニトリル（４ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１６−（ａ）で製造した（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル）２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（３３２ｍｇ）の脱水アセトニトリル（２ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で６日間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２２３ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１６−（ｃ）
（Ｓ）−２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例１６−（ｂ）で製造した（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル）２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（２２３ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．２７０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（２３０ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１７−（ａ）
２−（トリメチルシリル）エチル ３−ホルミルベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 （１）２００ｍＬナスフラスコに入れたｍ−ホルミル安息香酸（２．００ｇ）の脱水ジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら塩化オキサリル（１．２０ｍＬ）、及びジメチルホルムアミド（５０μＬ）を氷冷下で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。
（２）２００ｍＬナスフラスコに入れた２−（トリメチルシリル）エタノール（２．１０ｍＬ）、及びピリジン（１．１０ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら（１）の濃縮残渣のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．００ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１７−（ｂ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１７−（ａ）で製造した２−（トリメチルシリル）エチル ３−ホルミルベンゾアート（１．５０ｇ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら硫酸マグネシウム（１．００ｇ）、酢酸ナトリウム（０．７４０ｇ）、及びＬ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（２．０３ｇ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。次いで、酢酸（０．５２０ｍＬ）を加え、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９０ｇ）を攪拌下に氷冷下で分割添加し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．６８ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１７−（ｃ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１０−（ｂ）と同様にして製造した１−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム トリフルオロメタンスルホナート（５７０ｍｇ）の脱水アセトニトリル（４ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１７−（ｂ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（８８０ｍｇ）の脱水アセトニトリル（２ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で３日間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３９１ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１７−（ｄ）
（Ｓ）−３−（（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１７−（ｃ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（３９１ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．４８０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で２５時間攪拌した。さらに、テトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．１６０ｍＬ）を攪拌下に室温で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（４０１ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１８−（ａ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れたクロロスルホニル イソシアナート（６０μＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらベンジルアルコール（７０μＬ）を０℃で加え、０℃で１５分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（１８０μＬ）、及び参考例１７−（ｂ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（２９０ｍｇ）を攪拌下に０℃で加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２４０．５ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９１［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１８−（ａ）と同様の方法により、参考例１８−（ａ）−２〜参考例１８−（ａ）−４を製造した。
Figure 2019088270
ベンジルアルコールの代わりに、ｔｅｒｔ−ブタノールを用いる他は、参考例１８−（ａ）と同様の方法により、参考例１８−（ａ）−５〜参考例１８−（ａ）−１４を製造した。
Figure 2019088270
Figure 2019088270

