JP2011516499A - 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を阻害するための二価ヒドラジド化合物コンジュゲート - Google Patents

嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を阻害するための二価ヒドラジド化合物コンジュゲート Download PDF

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Abstract

嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)のイオン輸送活性を阻害する二価ヒドラジド-ポリエチレングリコールコンジュゲートが提供される。本明細書中に記載されるコンジュゲートは、異常に増大したCFTR活性に関連する疾患、障害、および疾患、障害の続発症、ならびに状態、例えば分泌性下痢を治療するために有用である。
【選択図】図７Ａ〜図７Ｃ

Description

腸液分泌の増大、分泌性下痢、および多発性嚢胞腎などの嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の異常に関連する疾患および障害を治療するための治療が必要とされている。CFTR活性の強力な阻害剤であり、このような疾患および障害を治療するのに用いられ得る小分子コンジュゲートが本明細書に記載される。
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質(CFTR)は、哺乳動物の気道、腸、膵臓、および精巣における上皮細胞において発現されるcAMP活性化塩化物(Cl-)チャネルである。CFTRはcAMP媒介性Cl-分泌を担う塩化物チャネルである。β-アドレナリン作動性作用薬などのホルモン、またはコレラ毒素などの毒素は、cAMPの増大、cAMP依存性タンパク質キナーゼの活性化、およびCFTR Cl-チャネルのリン酸化をもたらし、このリン酸化はチャネルの開口を引き起こす。細胞Ca2+の増大は、様々な頂端膜チャネルも活性化することができる。タンパク質キナーゼCによるリン酸化は、頂端膜におけるCl-チャネルの開口または閉鎖のいずれもできる。CFTRは上皮中に優勢に位置し、そこで頂端膜を越えてCl-イオンが移動するための経路、ならびにそこで経上皮の塩および水分の輸送の速度を制御するための重要なものを提供する。
CFTR塩化物チャネルの機能は、嚢胞性線維症(CF)およびいくつかの形態の男性不妊症、多発性嚢胞腎、および分泌性下痢を含めた広範囲の疾患に関連する。嚢胞性線維症は、CFTRにおける突然変異によって引き起こされる遺伝性の致死的な疾患である(例えば、Quinton、Physiol. Rev.、79巻、S3〜S22頁(1999年);Boucher、Eur. Respir. J、23巻、146〜58頁(2004年)を参照されたい)。ヒトCF患者およびCFマウスモデルにおける所見は、腸液および膵液の輸送、ならびに男性不妊症におけるCFTRの機能的重要性を指摘している(Grubbら、Physiol. Rev.、79巻、S193〜S214頁、(1999年);Wong、P.Y.、Mol. Hum. Reprod.、4巻、107〜110頁(1997年))。CFTRは、腸における腸細胞、および多発性嚢胞腎における嚢胞上皮において発現される(例えば、O'Sullivanら、Am. J Kidney Dis.、32巻、976〜983頁(1998年);Sullivanら、Physiol. Rev.、78巻、1165〜91頁(1998年);Strongら、J. Clin. Invest.、93巻、347〜54頁(1994);Mallら、Gastroenterology、126巻、32〜41頁(2004年);Hanaokaら、Am. J. Physiol.、270巻、C389〜C399頁(1996年);Kunzelmannら、Physiol. Rev.、82巻、245〜289頁(2002年);Davidowら、Kidney Int.、50巻、208〜18頁(1996年);Liら、Kidney Int.、66巻、1926〜38頁(2004年);Al-Awqati、J. Clin. Invest.、110巻、1599〜1601頁(2002年);Thiagarajahら、Curr. Opin. Pharmacol.、3巻、594〜99頁(2003年)を参照されたい)。
高親和性のCFTR阻害剤は、分泌性下痢の治療において臨床的用途がある。細胞培養物および動物モデルは、エンテロトキシン媒介性の分泌性下痢における腸の塩化物分泌は、主にCFTRによって生じることを指摘している(例えば、Clarkeら、Science、257巻、1125〜28頁(1992年);Gabrielら、Science、266巻、107〜109頁(1994年);KunzelmannおよびMall、Physiol. Rev.、82巻、245〜89頁(2002年);Field、M. J. Clin. Invest.、111巻、931〜43頁(2003年);ならびにThiagarajahら、Gastroenterology、126巻、511〜519頁(2003年)を参照されたい)。
小児における下痢疾患は世界的な健康問題であり、小児の間で年間約40億症例が生じ、少なくとも200万人の死亡がもたらされる。旅行者下痢は、1年当たり約600万人が罹患している。下痢の治療には抗生物質が日常的に用いられているが、多くの病原体を治療するには抗生物質は効果がなく、これらの薬物の使用は他の病原体における抗生物質耐性の発症の一因となる。
液体の喪失を経口的に補うことも下痢の治療に日常的に用いられているが、主に対症的である。腸液の分泌を低減することを目指した治療(「分泌抑制治療」)には、現存する治療の限界を克服する潜在性がある。
いくつかのCFTR阻害剤が発見されているが、弱い効力しか示さず、CFTR特異性を欠くものが多い。経口血糖降下薬であるグリベンクラミドは、他のCl-および陽イオンのチャネルに影響を及ぼす場合は高いマイクロモル濃度で(EdwardsおよびWeston、1993年;Rabeら、Br. J. Pharmacol.、110巻、1280〜81頁(1995年);Schultzら、Physiol. Rev.、79巻、S109〜S144頁(1999年))、チャネル開口阻止のメカニズムによって細胞内側からのCFTR Cl-コンダクタンスを阻害する(SheppardおよびRobinson、J. Physiol.、503巻、333〜346頁(1997年);Zhouら、J Gen. Physiol.、120巻、647〜62頁(2002年))。ジフェニルアミン-2-カルボキシレート(DPC)、5-ニトロ-2(3-フェニルプロピル-アミノ)ベンゾエート(NPPB)、およびフルフェナム酸を含めた他の非選択性陰イオン輸送阻害剤も、細胞内側で孔を閉塞することによってCFTRを阻害する(Dawsonら、Physiol. Rev.、79巻、S47〜S75頁(1999年);McCarty、J. Exp. Biol.、203巻、1947〜62頁(2000年))。
Quinton、Physiol. Rev.、79巻、S3〜S22頁(1999年) Boucher、Eur. Respir. J、23巻、146〜58頁(2004年) Grubbら、Physiol. Rev.、79巻、S193〜S214頁、(1999年) Wong、P.Y.、Mol. Hum. Reprod.、4巻、107〜110頁(1997年) O'Sullivanら、Am. J Kidney Dis.、32巻、976〜983頁(1998年) Sullivanら、Physiol. Rev.、78巻、1165〜91頁(1998年) Strongら、J. Clin. Invest.、93巻、347〜54頁(1994) Mallら、Gastroenterology、126巻、32〜41頁(2004年) Hanaokaら、Am. J. Physiol.、270巻、C389〜C399頁(1996年) Kunzelmannら、Physiol. Rev.、82巻、245〜289頁(2002年) Davidowら、Kidney Int.、50巻、208〜18頁(1996年) Liら、Kidney Int.、66巻、1926〜38頁(2004年) Al-Awqati、J. Clin. Invest.、110巻、1599〜1601頁(2002年) Thiagarajahら、Curr. Opin. Pharmacol.、3巻、594〜99頁(2003年) Clarkeら、Science、257巻、1125〜28頁(1992年) Gabrielら、Science、266巻、107〜109頁(1994年) KunzelmannおよびMall、Physiol. Rev.、82巻、245〜89頁(2002年) Field、M. J. Clin. Invest.、111巻、931〜43頁(2003年) Thiagarajahら、Gastroenterology、126巻、511〜519頁(2003年) EdwardsおよびWeston、1993年 Rabeら、Br. J. Pharmacol.、110巻、1280〜81頁(1995年) Schultzら、Physiol. Rev.、79巻、S109〜S144頁(1999年) SheppardおよびRobinson、J. Physiol.、503巻、333〜346頁(1997年) Zhouら、J Gen. Physiol.、120巻、647〜62頁(2002年) Dawsonら、Physiol. Rev.、79巻、S47〜S75頁(1999年) McCarty、J. Exp. Biol.、203巻、1947〜62頁(2000年)
特に安全で、非吸収性で、極めて強力で、安価で、化学的に安定なCFTR阻害剤が必要とされている。
手短に述べると、異常に増大した嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)塩化物チャネル活性に関連する疾患および障害を治療するために有用である二価ヒドラジド化合物-ポリエチレングリコール(PEG)コンジュゲートが本明細書中に提供される。一部の実施形態において、2つのマロン酸ヒドラジド化合物がポリマー部分にコンジュゲートしている。他の実施形態において、2つのグリシンヒドラジド化合物がポリマー部分にコンジュゲートしている。本明細書に提供される実施形態には、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)塩化物チャネルの阻害剤として有用であり、以下の構造IまたはIIの1つ:
Figure 2011516499
[式中、
X、X'、J、J'、n、R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、R12'、R13、R13'、R14、R14'、R15、R15'、R16、およびR16'のそれぞれは本明細書において定義される通りである]
を有する二価ポリマーコンジュゲート化合物、または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体が含まれる。
一部の実施形態において、ポリマーはポリエチレングリコール(PEG)であり、2つのマロン酸ヒドラジド化合物がPEG部分にコンジュゲートしている(すなわち、Aは-CH2-O-CH2-である)。他の実施形態において、2つのグリシンヒドラジド化合物がPEG部分にコンジュゲートしている(すなわち、Aは-CH2-O-CH2-である)。本明細書に提供される実施形態には、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)塩化物チャネルの阻害剤として有用であり、以下の構造I(a)もしくはII(a)の1つ:
Figure 2011516499
[式中、
X、X'、J、J'、n、R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、R12'、R13、R13'、R14、R14'、R15、R15'、R16、およびR16'のそれぞれは本明細書において定義される通りである]
を有する二価PEGコンジュゲート化合物、または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体が含まれる。また、本明細書において極めて詳細に記載される式および部分式(subformulae)I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(i)、I(j)、II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII((C)-(F))の、部分構造ならびに二価ヒドラジドPEGコンジュゲート化合物も提供される。
また、構造IおよびIIの二価ポリマーコンジュゲート化合物を調製する方法、ならびに構造I(a)およびII(a)(およびこれらの部分構造)の二価PEGコンジュゲート化合物を調製する方法、これらの医薬調製物、ならびに嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)塩化物チャネルを阻害するための、および異常に増大したCFTR活性を伴う疾患、障害、および症状を治療するための方法が本明細書に提供される。
別の一実施形態において組成物が提供され、この組成物は製薬上許容される賦形剤、および式IまたはIIの構造を有する少なくとも1つの二価ヒドラジドポリマー化合物を含む。別の一実施形態において、組成物が提供され、この組成物は製薬上許容される賦形剤、および上記に記載され、本明細書に極めて詳しく記載される式I(a)もしくはII(a)の構造、または式I(b)、I(c)〜I(j)、II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、II((C)〜(F))の部分構造および構造を有する少なくとも1つの二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物を含む。
一実施形態において、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送の異常な増大を伴う疾患または障害を治療するための方法が提供され、方法は、被験体に上記および本明細書に記載される組成物(製薬上許容される賦形剤、および式IもしくはIIの構造を有する少なくとも1つの二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物を含む)を投与するステップを含む。別の一実施形態において、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送の異常な増大を伴う疾患または障害を治療するための方法が提供され、該方法は、被験体に上記および本明細書に記載される組成物(製薬上許容される賦形剤、ならびに式I(a)もしくはII(a)の構造、または式I(b)、I(c)〜I(j)、II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII(C)〜(F)の部分構造、ならびに上記に記載され、本明細書に極めて詳しく記載される他の詳しい部分構造および構造を有する少なくとも1つの二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物を含む)を投与するステップを含み、CFTRによるイオン輸送が阻害される。特定の一実施形態において、疾患または障害は腸液分泌の異常な増大である。別の特定の一実施形態において、疾患または障害は分泌性下痢である。ある一実施形態において、分泌性下痢は腸内病原菌によって引き起こされる。詳しい実施形態において、腸内病原菌は、コレラ菌(Vibrio cholerae)、クロストリジウムディフィシル(Clostridium difficile)、大腸菌(Escherichia coli)、赤痢菌(Shigella)、サルモネラ(Salmonella)、ロタウイルス(rotavirus)、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、およびクリプトスポリジウム(Cryptosporidium)である。別の一部の実施形態において、分泌性下痢はエンテロトキシンによって誘発される。詳しい実施形態において、エンテロトキシンは、コレラ毒素、大腸菌毒素、サルモネラ毒素、カンピロバクター毒素、または赤痢毒素である。特定の実施形態において、分泌性下痢は、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、AIDS、化学療法、または腸病原菌感染症の続発症である。詳しい実施形態において、被験体はヒトまたは非ヒト動物である。
別の一実施形態において、(a)CFTRを含む細胞と、(b)式IまたはIIの構造を有する少なくとも1つの二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物とを接触させることを含む、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送を阻害するための方法が本明細書に提供される。別の一実施形態において、(a)CFTRを含む細胞と、(b)式I(a)もしくはII(a)の構造、または式I(b)、I(c)〜I(j)、II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII(C)〜(F)の部分構造、ならびに本明細書に記載される特定の構造を有する少なくとも1つの二価のヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物とを、CFTRおよび化合物が相互作用するのに十分な条件下で、十分な時間にわたって接触させ、それによってCFTRによるイオン輸送を阻害するステップを含む、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送を阻害するための方法が本明細書に提供される。