Figure 2019088270
参考例１８−（ｂ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例１８−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（２４０ｍｇ）、参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（１８８ｍｇ）、及びトリフェニルホスフィン（１１１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらジイソプロピル アゾジカルボキシラート（８１μＬ）を室温で加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３５２．３ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１８−（ｃ）
（Ｓ）−３−（（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）（１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例１８−（ｂ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．４５０ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。さらに、テトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．４５０ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２０５ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１９−（ａ）
メチル ２，３−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れたメチル ２，３−ジヒドロキシベンゾアート（１５．４ｇ）、炭酸カリウム（４１．２ｇ）、及びテトラブチルアンモニウム ブロミド（１．５３ｇ）のアセトン（１５０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下、攪拌しながらベンジルブロミド（２４．３ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に水（４０ｍＬ）を０℃で加えて攪拌し、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（３８．９ｇ）を無色油状物として取得した。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例１９−（ｂ）
２，３−ビス（ベンジルオキシ）安息香酸の製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ａ）で製造したメチル ２，３−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾアート（３８．９ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）／メタノール（７０ｍＬ）溶液に、空気雰囲気下攪拌しながら５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４５．０ｍＬ）を室温で加え、５０℃で２時間攪拌した。反応終了後、氷冷した反応液に６Ｍ塩酸（５２．０ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（３１．０ｇ）を白色固体として取得した。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１９−（ｃ）
３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｂ）で製造した２，３−ビス（ベンジルオキシ）安息香酸（１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらピペリジン（１８．０ｍＬ）を室温で加え、１５０℃で７．７５時間攪拌した。反応終了後、反応液を塩酸に注加し、ｐＨ２〜３に調整し、析出した固体を濾取した。得られた固体を酢酸エチルに溶解した溶液を、水、１Ｍ塩酸、及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（９．４８３ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例１９−（ｄ）
２−（トリメチルシリル）エチル ３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｃ）で製造した３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸（５．０５ｇ）、２−（トリメチルシリル）エタノール（３．２１ｍＬ）、及びトリフェニルホスフィン（６．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（１２．９ｍＬ）を室温下で加え、室温で１６．５時間攪拌した。さらに、２−（トリメチルシリル）エタノール（３．２１ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（６．５１ｇ）、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（１３．０ｍＬ）を攪拌下に室温で加え、室温で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．９８０ｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１９−（ｅ）
メチル ２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−４−ニトロベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れたメチル ２−ブロモ−４−ニトロベンゾアート（５．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらプロパルギルアルコール（２．９０ｍＬ）、トリエチルアミン（５．６０ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（１６５ｍｇ）を室温で加え、４５℃で８時間攪拌し、室温で１４時間攪拌し、４５℃で１０時間攪拌し、室温で１３時間攪拌し、４５℃で７時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、及びセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４．３５ｇ）を橙色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１９−（ｆ）
メチル ４−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｅ）で製造したメチル ２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−４−ニトロベンゾアート（１．５０ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１０％パラジウム炭素（５４．５１％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＰＥ−ｔｙｐｅ）（１６１．３ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、及びセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮し、室温で２日間静置した。濃縮残渣のエタノール（１５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下攪拌しながら１０％パラジウム炭素（５４．５１％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＰＥ−ｔｙｐｅ）（４８０ｍｇ）を加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で８時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、及びセライトを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（９０２．６ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１９−（ｇ）
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）安息香酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｆ）で製造したメチル ４−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾアート（９００ｍｇ）のメタノール（９ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍＬ）を室温で加え、５０℃で５時間攪拌した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート（１．９２ｇ）を攪拌下に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水９ｍＬ、及び１Ｎ塩酸１８ｍＬを加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（１．３３ｇ）を茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１９−（ｈ）
ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｇ）で製造した４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）安息香酸（１．３３ｇ）のジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらベンジルブロミド（６４２μＬ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７ｍＬ）を室温で加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標的化合物（１．３２ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１９−（ｉ）
２−（トリメチルシリル）エチル ３−（ベンジルオキシ）−２−（３−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロポキシ）ベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｄ）で製造した２−（トリメチルシリル）エチル ３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾアート（２．９８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１９−（ｈ）と同様にして製造したベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾアート（２．３２ｇ）、トリブチルホスフィン（３．４０ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２．４０ｇ）を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．１３１ｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例１９−（ｉ）と同様の方法により、参考例１９−（ｉ）−２〜参考例１９−（ｉ）−４を製造した。
Figure 2019088270
参考例１９−（ｊ）
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−（２−ヒドロキシ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）フェノキシ）プロピル）安息香酸の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｉ）で製造した２−（トリメチルシリル）エチル ３−（ベンジルオキシ）−２−（３−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロポキシ）ベンゾアート（３．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／エタノール（１０ｍＬ）溶液に、空気雰囲気下攪拌しながら１０％パラジウム炭素（約５５％水湿潤品、東京化成工業社製）（０．９３８ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（２．１６６ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１９−（ｊ）−２
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−ヒドロキシフェノキシ）プロピル）安息香酸の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｉ）−２で製造したベンジル ２−（３−（２−（ベンジルオキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）プロピル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾアート（１００ｍｇ）の酢酸エチル（４．００ｍＬ）溶液に、ＢＮＡ−５Ｄ（５２．９７％含水、エヌ・イー ケムキャット社製）（２０ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（８４ｍｇ）を褐色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１９−（ｊ）−２と同様の方法により、参考例１９−（ｊ）−３〜参考例１９−（ｊ）−４を製造した。
Figure 2019088270
参考例１９−（ｋ）
２−（トリメチルシリル）エチル １０−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｊ）で製造した４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−（２−ヒドロキシ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）フェノキシ）プロピル）安息香酸（１．１８ｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１５ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながら１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０．６４１ｇ）を室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｍ塩酸、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．７３２ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１９−（ｋ）と同様の方法により、参考例１９−（ｋ）−２〜参考例１９−（ｋ）−４を製造した。
Figure 2019088270
参考例１９−（ｌ）
１０−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボン酸の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例１９−（ｋ）と同様にして製造した２−（トリメチルシリル）エチル １０−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキシラート（０．５００ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、空気雰囲気下攪拌しながらテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．９５ｍＬ）（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１Ｎ塩酸、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（０．４５５ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１９−（ｌ）と同様の方法により、参考例１９−（ｌ）−２〜参考例１９−（ｌ）−４を製造した。
Figure 2019088270
参考例１９−（ｍ）
１０−アミノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボン酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例１９−（ｌ）と同様にして製造した１０−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボン酸（２．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながら４Ｍ塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（１４．９３ｍＬ）を室温で加え、５０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、ヘキサン、及びジイソプロピルエーテルを加えた。析出物を濾取し、ヘキサン、及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。終夜風乾することにより、標記化合物（２．０７３ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１９−（ｍ）と同様の方法により、参考例１９−（ｍ）−２〜参考例１９−（ｍ）−４を製造した。
Figure 2019088270
参考例１９−（ｎ）
１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボン酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｍ）と同様にして製造した１０−アミノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボン酸 塩酸塩（２．０７ｇ）、及びトリエチルアミン（４．１０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらｔｅｒｔ−ブチル （（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバマート（５．５３ｇ）を室温で加え、室温で５日間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、メタノール（３００ｍＬ）、及び１０％クエン酸水溶液（１７５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、メタノール：水＝１：２（ｖ／ｖ）混合溶媒（１００ｍＬ）で洗浄し、終夜風乾し、５０℃で６時間減圧乾燥し、さらに終夜風乾することにより、標記化合物（３．２４３ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１９−（ｏ）
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノスクシナート 塩酸塩（１４．０ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．７ｍＬ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら２−ニトロベンゼンスルホニル クロリド（１１．５ｇ）を０℃で分割添加し、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮残渣をジクロロメタンに溶解させ、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にアセトン（３０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、及びエタノール（６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出物を濾取し、風乾することにより、標記化合物（１９．７４ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１９−（ｐ）
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（４．５３ｇ）、及び参考例１９−（ｏ）で製造した（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（４．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリエチレングリコール（１．４５ｍＬ）、トリブチルホスフィン（５．９０ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（４．１１ｇ）を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。さらに、トリブチルホスフィン（５．９２ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（４．１０ｇ）を攪拌下に氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４．６６ｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９９７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例１９−（ｑ）
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｐ）で製造したテトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（４．６６ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら炭酸カリウム（２．００ｇ）、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（２．０１ｍＬ）を室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール）で精製することにより、標記化合物（２．４４２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２１−（ａ）
（２Ｒ，１３Ｒ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｏ）で製造した（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（８．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリエチレングリコール（１．３３ｍＬ）、トリブチルホスフィン（５．４２ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（３．７８ｇ）を氷冷下で加えて３０分間攪拌し、その後室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６．４７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９９２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
参考例２１−（ｂ）
（２Ｒ，１３Ｒ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２１−（ａ）で製造した（２Ｒ，１３Ｒ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（６．４７ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら炭酸カリウム（２．７８ｇ）、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（２．８０ｍＬ）を室温下で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、その混合溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（３．２８７ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２２−（ａ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬ三口フラスコに入れた参考例２−（ｃ）と同様にして製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（１．９６ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、攪拌しながらメタノール（１７０μＬ）を室温で加えた。次いで、トリブチルホスフィン（１．４０ｍＬ）及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（９８２．３ｍｇ）を順次加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注加し、その混合溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．７１ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０８１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２２−（ｂ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２２−（ａ）で製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（１．７１ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（５４．２８％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＳＴＤ−ｔｙｐｅ）（３４５．１ｍｇ）を室温で加え、減圧脱気した。次いで、水素雰囲気に置換した後、室温で７時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮することにより、標記化合物（１．２５ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８９［Ｍ−Ｈ］−。
参考例２２−（ｃ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 １０ｍＬ二口フラスコに入れた参考例２２−（ｂ）で製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（７９．０ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、攪拌しながら４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−ニトロベンゾアート（６０．１ｍｇ）を室温で加えた。次いで、トリブチルホスファン（６１．５ｍｇ）及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５２．３ｍｇ）を順次加え、室温で１７時間攪拌した。反応終了後、反応液を水（１５ｍＬ）に注加し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（９４．８ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１３２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２２−（ｄ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例２２−（ｃ）で製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（９１．３ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（４８．５７％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＡＥＲ−ｔｙｐｅ）（９．８ｍｇ）を室温で加え、減圧脱気した。次いで、水素雰囲気に置換した後、室温で１１時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６４．７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１２６４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２２−（ｅ）
（２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例２２−（ｄ）で製造した（２Ｓ，１３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボキシラート（５９．６ｍｇ）に、４Ｍ塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。この操作を３回繰り返すことにより、標記化合物（５３．７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２３−（ａ）
ジベンジル ３−オキソペンタンジオアートの製造
Figure 2019088270
 ディーン・スターク脱水管を装着した１００ｍＬナスフラスコに、ジメチル ３−オキソペンタンジオアート（２４．８２ｇ）及びフェニルメタノール（３０．０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、１８０℃で０．７５時間攪拌した。反応終了後、反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（９．３２ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２３−（ｂ）
ジベンジル ３，１４−ビス（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−７，１０−ジオキサ−４，１３−ジアザヘキサデカンジオアートの製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２３−（ａ）で製造したジベンジル ３−オキソペンタンジオアート（７．１８ｇ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、酢酸（３．３６ｇ）を加えた。次いで、２，２‘−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（１．６３ｇ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を攪拌しながら加え、室温で１時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．９６ｇ）を加え、室温で６５時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水（３００ｍｌ）に注加し、攪拌し、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（８．５６ｇ）を淡黄色液体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２３−（ｃ）
テトラベンジル ３，３’−（２，２，１７，１７−テトラメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１，１６−テトラオキサ−５，１４−ジアザオクタデカン−５，１４−ジイル）ジペンタンジオアートの製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２３−（ｂ）で製造したジベンジル ３，１４−ビス（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−７，１０−ジオキサ−４，１３−ジアザヘキサデカンジオアート（８．５６ｇ）の脱水ジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート（６．１０ｍＬ）を室温で加え、室温で２５時間攪拌し、室温で７２時間放置した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．４２ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９９１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２３−（ｄ）
ジベンジル ３，１４−ビス（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−７，１０−ジオキサ−４，１３−ジアザヘキサデカン−１，１６−ジオアートの製造
Figure 2019088270
 （１）１００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２３−（ｃ）と同様にして製造したテトラベンジル ３，３’−（２，２，１７，１７−テトラメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１，１６−テトラオキサ−５，１４−ジアザオクタデカン−５，１４−ジイル）ジペンタンジオアート（０．４９ｇ）の脱水酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下攪拌しながら４Ｍ塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（０．５ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。さらに、４Ｍ塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（１．０ｍＬ）を室温で加え、室温で３．８時間攪拌した、６０℃で３．３時間攪拌し、室温で終夜放置した。さらに、４Ｍ塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（１．０ｍＬ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、脱水ジエチルエーテルを加え、超音波処理した。氷冷下、上澄みを除き、残渣に脱水ジエチルエーテルを加え、超音波処理した。得られた残渣を減圧乾燥した。
（２）５００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２３−（ｃ）で製造したテトラベンジル ３，３’−（２，２，１７，１７−テトラメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１，１６−テトラオキサ−５，１４−ジアザオクタデカン−５，１４−ジイル）ジペンタンジオアート（３．４２ｇ）の脱水酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下攪拌しながら４Ｍ塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（１５ｍＬ）を室温で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、脱水ジエチルエーテルを加え、超音波処理した。氷冷下、上澄みを除き、残渣に脱水ジエチルエーテルを加え、超音波処理した。得られた残渣を減圧乾燥した。
（１）で得られた残渣と（２）で得られた残渣を合一し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、飽和重曹水（１００ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（１．４０ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２３−（ｅ）
テトラベンジル ３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタンジオアートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２３−（ｄ）−２で製造したジベンジル ３，１４−ビス（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−７，１０−ジオキサ−４，１３−ジアザヘキサデカン−１，１６−ジオアート（１．４０ｇ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら、ベンジル クロロスルホニルカルバマート（１．００ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、０℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ×２回）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．４７ｇ）を無色粘稠油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１２１７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２４−（ａ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬ三口フラスコに入れたクロロスルホニル イソシアナート（５．５３ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらベンジルアルコール（４．０６ｍＬ）を０℃で滴下し、０℃で１時間攪拌した。次いで、Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔ−ブチルエステル 塩酸塩（１０．００ｇ）、及びトリエチルアミン（１０．８８ｍＬ）のジクロロメタン（５０．０ｍＬ）溶液を攪拌下に０℃で加え、成り行き室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（７．５１６ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ, ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ−Ｈ］―。
参考例２４−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（３，１４−ジオキソ−１，１６−ジフェニル−２，７，１０，１５−テトラオキサ−４，１３−ジアザヘキサデカンジスルホニル）ビス（アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２４−（ａ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アミノ）スクシナート（３．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらトリエチレングリコール（０．４４ｍＬ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（４．２１ｍＬ）、及びトリフェニルホスフィン（２．１０ｇ）を順次室温で加え、室温で４時間攪拌した。（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）アミノ）スクシナート（０．８０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ）、及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（４．２１ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．７８ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ, ｍ／ｚ）：１０２９［Ｍ−Ｈ］―。