さらに別の一実施形態において、製薬上許容される賦形剤および式IまたはIIの構造を有する少なくとも1つの二価のヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物を被験体に投与するステップを含む、分泌性下痢を治療するための方法が提供される。さらに別の一実施形態において、製薬上許容される賦形剤と、式I(a)もしくはII(a)の構造、または式I(b)、I(c)〜I(j)、II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII(C)〜(F)の部分構造、ならびに本明細書に記載する他の特定の構造を有する少なくとも1つの二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物とを被験体に投与するステップを含む、分泌性下痢を治療するための方法が提供される。詳しい一実施形態において、被験体はヒトまたは非ヒトの動物である。
本明細書において、腸液分泌の異常な増大または分泌性下痢を含む、CFTR活性の異常な増大を伴う疾患または障害を治療するための医薬組成物を調製するための、式I(a)もしくはII(a)の構造または式I(b)、I(c)〜I(j)、II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII(C)〜(F)の部分構造、ならびに本明細書に記載する他の特定の構造を有する少なくとも1つの二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物を含む、あらゆる1つの二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物の使用も提供される。
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる、単数形の「1つの(a)」、「および」、および「その(the)」は、文脈が明らかに他のものを指示しなければ、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「1つの化合物」または「1つのコンジュゲート」と言及すれば、それぞれ複数のそのような化合物またはコンジュゲートが含まれる。同様に「1つの細胞」または「その細胞」と言及すれば、当業者には知られている、1つまたは複数の細胞またはその同等物(例えば、複数の細胞)などに対する言及が含まれる。「約」の語は、一数字または数字の範囲に言及する場合、言及される数字または数字の範囲が、実験上の変動内(もしくは、統計上の実験誤差内)の近似であることを意味し、したがって数字または数字の範囲は、述べられている数字または数字の範囲の1％と15％の間で変動してよい。「含んでいる(comprising)」の語(および、「含む(comprise)」、または「含む(comprises)」、または「有する」、または「含んでいる(including)」などの関連語)は、他の一部の実施形態において、例えば、本明細書に記載する、物体のあらゆる組成物、組成、方法、またはプロセスなどの一実施形態が、記載する特徴「からなる」または「から本質的になる」ことがあることを除外しようとするものではない。
分子量40kDのビスアミノPEGおよび108kDaのビスアミノPEGの例示的な合成を示す図である。左から右へ:TsCl、TEA、DCM、NaN3、DMF、40℃;PPh3、H2O。 一価MalH-PEGおよび二価MalH-PEG-MalHコンジュゲートのNMRおよびマススペクトルを示す図である。図2(A)は、それぞれPEGおよびMalH部分の脂肪族および芳香族プロトンに対応するピークを示す、MalH-PEG20kDa-MalH(MalH-PEG-MalH、20kDa)の1H-NMRスペクトルを示す。 一価MalH-PEGおよび二価MalH-PEG-MalHコンジュゲートのNMRおよびマススペクトルを示す図である。図2(B)は、一価コンジュゲートであるMalH-PEG750Da-OMe(MalH-PEG、0.75kDa)およびMalH-PEG2kDa-OMe(MalH-PEG、2kDa)の陰イオンエレクトロスプレーイオン化(ESI)マススペクトルを示す。 一価MalH-PEGおよび二価MalH-PEG-MalHコンジュゲートのNMRおよびマススペクトルを示す図である。図2(C)は、多分散性の[M]3-および[M]4-イオンに対するピークを示す、二価コンジュゲートであるMalH-PEG3kDa-MalH (MalH-PEG-MalH、3dKa)に対する陰イオンESIマススペクトルを示す。 MalH-PEGおよびMalH-PEG-MalHコンジュゲートによるCFTR阻害を示す図である。図3(A)は、MalH-PEG20kDa-MalH(MalH-PEG-MalH、20dKa)(左)およびMalH-PEG20kDa-OMe(MalH-PEG、20kDa)(右)によるCFTR阻害に対する蛍光アッセイのオリジナルデータを示す。CFTRは、ヒトCFTRおよび黄色蛍光タンパク質YFP-H148Q/I152Lを同時発現する安定にトランスフェクトされたFRT細胞中、複数のアゴニスト(フォルスコリン、IBMX、およびアピゲニン)によって最大に刺激された。ヨウ化物添加後の蛍光の低減は、CFTRハロゲン化物のコンダクタンスを表す。 MalH-PEGおよびMalH-PEG-MalHコンジュゲートによるCFTR阻害を示す図である。図3(B)は、蛍光アッセイから決定された、示された一価および二価コンジュゲートに対する濃度-阻害データを示す(エラーバーは、標準誤差(S.E.)を表す、n=3〜5)。データを単一部位阻害モデルにフィッティングした。 MalH-PEGおよびMalH-PEG-MalHコンジュゲートによるCFTR阻害を示す図である。図3(C)は、示された回転半径の計算値との、分子サイズの関数として一価および二価のコンジュゲートに対してフィッティングしたIC50値を示す(左)。図3(C)(右)は、フィッティングしたヒル係数を示す。各分子サイズの、IC50値およびヒル係数は有意に異なる(p<0.01、スチューデントのt検定)。エラーバーは±S.E.を表す。 CFTR阻害の短絡電流測定からの結果を示す図である。ヒト野生型CFTRを発現するFRT細胞において、CFTR媒介性頂端膜塩化物電流を、塩化物勾配の存在下での側底膜の透過処理後に測定した(実施例2を参照されたい)。20μMフォルスコリンによってCFTRを活性化し、図4(A)に示すように示された濃度の二価MalH-PEG-MalHコンジュゲート(3、10、20、および40kDaのPEG)、ならびに図4(B)に示すように一価MalH-PEGコンジュゲート(2、10、および20kDaのPEG)を頂端膜水浴溶液に加えた。 CFTR阻害の短絡電流測定からの結果を示す図である。ヒト野生型CFTRを発現するFRT細胞において、CFTR媒介性頂端膜塩化物電流を、塩化物勾配の存在下での側底膜の透過処理後に測定した(実施例2を参照されたい)。20μMフォルスコリンによってCFTRを活性化し、図4(A)に示すように示された濃度の二価MalH-PEG-MalHコンジュゲート(3、10、20、および40kDaのPEG)、ならびに図4(B)に示すように一価MalH-PEGコンジュゲート(2、10、および20kDaのPEG)を頂端膜水浴溶液に加えた。 CFTR阻害の短絡電流測定からの結果を示す図である。ヒト野生型CFTRを発現するFRT細胞において、CFTR媒介性頂端膜塩化物電流を、塩化物勾配の存在下での側底膜の透過処理後に測定した(実施例2を参照されたい)。図4(C)は、示すように様々の分子量のPEGにコンジュゲートしている一価および二価のMalHに対する推定のIC50値を示す(S.E.、n=3〜5)。 20kDa MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害の電気生理学的分析を示す図である。図5(A)および図5(B)は、CFTR発現性FRT細胞からの代表的な全細胞膜電流を示す。各パネルは、600msの持続期間、20mVのステップにおいて、様々な膜電位(-100から+1000mVまで)で誘発した膜電流を重ねたものを示す。各パルスの後、-100mVの600msステップを続けた。パルス間隔は4秒であった。電流を、MalH-PEGコンジュゲート添加(MalH-PEG-MalHに関して0.6μM、MalH-PEGに関して15μM)の前(上パネル)、間(中央パネル)、および後(下パネル)に測定した。全測定を通してフォルスコリン(5μM)が存在した。 20kDa MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害の電気生理学的分析を示す図である。図5(A)および図5(B)は、CFTR発現性FRT細胞からの代表的な全細胞膜電流を示す。各パネルは、600msの持続期間、20mVのステップにおいて、様々な膜電位(-100から+1000mVまで)で誘発した膜電流を重ねたものを示す。各パルスの後、-100mVの600msステップを続けた。パルス間隔は4秒であった。電流を、MalH-PEGコンジュゲート添加(MalH-PEG-MalHに関して0.6μM、MalH-PEGに関して15μM)の前(上パネル)、間(中央パネル)、および後(下パネル)に測定した。全測定を通してフォルスコリン(5μM)が存在した。 20kDa MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害の電気生理学的分析を示す図である。図5(C)および図5(D)は、5(A)および5(B)において測定した、全細胞実験からの電流-電圧関係を示す。電流の振幅を、細胞の静電容量に対して標準化した、パルスの終わり(550〜600ms)の平均値として報告した。各点は平均値である。エラーバーは±S.E.を表す(4〜5実験)。 20kDa MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害の電気生理学的分析を示す図である。図5(C)および図5(D)は、5(A)および5(B)において測定した、全細胞実験からの電流-電圧関係を示す。電流の振幅を、細胞の静電容量に対して標準化した、パルスの終わり(550〜600ms)の平均値として報告した。各点は平均値である。エラーバーは±S.E.を表す(4〜5実験)。 20kDa MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害の電気生理学的分析を示す図である。図5(E)は、示した膜電圧で誘発した電流緩和の動力学を示す。単一指数の回帰を示す。 20kDa MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害の電気生理学的分析を示す図である。図5(F)は、電流緩和の単一指数回帰による示された膜電圧(Vm)でのブロックおよび非ブロックに対する時定数を示す。黒丸は一価MalH-PEGを表し、白丸は二価MalH-PEG-MalHを表す。エラーバーは±S.E.を表す(4〜5実験、*p<0.05)。濃度は、MalH-PEG-MalHに関して0.6μMであり、MalH-PEGに関して15μMであった。 20kDa MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害の電気生理学的分析を示す図である。図5(G)は、MalH-PEG-MalHブロックに対する細胞外Cl-濃度の効果を示す。CFTR電流の阻害が、細胞外Cl-154mMまたは20mMの存在下、60mVで測定された。記号は、3〜5回の異なる実験の平均値である。エラーバーは±S.E.を表す(*p<0.05)。 MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害の、アウトサイドアウト-パッチクランプ記録を示す図である。図6(A)および図6(B)は、それぞれ、2μM二価20kDa MalH-PEG-MalHおよび15μM一価20kDa MalH-PEGコンジュゲートの不存在下および存在下、CFTR単一チャネル活性を示す、60mVの代表的なトレースを示す。ピペット(細胞内)溶液は、1mM ATPおよび5μg/mlタンパク質キナーゼA触媒サブユニットを含んでいた。チャネル開口を、閉鎖チャネルレベル(最低電流)からの上方向の振れとして示す(トレースの右側上の短線によって示す)。 MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害の、アウトサイドアウト-パッチクランプ記録を示す図である。図6(A)および図6(B)は、それぞれ、2μM二価20kDa MalH-PEG-MalHおよび15μM一価20kDa MalH-PEGコンジュゲートの不存在下および存在下、CFTR単一チャネル活性を示す、60mVの代表的なトレースを示す。ピペット(細胞内)溶液は、1mM ATPおよび5μg/mlタンパク質キナーゼA触媒サブユニットを含んでいた。チャネル開口を、閉鎖チャネルレベル(最低電流)からの上方向の振れとして示す(トレースの右側上の短線によって示す)。 MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害の、アウトサイドアウト-パッチ-クランプ記録を示す図である。図6(C)および図6(D)は、それぞれ二価および一価のマロン酸ヒドラジド-PEG 20kDaコンジュゲートに対する単一チャネル分析の結果を要約する。エラーバーは1つのS.E.を表す(4実験、*p<0.05、**p<0.01)。 MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害の、アウトサイドアウト-パッチ-クランプ記録を示す図である。図6(C)および図6(D)は、それぞれ二価および一価のマロン酸ヒドラジド-PEG 20kDaコンジュゲートに対する単一チャネル分析の結果を要約する。エラーバーは1つのS.E.を表す(4実験、*p<0.05、**p<0.01)。 in vitroおよびin vivoモデルの両方における二価MalH-PEGコンジュゲートの止瀉効力を示す図である。図7(A)は、MalH-PEG20kDa-MalH(MalH-PEG-MalH、20kDa)およびMalH-PEG40kDa-MalH(MalH-PEG-MalH、40kDa)によるヒト腸T84細胞(非透過処理)におけるCFTR刺激短線電流の阻害を示す。フォルスコリンの前にアミロライドを加えた。データは3セットの実験の代表である。指摘のある場合は、フォルスコリン(forsk)(20μM)を加えてCFTRを活性化した。ベースライン電流は3〜7μAであった。 in vitroおよびin vivoモデルの両方における二価MalH-PEGコンジュゲートの止瀉効力を示す図である。図7(B)は、マウスにおける閉鎖された空腸中間ループにおける腸ループ重量対長さ比によって定量した、6時間の腸液蓄積を示す(エラーバーは1つのS.E.を表す、1条件当たり6〜8個のループを試験した、*p<0.05、ANOVA)。 in vitroおよびin vivoモデルの両方における二価MalH-PEGコンジュゲートの止瀉効力を示す図である。図7(C)は、MalH-PEG20kDa-MalH(500pmol、左)およびMalH-PEG40kDa-MalH(500pmol、右)なしとありでの、コレラ毒素での胃管投与後の、乳児マウスの生存の改善を示す(1群当たりマウス32匹)。「ビヒクル対照」のマウスは、コレラ毒素または阻害剤を与えずに、同一に処理した。
CFTR活性を阻害する大幅に改善されたヒドラジド化合物コンジュゲートが本明細書に記載される。2つのヒドラジド化合物、例えば、2つのマロン酸ヒドラジド化合物は、2つの反応性官能基を有するポリマー(それだけには限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)を含む)に共有性に結合して(すなわち、共有結合を形成するやり方でコンジュゲートし、それと反応し、または一緒に結合して)二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物(例えば、二価ヒドラジドPEG-コンジュゲート化合物)を提供する。本明細書に記載される、例示の二価マロン酸ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物は、一価マロン酸ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物に比べて有効性が著しく改善されている(約10〜20倍の改善)。二価マロン酸ヒドラジドPEGコンジュゲート化合物は、細胞による吸収性が最小であり、したがって潜在的な細胞性および全身性の毒性が最小となる。
腸液分泌を変えるのに有用なCFTR活性の特異的な阻害剤には、非吸収性のグリシンヒドラジド化合物およびマロン酸ヒドラジド化合物が含まれる(例えば、Muanprasatら.、J. Gen. Physiol.、124巻、125〜37頁(2004年);Sonawaneら、FASEB J.、20巻、130〜32頁(2006年);米国特許第7,414,037号;米国特許出願公開第2005/0239740号を参照されたい;また、例えば、Salinasら、FASEB J、19巻、431〜33頁(2005年);Thiagarajahら、FASEB J.、18巻、875〜77頁(2004年))を参照されたい)。有効なグリシンヒドラジドおよびマロン酸ヒドラジドの阻害剤のIC50は約5μMであった。しかし、腸管腔において発現されるCFTRに対してマイクロモルのIC50を有する化合物の結合は、特に、分泌性下痢に罹患している対象における腸液の急速な通過によって腸から化合物が洗い流されることによって、逆転されることがある。
本明細書に記載される、二価マロン酸ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物を含む二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物を、したがって、異常に増大したCFTR媒介性の経上皮の液体分泌に関連する疾患および障害を治療するのに用いることができる。このような疾患および障害には、分泌性下痢が含まれ、分泌性下痢は、それだけには限定されないが、コレラ菌、クロストリジウム・ディフィシル、大腸菌、赤痢菌、サルモネラ、ロタウイルス、カンピロバクター・ジェジュニ、ランブル鞭毛虫、赤痢アメーバ、シクロスポラ(Cyclospora)、およびクリプトスポリジウムなどの細菌、ウイルス、ならびに寄生体を含めた腸管病原性の生物体によって、またはコレラ毒素および赤痢毒素などの毒素によって引き起こされ得る。本明細書に記載されるコンジュゲートは、それだけには限定されないがAIDS、AIDS関連療法の投与、化学療法、ならびに潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、およびクローン病などの炎症性消化管障害を含む疾患、障害、または症状の続発症である分泌性下痢を治療するのにも有用であり得る。
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質(CFTR)の小分子阻害剤は、cAMPが活性化する塩化物(Cl-)チャネルであり、グリシンヒドラジド、オキサミド酸ヒドラジド、およびマロン酸ヒドラジド化合物が含まれる(例えば、米国特許第7,414,037号;米国特許出願公開第2005/0239740号を参照されたい;また、例えば、Salinasら、FASEB J.、19巻、431〜33頁(2005年);Thiagarajahら、FASEB J.、18巻、875〜77頁(2004年)を参照されたい)。いずれかの1つのこれらの化合物は、CFTRを発現する細胞に対して結合する(すなわち、イオン相互作用(クーロン力)、疎水性、親水性、親油性の相互作用、水素結合、またはこれらのあらゆる組合せによって会合する)ことができるポリエチレングリコールにコンジュゲート(すなわち、連結、付着、結合、共有結合)することができる。理論に拘泥しようとするものではないが、コンジュゲートしている化合物は腸管腔から洗い流されないので、これらの吸収性が最小の二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物は、非コンジュゲートの化合物に比べて、部分的に効力が増大していることがある。
マロン酸ヒドラジド(MalH)類似体の一価ポリエチレングリコール(PEG)コンジュゲートは、外側の細胞表面を浸す溶液に加えた場合に、CFTR塩化物電流を速やかに、かつ完全に阻止する(例えば、Sonawaneら、FASEB J.、20巻、130〜132頁(2006年)を参照されたい)。一価MalH-PEGコンジュゲートは、マウスにおいて閉鎖した腸ループの管腔に存在する場合、コレラ毒素誘発性の腸液分泌を防止する。一価MalH-PEGコンジュゲート化合物によるCFTR阻害に対するIC50値は概ね>5μMであるが、洗浄後に阻害は急速に覆される。したがって、重症の分泌性下痢を有する被験体において、腸液が急速に通過すると化合物の希釈性の洗浄によって治療効果が大幅に低減することがある。意外なことに、二価MalH-PEGコンジュゲートでは、一価MalH-PEGコンジュゲートに比べて効力は大幅に改善した(10〜20倍)。
二価ヒドラジドポリマーコンジュゲート化合物
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)塩化物チャネルの阻害剤である、二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物が本明細書に提供される。一実施形態において、ポリマーが2つの反応性末端(本明細書では、終端の末端とも呼ぶ)の各々でマロン酸ヒドラジドまたはグリシンヒドラジド化合物部分に結合して、二価ヒドラジド構造:ヒドラジド-ポリマー-ヒドラジドコンジュゲート化合物をもたらす。一般的に、本明細書に記載するポリマーは繰返し単位からなり、繰返し単位は(A)nと表すことができ、この場合Aは繰返し単位であり、nは0〜2500の整数である。二価ヒドラジドポリマーコンジュゲート化合物を作成するのに用いることができる適切なポリマーは、リンカー基(例えば、本明細書において詳しく記載するXおよびX')に結合していてよい2つの求核性末端基(例えば、酸素、窒素、またはイオウ含有基)を有しており、このリンカー基はスペーサー基(例えば、本明細書において詳しく記載する、それぞれJおよびJ')に結合していてよい。スペーサーJは1つのヒドラジド化合物部分に結合しており、J'は第2のヒドラジド化合物部分に結合している。例示のポリマーには、それだけには限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリヒドロキシエチルグリセロール、および他のポリオキシアルキルポリエーテルなどのポリマーが含まれる。別の適切なポリマーは、(-CH2NH-CH2-)のサブユニットを有する、PEGのアミン類似体であるポリエチレンアミンである。他のポリマーには、ポリエチレンイミン(PEI)、デンドリマー、および炭水化物(例えば、デキストラン)が含まれ、これらに対して、2つの各々の反応性基が2つの各々のヒドラジド化合物に結合して二量体のヒドラジド-ポリマーコンジュゲートを提供するように、反応性基は2つに限定され得る。
本明細書に提供される一実施形態は、以下の構造I:
Figure 2011516499
[式中、
R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14、およびR14'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
Aはポリマーサブユニットであり、
nは0〜2,500の整数である]
を有する二価マロン酸ヒドラジドポリマーコンジュゲート化合物、または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体である。
一部の実施形態において、nは、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、1〜550、1〜1000、10〜2500、10〜2000、50〜1000、250〜1000、または450〜1000のいずれかの整数である。構造Iのより詳しい実施形態において、nは、50〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは、200〜300のいずれかの整数である。さらに別の詳しい一実施形態において、nは、450〜550のいずれかの整数である。なお別の詳しい一実施形態において、nは、900〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは0である。
一部の実施形態において、Aは、ポリマーポリエチレングリコール(PEG)(すなわち、-CH2-O-CH2-)のサブユニットである。別の一実施形態において、Aは、ポリエチレンイミン(PEI)、デンドリマー、または炭水化物(例えば、デキストラン)から選択されるポリマーのサブユニットであり、この場合、ポリマーは2つの末端(すなわち、終端の末端)を有し、その1つはリンカーXに結合し、その他方(すなわち2番目)はリンカーX'に結合している。他の実施形態において、Aはアミノ酸であり、ポリマーはペプチドまたはポリペプチドである。一部の詳しい実施形態において、Aがアミノ酸である場合、nは、1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜40、1〜50であり、1〜100であり、または100〜500である。
別の詳しい一実施形態において、Aは-CH2-NH-CH2-(ポリエチレンアミンのモノマー)である。一部の詳しい実施形態において、nは、1〜5、1〜10、1〜20、1〜30、1〜100、100〜500、または500〜1000の整数である。
別の一実施形態において、Aは、任意により置換されているアルカンジイル、任意により置換されているアルケニレン(少なくとも1つの二重結合を含んでいる二価脂肪族炭化水素)、または任意により置換されているアルキニレン(少なくとも1つの三重結合を含んでいる二価脂肪族炭化水素)である。一部の詳しい実施形態において、Aがアルカンジイル、アルケニレン、またはアルキニレンである場合、nは2〜5、2〜10、2〜20、または2〜30、または2〜50の整数である。
なお他の実施形態において、Aは、任意により置換されているアリール、または任意により置換されているシクロアルキルである。詳しい実施形態において、Aは任意により置換されているフェニルであり、他の詳しい実施形態において、Aは任意により置換されているシクロヘキシルである。一部の詳しい実施形態において、Aがアリールまたはシクロアルキルである場合、nは、1〜3、1〜5、1〜10、1〜20、または1〜30、または1〜100の整数である。
さらに別の一実施形態において、nは0であり、Aは不存在である。
一部の実施形態において、R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'、R13、R13'、R14、R14'、X、X'、J、およびJ'のそれぞれは、本明細書において定義した通りである(二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物に関しては下記を参照されたい)。
二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物
一実施形態において、Aは-CH2-O-CH2-であり、ポリマーはポリエチレングリコール(PEG)である。本明細書において、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)塩化物チャネルの阻害剤である、二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物が提供される。本明細書に提供される一実施形態は、以下の構造I(a):
Figure 2011516499
[式中、
R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14、およびR14'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
nは、0〜2,500の整数である]
を有する二価マロン酸ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体が提供される。
構造I(a)の一部の実施形態において、nは、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、1〜300、1〜550、1〜1000、1〜2500、10〜2500、10〜2000、50〜1000、250〜1000、または450〜1000のいずれかの整数である。構造I(a)のより詳しい実施形態において、nは、50〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは、200〜300のいずれかの整数である。さらに別の詳しい一実施形態において、nは、450〜550のいずれかの整数である。なお別の詳しい一実施形態において、nは、900〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは0である。
一部の実施形態において、R13、R13'、R14、およびR14'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである。より詳しい一実施形態において、各R13、R13'、R14、およびR14'は、水素である。
構造Iおよび構造I(a)のより詳しい実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシで任意により置換されている1-ナフタレニルまたは2-ナフタレニル;アリールオキシ;モノ-ハロフェニル;ジ-ハロフェニル;モノ-アルキルフェニル;2-アントラセニル;または6-キノリニルである。詳しい一実施形態において、ハロはクロロである。構造Iおよび構造I(a)の他の詳しい実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、非置換のフェニル、または置換されているフェニルであり、この場合、フェニルはヒドロキシ、C1-8アルキル、アリール、アリールオキシ、-SO3H、C1-8アルコキシ、またはハロの1つまたは複数で置換されており、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。詳しい一実施形態において、ハロはクロロである。別の詳しい一実施形態において、C1-8アルキルはメチルである。さらに別の詳しい一実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、メチルまたはクロロで置換されているフェニルである。他の詳しい実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシの1つまたは複数で任意により置換されているキノリニルまたはアントラセニルである。
構造Iおよび構造I(a)の他の詳しい実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、2-ハロフェニル;4-ハロフェニル;-2-4-ハロフェニル、4-メチルフェニル;モノ-(ハロ)ナフタレニル、ジ-(ハロ)ナフタレニル、トリ-(ハロ)ナフタレニル、モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル、ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル、トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル、モノ-(アルコキシ)ナフタレニル、ジ-(アルコキシ)ナフタレニル、トリ-(アルコキシ)ナフタレニル、モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル、ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル、モノ-(アルキル)ナフタレニル、ジ-(アルキル)ナフタレニル、トリ-(アルキル)ナフタレニル、モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸、モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸、モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル、モノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニル、モノ-(ハロ)フェニル、ジ-(ハロ)フェニル、トリ-(ハロ)フェニル、モノ-(ヒドロキシ)フェニル、ジ-(ヒドロキシ)フェニル、トリ-(ヒドロキシ)フェニル、モノ-(アルコキシ)フェニル、ジ-(アルコキシ)フェニル、トリ-(アルコキシ)フェニル、モノ-(アリールオキシ)フェニル、ジ-(アリールオキシ)フェニル、モノ-(アルキル)フェニル、ジ-(アルキル)フェニル、トリ-(アルキル)フェニル、モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸、モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸、モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル、ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル、モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル、ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル、モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル、またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルであり、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の一実施形態において、ハロはクロロである。
構造Iおよび構造I(a)のさらにより詳しい実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、2-アントラセニル、または6-キノリニルである。構造Iおよび構造I(a)の他の詳しい実施形態において、R1およびR1'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニルまたは4-クロロフェニルである。
上記に記載した構造Iおよび構造I(a)の他の詳しい実施形態において、R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシである。
構造Iおよび構造I(a)の他の一部の実施形態において、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシから選択され、この場合、ハロは、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロであり、より詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。他の詳しい実施形態において、アルコキシはメトキシである。
構造Iおよび構造I(a)の他の一部の実施形態において、R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシから選択され、この場合、ハロは、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロである。より詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。他の詳しい実施形態において、アルコキシはメトキシである。
構造Iおよび構造I(a)の一部の詳しい実施形態において、R2、R3、R4、R5、およびR6は、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシから選択される。詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。
構造Iおよび構造I(a)の一部の実施形態において、R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'は、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ)、モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシから選択される。詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。