参考例２４−（ｃ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（３，１４−ジオキソ−１，１６−ジフェニル−２，７，１０，１５−テトラオキサ−４，１３−ジアザヘキサデカンジスルホニル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２４−（ｂ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（３，１４−ジオキソ−１，１６−ジフェニル−２，７，１０，１５−テトラオキサ−４，１３−ジアザヘキサデカンジスルホニル）ビス（アザンジイル））ジスクシナート（１．６５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート（０．８１ｍＬ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ）を室温で加え、室温で２．５時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．０５ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ, ｍ／ｚ）：１２５３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２４−（ｄ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（（（２−（２−（２−（ヒドロスルホニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）スルホニル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２４−（ｃ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（３，１４−ジオキソ−１，１６−ジフェニル−２，７，１０，１５−テトラオキサ−４，１３−ジアザヘキサデカンジスルホニル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル））ジスクシナート（０．６２ｇ）のエタノール（６ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（５１．６５％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＡＥＲ−ｔｙｐｅ）（０．１１ｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（０．４８ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ, ｍ／ｚ）：９８５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２４−（ｅ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（１，１２−ビス（４−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）フェニル）−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザドデカンジスルホニル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 （１）１００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２４−（ｄ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（（（２−（２−（２−（ヒドロスルホニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）スルホニル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル））ジスクシナート（０．４７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながら４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−ニトロベンゾアート（０．３０ｇ）、トリブチルホスフィン（０．３０ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．２１ｇ）を室温で加え、室温で７．５時間攪拌した。トリブチルホスフィン（０．１５０ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．１０ｇ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
（２）１００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２４−（ｄ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（（（２−（２−（２−（ヒドロスルホニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）スルホニル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル））ジスクシナート（０．８１ｇ）のテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながら４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−ニトロベンゾアート（０．５１ｇ）、トリブチルホスフィン（０．５０ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．３５ｇ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。トリブチルホスフィン（０．２５ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．１７ｇ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
（１）で得られた残渣と（２）で得られた残渣を合一し、中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．４９ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ, ｍ／ｚ）：１４９５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２４−（ｆ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（１，１２−ビス（４−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）フェニル）−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザドデカンジスルホニル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２４−（ｅ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（１，１２−ビス（４−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）フェニル）−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザドデカンジスルホニル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル））ジスクシナート（１．４６ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、５％パラジウム炭素（５１．６５％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＡＥＲ−ｔｙｐｅ）（０．２２ｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（１．１２ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ, ｍ／ｚ）：１４３５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２４−（ｇ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（１，１２−ビス（４−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）フェニル）−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザドデカンジスルホニル）ビス（アザンジイル））二コハク酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２４−（ｆ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（１，１２−ビス（４−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）フェニル）−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザドデカンジスルホニル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル））ジスクシナート（１．１１ｇ）に４Ｍ塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（５．０ｍＬ）を室温で加え、室温で２８．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタンを加え、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧乾燥することにより、標記化合物（０．８４ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ, ｍ／ｚ）：９８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２８−（ａ）
（Ｓ）−ジベンジル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れたＬ−アスパラギン酸 ジベンジルエステル 塩酸塩（５．０６ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ）、及び２−ニトロベンゼンスルホニル クロリド（３．５５ｇ）を０℃で加え、０℃で１０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液（８０ｍＬ）、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸エチル溶液に、ヘキサンを加え、室温で１０分間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（５．９２ｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２８−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラベンジル ２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（（２−ニトロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬの４口フラスコに、参考例２８−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジベンジル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（８．９ｇ）、［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルジメタノール（１．８２ｇ）、及びジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下攪拌しながらトリフェニルホスフィン（５．３５ｇ）を７℃で加えた。次いで、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（１０．７ｍＬ）を４〜１１℃で１５分かけて滴下後、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（４０ｍＬ）を加え、その混合溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（７．１ｇ）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１９７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２８−（ｃ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラベンジル ２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 窒素雰囲気下５００ｍＬの４口フラスコに、参考例２８−（ｂ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラベンジル ２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（（２−ニトロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジスクシナート（７．１ｇ）、炭酸カリウム（４．１７ｇ）、チオサリチル酸（３．７３ｇ）、及びアセトニトリル（９０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で７時間攪拌した。炭酸カリウム（０．７４ｇ）、チオサリチル酸（０．６６ｇ）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（１５０ｍＬ）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和重曹水（１５０ｍＬ）で２回、及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４．１８ｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２９−（ａ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）ベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れたメチル ３−（ベンジルオキシ）−５−ホルミルベンゾアート（２．０８ｇ）及びＬ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩（２．１８ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．００ｍＬ）、次いで、酢酸（１．２０ｍＬ）を室温で加え、室温で１６．５時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．１０ｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、室温で３４時間攪拌し、室温で７２時間放置した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナートを得た。得られた（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）ベンジル）スクシナート（３．８４ｇ）の脱水ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート（２．００ｍＬ）を室温で加え、室温で６６．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４．０２ｇ）を無色粘稠油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２９−（ｂ）
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸の製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２９−（ａ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）ベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）スクシナート（９．５４ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）／メタノール（４５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を室温で加え、しばらく攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）、５％硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び飽和食塩水（７５ｍＬ）を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（８．９５ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２９−（ｃ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（ベンジルオキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２９−（ｂ）で製造した（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸（８．９５ｇ）、２−（トリメチルシリル）エタノール（２．２１ｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ）の脱水ジクロロメタン（２７０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、水冷下、攪拌しながら、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３．５５ｇ）を室温で加え、室温で３．５時間攪拌した。さらに、４−ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ）を攪拌下に室温で加え、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、５％硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）の混合液、飽和食塩水（１００ｍＬ）、飽和重曹水（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（９．０９ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２９−（ｄ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（ベンジルオキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２９−（ｃ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（ベンジルオキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）スクシナート（８．９１ｇ）に、窒素雰囲気下、１Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（２００ｍＬ）を室温で加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和重曹水（３００ｍＬ）に注加し、１時間攪拌し、飽和食塩水（３００ｍＬ）を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、生じた不溶物を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液及び洗液を合わせ、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３．７２ｇ）を無色粘稠油状物として得た。別の画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）にで精製することにより、標記化合物（１．０２ｇ）を無色粘稠油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例２９−（ｅ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｎ）と同様にして製造した１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボン酸（０．９７ｇ）の脱水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらＣＯＭＵ（０．９１ｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ）を室温で加え、氷水で冷却し、０．５時間攪拌した。次いで、参考例２９−（ｄ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（ベンジルオキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（１．０２ｇ）の脱水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を攪拌下に氷水で冷却しながら加え、室温で１時間攪拌した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ）を加え、４５．５時間攪拌した。さらに、ＣＯＭＵ（０．３１ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）を室温で加え、室温で７時間攪拌した。反応終了後、反応液をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（１００ｍＬ）に注加し、十分に攪拌し、静置し、その混合溶液をトルエンで抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層に飽和食塩水（１００ｍＬ）及び酢酸エチルを加え、振盪し、静置し、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．０５ｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１１２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２９−（ｆ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２９−（ｅ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）スクシナート（３．２３ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ＡＳＣＡ−２（５２％含水、エヌ・イー ケムキャット社製）（０．６０ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、エタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせ、減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで希釈し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．４０ｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１０３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２９−（ｇ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（Ｎ−（３−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２０ｍＬ円筒型フラスコに入れた２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エタン−１−オール（０．１ｍＬ）、参考例２９−（ｆ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）スクシナート（５０４．８ｍｇ）、及びトリフェニルホスフィン（１６１．６ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、室温で均一になるまで攪拌し、氷冷した。次いで、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（０．３２ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、氷冷下に０．２時間攪拌し、室温で２．５時間攪拌した。さらに、トリフェニルホスフィン（２７．８ｍｇ）を室温で加え、さらに、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（０．０７ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４５２．８ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２９−（ｈ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例２９−（ｇ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（Ｎ−（３−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）スクシナート（４４８．７ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ＡＳＣＡ−２（５２％含水、エヌ・イー ケムキャット社製）（８３．４ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、エタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせ、減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで希釈し、減圧濃縮することにより、標記化合物（４２０．２ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１１２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３０−（ａ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）安息香酸（１．５０ｇ）のジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらＣＯＭＵ（２．５２ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１０分間攪拌した。次いで、参考例１−（ｃ）と同様にして製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ジスクシナート（１．４１ｇ）のジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）溶液を攪拌下に０℃で滴下し、室温で５時間攪拌した。さらに、３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）安息香酸（０．７６ｇ）、ＣＯＭＵ（２．５２ｇ）、及びＣＯＭＵ（２．５２ｇ）を攪拌下に室温で加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をトルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．４０ｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１２１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例３０−（ｂ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））ジスクシナートの製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例３０−（ａ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））ジスクシナート（１．４ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（４８．５７％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＡＥＲ−ｔｙｐｅ）（１４７．１ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮することにより、（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−（ヒドロキシアミノ）ベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））ジスクシナート（１．４５ｇ）を得た。得られたテトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−（ヒドロキシアミノ）ベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）−ジスクシナート（１．４５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（４８．５７％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＡＥＲ−ｔｙｐｅ）（０．７３ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（１．２７ｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１０３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３０−（ｃ）
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））二コハク酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例３０−（ｂ）で製造した（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））ジスクシナート（１．２７ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながら４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を室温で滴下し、室温で０．５時間攪拌した。さらに、４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）、及びジオキサン（２０ｍＬ）を攪拌下に室温で加え、室温で１８時間攪拌した。さらに、４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）、及びジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をトルエンで１回共沸することにより、標記化合物（１．３５ｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８１３［Ｍ−Ｈ］＋。
参考例３１−（ａ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 （１）２００ｍＬ三口フラスコに入れたＬ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（３．４０ｇ）、およびピリジン（４．２０ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらビス（トリクロロメチル） カルボナート（１．１６ｇ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−２０℃で滴下し、−２０℃で２時間攪拌した。
（２）３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（３．１４ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．００ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら（１）で調整した反応液を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を６５℃で１時間、７５℃で２時間、６５℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．４６ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３１−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ５００ｍＬナスフラスコに入れた参考例３１−（ａ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）スクシナート（１．４６ｇ）の脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で３時間攪拌した。さらに、トリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）を攪拌下に室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣を水：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣を水：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物（１．１７ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３１−（ｃ）
（Ｓ）−２−（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例３１−（ｂ）で製造した（Ｓ）−２−（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩（２２０ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）／水（１ｍＬ）溶液に攪拌しながら１Ｎ塩酸（０．４３０ｍＬ）を室温で加え、凍結乾燥することにより、標記化合物（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３２−（ａ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）カルボニル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬに入れた４−（ベンジルオキシ）フェノール（０．９９ｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．０５ｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで、酢酸（１．７０ｍＬ）、及びＬ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（２．０３ｇ）を攪拌下に室温で加え、室温で１２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．４３ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ−Ｈ］−。
参考例３２−（ａ）と同様の方法により、参考例３３−（ａ）〜参考例３４−（ａ）を製造した。
Figure 2019088270
参考例３２−（ｂ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（４−ヒドロキシフェノキシ）カルボニル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例３２−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）カルボニル）アミノ）スクシナート（０．４３ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１０％パラジウム炭素（５４．５１％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＰＥ−ｔｙｐｅ）（４２ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応系内をアルゴン雰囲気に置換し、反応液をセライト濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３５０．５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ−Ｈ］−。
参考例３２−（ｂ）と同様の方法により、参考例３３−（ｂ）〜参考例３４−（ｂ）を製造した。
Figure 2019088270
参考例３２−（ｃ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）フェノキシ）カルボニル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例３２−（ｂ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（４−ヒドロキシフェノキシ）カルボニル）アミノ）スクシナート（３５０ｍｇ）、 参考例１−（ｅ）と同様にして製造した４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）安息香酸（４５８ｍｇ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（２６２ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら４−ジメチルアミノピリジン（５７ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液にシリカゲルを加え、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒で溶出し、溶出液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４４７．１ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３２−（ｃ）と同様の方法により、参考例３３−（ｃ）〜参考例３４−（ｃ）を製造した。
Figure 2019088270
参考例３２−（ｄ）
（Ｓ）−２−（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェノキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例３２−（ｃ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）フェノキシ）カルボニル）アミノ）スクシナート（４４０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタンを加え３回共沸した。次いで、濃縮残渣にアセトニトリルを加え３回共沸した。濃縮残渣を水／アセトニトリル混合溶媒に溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物（２９５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３３−（ｄ）
（Ｓ）−２−（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例３３−（ｃ）を用い、参考例３２−（ｄ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３４−（ｄ）
（Ｓ）−２−（（（３−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例３４−（ｃ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（３−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）スクシナート（３４０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタンを加え３回共沸した。濃縮残渣を水：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。濃縮残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣を水：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）で分取し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（１４５．２ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３５−（ａ）
トリ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３−アザトリコサン−１，２，２３−トリカルボキシラートの製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例１０−（ｂ）と同様にして製造した１−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム トリフルオロメタンスルホナート（４００ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（４ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら参考例１０−（ｃ）−２で製造したトリ−ｔｅｒｔ−ブチル ６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３−アザトリコサン−１，２，２３−トリカルボキシラート（４１５ｍｇ）を室温で加え、室温で６日間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２６４ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３５−（ａ）と同様の方法により、参考例３６−（ａ）〜参考例５１−（ａ）を製造した。
Figure 2019088270
Figure 2019088270

Figure 2019088270

Figure 2019088270

Figure 2019088270

Figure 2019088270
参考例３５−（ｂ）
３−（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３−アザトリコサン−１，２，２３−トリカルボン酸の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例３５−（ａ）で製造したトリ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３−アザトリコサン−１，２，２３−トリカルボキシラート（２６４ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を室温で加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣の水（８ｍＬ）／アセトニトリル（２ｍＬ）／トリフルオロ酢酸溶液に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０に調整した。得られた溶液を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；水：アセトニトリル：メタノール）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣を凍結乾燥することにより、標記化合物（１４４ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３６−（ｂ）
３−（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコサン−１，２，２０−トリカルボン酸の製造
Figure 2019088270
 参考例３６−（ａ）を用い、参考例３５−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３７−（ｂ）
３−（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザヘプタデカン−１，２，１７−トリカルボン酸の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例３７−（ａ）で製造したトリ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザヘプタデカン−１，２，１７−トリカルボキシラート（２６４ｍｇ）のジクロロメタン（３．２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（８００μＬ）を室温で加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタン（８００μＬ）及びトリフルオロ酢酸（８００μＬ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、白色泡状物（３３０ｍｇ）を得た。得られた白色泡状物の一部（１１４ｍｇ）に水（２ｍＬ）／アセトニトリル（２００μＬ）を加えた溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０に調整した。得られた溶液をＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｃ１８（溶出溶媒；水：アセトニトリル：メタノール）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣を水／アセトニトリル混合溶媒に溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物（５７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３８−（ｂ）
３−（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１，２，１４−トリカルボン酸の製造
Figure 2019088270
 参考例３８−（ａ）を用い、参考例３７−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３９−（ｂ）
２−（（２−（２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ）エチル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 参考例３９−（ａ）を用い、参考例３７−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０−（ｂ）
２−（（２−（２−カルボキシエトキシ）エチル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 参考例４０−（ａ）を用い、参考例３７−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４１−（ｂ）
（２Ｓ）−２−（３−カルボキシ−２−（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例４１−（ａ）と同様にして製造した（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタンアミド）スクシナート（３９５ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ）を室温で加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を水：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣を水：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物（２９２ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４１−（ｃ）
（２Ｓ）−２−（３−カルボキシ−２−（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例４１−（ａ）と同様にして製造した（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタンアミド）スクシナート（１．７９ｇ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．５０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．５０ｍＬ）を室温で加え、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣の水（２０ｍＬ）／アセトニトリル（５ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０に調整し、室温で１６時間攪拌した。反応液を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；水：（アセトニトリル：メタノール＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣を水：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物（８５５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４２−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパンアミド）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例４２−（ａ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタンアミド）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタンアミド）スクシナート（５７０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で加え、室温で４０時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル／水混合溶液に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０とした。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（３０４．２ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４３−（ｂ）
（Ｓ）−２−（２−（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例４３−（ａ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）アセトアミド）スクシナート（２．３４ｇ）の脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を室温で加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水（３６ｍＬ）／アセトニトリル（１２ｍＬ）を加え、次いで、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０とした。室温で１時間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（１．３６ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４４−（ｂ）
（２Ｓ）−２−（３−カルボキシ−２−（（カルボキシメチル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例４４−（ａ）で製造した（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタンアミド）スクシナート（１８９ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を室温で加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣の水（１０ｍＬ）／アセトニトリル（３ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０に調整した。反応液を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；水：（アセトニトリル：メタノール＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒））に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（９２ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４５−（ｂ）
３−（（（カルボキシメチル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例４５−（ａ）を用い、参考例３２−（ｄ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４６−（ｂ）
３−（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザオクタデカン−１，１８−二酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例４６−（ａ）を用い、参考例３１−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４６−（ｃ）
３−（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザオクタデカン−１，１８−二酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例４６−（ｂ）を用い、参考例３１−（ｃ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４６−（ｃ）
３−（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザオクタデカン−１，１８−二酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例４６−（ｂ）を用い、参考例３１−（ｃ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４６−（ｄ）
３−（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザオクタデカン−１，１８−二酸の製造
Figure 2019088270
 参考例４６−（ａ）を用い、参考例３５−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４７−（ｂ）
４−（３−カルボキシベンジル）−１−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）−３−オキソ−２，７，１０，１３，１６−ペンタオキサ−４−アザノナデカン−１９−酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例４７−（ａ）を用い、参考例３１−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
参考例４８−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（カルボキシメチル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例４８−（ａ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）スクシナート（２７０ｍｇ）のジクロロメタン（２．８５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（７１２μＬ）を室温で加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に、トリフルオロ酢酸（１４２４μＬ）及びジクロロメタン（１４２４μＬ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（１２４．３ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４８−（ｃ）
（Ｓ）−２−（（カルボキシメチル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例４８−（ａ）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）スクシナート（１．５６６ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に、ジクロロメタン（２．５０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２．５０ｍＬ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。ジクロロメタン（２ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣の水（１０ｍＬ）／アセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ３．９とした。氷浴下で３０間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥した。得られた固体を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、固体を得た。得られた固体の水（３ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０とした。室温で３０間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（５０３ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４９−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例４９−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（１６７ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ）を室温で加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣を水：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒に溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物（１２５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４９−（ｃ）
（Ｓ）−２−（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例４９−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（１．７６ｇ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を室温で加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に水（２５ｍＬ）／アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、次いで、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０とし、室温で３０分間攪拌した。反応液の一部（２９ｍＬ）を室温で２４時間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（１．０７ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５０−（ｂ）
（Ｓ）−２−（２−（（（Ｓ）−１，２−ジカルボキシエチル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 参考例５０−（ａ）を用い、参考例４３−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５１−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（５−カルボキシペンチル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ)カルボニル)アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 参考例５１−（ａ）を用い、参考例４８−（ｃ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５２−（ａ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例１−（ｇ）と同様にして製造した４−（ヒドロキシメチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（２．５６ｇ）、および参考例１８−（ａ）−２で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（３．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらトリフェニルホスフィン（１.５１ｇ）、およびジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９Ｍトルエン溶液）（３．００ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．５２ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５２−（ａ）と同様の方法により、参考例５３−（ａ）〜参考例８３−（ａ）を製造した。
Figure 2019088270
Figure 2019088270