構造Iおよび構造I(a)の他の一部の詳しい実施形態において、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシから選択され、ハロは、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードである。別の詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。
構造Iおよび構造I(a)の他の一部の詳しい実施形態において、R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシから選択され、ハロは、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードである。別の詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。
構造Iおよび構造I(a)の他の一部の詳しい実施形態において、R3およびR5のそれぞれはハロであり、R4およびR6のそれぞれはヒドロキシである。別の詳しい一実施形態において、R3およびR5のそれぞれはハロであり、R4はヒドロキシである。さらに別の詳しい一実施形態において、R3およびR5のそれぞれはブロモであり、R4およびR6のそれぞれはヒドロキシである。なお別の一実施形態において、R3およびR5のそれぞれはブロモであり、R4はヒドロキシであり、R6は水素である。構造Iおよび構造I(a)の一部の詳しい実施形態において、R3'およびR5'のそれぞれはハロであり、R4'およびR6'のそれぞれはヒドロキシである。別の詳しい一実施形態において、R3'およびR5'のそれぞれはハロであり、R4'はヒドロキシである。なお別の一実施形態において、R3'およびR5'のそれぞれはブロモであり、R4'およびR6'のそれぞれはヒドロキシである。さらに別の詳しい一実施形態において、R3'およびR5'のそれぞれはブロモであり、R4'ヒドロキシであり、R6'は水素である。詳しい実施形態において、R2およびR2'のそれぞれは水素である。
構造Iおよび構造I(a)の一部の実施形態において、R3、R3'、R5、およびR5'はそれぞれハロであり、R4、R4'、R6、およびR6'はそれぞれヒドロキシである。他の一部の詳しい実施形態において、R2およびR2'はそれぞれ水素である。
構造Iおよび構造I(a)の他の詳しい実施形態において、R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれはハロであり、R4、およびR4'のそれぞれはヒドロキシである。詳しい実施形態において、R2およびR2'のそれぞれは水素である。
構造Iおよび構造I(a)のさらにより詳しい実施形態において、R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれはブロモであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれはヒドロキシである。詳しい実施形態において、R2およびR2'のそれぞれは水素である。
構造Iおよび構造I(a)のさらにより詳しい実施形態において、R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれはブロモであり、R4およびR4'のそれぞれはヒドロキシであり、R6およびR6'のそれぞれは水素である。詳しい実施形態において、R2およびR2'のそれぞれは水素である。
構造Iおよび構造I(a)の他のより詳しい実施形態において、R13、R13'、R14、およびR14'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである。このような実施形態において、R1およびR1'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、少なくとも1つのクロロもしくはメチルで置換されているフェニル;1-ナフタレニル;2-ナフタレニル;6-キノリニル;または2-アントラセニルである。詳しい実施形態において、R2、R3、R4、R5、R6、R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ハロ、メトキシ、ヒドロキシル、またはカルボキシであり、詳しい実施形態において、ハロはブロモである。一部の詳しい実施形態において、R3、R4、R5、R6、R3'、R4'、R5'、およびR6'がそれぞれ水素ではない場合、R2およびR2'はそれぞれ水素である。
リンカー部分XおよびX'はそれぞれ、スペーサーJおよびスペーサーJ'を、それぞれ、構造式I(a)を有する化合物ではポリエチレングリコール(すなわち、(-CH2-O-CH2-)n)に対して、または構造式Iを有する化合物ではポリマー(A)nに対してコンジュゲートするのに用いることができる官能基である。上記に記載した構造IまたはI(a)を有する化合物の一部の実施形態において、リンカーXおよびリンカーX'は、同じかまたは異なり、独立して、-NH-、-O-、または-S-である。特定の一実施形態において、XおよびX'は同じであり、それぞれ-NH-である。
スペーサーJおよびスペーサーJ'は、それぞれ独立して、それぞれ、式I(a)の構造において述べた、ポリエチレングリコール部分と、2つの各ヒドラジド化合物部分の間のスペーサーである部分である(このスペーサーは、それぞれリンカーXおよびX'によってPEGにコンジュゲートしている)。同様に、スペーサーJおよびスペーサーJ'は、それぞれ独立して、それぞれ、式Iの構造において述べた、ポリマー(A)nと、2つの各ヒドラジド化合物部分の間のスペーサーである部分である(このスペーサーは、それぞれ、リンカーXおよびX'によってポリマーにコンジュゲートしている)。上記に記載した構造IまたはI(a)を有する化合物の例示のスペーサー部分(すなわち、-J-および-J'-)は、以下の構造J1〜J29を含む。
Figure 2011516499
Figure 2011516499
Figure 2011516499
Figure 2011516499
Figure 2011516499
Figure 2011516499
Figure 2011516499
スペーサーJおよびJ'はそれぞれ同じかまたは異なり、J1〜J29から選択することができる。一部の実施形態において、JおよびJ'はそれぞれ同じであり、それぞれJ1(4,4'-ジイソチオシアノスチルベン-2,2'-ジスルホン酸(DIDS))である。
上記に示した例示の構造は、スペーサーJまたはスペーサーJ'として用いられ得る化学部分を提供する。化学技術分野の当業者であれば容易に明らかである通り、上記および本明細書に示すJ1〜J29の任意の1つなどのスペーサーの構造は、スペーサーがヒドラジド部分およびリンカー部分に結合している場合は同一ではなく、すなわち上記の構造J1〜J29は、スペーサー部分の前駆体構造を表し、またはある場合には、反応物の化学部分を表す。上記の例示のスペーサー部分J1〜J29、および当技術分野において入手可能な他のスペーサー部分は、少なくとも2つの反応基(すなわち、官能基)を有し、その1つは、二量体コンジュゲートの2つのヒドラジド化合物の1つに結合しており、他の(すなわち第2の)スペーサーの反応基はリンカーXに(またはリンカーX'に)結合している。本明細書で用いられる、スペーサーJおよびスペーサーJ'の「末端」は、各反応基(すなわち官能基)を意味する。
スペーサーJおよびスペーサーJ'はそれぞれ第1末端および第2末端を有し、スペーサーJの第1末端は、第1のJスペーサーの官能基によって、式IまたはI(a)に示す1つのヒドラジド化合物部分のヒドラジド窒素原子に付着または結合している。スペーサーJは、第2のJスペーサー官能基によって、スペーサーJの第2の末端のリンカーXに付着または結合している。同様に、スペーサーJ'は、第1のJ'スペーサーの官能基によって、式IおよびI(a)に示す第2のヒドラジド化合物部分の末端のヒドラジド窒素に付着または結合している。スペーサーJ'は、第2のJ'スペーサーの官能基によって、スペーサーJ'の第2の末端のリンカーX'に付着または結合している。
構造I(a)の詳しい一実施形態において、R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R13、R13'、R14、およびR14'、XおよびX'、ならびにnのそれぞれは、上記、および構造I(a)に対して本明細書に記載した通りであり、JおよびJ'はそれぞれ構造J1(4,4'-ジイソチオシアノスチルベン-2,2'-ジスルホン酸(DIDS))の部分であり、化合物は以下の構造I(b):
Figure 2011516499
 を有し、または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体である。
したがって、一部の実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14、およびR14'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
nは、0〜2,500の整数である。
構造I(b)の一部の実施形態において、nは、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、1〜300、1〜550、1〜1000、1〜2500、10〜2500、10〜2000、50〜1000、250〜1000、または450〜1000のいずれかの整数である。構造I(b)のより詳しい実施形態において、nは、50〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは、200〜300のいずれかの整数である。さらに別の詳しい一実施形態において、nは、450〜550のいずれかの整数である。なお別の詳しい一実施形態において、nは、900〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは0である。
一部の実施形態において、R13、R13'、R14、およびR14'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである。より詳しい一実施形態において各R13、R13'、R14、およびR14'はそれぞれ水素である。
構造I(b)のより詳しい実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシで任意により置換されている1-ナフタレニルまたは2-ナフタレニル;アリールオキシ;モノ-ハロフェニル;ジ-ハロフェニル;モノ-アルキルフェニル;2-アントラセニル;または6-キノリニルである。詳しい一実施形態において、ハロはクロロである。別の詳しい一実施形態において、C1-8アルキルはメチルである。他の詳しい実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシで任意により置換されているキノリニルまたはアントラセニルである。
構造I(b)のより詳しい実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、非置換のフェニル、または置換されているフェニルであり、この場合、フェニルは、1つまたは複数のヒドロキシ、C1-8アルキル、アリール、アリールオキシ、-SO3H、C1-8アルコキシ、またはハロで置換されており、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。詳しい一実施形態において、ハロはクロロである。別の詳しい一実施形態において、C1-8アルキル-はメチルである。さらに別の詳しい一実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、メチルまたはクロロで置換されているフェニルである。
構造I(b)の他の詳しい実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、2-ハロフェニル;4-ハロフェニル;-2-4-ハロフェニル、4-メチルフェニル;モノ-(ハロ)ナフタレニル、ジ-(ハロ)ナフタレニル、トリ-(ハロ)ナフタレニル、モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル、ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル、トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル、モノ-(アルコキシ)ナフタレニル、ジ-(アルコキシ)ナフタレニル、トリ-(アルコキシ)ナフタレニル、モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル、ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル、モノ-(アルキル)ナフタレニル、ジ-(アルキル)ナフタレニル、トリ-(アルキル)ナフタレニル、モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸、モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸、モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル、モノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニル、モノ-(ハロ)フェニル、ジ-(ハロ)フェニル、トリ-(ハロ)フェニル、モノ-(ヒドロキシ)フェニル、ジ-(ヒドロキシ)フェニル、トリ-(ヒドロキシ)フェニル、モノ-(アルコキシ)フェニル、ジ-(アルコキシ)フェニル、トリ-(アルコキシ)フェニル、モノ-(アリールオキシ)フェニル、ジ-(アリールオキシ)フェニル、モノ-(アルキル)フェニル、ジ-(アルキル)フェニル、トリ-(アルキル)フェニル、モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸、モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸、モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル、ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル、モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル、ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル、モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル、またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルであり、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の一実施形態において、ハロはクロロである。
構造I(b)のさらにより詳しい一実施形態において、R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、2-アントラセニル、または6-キノリニルである。構造I(b)の他の詳しい実施形態において、R1およびR1'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニルまたは4-クロロフェニルである。
上記に記載した構造I(b)の他の詳しい実施形態において、R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシである。
構造I(b)の他の一部の実施形態において、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシから選択され、この場合、ハロは、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロであり、より詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。
構造I(b)の他の一部の実施形態において、R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシから選択され、この場合、ハロは、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロである。より詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。
構造I(b)の一部の詳しい実施形態において、R2、R3、R4、R5、およびR6は、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ)、モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシから選択される。詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。他の詳しい実施形態において、アルコキシはメトキシである。
構造I(b)の一部の詳しい実施形態において、R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'は、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシから選択される。詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。他の詳しい実施形態において、アルコキシはメトキシである。
構造I(b)の他の一部の詳しい実施形態において、R2、R3、R4、R5、およびR6は、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシから選択され、ハロは、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードである。別の詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。
構造I(b)の他の一部の詳しい実施形態において、R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'は、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシから選択され、ハロは、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードである。別の詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。
構造I(b)の他の一部の詳しい実施形態において、R3およびR5のそれぞれはハロであり、R4およびR6のそれぞれはヒドロキシである。別の詳しい一実施形態において、R3およびR5のそれぞれはハロであり、R4はヒドロキシである。さらに別の詳しい一実施形態において、R3およびR5のそれぞれはブロモであり、R4およびR6のそれぞれはヒドロキシである。なお別の詳しい一実施形態において、R3およびR5のそれぞれはブロモであり、R4はヒドロキシであり、R6は水素である。構造I(b)の詳しい一部の実施形態において、R3'およびR5'のそれぞれはハロであり、R4'およびR6'のそれぞれはヒドロキシである。別の詳しい一実施形態において、R3'およびR5'のそれぞれはハロであり、R4'はヒドロキシである。なお別の詳しい一実施形態において、R3'およびR5'のそれぞれはブロモであり、R4'およびR6'のそれぞれはヒドロキシである。さらに別の詳しい一実施形態において、R3'およびR5'のそれぞれはブロモであり、R4'ヒドロキシであり、R6'は水素である。詳しい実施形態において、R2およびR2'のそれぞれは水素である。
構造I(b)の一部の詳しい実施形態において、R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれはハロであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれはヒドロキシである。他の詳しい実施形態において、R2およびR2'のそれぞれは水素である。
構造I(b)の他の詳しい実施形態において、R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれはハロであり、R4、およびR4'のそれぞれはヒドロキシである。詳しい実施形態において、R2およびR2'のそれぞれは水素である。
構造I(b)のさらにより詳しい実施形態において、R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれはブロモであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれはヒドロキシである。詳しい実施形態において、R2およびR2'のそれぞれは水素である。
構造I(b)のさらにより詳しい実施形態において、R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれはブロモであり、R4およびR4'のそれぞれはヒドロキシであり、R6およびR6'のそれぞれは水素である。詳しい実施形態において、R2およびR2'のそれぞれは水素である。
上記に記載する通り、構造I(b)の他のより詳しい実施形態において、R13、R13'、R14、およびR14'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである。このような実施形態において、R1およびR1'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、少なくとも1つのクロロもしくはメチルで置換されているフェニル;1-ナフタレニル;2-ナフタレニル:6-キノリニル;または2-アントラセニルである。詳しい実施形態において、R2、R3、R4、R5、R6、R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ハロ、メトキシ、ヒドロキシル、またはカルボキシであり、詳しい実施形態において、ハロはブロモである。一部の詳しい実施形態において、R3、R4、R5、R6、R3'、R4'、R5'、およびR6'がそれぞれ水素ではない場合、R2およびR2'はそれぞれ水素である。
構造I(b)の実施形態に関して、リンカー部分XおよびX'は、それぞれ、スペーサーJおよびスペーサーJ'をポリエチレングリコール(すなわち、(-CH2-O-CH2-)n)に対してコンジュゲートするのに用いることができる官能基である。上記に記載した構造I(b)を有する化合物の一部の詳しい実施形態において、リンカーXおよびリンカーX'は、同じかまたは異なり、独立して、-NH-、-O-、または-S-である。特定の一実施形態において、XおよびX'は同じであり、それぞれ-NH-である。
構造I、I(a)、およびI(b)の一部の詳しい実施形態において、化合物はナトリウム塩である。
上記に記載した構造I、I(a)、およびI(b)のさらにより詳しい実施形態において、化合物は以下の構造I(c)〜I(j):
Figure 2011516499
Figure 2011516499
Figure 2011516499
によって図示される。一部の詳しい実施形態において、構造I(c)〜I(j)はナトリウム塩である。
式I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(i)およびI(j)のいずれかの構造の一部の実施形態において、nは、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、1〜300、1〜550、1〜1000、1〜2500、10〜2500、10〜2000、50〜1000、250〜1000、または450〜1000のいずれかの整数である。構造I(b)、および構造I(c)〜I(j)のより詳しい実施形態において、nは、50〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは、200〜300のいずれかの整数である。さらに別の詳しい一実施形態において、nは、450〜550のいずれかの整数である。なお別の詳しい一実施形態において、nは、900〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは0である。
式I、I(a)、I(b)、および構造I(c)〜I(j)のいずれかの1つの構造、またはいずれかのその部分構造を有するコンジュゲート化合物は、本明細書において、二価マロン酸ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物(または、二価マロン酸ヒドラジド-PEGコンジュゲート)とも呼ばれる。
二価グリシンヒドラジドポリマーコンジュゲート
本明細書において、二価グリシンヒドラジドポリマーコンジュゲートである化合物も提供される。このような化合物は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)塩化物チャネルの阻害剤としてやはり有用であり、以下の構造II:
Figure 2011516499
[式中、
R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、およびR12'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R15、R15'、R16、およびR16'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、オキソ、またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
Aはポリマーサブユニットであり、
nは0〜2,500の整数である]
を有し、または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体である。
一部の実施形態において、nは、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、1〜300、1〜550、1〜1000、1〜2500、10〜2500、10〜2000、50〜1000、250〜1000、または450〜1000のいずれかの整数である。構造Iのより詳しい実施形態において、nは、50〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは、200〜300のいずれかの整数である。さらに別の詳しい一実施形態において、nは、450〜550のいずれかの整数である。なお別の詳しい一実施形態において、nは、900〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは0である。
一部の実施形態において、Aは、ポリマーポリエチレングリコール(PEG)(すなわち、-CH2-O-CH2-)のサブユニットである。別の一実施形態において、Aは、ポリエチレンイミン(PEI)、炭水化物、例えば、デキストランから選択されるポリマーのサブユニットであり、この場合、ポリマーは2つの末端(すなわち、終端の末端)を有し、その1つはリンカーXに結合し、その他方(すなわち2番目)はリンカーX'に結合している。他の実施形態において、Aがアミノ酸である場合、ポリマーはペプチドまたはポリペプチドである。一部の詳しい実施形態において、Aはアミノ酸であり、nは、1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜40、1〜50であり、1〜100であり、または100〜500である。
別の詳しい一実施形態において、Aは-CH2-NH-CH2-である。一部の詳しい実施形態において、nは、1〜5、1〜10、1〜20、1〜30、1〜100、100〜500、または500〜1000の整数である。
別の一実施形態において、Aは、任意により置換されているアルカンジイル、任意により置換されているアルケニレン(少なくとも1つの二重結合を含んでいる二価脂肪族炭化水素)、または任意により置換されているアルキニレン(少なくとも1つの三重結合を含んでいる二価脂肪族炭化水素)である。一部の詳しい実施形態において、Aがアルカンジイル、アルケニレン、またはアルキニレンである場合、nは2〜5、2〜10、2〜20、または2〜30、または2〜50の整数である。
なお他の実施形態において、Aは、任意により置換されているアリール、または任意により置換されているシクロアルキルである。詳しい実施形態において、Aは任意により置換されているフェニルであり、他の詳しい実施形態において、Aは任意により置換されているシクロヘキシルである。一部の詳しい実施形態において、Aがアリールまたはシクロアルキルである場合、nは、1〜3、1〜5、1〜10、1〜20、または1〜30、または1〜100の整数である。
一部の実施形態において、R7、R7'、R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、およびR12'、R15、R15'、R16、R16'、X、X'、J、およびJ'のそれぞれは、本明細書において定義した通りである(二価グリシンヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物に関しては下記を参照されたい)。
二価グリシンヒドラジドPEGコンジュゲート
さらに別の一実施形態において、nは0であり、Aは不存在である。一実施形態において、Aは-CH2-O-CH2-であり、ポリマーはポリエチレングリコール(PEG)である。本明細書において、二価グリシンヒドラジド-PEGコンジュゲートである化合物が提供される。このような化合物は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)塩化物チャネルの阻害剤としてやはり有用であり、以下の構造II(a):
Figure 2011516499
[式中、
R7およびR7'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、およびR12'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R15、R15'、R16、およびR16'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、オキソ、またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
nは0〜2,500の整数である]
を有し、または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体である。
構造II(a)の化合物の一部の実施形態において、nは、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、1〜300、1〜550、1〜1000、1〜2500、10〜2500、10〜2000、50〜1000、250〜1000、または450〜1000のいずれかの整数である。構造IIおよび構造II(a)のより詳しい実施形態において、nは、50〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは、200〜300のいずれかの整数である。さらに別の詳しい一実施形態において、nは、450〜550のいずれかの整数である。なお別の詳しい一実施形態において、nは、900〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは0である。
構造IIおよび構造II(a)の特定の一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、非置換のフェニル、または置換されているフェニルであり、この場合、フェニルは1つまたは複数のヒドロキシ、C1-8アルキル、アリール、アリールオキシ、-SO3H、C1-8アルコキシ、またはハロで置換されており、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の一実施形態において、ハロはクロロである。
構造IIおよび構造II(a)の別の特定の一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシで任意により置換されている、1-ナフタレニルまたは2-ナフタレニル、アリールオキシ、モノ-ハロフェニル、ジ-ハロフェニル、モノ-アルキルフェニル、2-アントラセニル、または6-キノリニルである。詳しい一実施形態において、C1-8アルキルはメチルである。他の詳しい実施形態において、ハロはクロロである。
構造IIおよび構造II(a)の別の特定の一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、2-ハロフェニル;4-ハロフェニル;-2-4-ハロフェニル、4-メチルフェニル;モノ-(ハロ)ナフタレニル、ジ-(ハロ)ナフタレニル、トリ-(ハロ)ナフタレニル、モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル、ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル、トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル、モノ-(アルコキシ)ナフタレニル、ジ-(アルコキシ)ナフタレニル、トリ-(アルコキシ)ナフタレニル、モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル、ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル、モノ-(アルキル)ナフタレニル、ジ-(アルキル)ナフタレニル、トリ-(アルキル)ナフタレニル、モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸、モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸、モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル、モノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニル、モノ-(ハロ)フェニル、ジ-(ハロ)フェニル、トリ-(ハロ)フェニル、モノ-(ヒドロキシ)フェニル、ジ-(ヒドロキシ)フェニル、トリ-(ヒドロキシ)フェニル、モノ-(アルコキシ)フェニル、ジ-(アルコキシ)フェニル、トリ-(アルコキシ)フェニル、モノ-(アリールオキシ)フェニル、ジ-(アリールオキシ)フェニル、モノ-(アルキル)フェニル、ジ-(アルキル)フェニル、トリ-(アルキル)フェニル、モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸、モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸、モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル、ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル、モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル、ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル、モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル、またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルであり、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の一実施形態において、ハロはクロロである。
構造IIおよび構造II(a)のさらに別の一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシで任意により置換されているキノリニルまたはアントラセニルである。詳しい一実施形態において、C1-8アルキルはメチルである。他の詳しい実施形態において、ハロはクロロである。構造IIおよび構造II(a)の特定の一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、置換されているフェニルであり、この場合フェニルは、メチルまたはクロロで置換されている。