Figure 2019088270

Figure 2019088270

Figure 2019088270

Figure 2019088270

Figure 2019088270

Figure 2019088270

Figure 2019088270

Figure 2019088270
参考例５２−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（３−カルボキシベンジル）（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例５２−（a）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（２．４２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を室温で加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１０％パラジウム炭素（約５５％水湿潤品、東京化成工業社製）（４８４ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１．１０ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５２−（ｃ）
（Ｓ）−２−（（３−カルボキシベンジル）（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ２０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例５２−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）アミノ）スクシナート（１０６ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のメタノール（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら５％パラジウム炭素（５４．２８％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＳＴＤ−ｔｙｐｅ）（８０ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣の水／アセトニトリル溶液に飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０に調整した。室温で１時間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（３４ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５３−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（５−カルボキシペンチル）（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例５３−（ａ）を用い、参考例５２−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５４−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）（メチル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例５４−（a）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）（メチル）アミノ）スクシナート（６１４ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣のメタノール（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら１０％パラジウム炭素（約５５％水湿潤品、東京化成工業社製）（５０ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、メタノール：アセトニトリル＝１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣の水（１０ｍＬ）／アセトニトリル（４ｍＬ）／トリフルオロ酢酸混合溶液に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０とした。室温で１時間攪拌し、濾過し、濾取物を得た。得られた濾取物を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０とした。室温で１時間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（１９８ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５５−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例５５−（ａ）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）スクシナート（３７０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１．５００ｍＬ）を室温で加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣の水（４ｍＬ）溶液に、飽和酢酸アンモニウム水溶液を室温で加えｐＨ３．９７に調整した。室温で２時間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（１７７．３ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５６−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（カルボキシメチル）（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例５６−（a）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）スクシナート（４５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を室温で加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（３６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５７−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）ペンタン二酸の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例５７−（a）で製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（４−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）ペンタンジオアート（５５０ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の水（８ｍＬ）／アセトニトリル（２ｍＬ）溶液に飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０とした。室温で１時間撹拌し、濾過した。濾取物を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を合一し、アセトニトリルを減圧留去した。濃縮残渣に飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０とした。室温で１時間撹拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（２２７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５８−（ｂ）
（Ｓ）−４−（２−カルボキシ−２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）エチル）安息香酸の製造
Figure 2019088270
 参考例５８−（ａ）を用い、参考例４３−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５９−（ｂ）
（Ｓ）−４−（（（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）スルファモイル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例５９−（ａ）で製造した（Ｓ）−４−（（（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）スルファモイル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル ４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾアート（３５９ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．５００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２９６ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５９−（ｃ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例５９−（ｂ）を用い、参考例４２−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６０−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸の製造
Figure 2019088270
 参考例６０−（ａ）を用い、参考例４３−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６１−（ｂ）
６−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）ヘキサン酸の製造
Figure 2019088270
 参考例６１−（ａ）を用い、参考例５７−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６２−（ｂ）
２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）酢酸の製造
Figure 2019088270
 参考例６２−（ａ）を用い、参考例５７−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６３−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）プロパン酸の製造
Figure 2019088270
 参考例６３−（ａ）を用い、参考例４３−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６４−（ｂ）
４−（（（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）メチル）フェニル ４−グアニジノベンゾアート トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例６４−（ａ）を用い、参考例３２−（ｄ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６５−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例６５−（ａ）を用い、参考例４３−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６６−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（３−クロロ−４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例６６−（ａ）を用い、参考例４２−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６７−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）−３−メトキシベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例６７−（ａ）を用い、参考例４２−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６８−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）−３−メチルベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 参考例６８−（ａ）を用い、参考例４３−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６９−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 参考例６９−（ａ）を用い、参考例４３−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
参考例７０−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（２−クロロ−４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 参考例７０−（ａ）を用い、参考例５６−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７１−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）−２−メトキシベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例７１−（ａ）を用い、参考例４２−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７２−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）−２−メチルベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 参考例７２−（ａ）を用い、参考例４３−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７３−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例７３−（a）と同様にして製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｎ−（３−（（４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）スクシナート（３５１ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣の水（８ｍＬ）／アセトニトリル（２ｍＬ）溶液に飽和酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０とした懸濁液に、トリフルオロ酢酸を加え、溶液とした。得られた溶液を中圧分取クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（２１０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７４−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（４−（（２−フルオロ−４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 参考例７４−（ａ）を用い、参考例４３−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７５−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノ−２−メチルベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 参考例７５−（ａ）を用い、参考例４３−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７６−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（２−カルボキシ−４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 参考例７６−（ａ）を用い、参考例５７−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７７−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（２−（（（Ｓ）−１，２−ジカルボキシエチル）カルバモイル）−４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例７７−（ａ）を用い、参考例４２−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７８−（ｂ）
２−（（Ｎ−（２−クロロ−４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）酢酸の製造
Figure 2019088270
 参考例７８−（ａ）を用い、参考例５７−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７９−（ｂ）
２−（（（Ｎ−（カルボキシメチル）スルファモイル）アミノ）メチル）−５−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）安息香酸の製造
Figure 2019088270
 参考例７９−（ａ）を用い、参考例５７−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８０−（ｂ）
（Ｓ）−２−（２−（（（Ｎ−（カルボキシメチル）スルファモイル）アミノ）メチル）−５−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンズアミド）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例８０−（ａ）を用い、参考例４２−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８１−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−イル）メチル）スルファモイル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬナスフラスコに入れた参考例１９−（ｍ）−２で製造した（Ｓ）−２−（（Ｎ−（（１０−アミノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−イル）メチル）スルファモイル）アミノ）コハク酸 塩酸塩（１．４６ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下、攪拌しながら４Ｍ塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（８５μＬ）、及びシアナミド（１７．５ｍｇ）を室温で加え、５０℃で３０時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（４３．５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８２−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−３−イル）メチル）スルファモイル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例１９−（ｍ）−３を用い、参考例８１−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８３−（ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｎ−（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−２−イル）メチル）スルファモイル）アミノ）コハク酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2019088270
 参考例１９−（ｍ）−４を用い、参考例８１−（ｂ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８４−（ａ）
（４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）メタノールの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンズアルデヒド（７．１７ｇ）のエタノール（３５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）混合溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらナトリウムボロヒドリド（１．０３ｇ）を０℃で加え、０℃で１５分間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（７．０６ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ―Ｈ］＋。
参考例８４−（ａ）と同様の方法により、参考例８４−（ａ）−２を製造した。
Figure 2019088270
参考例８４−（ｂ）
（（４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例８４−（ａ）で製造した（４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）メタノール（７．０６ｇ）のジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらイミダゾール（１．９７ｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．００ｇ）を室温で加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液に水（７０ｍＬ）を加え、その混合溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（９．０８ｇ）を無色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ―Ｈ］＋。
参考例８４−（ｂ）と同様の方法により、参考例８４−（ｂ）−２〜８４−（ｂ）−４を製造した。
Figure 2019088270
参考例８４−（ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（ベンジルオキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬ三口フラスコに入れた参考例８４−（ｂ）で製造した（（４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）（５．２８ｍＬ）を攪拌下に、−６０℃を超えないように滴下し、−７０℃で５０分間攪拌した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート（１．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を攪拌下に−６０℃を超えないように滴下し、−７０℃で１時間攪拌し、室温で４０分攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．１３ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例８４−（ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシベンゾアートの製造
Figure 2019088270
 １００ｍＬナスフラスコに入れた参考例８４−（ｃ）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ５−（ベンジルオキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾアート（１．１２６ｇ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらＢＮＡ−５Ｄ（５２．９７％含水、エヌ・イー ケムキャット社製）（２２５ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５００ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８５−（ａ）
５−（ベンジルオキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）安息香酸の製造
Figure 2019088270
 ３００ｍＬ三口フラスコに入れた参考例８４−（ｂ）で製造した（（４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）（５．０６ｍＬ）を攪拌下に、−６０℃を超えないように滴下し、−７０℃で３０分間攪拌した。次いで、ドライアイス（３２．４ｇ）を攪拌下に−７０℃で加え、−７０℃で１時間攪拌し、室温で３０分攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ２とし、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製した。濃縮残渣にヘキサン３０ｍＬを加え、室温で攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（７５０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ―Ｈ］＋。
参考例８５−（ｂ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（ベンジルオキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンズアミド）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 （１）３００ｍＬナスフラスコに入れた参考例８５−（ａ）で製造した（（４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
（４８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５００μＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらＬ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（４３．３ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３０．８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．１ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。
（２）５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例８５−（ａ）で製造した（（４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらＬ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（４１８ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（２７１．５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９１ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５７μＬ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。
（１）の反応液と（２）の反応液を合一し、水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６１８．９ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８５−（ｃ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシベンズアミド）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 参考例８５−（ｂ）を用い、参考例８４−（ｄ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８６−（ａ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例１−（ａ）と同様に製造した（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）スクシナート（５０３．１ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら炭酸カリウム（３２４ｍｇ）、及びヨードメタン（２９１μＬ）を室温で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５２２．４ｍｇ）を無色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
参考例８６−（ｂ）
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メチルアミノ）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 参考例８６−（ａ）を用い、参考例１−（ｃ）と同様の方法により、標記化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８７−（ａ）
（Ｓ）−ジベンジル ２−（３−ヒドロキシベンズアミド）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 （１）２０ｍＬ二口フラスコに入れた３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）安息香酸の脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９０μＬ）、及びＣＯＭＵ（４６７．２ｍｇ）を０℃で加え、０℃で４０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−ジベンジル ２−アミノスクシナート 塩酸塩（３５０．１ｍｇ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷水（２０ｍＬ）に注加し、その混合溶液をトルエン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水２０ｍＬ，飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、（Ｓ）−ジベンジル ２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアミド）スクシナート（３０２．９ｍｇ）を微桃色油状物として得た。