構造IIおよび構造II(a)のなお別の一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、アリール、アリールオキシ、もしくはC1-8アルコキシで任意により置換されている、2-ナフタレニルまたは1-ナフタレニルである。
構造IIおよび構造II(a)の一部の実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)ナフタレニル;ジ-(ハロ)ナフタレニル;トリ-(ハロ)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルコキシ)ナフタレニル;ジ-(アルコキシ)ナフタレニル;トリ-(アルコキシ)ナフタレニル;モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル;ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)ナフタレニル;ジ-(アルキル)ナフタレニル;トリ-(アルキル)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニルであり、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。詳しい一実施形態において、ハロはクロロである。
構造IIおよび構造II(a)のさらに他の詳しい実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、2-アントラセニル、または6-キノリニルである。
構造IIおよび構造II(a)の他の特定の実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシで任意により置換されている、キノリニルまたはアントラセニルである。
上記に記載した構造IIおよび構造II(a)の他の特定の実施形態において、R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、およびR12'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシである。
構造IIおよび構造II(a)の別の特定の実施形態において、R8、R9、R10、R10'、R11、およびR12は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロおよび1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシから選択される。
構造IIおよび構造II(a)の別の特定の実施形態において、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシから選択される。
構造IIおよび構造II(a)のさらに他の特定の実施形態において、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシから選択される。詳しい実施形態において、ハロはブロモである。他の詳しい実施形態において、アルコキシはメトキシである。
構造IIおよび構造II(a)のさらに他の詳しい実施形態において、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシから選択される。詳しい実施形態において、ハロはブロモである。他の詳しい実施形態において、アルコキシはメトキシである。
構造IIおよび構造II(a)の一部の詳しい実施形態において、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシから選択される。より詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。
構造IIおよび構造II(a)の他の一部の詳しい実施形態において、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシから選択され、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。より詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。
構造IIおよび構造II(a)のより詳しい一実施形態において、R9およびR11のそれぞれはハロであり、R10およびR12のそれぞれはヒドロキシである。別の詳しい一実施形態において、R9およびR11のそれぞれはハロであり、R10はヒドロキシである。なお別の詳しい一実施形態において、R9およびR11のそれぞれはブロモであり、R10およびR12のそれぞれはヒドロキシである。さらに別の詳しい一実施形態において、R9およびR11のそれぞれはブロモであり、R10はヒドロキシであり、R12は水素である。他の実施形態において、R9'およびR11'のそれぞれはハロであり、R10'およびR12'のそれぞれはヒドロキシである。なお他の詳しい実施形態において、R9'およびR11'のそれぞれはハロであり、R10'はヒドロキシである。別の特定の一実施形態において、R9'およびR11'のそれぞれはブロモであり、R10'およびR12'のそれぞれはヒドロキシである。なお別の特定の一実施形態において、R9'およびR11'のそれぞれはブロモであり、R10'はヒドロキシであり、R12'は水素である。他の詳しい実施形態において、R8およびR8'はそれぞれ水素である。
構造IIおよび構造II(a)の一部の詳しい実施形態において、R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれはハロであり、R10、R10'、R12、およびR12'のそれぞれはヒドロキシである。他の詳しい実施形態において、R8およびR8'はそれぞれ水素である。
構造IIおよび構造II(a)の他の詳しい実施形態において、R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれはハロであり、R10、およびR10'のそれぞれはヒドロキシである。他の詳しい実施形態において、R8およびR8'はそれぞれ水素である。
構造IIおよび構造II(a)のさらにより詳しい実施形態において、R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれはブロモであり、R10、R10'、R12、およびR12'のそれぞれはヒドロキシである。他の詳しい実施形態において、R8およびR8'はそれぞれ水素である。
構造IIおよび構造II(a)のさらに他の詳しい実施形態において、R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれはブロモであり、R10およびR10'のそれぞれはヒドロキシであり、R12およびR12'のそれぞれは水素である。他の詳しい実施形態において、R8およびR8'はそれぞれ水素である。
構造IIおよび構造II(a)のさらにより詳しい実施形態において、R15、R15'、R16、およびR16'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである。別の詳しい一実施形態において、R15、R15'、R16、およびR16'は、それぞれ水素である。なお別の詳しい一実施形態において、R16およびR16'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素またはオキソである。
上記および本明細書に記載する構造IIおよび構造II(a)の他のより詳しい実施形態において、R15、R15'、R16、およびR16'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである。なお別の詳しい一実施形態において、R16およびR16'のそれぞれはオキソである。このような実施形態において、R7およびR7'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、少なくとも1つのクロロまたはメチルで置換されているフェニル;1-ナフタレニル;2-ナフタレニル;6-キノリニル;または2-アントラセニルである。詳しい実施形態において、R8、R9、R10、R11、R12、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ、またはカルボキシであり、詳しい実施形態において、ハロはブロモである。一部の詳しい実施形態において、R9、R10、R11、R12、R9'、R10'、R11'、およびR12'のそれぞれが水素でない場合、R8およびR8'は、それぞれ水素である。
リンカー部分であるXおよびX'はそれぞれ、スペーサーJおよびスペーサーJ'を、それぞれ、構造式II(a)を有する化合物ではポリエチレングリコール(すなわち、(-CH2-O-CH2)n)に対して、または構造式IIを有する化合物ではポリマー(A)nに対してコンジュゲートするのに用いることができる官能基である。上記に記載した構造IIまたはII(a)を有する化合物の一部の実施形態において、リンカーXおよびリンカーX'は、同じかまたは異なり、独立して、-NH-、-O-、または-S-である。より詳しい一実施形態において、リンカーXおよびリンカーX'はそれぞれ-NH-である。
スペーサーJおよびスペーサーJ'は、それぞれ独立して、それぞれ、式II(a)の構造において述べた、ポリエチレングリコール部分と、2つの各ヒドラジド化合物部分とそれぞれの間のスペーサーである部分である(このスペーサーは、それぞれ、リンカーXおよびX'によってPEGにコンジュゲートしている)。同様に、スペーサーJおよびスペーサーJ'は、それぞれ独立して、それぞれ、式IIの構造において述べた通り、ポリマー(A)nと、2つの各ヒドラジド化合物部分とのそれぞれの間のスペーサーである部分である(このスペーサーは、それぞれ、リンカーXおよびX'によってポリマーにコンジュゲートしている)。例示のスペーサー部分は、上記の表に示した構造J1からJ29を含む。スペーサーJおよびスペーサーJ'は、同じかまたは異なり、J1〜J29から選択することができる(上記を参照されたい)。構造IIまたはII(a)の化合物の詳しい実施形態において、JおよびJ'はそれぞれ(4,4-ジイソチオシアノスチルベン-2,2'-ジスルホン酸(DIDS))である。
上記に示した例示の構造は、スペーサーJまたはスペーサーJ'として用いることができる化学部分を提供する。化学技術分野の当業者であれば容易に明らかである通り、上記および本明細書において示すJ1〜J29の任意の1つなどのスペーサーの構造は、スペーサーがヒドラジド部分およびリンカー部分に結合している場合には同一ではなく、すなわち上記の構造J1〜J29は、スペーサー部分の前駆体構造を表し、またはある場合には、反応物の化学部分を表す。上記の例示のスペーサー部分J1〜J29、および当技術分野において入手可能な他のスペーサー部分は、少なくとも2つの反応基(すなわち、官能基)を有し、その1つは、二量体コンジュゲートの2つのヒドラジド化合物の1つに結合しており、他の(すなわち第2の)スペーサーの反応基はリンカーXに(またはリンカーX'に)結合している。本明細書で用いられる、スペーサーJおよびスペーサーJ'の「末端」は、各反応基(すなわち、官能基)を意味する。
スペーサーJおよびスペーサーJ'はそれぞれ第1末端および第2末端を有する。スペーサーJの第1末端は、第1のJスペーサーの官能基によって、R7窒素に付着または結合しており、スペーサーJ'の第1末端は、第1のJ'スペーサーの官能基によって、R7'窒素に結合している。スペーサーJは、第2のJスペーサー官能基によって、スペーサーJの第2の末端のリンカーXに付着または結合しており、スペーサーJ'は、第2のJ'スペーサーの官能基によって、スペーサーJ'の第2の末端のリンカーXに結合している。
構造II(a)の詳しい一実施形態において、R7、R7'、R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、R12'、R15、R15'、R16、およびR16'、n、XおよびX'のそれぞれは、上記および構造II(a)に対して本明細書に記載した通りであり、JおよびJ'はそれぞれJ1(4,4'-ジイソチオシアノスチルベン-2,2'-ジスルホン酸(DIDS))であり、化合物は以下の構造II(b):
Figure 2011516499
[式中、
R7およびR7'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、およびR12'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R15、R15'、R16、およびR16'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、オキソ、またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
nは0〜2,500の整数である]
を有し、または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体である。
構造II(b)の化合物の一部の実施形態において、nは、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、1〜300、1〜550、1〜1000、1〜2500、10〜2500、10〜2000、50〜1000、250〜1000、または450〜1000のいずれかの整数である。構造II(b)のより詳しい実施形態において、nは、50〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは、200〜300のいずれかの整数である。さらに別の詳しい一実施形態において、nは、450〜550のいずれかの整数である。なお別の詳しい一実施形態において、nは、900〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは0である。
構造II(b)の特定の一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、非置換のフェニル、または置換されているフェニルであり、この場合フェニルは1つまたは複数のヒドロキシ、C1-8アルキル、アリール、アリールオキシ、-SO3H、およびC1-8アルコキシ、またはハロで置換されており、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。詳しい一実施形態において、ハロはクロロである。
構造II(b)の別の特定の一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシで任意により置換されている、1-ナフタレニルまたは2-ナフタレニル;アリールオキシ;モノ-ハロフェニル;ジ-ハロフェニル;モノ-アルキルフェニル;2-アントラセニル;または6-キノリニルである。詳しい一実施形態において、C1-8アルキルはメチルである。他の詳しい実施形態において、ハロはクロロである。
構造II(b)の別の特定の一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、2-ハロフェニル;4-ハロフェニル;-2-4-ハロフェニル、4-メチルフェニル;モノ-(ハロ)ナフタレニル、ジ-(ハロ)ナフタレニル、トリ-(ハロ)ナフタレニル、モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル、ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル、トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル、モノ-(アルコキシ)ナフタレニル、ジ-(アルコキシ)ナフタレニル、トリ-(アルコキシ)ナフタレニル、モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル、ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル、モノ-(アルキル)ナフタレニル、ジ-(アルキル)ナフタレニル、トリ-(アルキル)ナフタレニル、モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸、モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸、モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル、モノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニル、モノ-(ハロ)フェニル、ジ-(ハロ)フェニル、トリ-(ハロ)フェニル、モノ-(ヒドロキシ)フェニル、ジ-(ヒドロキシ)フェニル、トリ-(ヒドロキシ)フェニル、モノ-(アルコキシ)フェニル、ジ-(アルコキシ)フェニル、トリ-(アルコキシ)フェニル、モノ-(アリールオキシ)フェニル、ジ-(アリールオキシ)フェニル、モノ-(アルキル)フェニル、ジ-(アルキル)フェニル、トリ-(アルキル)フェニル、モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸、モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸、モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル、ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル、モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル、ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル、モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル、またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルであり、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の一時において、ハロはクロロである。
構造II(b)の別の詳しい一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、置換されているフェニルであり、この場合、フェニルはメチルまたはクロロで置換されている。
構造II(b)のなお別の一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシで任意により置換されているキノリニルまたはアントラセニルである。詳しい一実施形態において、C1-8アルキルはメチルである。他の詳しい実施形態において、ハロはクロロである。
構造II(b)のなお別の一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、アリール、アリールオキシ、もしくはC1-8アルコキシで任意により置換されている2-ナフタレニルまたは1-ナフタレニルである。
構造II(b)のある一実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)ナフタレニル;ジ-(ハロ)ナフタレニル;トリ-(ハロ)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルコキシ)ナフタレニル;ジ-(アルコキシ)ナフタレニル;トリ-(アルコキシ)ナフタレニル;モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル;ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)ナフタレニル;ジ-(アルキル)ナフタレニル;トリ-(アルキル)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニルであり、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。詳しい一実施形態において、ハロはクロロである。
構造II(b)のさらに他の詳しい実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、2-アントラセニル、または6-キノリニルである。
構造II(b)の他の特定の実施形態において、R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシで任意により置換されているキノリニルまたはアントラセニルである。
上記に記載した構造II(b)の別の特定の一実施形態において、R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、およびR12'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシである。
構造II(b)の別の特定の一実施形態において、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、R8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシから選択される。
構造II(a)の別の特定の一実施形態において、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシから選択される。
構造II(b)のさらに他の詳しい実施形態において、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシから選択される。詳しい実施形態において、ハロはブロモである。他の詳しい実施形態において、アルコキシはメトキシである。
構造II(b)のさら他の詳しい実施形態において、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシから選択される。詳しい実施形態において、ハロはブロモである。他の詳しい実施形態において、アルコキシはメトキシである。
構造II(b)の一部の詳しい実施形態において、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシから選択される。より詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。
構造II(b)の他の一部の詳しい実施形態において、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシから選択され、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。より詳しい一実施形態において、ハロはブロモである。
構造II(b)のより詳しい一実施形態において、R9およびR11のそれぞれはハロであり、R10およびR12のそれぞれはヒドロキシである。別の詳しい一実施形態において、R9およびR11のそれぞれはハロであり、R10はヒドロキシである。なお別の詳しい一実施形態において、R9およびR11のそれぞれはブロモであり、R10およびR12のそれぞれはヒドロキシである。さらに別の詳しい一実施形態において、R9およびR11のそれぞれはブロモであり、R10はヒドロキシであり、R12は水素である。他の実施形態において、R9'およびR11'のそれぞれはハロであり、R10'およびR12'のそれぞれはヒドロキシである。なお他の詳しい実施形態において、R9'およびR11'のそれぞれはハロであり、R10'はヒドロキシである。別の特定の一実施形態において、R9'およびR11'のそれぞれはブロモであり、R10'およびR12'のそれぞれはヒドロキシである。なお別の特定の一実施形態において、R9'およびR11'のそれぞれはブロモであり、R10'はヒドロキシであり、R12'は水素である。他の詳しい実施形態において、R8およびR8'はそれぞれ水素である。
構造II(b)の一部の詳しい実施形態において、R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれはハロであり、R10、R10'、R12、およびR12'のそれぞれはヒドロキシである。他の詳しい実施形態において、R8およびR8'はそれぞれ水素である。
構造II(b)の他の詳しい実施形態において、R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれはハロであり、R10、およびR10'のそれぞれはヒドロキシである。他の詳しい実施形態において、R8およびR8'はそれぞれ水素である。
構造II(b)のさらにより詳しい実施形態において、R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれはブロモであり、R10、R10'、R12、およびR12'のそれぞれはヒドロキシである。他の詳しい実施形態において、R8およびR8'はそれぞれ水素である。
構造II(b)のさらにより詳しい実施形態において、R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれはブロモであり、R10およびR10'のそれぞれはヒドロキシであり、R12およびR12'のそれぞれは水素である。他の詳しい実施形態において、R8およびR8'はそれぞれ水素である。
構造II(b)のさらに他の詳しい実施形態において、R15、R15'、R16、およびR16'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである。別の詳しい一実施形態において、R15、R15'、R16、およびR16'は、それぞれ水素である。なお別の詳しい一実施形態において、R16およびR16'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素またはオキソである。
構造II(b)の他のより詳しい実施形態において、R15、R15'、R16、およびR16'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである。なお別の詳しい一実施形態において、R16およびR16'はそれぞれオキソである。このような実施形態において、R7およびR7'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、少なくとも1つのクロロまたはメチルで置換されているフェニル;1-ナフタレニル;2-ナフタレニル;6-キノリニル;または2-アントラセニルである。詳しい実施形態において、R8、R9、R10、R11、R12、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ、またはカルボキシであり、詳しい実施形態において、ハロはブロモである。一部の詳しい実施形態において、R9、R10、R11、R12、R9'、R10'、R11'、およびR12'がそれぞれ水素でない場合、R8およびR8'は、それぞれ水素である。
構造II(b)の実施形態に関して、リンカー部分である各XおよびX'は、ポリエチレングリコール(すなわち、(-CH2-O-CH2)n)に対して、スペーサーJおよびスペーサーJ'(例えば、DIDS(構造II(b)を有する化合物を参照されたい))をそれぞれ、コンジュゲートするのに用いることができる官能基である。一部の実施形態において、リンカーXおよびリンカーX'は、同じかまたは異なり、独立して、-NH-、-O-、-S-である。より詳しい一実施形態において、リンカーXおよびリンカーX'は、それぞれ-NH-である。
構造II(a)およびII(b)の一部の詳しい実施形態において、化合物はナトリウム塩である。
構造II(a)およびII(b)のさらにより詳しい実施形態において、化合物は以下の構造II(c)、II(d)、II(e)、またはII(f):
Figure 2011516499
Figure 2011516499
を有する。
一部の詳しい実施形態において、構造II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)はナトリウム塩である。
他の詳しい実施形態において、XおよびX'は、それぞれ-NH-、-O-、または-S-である。
詳しい実施形態において、XおよびX'が、それぞれ-NH-である場合、構造II(C)、II(D)、II(E)、またはII(F)は詳しい式:
Figure 2011516499
Figure 2011516499
を有する。
一部の詳しい実施形態において、構造II(C)、II(D)、II(E)、およびII(F)はナトリウム塩である。
式II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、II(C)、II(D)、II(E)、およびII(F)のいずれかの構造の一部の実施形態において、nは、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、1〜300、1〜550、1〜1000、1〜2500、10〜2500、10〜2000、50〜1000、250〜1000、または450〜1000のいずれかの整数である。構造II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII(C)〜(F)のより詳しい実施形態において、nは、50〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは、200〜300のいずれかの整数である。さらに別の詳しい一実施形態において、nは、450〜550のいずれかの整数である。なお別の詳しい一実施形態において、nは、900〜1000のいずれかの整数である。別の詳しい一実施形態において、nは0である。
いずれかの1つの式II(a)、II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)の構造、またはこれらのいずれかの部分構造(例えば、II(C)〜(F))を有するコンジュゲート化合物は、本明細書において二価グリシンヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物(または二価グリシンヒドラジド-PEGコンジュゲート)とも呼ばれる。
一部の詳しい実施形態において、二価グリシンヒドラジドPEGコンジュゲート化合物は、以下の構造の1つ:
Figure 2011516499
Figure 2011516499
Figure 2011516499
Figure 2011516499
[式中、
JおよびJ'は、それぞれ、独立して、本明細書に記載されるいずれかの1つのスペーサーJ1〜J29であり、
XおよびX'は、それぞれ独立して、-NH-、-O-、または-S-である]
を有し、または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、または立体異性体である。一部の実施形態において、JおよびJ'はそれぞれJ1(4,4'-ジイソチオシアノスチルベン-2,2'-ジスルホン酸(DIDS))である。他の詳しい実施形態において、XおよびX'は、それぞれ-NH-である。
化学定義
本明細書に挙げられている化学基は、指定の化学基に見いだされる炭素原子の全数を示す略記号の後に続く。例えば、C1〜C8アルキルは、全部で1〜8個の炭素原子を有する、以下に定義されるアルキル基を表し、C3〜C12シクロアルキルは、全部で3〜12個の炭素原子を有する、以下に定義されるシクロアルキル基を表す。略記号における炭素の全数は、記載の基の置換基に存在し得る炭素を含まない。先述のことに加えて、本明細書に使用されているように、他に指定される場合を除いて、以下の用語は、記載の意味を有する。
「アルキル」は、1〜18個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の非環式または環式不飽和または飽和脂肪族炭化水素を指し、「C1〜8アルキル」という用語は、アルキルと同じ意味を有するが、1〜8個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖状アルキルとしては、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシル等が挙げられ、飽和分枝状アルキルとしては、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ヘプチル、n-オクチル、イソペンチルおよび2-エチルヘキシル等が挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2シクロプロピル、-CH2シクロブチル、-CH2シクロペンチルおよび-CH2シクロヘキシル等が挙げられ、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。「単素環」とも称する環式アルキルとしては、デカリンおよびアダマンチルなどの二単素環および多単素環が挙げられる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子の間に少なくとも1つの二重または三重結合を含む(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称する)。代表的な直鎖状および分枝状アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニルおよび2,3-ジメチル-2-ブテニル等が挙げられる。代表的な直鎖状および分枝状アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニルおよび3-メチル-1ブチニル等が挙げられる。
本明細書に記載の化合物の文脈の範囲内において、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、単素環およびヘテロシクロアルキルは、他に指定される場合を除いて、本明細書に定義されているように、それぞれ非置換アルキルおよび置換アルキル、非置換アリールおよび置換アリール、非置換アリールアルキルおよび置換アリールアルキル、非置換複素環および置換複素環、非置換単素環および置換単素環、非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルを含むものと捉えられることが理解される。
本明細書に使用されているように、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環およびヘテロシクロアルキルの文脈における「置換基」という用語は、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環またはヘテロシクロアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が置換基で置き換えられていることを意味する。オキソ置換基(「=O」)の場合は、2個の水素原子が置き換えられている。本開示の文脈内で使用される「置換基」は、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、-NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)ORb、-NRaS(=O)2Rb、-ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-OCH2C(=O)NRaRb、-OC(=O)NRaRb、-SH、-SRa、-SORa、-S(=O)2NRaRb、-S(=O)2Ra、-SRaC(=O)NRaRb、-OS(=O)2Raおよび-S(=O)2ORa(-SO3Raとも記される)を含み、RaおよびRbは、同じかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。上記RaおよびRbの定義は、明細書全体を通じてこれらの置換基のあらゆる使用に適用される。
代表的な置換基としては、アルコキシ(すなわち、C1〜8アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシを含むアルキル-O-)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アシルオキシフェノキシ)、アシルオキシ(例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ)、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ(例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニル-フェニルチオ)、アミノ(例えば、アミノ、モノ-およびジ-C1〜C3アルキルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、C1〜C3アルカニルアミド、アシルアミノ、カルバムアミド、ウレイド、グアニジノ、ニトロおよびシアノ)が挙げられる(ただし、それらに限定されない)。さらに、いずれの置換基も、それに結合した1〜5個のさらなる置換基を有していてよい。