３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた得られた（Ｓ）−ジベンジル ２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアミド）スクシナート（２９８．０ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２３５μＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。
（２）２０ｍＬ二口フラスコに入れた３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）安息香酸（２５２．２ｍｇ）の脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながら（Ｓ）−ジベンジル ２−アミノスクシナート 塩酸塩（３６７．４ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４５μＬ）を０℃で加えた。次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４８．３ｍｇ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（２１１．２ｍｇ）を０℃で加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注加し、その混合溶液をトルエン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
１００ｍＬナスフラスコに入れた濃縮残渣の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．５ｍＬ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。
（１）の反応液と（２）の反応液を合一し、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬに注加し、その混合溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５８０．５ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８７−（ｂ）
（Ｓ）−ジベンジル ２−（３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ベンズアミド）スクシナートの製造
Figure 2019088270
 ５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例８７−（ａ）で製造した（Ｓ）−ジベンジル ２−（３−ヒドロキシベンズアミド）スクシナート（４４１．５ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ）、および４−ニトロベンゾイル クロリド（２２７．２ｍｇ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌し、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注加し、その混合溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５６１．７ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８７−（ｃ）
（Ｓ）−２−（３−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）ベンズアミド）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 ２００ｍＬナスフラスコに入れた参考例８７−（ｂ）で製造した（Ｓ）−ジベンジル ２−（３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ベンズアミド）スクシナート（５５７．８ｍｇ）のエタノール（７．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（４８．５７％含水、エヌ・イー ケムキャット社製ＡＥＲ−ｔｙｐｅ）（５６．２ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、、室温で８時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（３６９．３ｍｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８７−（ｄ）
（Ｓ）−２−（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンズアミド）コハク酸の製造
Figure 2019088270
 （１）３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例８７−（ｃ）と同様にして製造した（Ｓ）−２−（３−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）ベンズアミド）コハク酸（６３．５ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下、攪拌しながらシアナミド（２１．９ｍｇ）、及び４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（１３０μＬ）を室温で加え、６０℃で４時間攪拌した。
（２）５０ｍＬナスフラスコに入れた参考例８７−（ｃ）で製造した（Ｓ）−２−（３−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）ベンズアミド）コハク酸（３６５．４ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５．０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下、攪拌しながらシアナミド（１２４．３ｍｇ）、及び４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（７３５μＬ）を室温で加え、６０℃で４時間攪拌し、室温で１６時間攪拌した。
（１）の反応液と（２）の反応液を合一し、トルエン（３０ｍＬ）を加え、その混合溶液を水（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で抽出した。水層を合一し、濾過した。濾液に１０％酢酸アンモニウム水溶液を加えｐＨ４．０とした。室温で２時間攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（４５７．１ｍｇ）を微黄白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８８−（ａ）
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ−（１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸の製造
Figure 2019088270
 ２０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例２９−（ｅ）と同様にして（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）スクシナート（２００．０ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながらテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．５５ｍＬ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液にトルエン５ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で２回、水（５ｍＬ）、及び飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１１０．２ｍｇ）を薄茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１０２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８８−（ｂ）
（Ｓ）−２−（Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−カルボキシベンジル）−１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）コハク酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬナシ型フラスコに入れた参考例８８−（ａ）で製造した（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（（１０−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ−（１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸（１０４．４ｍｇ）に、窒素雰囲気下攪拌しながら４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（２ｍＬ）を室温で加え、室温で２３時間攪拌した。反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加え、減圧濃縮した。同様の減圧濃縮を２回行った。濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理した。得られた固体を濾過し、減圧乾燥することにより標記化合物（７２．３ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８８−（ｃ）
（Ｓ）−２−（Ｎ−（３−カルボキシ−５−ヒドロキシベンジル）−１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）コハク酸 塩酸塩の製造
Figure 2019088270
 ３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた参考例８８−（ｂ）で製造した（Ｓ）−２−（Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−カルボキシベンジル）−１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボキサミド）コハク酸 塩酸塩（６９．９ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ＡＳＣＡ−２（５２％含水、エヌ・イー ケムキャット社製）（７７．６ｍｇ）を室温で加え、反応系内を水素雰囲気に置換した後、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理し、室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、減圧乾燥することにより、標記化合物（５１．１ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
薬理試験例
（試験例１）：ヒトエンテロペプチダーゼ阻害試験
ヒトリコンビナントエンテロペプチダーゼ（ＢＩＯ Ｖｉｓｉｏｎ社製、カタログ番号：７５２９−５０）をアッセイバッファー（５０ｍＭ トリシン（ｐＨ８．０）、０．０１Ｗ／Ｖ％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１０ｍＭ ＣａＣｌ２）で希釈して８ｎｇ／ｍＬ酵素溶液を調整した。次いで５ＦＡＭ−Ａｂｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（ＣＰＱ２）−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（ＣＨＩＮＥＳＥ ＰＥＰＴＩＤＥ社製、純度９４．５％）をアッセイバッファーで希釈し、１．５μＭ基質溶液を調製した。試験化合物はＤＭＳＯに溶解後、アッセイバッファーで１００倍希釈し、さらに１％ＤＭＳＯを加えたアッセイバッファーで適宜希釈し、化合物溶液とした。９６ウェルブラックプレート（Ｔｈｅｒｍｏ社製、コード番号：９５０２８６７）に１０μＬの化合物溶液、１５μＬのアッセイバッファー、及び５０μＬの基質溶液を添加し混和した後、酵素溶液を２５μＬ添加し、混和して反応を開始した。蛍光プレートリーダー（Ｆｌｅｘ ｓｔａｔｉｏｎ３）を用いて励起波長４８５ｎｍ、蛍光波長５３５ｎｍの蛍光強度を測定した（試験化合物添加群）。また、試験化合物を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行なった（試験化合物非添加群）。さらに、試験化合物及び酵素を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行なった（コントロール群）。阻害率の算出には、反応開始２０分後の蛍光強度を用いて、下記の式より算出した。
阻害率（％）=（１−（試験化合物添加群の蛍光強度−コントロール群の蛍光強度）÷（試験化合物非添加群の蛍光強度−コントロール群の蛍光強度））×１００
本試験において本発明の化合物は優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性を示し、例えば、実施例１−（ｂ）、２−（ｂ）、３−（ｂ）、４−（ｂ）、５−（ｂ）、６−（ｂ）、７−（ｂ）、８−（ｂ）、９−（ｂ）、１０−（ｂ）、１１−（ｂ）、１２−（ｃ）、１３−（ｂ）、１４−（ｂ）、１５−（ｂ）、１６−（ｂ）、１７−（ｂ）、１８−（ｂ）、１９−（ｂ）、２０−（ｂ）、２１−（ｂ）、２３−（ｃ）、２４−（ａ）、２５−（ｂ）、２７−（ｂ）、２８−（ｃ）、２９−（ｃ）、及び３０−（ａ）の化合物は、１００ｎＭの化合物濃度で阻害率が５０％以上であり、実施例１−（ｂ）、２−（ｂ）、３−（ｂ）、４−（ｂ）、５−（ｂ）、６−（ｂ）、７−（ｂ）、８−（ｂ）、９−（ｂ）、１０−（ｂ）、１１−（ｂ）、１２−（ｃ）、１３−（ｂ）、１４−（ｂ）、１５−（ｂ）、１６−（ｂ）、１７−（ｂ）、１８−（ｂ）、１９−（ｂ）、２０−（ｂ）、２１−（ｂ）、２２−（ａ）、２３−（ｃ）、２４−（ａ）、２５−（ｂ）、２６−（ｂ）、２７−（ｂ）、２８−（ｃ）、２９−（ｃ）、及び３０−（ａ）の化合物は、１０ｎＭの化合物濃度でも阻害率が５０％以上であり、実施例１−（ｂ）、２−（ｂ）、３−（ｂ）、７−（ｂ）、８−（ｂ）、９−（ｂ）、１５−（ｂ）、１９−（ｂ）、２０−（ｂ）、２１−（ｂ）、２２−（ａ）、２５−（ｂ）、２６−（ｂ）、２７−（ｂ）、２８−（ｃ）、２９−（ｃ）、及び３０−（ａ）の化合物は、１ｎＭの化合物濃度でも阻害率が５０％以上あった。
また、本発明の双頭型の化合物を構成する単体化合物、すなわち化合物（Ｉ）のＡ１又はＡ２に相当する化合物もエンテロペプチダーゼ阻害活性を示し、例えば、参考例３１−（ｂ）、４１−（ｂ）、４９−（ｂ）、５２−（ｂ）、５５−（ｂ）、７３−（ｂ）、及び８７−（ｄ）の化合物は、１００ｎＭの化合物濃度で阻害率が５０％以上であった。
（試験例２）：ヒトトリプシン阻害試験
ヒトリコンビナントトリプシン（Ｗａｋｏ社製、コード番号：２０６−１７１７１）をアッセイバッファー（０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ３５）で希釈して１０ｎｇ／ｍＬ酵素溶液を調製した。次いでＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（ＰＥＰＴＩＤＥ社製、コード番号３１０７−ｖ）をアッセイバッファーで希釈し、４０μＭ基質溶液を調製した。試験化合物はＤＭＳＯに溶解後、アッセイバッファーで１００倍希釈し、さらに１％ＤＭＳＯを加えたアッセイバッファーで適宜希釈し、化合物溶液とした。９６ウェルブラックプレート（Ｔｈｅｒｍｏ社製、コード番号：９５０２８６７）に１０μＬの化合物溶液、１５μＬのアッセイバッファー、及び５０μＬの基質溶液を添加し混和した後、酵素溶液を２５μＬ添加し、混和して反応を開始した。蛍光プレートリーダー（Ｆｌｅｘ ｓｔａｔｉｏｎ３）を用いて励起波長３５５ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍの蛍光強度を測定した（試験化合物添加群）。また、試験化合物を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行なった（試験化合物非添加群）。さらに、試験化合物及び酵素を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行なった（コントロール群）。阻害率の算出には、反応開始２０分後の蛍光強度を用いて、下記の式より算出した。
阻害率（％）=（１−（試験化合物添加群の蛍光強度−コントロール群の蛍光強度）÷（試験化合物非添加群の蛍光強度−コントロール群の蛍光強度））×１００
本試験において本発明の化合物は優れたトリプシン阻害活性を示し、例えば、実施例１−（ｂ）、２−（ｂ）、３−（ｂ）、４−（ｂ）、５−（ｂ）、６−（ｂ）、７−（ｂ）、８−（ｂ）、９−（ｂ）、１０−（ｂ）、１１−（ｂ）、１２−（ｃ）、１３−（ｂ）、１４−（ｂ）、１５−（ｂ）、１６−（ｂ）、１７−（ｂ）、１８−（ｂ）、１９−（ｂ）、２０−（ｂ）、２１−（ｂ）、２２−（ａ）、２３−（ｃ）、２４−（ａ）、２５−（ｂ）、２７−（ｂ）、２８−（ｃ）、２９−（ｃ）、及び３０−（ａ）の化合物は、１００ｎＭの化合物濃度で阻害率が５０％以上であり、実施例１−（ｂ）、２−（ｂ）、３−（ｂ）、４−（ｂ）、５−（ｂ）、６−（ｂ）、７−（ｂ）、８−（ｂ）、９−（ｂ）、１０−（ｂ）、１１−（ｂ）、１２−（ｃ）、１３−（ｂ）、１４−（ｂ）、１５−（ｂ）、１６−（ｂ）、１７−（ｂ）、１８−（ｂ）、１９−（ｂ）、２０−（ｂ）、２１−（ｂ）、２２−（ａ）、２３−（ｃ）、２４−（ａ）、２５−（ｂ）、２６−（ｂ）、２７−（ｂ）、２８−（ｃ）、及び３０−（ａ）の化合物は、１０ｎＭの化合物濃度でも阻害率が５０％以上であり、実施例１−（ｂ）、２−（ｂ）、３−（ｂ）、５−（ｂ）、７−（ｂ）、８−（ｂ）、９−（ｂ）、１２−（ｃ）、１４−（ｂ）、１７−（ｂ）、１８−（ｂ）、１９−（ｂ）、２０−（ｂ）、２２−（ａ）、２３−（ｃ）、２４−（ａ）、２６−（ｂ）、及び３０−（ａ）の化合物は、１ｎＭの化合物濃度でも阻害率が５０％以上であった。
また、本発明の双頭型の化合物を構成する単体化合物、すなわち化合物（Ｉ）のＡ１又はＡ２に相当する化合物も優れたトリプシン阻害活性を示し、例えば、参考例３１−（ｂ）、４１−（ｂ）、４９−（ｂ）、５２−（ｂ）、５５−（ｂ）、７３−（ｂ）、及び８７−（ｄ）の化合物は、１００ｎＭの化合物濃度で阻害率が５０％以上であった。
（試験例３）：ＨＦＤ−ｆｅｄマウスを用いた単回糞中蛋白濃度上昇試験
高脂肪食飼育（Ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ−ｆｅｄ（ＨＦＤ−ｆｅｄ））マウス（Ｄ−１２４９２食、雄性、ＩＣＲ、６週齢）に試験化合物を含む０．５Ｗ／Ｖ％メチルセルロース懸濁液（化合物投与群、４又は５匹／群）又は０．５Ｗ／Ｖ％メチルセルロース懸濁液（化合物非投与群（ビヒクル）、５、６又は７匹／群）を経口投与し、１日の全糞を回収した。乾燥糞を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、３５００ｒｐｍで遠心後の上清を用いて蛋白濃度を定量し（Ｌｏｗｒｙ法）、糞１ｇ中に含まれる糞中蛋白濃度（ｍｇ／ｇ 糞）を用いて、糞中蛋白濃度上昇倍率を下記の式より算出した。
糞中蛋白濃度上昇倍率＝（化合物投与群の糞中蛋白濃度平均値）÷（化合物非投与群の糞中蛋白濃度平均値）
本試験において本発明の化合物は優れた糞中蛋白濃度上昇作用を示し、例えば、実施例４−（ｂ）の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１７−（ｂ）の化合物は９１ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１４−（ｂ）の化合物は８９ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１８−（ｂ）の化合物は８７ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例２−（ｂ）の化合物は８６ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１０−（ｂ）の化合物は７９ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例２６−（ｂ）、２７−（ｂ）、２８−（ｃ）、及び２９−（ｃ）の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１−（ｂ）、２−（ｃ）、３−（ｂ）、５−（ｂ）、６−（ｂ）、７−（ｂ）、８−（ｃ）、９−（ｂ）、１２−（ｃ）、１３−（ｂ）、１９−（ｂ）、２０−（ｂ）、及び２１−（ｂ）の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの投与で、１．３以上の糞中蛋白濃度上昇倍率を示した。
（試験例４）：ＤＩＯマウスを用いた抗肥満作用試験
食餌誘発性肥満（Ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ（ＤＩＯ））マウス（Ｄ−１２４９２食、雄性、Ｃ５７ＢＬ−ＤＩＯ、２６〜２８週齢）に試験化合物を含む０．５Ｗ／Ｖ％メチルセルロース懸濁液（化合物投与群、５又は６匹／群）又は０．５Ｗ／Ｖ％メチルセルロース懸濁液（化合物非投与（ビヒクル）群、６匹／群）を１日１回、２週間経口投与した。体重減少率は、下記の式より算出した。
各化合物投与群の体重減少率（％）＝（１−各化合物投与群の試験終了日体重平均値／ビヒクル群の試験終了日体重平均値）×１００
本試験において本発明の化合物は優れた抗肥満作用を示し、例えば、実施例３−（ｃ）、５−（ｃ）、６−（ｃ）、７−（ｂ）、８−（ｂ）、及び９−（ｂ）の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１２−（ｂ）、１４−（ｂ）、及び１８−（ｂ）の化合物は９０ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１７−（ｂ）の化合物は８８ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１０−（ｂ）の化合物は８７ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例４−（ｂ）の化合物は８６ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例２０−（ｄ）、２４−（ａ）、２５−（ｂ）、２６−（ｂ）、２７−（ｂ）、２８−（ｃ）、及び２９−（ｃ）の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１−（ｂ）、２−（ｃ）及び１９−（ｂ）の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例２０−（ｂ）、及び２１−（ｂ）の化合物は、２５ｍｇ／ｋｇの投与で、４％以上の体重減少率を示した。
（試験例５）：ラット薬物動態（ＰＫ）試験（化合物経口投与後の血漿中濃度）
７〜８週齢（体重１８０〜２５０ｇ）の雄性ＳＤラットに、被験化合物を０．５Ｗ／Ｖ％メチルセルロース４００溶液にて懸濁調製し、経口投与した。被験化合物投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間後にイソフルラン吸入麻酔下で頸静脈より採血（ＥＤＴＡ加血）を実施した。得られた血液を４℃、６０００ｇで１０分間遠心処理し、血漿を得た。得られた血漿に、アセトニトリル、アセトニトリル／水＝１：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒、又はアセトニトリル／０．１Ｍ塩酸＝１：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒を添加後、振とう器にて７５０ｒｐｍ、３分間混和し、遠心機を用い３７００ｒｐｍ、２分間遠心分離し、除蛋白処理を行った。得られたサンプルを以下の測定条件でＬＣ（液体クロマトグラフィー）／ＭＳ（質量分析）測定を行った。
内部標準法により、各採血時間における血漿中の化合物濃度を求め、台形法により、血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣａｌｌ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ Ｃｕｒｖｅ））を算出した。
用いたＬＣ及びＭＳのシステムは以下のとおりである。
ＬＣ：島津製ＬＣ２０又はＬＣ３０ ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ、２．６μｍ）
カラム温度：４０℃
流速；０．３ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸の５０％アセトニトリル／メタノール混液中溶液
グラジエント；０〜２分；Ａ／Ｂ＝９０／１０→１０／９０、２〜３分；Ａ／Ｂ＝１０／９０、３〜３．０１分；Ａ／Ｂ＝１０／９０→９０／１０
ＭＳ：サイエックス製Ｑ−Ｔｒａｐ３２００
イオン化：ＥＳＩ
モード：ポジティブ
本試験において本発明の化合物は血中への曝露量が非常に低く、例えば、実施例１０−（ｂ）の化合物は８ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１１−（ｂ）、１２−（ｃ）、１５−（ｂ）、１６−（ｂ）、１７−（ｂ）、及び１８−（ｂ）の化合物は９ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例２−（ｃ）、３−（ｃ）、４−（ｂ）、５−（ｃ）、６−（ｃ）、７−（ｂ）、８−（ｂ）、９−（ｂ）、１３−（ｂ）、１９−（ｂ）、２０−（ｃ）、２１−（ｃ）、２６−（ｂ）、２８−（ｃ）、２９−（ｃ）、及び３０−（ａ）の化合物は１０ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１−（ｂ）の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの投与で、ＡＵＣａｌｌが１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ以下であった。
（試験例６）：崩壊試験第１液（ｐＨ１．２）及び崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）中の安定性試験
被験化合物の１ｍＭ ＤＭＳＯ溶液を、最終濃度１０μＭとなるように崩壊試験第１液（ｐＨ１．２）または崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）に添加し、安定性試験を開始した。試験開始直後、及び開始２０分後又は１時間後に溶液の一部を抜き取り、３倍量のアセトニトリルを添加、混合した。得られたサンプルを以下の測定条件でＬＣ（液体クロマトグラフィー）／ＵＶ（紫外吸光）測定を行った。
試験開始直後の被験化合物のピーク面積を残存率１００％として、開始２０分後又は１時間後の被験化合物のピーク面積と試験開始直後の被験化合物のピーク面積の比より残存率％を算出した。
用いたＬＣ及びＵＶのシステムは以下のとおりである。
ＬＣ：島津製ＬＣ２０又はＬＣ３０ ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（１００ｘ２．１ｍｍ、２．６μｍ）
カラム温度：４０℃
流速；０．２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸の５０％アセトニトリル／メタノール混液中溶液
グラジエント；０〜３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０、３〜１１分；Ａ／Ｂ＝９０／１０→５／９５、１１〜１５分；Ａ／Ｂ＝５／９５、１５〜１５．１分；Ａ／Ｂ＝５／９５→９０／１０
測定波長：２００〜３５０ｎｍ
解析ＵＶ波長：２６５ｎｍ
本試験において本発明の化合物は崩壊試験第１液（ｐＨ１．２）及び崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）中の安定性に優れ、例えば、実施例５−（ｂ）及び９−（ｂ）の化合物は、２０分後の残存率が９５％以上であり、実施例２２−（ａ）及び２７−（ｂ）の化合物は、１時間後の残存率が９５％以上であった。
（試験例７）：ＤＩＯマウスの小腸より採取した内容物中における安定性試験
試験例４におけるＤＩＯマウスを用いた抗肥満作用試験と同様に飼育したマウス（Ｄ−１２４９２食、雄性、Ｃ５７ＢＬ−ＤＩＯ、２８〜３０週齢）をイソフルラン吸入麻酔下で開腹し、小腸を採取する。採取した小腸の内容物から搾り出した液体を酵素元（小腸内容物原液）として、被験化合物の安定性を評価する。
得られた小腸内容物原液に１０倍量の蒸留水を添加し、破砕機器ｆａｓｔＰｒｅｐ−２４（ＭＰ Ｂｉｏ社）用チューブ（ＭａｔｒｉｘＤ）中で、破砕機器ｆａｓｔＰｒｅｐ−２４（回転６．５、３０秒）を用い、小腸内容物懸濁液を調製する。被験化合物の１ｍＭ ＤＭＳＯ溶液を最終濃度１０μＭとなるようにあらかじめ３７℃で保温した小腸内容物懸濁液に添加し、安定性試験を開始する。培養は３７℃で実施する。試験開始直後および開始２０分後に溶液の一部を抜き取り、３倍量のアセトニトリルまたはアセトニトリル／メタノール＝１／１またはアセトニトリル／蒸留水＝１／１を添加、混合し、１３，３００ｒｐｍ、３分間遠心分離（Ｌａｂｎｅｔ社卓上遠心機）後、シリンジフィルター（ＧＬクロマトディスク ０．２μｍ１３Ｐ、ジーエルサイエンス社）を用いてろ過する。得られたろ過サンプルを、以下の測定条件でＬＣ（液体クロマトグラフィー）／ＵＶ（紫外吸光）測定を行う。
試験開始直後の被験化合物のピーク面積を残存率１００％として開始２０分後の被験化合物のピーク面積と試験開始直後の被験化合物のピーク面積の比より残存率％を算出する。
用いるＬＣ／UVシステムは以下のとおりである。
ＬＣ：島津製ＬＣ２０又はＬＣ３０ ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（１００ｘ２．１ｍｍ、２．６μｍ）
カラム温度：４０℃
流速；０．２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸の５０％アセトニトリル／メタノール混液中溶液
グラジエント；０〜３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０、 ３〜１１分；Ａ／Ｂ＝９０／１０ →５／９５、１１〜１５分；Ａ／Ｂ＝５／９５、１５〜１５．１分；Ａ／Ｂ＝５／９５→９０／１０
測定波長：２００〜３５０ｎｍ
解析UV波長：２６５ｎｍ
本試験において本発明の化合物は、優れた代謝安定性を有することを確認できる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性及び／又は優れたトリプシン阻害活性を有し、経口投与後に腸管内でエンテロペプチダーゼ及び／又はトリプシンを強く阻害し、且つ血中への曝露量が非常に低いという薬物動態特性を有している。従って、本発明により、化合物の血中への曝露による副作用が低減された安全性の高い薬剤であって、且つエンテロペプチダーゼ阻害及び／又はトリプシン阻害が関与する種々の疾患、例えば肥満症等の予防剤、緩和剤及び／又は治療剤として有用な薬剤を提供することができる。

Claims (29)

  1. 下記一般式（Ｉ）：
    Figure 2019088270
     ［式中、
    Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、エンテロペプチダーゼ阻害活性及びトリプシン阻害活性から選択される少なくとも１つの活性を有する阻害剤残基であり；
    Ｚは、Ａ１とＡ２を連結するスペーサーである］
    で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
  2. Ａ１及びＡ２が、それぞれ独立して、以下の阻害剤分子群：
    Figure 2019088270
    Figure 2019088270
    Figure 2019088270
    Figure 2019088270
     から選択される阻害剤分子、又は下記一般式（ＩＩ）
    Figure 2019088270
     ［式中、
    環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、アリール基、又はヘテロアリール基であり；
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
    Ｗは、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ−ＳＯ２−であり；
    Ｇは水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
    Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｙは、−ＮＧ２Ｇ４、−ＮＧ２−Ｌ１−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−ＣＯＯＨ、−ＮＧ２−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＧ２−Ｌ３−ＯＨ、又は−ＮＧ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨであり；
    ｑは、１〜６の整数であり；
    Ｇ２及びＧ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｇ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ―Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、ヒドロキシ基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ７−Ｃ１２アラルキル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｌ３は、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
    Ｒ４は、それぞれ独立して水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、カルボキシ基、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ２Ｇ４であり；
    ｓ及びｔは、それぞれ独立して、１〜４の整数であり；
    複数のＲ５及び／又は複数のＲ６は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
    又は、Ｒ５のいずれか１つ及びＲ６のいずれか１つは互いに結合して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基を形成してもよい］
    で表される阻害剤分子からいずれか１つの水素原子又はヒドロキシ基を除いた阻害剤残基を示し；
    Ｚが、単結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はＣ２−Ｃ３０アルキレン基（ただし、該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−ＳｉＲ８Ｒ９−、−ＳＯｒ−、アリーレン、及びヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される基と置き換わっていてもよく、Ｒ７は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、ｒは、０〜２の整数である）である
    請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  3. Ａ１及びＡ２が、それぞれ独立して、一般式（ＩＩ）で表される阻害剤分子からいずれか１つの水素原子又はヒドロキシ基を除いた阻害剤残基を示す
    請求項２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  4. Ａ１が
    Figure 2019088270
     又は
    Figure 2019088270
     で表される構造を有し：
    Ａ２が
    Figure 2019088270
     又は
    Figure 2019088270
     で表される構造を有し：
    ［式中、
    環Ｂ１、環Ｂ２、環Ｃ１、及び環Ｃ２は、それぞれ独立して、アリール基であり；
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
    Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ１’は、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｘ２’は、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
    ＧＺは、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
    Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
    Ｙ１’は、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
    Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｏ−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
    Ｙ２’は、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｇ４’は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｌ３は、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
    Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
    ｓ及びｔは、それぞれ独立して、１〜４の整数であり；
    複数のＲ５及び／又は複数のＲ６は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
    又は、Ｒ５のいずれか１つ及びＲ６のいずれか１つは互いに結合して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基を形成してもよく；
    記号
    Figure 2019088270
     はＺとの結合点を示す］
    Ｚが、単結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はＣ２−Ｃ３０アルキレン基（ただし、該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、アリーレン、及びヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される基と置き換わっていてもよく、Ｒ７は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基である）である
    請求項２〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  5. Ａ１が
    Figure 2019088270
     又は
    Figure 2019088270
     で表される構造を有し：
    Ａ２が
    Figure 2019088270
     又は
    Figure 2019088270
     で表される構造を有し：
    Ｚが、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍが、１〜６の整数であり；
    ｎが、２〜１２の整数である
    請求項４に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  6. Ａ１が
    Figure 2019088270
     又は
    Figure 2019088270
     で表される構造を有し：
    Ａ２が
    Figure 2019088270
     又は
    Figure 2019088270
     で表される構造を有する請求項４〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  7. Ａ１が
    Figure 2019088270
     で表される構造を有し：
    Ａ２が
    Figure 2019088270
     で表される構造を有する請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  8. 下記一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2019088270
     又は、下記一般式（ＩＶ）：
    Figure 2019088270
     で表される請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  9. 各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
    Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
    ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
    Ｒ２が、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
    Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
    Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
    Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
    Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｌ３が、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
    Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、２−（トリメチルシリル）エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
    Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
    各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
    Ｚが、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍが、１〜６の整数であり；
    ｎが、２〜１２の整数である
    請求項８に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  10. 各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
    Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
    ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
    Ｒ２が、１〜３個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−であり；
    Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈ、−ＮＧ２１−Ｌ１１−ＣＯＯＨ、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−ＣＯＯＨであり；
    Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−O−Ｌ３−ＮＧ２２−であり；
    Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−、ＨＯＯＣ−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又はＨＯＯＣ−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
    Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
    Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、２−（トリメチルシリル）エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
    Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
    各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
    Ｚが、単結合、ビフェニレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ビフェニレン−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍが、１〜６の整数であり；
    ｎが、２〜１２の整数である
    請求項９に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  11. 各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
    Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ１’が、−ＮＧＺ−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｘ２’が、−ＳＯ２−ＮＧＺ−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
    ＧＺが、Ｘ１’又はＸ２’とＺを結合する単結合であり；
    Ｒ２が、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｙ１が、−ＮＧ２１−であり；
    Ｙ１’が、−ＮＧ２１Ｈであり；
    Ｙ２が、−ＮＧ２２−であり；
    Ｙ２’が、ＨＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり；
    各Ｒ５が、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
    Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍが、１〜６の整数であり；
    ｎが、２〜１２の整数である
    請求項１０に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  12. 下記一般式（Ｖ）：
    Figure 2019088270
     ［式中、
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
    Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は−ＣＯＯＲ２であり；
    Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
    Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｇ４’は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、又はＣ１−Ｃ４アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｌ３は、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
    Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
    Ｚは、単結合、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍは、１〜６の整数であり；
    ｎは、２〜１２の整数である］
    で表される請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  13. 下記一般式（ＶＩ）：
    Figure 2019088270
     で表される請求項１２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  14. 各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
    Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
    Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
    Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
    Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
    Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
    Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
    Ｌ３が、フェニレン部分が１〜３個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基であり；
    Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    各Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
    Ｚが、単結合、ビフェニレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ビフェニレン−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍが、１〜６の整数であり；
    ｎが、２〜１２の整数である
    請求項１３に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  15. 各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
    Ｗ１及びＷ２が、それぞれ単結合であり；
    Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ３−Ｏ−、又は−ＮＧ２１−Ｇ４’−であり；
    Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−O−Ｌ３−ＮＧ２２−、又は−Ｇ４’−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｇ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、又はＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
    Ｌ３が、フェニレン部分が１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基であり；
    Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はアリール基及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    各Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であり、
    Ｚが、単結合、［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’―ジイル）−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍが、１〜６の整数であり；
    ｎが、２〜１２の整数である
    請求項１４に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  16. Ａ１が
    Figure 2019088270
     で表される構造を有し：
    Ａ２が
    Figure 2019088270
     で表される構造を有し：
    ［式中、
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
    Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
    Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
    Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、又は、Ｒ５及びＲ６は互いに結合して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基を形成してもよく；
    記号
    Figure 2019088270
     はＺとの結合点を示す］
    Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍが、１〜６の整数であり；
    ｎが、２〜１２の整数である
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  17. Ａ１が
    Figure 2019088270
     で表される構造を有し：
    Ａ２が
    Figure 2019088270
     で表される構造を有する請求項１６に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  18. 下記一般式（ＶＩＩ）：
    Figure 2019088270
     ［式中、
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
    Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｘ１は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
    Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
    Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｚは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍは、１〜６の整数であり；
    ｎは、２〜１２の整数である］
    で表される請求項１及び１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  19. 各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
    Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
    Ｒ２が、１〜３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
    Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
    Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
    Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍが、１〜６の整数であり；
    ｎが、２〜１２の整数である
    請求項１８に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  20. 各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
    Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
    Ｘ１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
    Ｒ２が、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
    Ｙ２が、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
    Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、１〜２個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレン基、Ｃ１−Ｃ２アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
    Ｒ４が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
    Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍが、１〜６の整数であり；
    ｎが、２〜１２の整数である
    請求項１９に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  21. 各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
    Ｗ１及びＷ２が、それぞれＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
    Ｘ１が、−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２が、−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
    Ｒ２が、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｙ１が、−ＮＧ２１−であり；
    Ｙ２が、−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基及びカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍが、１〜６の整数であり；
    ｎが、２〜１２の整数である
    請求項２０に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  22. 下記一般式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2019088270
     ［式中、
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり；
    Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は−ＣＯＯＲ２であり；
    Ｒ２は、１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｙ１は、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
    Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいフェニル基及び−ＣＯＯＲ３基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２は、それぞれ独立して、１〜５個の−ＣＯＯＲ４基で置換されていてもよい１〜５個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニレン基、又はフェニレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基であり；
    Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜５個のアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｚは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍは、１〜６の整数であり；
    ｎは、２〜１２の整数である］
    で表される請求項１及び１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  23. 各Ｒ１が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；
    Ｗ１及びＷ２が、それぞれ独立して、単結合、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
    Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＧ１１−ＳＯ２−であり；
    Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＳＯ２−ＮＧ１２−であり；
    Ｇ１１及びＧ１２が、それぞれ水素原子であり；
    Ｙ１が、−ＮＧ２１−、−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＧ２１−Ｌ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＧ３１−Ｌ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
    Ｙ２は、−ＮＧ２２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２２−ＮＧ３２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１２−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１、Ｇ３１、Ｇ２２、及びＧ３２が、それぞれ独立して、水素原子、又は１〜３個の−ＣＯＯＲ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり；
    Ｌ１１、Ｌ２１、Ｌ１２、及びＬ２２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
    Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｍが、１〜６の整数であり；
    ｎが、２〜１２の整数である
    請求項２２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  24. 各Ｒ１が、それぞれ水素原子であり；
    Ｗ１及びＷ２が、それぞれ単結合であり；
    Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｘ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｙ１が、−ＮＧ２１−であり；
    Ｙ２が、−ＮＧ２２−であり；
    Ｇ２１及びＧ２２が、それぞれ独立して、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｚが、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
    ｍが、１〜６の整数である
    請求項２３に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  25. （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
    （２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
    （２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸；
    （２Ｓ，１９Ｓ）−３，１８−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボン酸；
    （２Ｓ，２２Ｓ）−３，２１−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザトリコサン−１，２，２２，２３−テトラカルボン酸；
    （２Ｓ，２５Ｓ）−３，２４−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９，１２，１５，１８，２１−ヘキサオキサ−３，２４−ジアザヘキサコサン−１，２，２５，２６−テトラカルボン酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（プロパン−１，３−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸：
    ３，１８−ビス（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサン−１，２，１９，２０−テトラカルボン酸；
    ２，２’−（１，２０−ビス（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）−３，１８−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，１７−ジアザイコサン−４，１７−ジイル）二コハク酸；
    （３Ｓ，６Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ）−６，２５−ビス（カルボキシメチル）−３，２８−ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，７，２４，２７−テトラオキソ−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−５，８，２３，２６−テトラアザトリアコンタン−１，３０−二酸；
    （３Ｓ，６Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−６，２３−ビス（カルボキシメチル）−３，２６−ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，７，２２，２５−テトラオキソ−５，８，２１，２４−テトラアザオクタコサン−１，２８−二酸；
    （３Ｓ，２２Ｓ）−３，２２−ビス（２−（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−二酸；
    （４Ｓ，７Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−４，７，２６，２９−テトラキス（カルボキシメチル）−３，３０−ビス（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）−５，８，２５，２８−テトラオキソ−１２，１５，１８，２１−テトラオキサ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサアザドトリアコンタン−１，３２−二酸；
    （３Ｓ，２２Ｓ）−３，２２−ビス（（３−カルボキシベンジル）（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４，２１−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラオキサ−５，２０−ジアザテトラコサン−１，２４−二酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（（（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザオクタデカン−１，１８−ジオイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
    ３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
    （２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
    （２Ｒ，１３Ｒ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
    （２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
    ３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））ジペンタン二酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（１，１２−ビス（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）フェニル）−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザドデカンジスルホニル）ビス（アザンジイル））二コハク酸；
    （２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
    （２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−カルボキシ−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
    及び
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（３−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンゾイル）アザンジイル））二コハク酸
    からなる群から選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  26. （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
    （２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（ブタン−１，４−ジイルビス（（Ｎ−（４−（（４−グアニジノベンゾイル）オキシ）ベンジル）スルファモイル）アザンジイル））二コハク酸；
    （２Ｓ，１３Ｓ）−３，１２−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，２，１３，１４−テトラカルボン酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
    （２Ｓ，１６Ｓ）−３，１５−ビス（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカン−１，２，１６，１７−テトラカルボン酸；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸；
    及び
    （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（３−カルボキシ−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（１０−グアニジノ−１３−オキソ−６，７，８，１３−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ジオキセシン−４−カルボニル）アザンジイル））二コハク酸
    からなる群から選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  27. 分子量が１０００以上である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  28. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含む医薬組成物。
  29. 肥満症を予防、緩和及び／又は治療するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210403420A1 (en) * 2018-08-27 2021-12-30 Scohia Pharma, Inc. Benzoate compound
WO2021166899A1 (ja) * 2020-02-17 2021-08-26 宇部興産株式会社 インクレチン様物質と組み合わせて使用するための消化管プロテアーゼ阻害剤を含む薬剤
CA3187052A1 (en) * 2020-07-29 2022-02-03 Eddy Sotelo Perez Functionalized isonitriles and products, preparation and uses thereof

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61143325A (ja) * 1984-11-30 1986-07-01 ビーチヤム・グループ・ピーエルシー 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JP2009524636A (ja) * 2006-01-25 2009-07-02 サノフイ−アベンテイス 新規なトマイマイシン誘導体を含む細胞障害剤及びこれらの治療的使用
JP2009526864A (ja) * 2006-02-14 2009-07-23 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 二官能性ヒストンデアセチラーゼインヒビター
JP2009537461A (ja) * 2006-05-16 2009-10-29 アエゲラ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｉａｐｂｉｒドメイン結合タンパク質
JP2011516499A (ja) * 2008-04-04 2011-05-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を阻害するための二価ヒドラジド化合物コンジュゲート
JP2012514009A (ja) * 2008-12-31 2012-06-21 アーデリクス，インコーポレーテッド 体液貯留または塩分過負荷と関連する障害および消化管障害の治療におけるｎｈｅ媒介性アンチポートを阻害するための組成物および方法
WO2013039187A1 (ja) * 2011-09-15 2013-03-21 アステラス製薬株式会社 グアニジノ安息香酸化合物
JP2016525508A (ja) * 2013-07-02 2016-08-25 ザ カリフォルニア インスティテュート フォー バイオメディカル リサーチ 嚢胞性線維症の処置のための化合物
WO2016158788A1 (ja) * 2015-03-27 2016-10-06 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
JP2017506627A (ja) * 2014-02-13 2017-03-09 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5289640A (en) 1976-01-21 1977-07-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivatives, and antiplasmin agents and remedies for pancreas diseases containing the said guanidinobensolc acid deriv atives
CA2588087A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S. Methods of reducing body fat
PL2225261T3 (pl) 2007-12-03 2016-09-30 Inhibitory boropeptydowe enteropeptydaz i ich zastosowania w leczeniu otyłości, nadwagi i/lub chorób związanych z nieprawidłowym metabolizmem tłuszczów
WO2011071048A1 (ja) 2009-12-07 2011-06-16 味の素株式会社 ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体
WO2012169579A1 (ja) 2011-06-07 2012-12-13 味の素株式会社 ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
US9024044B2 (en) 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
DK2975023T3 (en) 2013-03-13 2018-08-20 Takeda Pharmaceuticals Co Guanidine benzoic acid ester compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9975903B2 (en) 2014-12-26 2018-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
US20210403420A1 (en) 2018-08-27 2021-12-30 Scohia Pharma, Inc. Benzoate compound

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61143325A (ja) * 1984-11-30 1986-07-01 ビーチヤム・グループ・ピーエルシー 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JP2009524636A (ja) * 2006-01-25 2009-07-02 サノフイ−アベンテイス 新規なトマイマイシン誘導体を含む細胞障害剤及びこれらの治療的使用
JP2009526864A (ja) * 2006-02-14 2009-07-23 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 二官能性ヒストンデアセチラーゼインヒビター
JP2009537461A (ja) * 2006-05-16 2009-10-29 アエゲラ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｉａｐｂｉｒドメイン結合タンパク質
JP2011516499A (ja) * 2008-04-04 2011-05-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を阻害するための二価ヒドラジド化合物コンジュゲート
JP2012514009A (ja) * 2008-12-31 2012-06-21 アーデリクス，インコーポレーテッド 体液貯留または塩分過負荷と関連する障害および消化管障害の治療におけるｎｈｅ媒介性アンチポートを阻害するための組成物および方法
WO2013039187A1 (ja) * 2011-09-15 2013-03-21 アステラス製薬株式会社 グアニジノ安息香酸化合物
JP2016525508A (ja) * 2013-07-02 2016-08-25 ザ カリフォルニア インスティテュート フォー バイオメディカル リサーチ 嚢胞性線維症の処置のための化合物
JP2017506627A (ja) * 2014-02-13 2017-03-09 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2016158788A1 (ja) * 2015-03-27 2016-10-06 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物

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