「アリール」は、フェニルもしくはナフチル(すなわちナフタレニル)(1-または2-ナフチル)またはアントラセニル(例えば2-アントラセニル)などの芳香族単素環式部分を指す。
「アリールアルキル」(例えばフェニルアルキル)は、-CH2-フェニル、-CH=CH-フェニルおよび-C(CH3)=CH-フェニル等の、少なくとも1つのアルキル水素原子がアリール部分で置き換えられたアルキルを指す。
「ヘテロアリール」は、単環式および二環系の両方を含めて、5から10員であり、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の炭素原子を含む芳香族複素環を指す。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロール、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル(6-キノリニル)、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルである。
「ヘテロアリールアルキル」は、-CH2ピリジニルおよび-CH2ピリミジニル等の、少なくとも1個のアルキル水素原子がヘテロアリール部分で置き換えられたアルキルを指す。
「複素環」(本明細書では「複素環」とも称する)は、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合された二環を含めて、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1から4個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄ヘテロ原子が任意により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子が任意により四級化されていてよい4から7員の単環式または7から10員の二環式複素環を指す。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合されていてよい。複素環は、本明細書に定義されているヘテロアリールを含む。したがって、複素環は、以上に列記したヘテロアリールに加えて、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニル等を含む。
任意により置換された複素環(ならびにヘテロアリール)の文脈で使用される「任意により置換された」という用語は、少なくとも1個の水素原子が置換基で置き換えられていることを指す。ケト置換基(「-C(=O)-」)の場合は、2個の水素原子が置き換えられている。置換されているときは、1つまたは複数の上記基が置換されている。本明細書の文脈の範囲内の「置換基」は、上記のものでもあり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環およびヘテロシクロアルキル、ならびに-NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)ORb、-NRaS(=O)2Rb、-ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-OCH2C(=O)NRaRb、-OC(=O)NRaRb、-SH、-SRa、-SORa、-S(=O)2NRaRb、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2Raおよび-S(=O)2ORaを含む。加えて、上記置換基は、該置換基が置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換複素環または置換ヘテロシクロアルキルになるように、1つまたは複数の上記置換基でさらに置換されていてよい。この文脈におけるRaおよびRbは、同じかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環(ヘテロアリールを含む)、置換複素環(置換ヘテロアリールを含む)、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであってよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、-CH2モルホリニル、-CH2-CH2ピペリジニル、-CH2アゼピネイル、-CH2ピペラジネイル、-CH2ピラニル、-CH2フラニルおよび-CH2ピロリジニル等の、少なくとも1個のアルキル水素原子が複素環で置き換えられたアルキルを指す。
「単環」(本明細書では「単環」とも称する)は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびシクロヘキセン等の、3〜7個の炭素原子を含む飽和または不飽和(ただし芳香族でない)炭素環を指す。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
置換アルキルの一例である「ハロアルキル」は、トリフルオロメチル等の、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置き換えられたアルキルを指す。
置換アリールの一例である「ハロアリール」は、4-フルオロフェニル等の、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置き換えられたアリールを指す。
「アルコキシ」は、メトキシおよびエトキシ等の、酸素ブリッジ(すなわち-O-アルキル)を介して結合されたアルキル部分を指す。
置換アルコキシの一例である「ハロアルコキシ」は、クロロメトキシなどの、少なくとも1個の水素原子がハロゲンで置き換えられたアルコキシ部分を指す。
「アルコキシジイル」は、-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-O-CH(CH3)CH2CH2-O-および-O-CH2C(CH3)2CH2-O-等など、2つの個別の酸素ブリッジ(すなわち-O-アルキル-O-)を介して結合されたアルキル部分を指す。
「アルカンジイル」は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-および-CH2C(CH3)2CH2-等などの、2個の水素原子が同じ炭素原子または異なる炭素原子から取られた二価アルキルを指す。
本明細書で用いられる「アルケニレン」は、一部の実施形態において炭素原子2個〜約20個および少なくとも1つの二重結合を有し、他の実施形態において炭素原子1〜12個を有する、直鎖、分枝、または環状の、一実施形態において直鎖または分枝の、二価脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる実施形態において、アルケニレン基は低級アルケニレンを含む。アルケニレン基に沿って、1つまたは複数の酸素、イオウ、または置換もしくは非置換の窒素原子が任意により挿入されていてよく、この場合、窒素の置換基はアルキルである。アルケニレン基は、それだけには限定されないが、-CH=CH-CH=CH-および-CH=CH-CH2-を含む。「低級アルケニレン」の語は、炭素2個〜6個を有するアルケニレン基を意味する。一部の実施形態において、アルケニレン基は、炭素原子3個〜4個のアルケニレンを含む低級アルケニレンである。
本明細書で用いられる「アルキニレン」は、一実施形態において炭素原子2個から約20個および少なくとも1つの三重結合を有し、別の一実施形態において炭素1個から12個を有する、直鎖、分枝、または環状の、一部の実施形態において直鎖または分枝の、二価脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる一実施形態において、アルキニレンは低級アルキニレンを含む。アルキニレン基に沿って、1つまたは複数の酸素、イオウ、または置換もしくは非置換の窒素原子が任意により挿入されていてよく、この場合、窒素の置換基はアルキルである。アルキニレン基は、それだけには限定されないが、-C≡C-C≡C-、-C≡C-、および-C≡C-CH2-を含む。「低級アルキニレン」の語は、炭素2個〜6個を有するアルキニレン基を意味する。一部の実施形態において、アルキニレン基は、炭素原子3個から4個のアルキニレンを含む低級アルキニレンである。
「チオアルキル」は、メチルチオおよびエチルチオ等の、硫黄ブリッジ(すなわち-S-アルキル)を介して結合されたアルキル部分を指す。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ等の、窒素ブリッジ(すなわち-N-アルキル)を介して結合された1つまたは2つのアルキル成分を指す。
「カルバメート」は、-RaOC(=O)NRaRbである。
「環式カルバメート」は、環の一部である任意のカルバメート部分を指す。
「アミジル」は-NRaRbである。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、-OH基を指す。
「スルフィドリル」または「チオ」は、-SHである。
「アミノ」は、-NH2基を指す。
「ニトロ」は、-NO2基を指す。
「イミノ」は、=NH基を指す。
「チオキソ」は、=S基を指す。
「シアノ」は、-C≡N基を指す。
「スルホンアミド」は、-S(=O)2 NH2を指す。
「イソシアネート」は、-N=C=O基を指す。
「イソチオシアネート」は、-N=C=S基を指す。
「アジド」は、-N=N-=N-基を指す。
「カルボキシ」は、-CO2H基(-C(=O)OHまたはCOOHでも示される)を指す。
「ヒドラジド」は、-C(=O)NRa-NRaRb基を指す。
「オキソ」は、=O基を指す。
ポリエチレンイミン(PEI)モノマーは3員環である。該分子の2つの「コーナー」は-CH2-結合であり、第3の「コーナー」は第2級アミン基である=NHである。
本明細書に記載される式I(a)、I(b)、I(c)〜I(j)、II(a)、II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)およびII((C)〜(F))の構造のいずれかにおける各-CH2-O-CH2-(ポリエチレングリコール(PEG)のモノマー単位を表す)は、計算分子量44ダルトンを有する。あらゆるこれらの式のnが1〜2500である場合、(-CH2-O-CH2-)nによって付与される推定分子量は、したがって約0.044kDa〜約110kDaであり;nが10〜2500である場合、(-CH2-O-CH2-)nによって付与される推定分子量は約0.44kDa〜約110kDaであり;nが10〜2000である場合、(-CH2-O-CH2-)nによって付与される推定分子量は0.44kDa〜約88kDaであり;nが50〜1000である場合、(-CH2-O-CH2-)nによって付与される推定分子量は2.2kDa〜約44kDaであり;nが250〜1000である場合、(-CH2-O-CH2-)nによって付与される推定分子量は約11kDa〜約44kDaであり;nが450〜1000である場合、(-CH2-O-CH2-)nによって付与される推定分子量は約20kDa〜約44kDaである。これらの任意の式のnが200〜300である場合、(-CH2-O-CH2-)nによって付与される推定分子量は、したがって約8.8kDa〜約13kDaであり;これらの任意の式のnが450〜550である場合、(-CH2-O-CH2-)nによって付与される推定分子量は、したがって約20kDa〜約24kDaであり;これらの任意の式のnが900〜1000である場合、(-CH2-O-CH2-)nによって付与される推定分子量は、したがって約40kDa〜約44kDaである。一部の詳しい実施形態において、(-CH2-O-CH2-)nによって付与される推定分子量は、0.2、3、6、10、20、40、または100kDaである。より特定の実施形態において、(-CH2-O-CH2-)nによって付与される推定分子量は、10、20、または40kDaである。
本明細書に記載の化合物を一般に遊離酸または遊離塩基として使用することができる。あるいは、該化合物を酸または塩基付加塩の形で使用することができる。遊離塩基アミノ化合物の酸付加塩を当該技術分野で良く知られる方法に従って調製することができ、有機酸および無機酸から形成することができる。好適な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる(ただし、それらに限定されない)。好適な無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる(ただし、それらに限定されない)。本明細書に記載の化合物の遊離酸化合物の塩基付加塩も当該技術分野で良く知られる方法によって調整することができ、有機塩基および無機塩基から形成することができる。好適な無機塩基としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウム等ならびに置換アンモニウム塩などの有機塩基の塩酸塩または他の塩が挙げられる(ただし、それらに限定されない)。したがって、構造I、I(a)および構造IIおよびII(a)ならびに任意およびすべての部分構造の化合物、ならびに本明細書に記載の具体的な化合物およびコンジュゲートの「製薬上許容される塩」という用語は、任意およびすべての製薬上好適な塩の形を包含することが意図される。
構造I、I(a)、IIおよびII(a)およびそれらの部分構造ならびにJおよびJ’は、アニオン種として示されることがある。例えば、該化合物は、スルホン酸(SO3 -)アニオンとして示され得る。該化合物は、等モル比のカチオンと存在することを当業者なら認識するであろう。例えば、本明細書に記載の化合物は、完全にプロトン化した形、またはナトリウム、カリウム、アンモニウムなどの塩の形、または上記の任意の無機塩基との組合せで存在することができる。1つを超えるアニオン種が示されるときは、各アニオン種は、プロトン化された種または塩の種として独立して存在することができる。いくつかの具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ナトリウム塩として存在する。
本明細書に記載の化合物コンジュゲートのプロドラッグも考えられる。プロドラッグは、当該プロドラッグが被験体に投与されると、本明細書に記載の構造I、(a)、IIもしくはII(a)ならびに部分構造のコンジュゲート化合物をインビボで放出する任意の共有結合した担体である。プロドラッグは、一般には、慣例の手法またはインビボプロセスによって、変性が開裂されるようにして官能基を変性させて、親化合物を得ることによって調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシまたはアミン基が、被験体に投与されると開裂されてヒドロキシまたはアミン基を形成する任意の基に結合した場合の本明細書に記載のコンジュゲート化合物を含む。したがって、プロドラッグの代表例としては、本明細書に記載の構造I、I(a)、IIまたはII(a)ならびにそれらの部分構造の化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体が挙げられる(ただし、それらに限定されない)。さらに、カルボン酸(-COOH)の場合は、メチルエステルおよびエチルエステル等のエステルを採用することができる。プロドラッグの化学は、当業者にとって慣例的であり、当業者によって日常的に実践されている。
プロドラッグは、典型的には、例えば血液での加水分解によって、インビボで迅速に変換されて、親化合物(すなわち、式IもしくはI(a)または部分式I(b)〜I(j)の化合物コンジュゲート、式IIもしくはII(a)または部分式II(b)、II(c)、II(d)、II(e)およびII(f)、ならびにII(C)〜(F)の化合物コンジュゲート)を与える。プロドラッグ化合物は、哺乳類の生体において、溶解性、組織相溶性または遅延放出の利点をしばしばもたらす(例えば、Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985)、pp. 7〜9、21〜24 (Elsevier, Amsterdam)参照)。プロドラッグの説明は、いずれも参照により本明細書に完全に組み込まれているHiguchi, T.,ら、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series、第14版およびBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に示されている。
立体異性体に関しては、構造I、I(a)、IIまたはII(a)および本明細書中に記載の部分構造のコンジュゲート化合物は、1つまたは複数のキラル中心を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物を含む任意の異性体の形で、かつ個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在することができる。加えて、構造I、I(a)、IIまたはII(a)ならびにその部分構造のコンジュゲート化合物は、オレフィン二重結合または幾何不斉の他の中心を含むことができ、特に他に指定する場合を除いて、EおよびZ幾何異性体(例えばシスまたはトランス)の両方を含む。同様に、すべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形、およびすべての互変異性体形も含まれることが意図される。互変異性体は、分子の1個の原子から同じ分子の別の原子への陽子の移動を指す。該化合物のすべての当該異性体形、ならびにそれらの混合物が含まれ、企図される。また、本明細書に記載の任意の化合物の結晶形の一部が多形体として存在することができ、それらも本開示に含まれ、企図される。加えて、該化合物のいくつかは、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。当該溶媒和物も同様に、本明細書に記載の化合物および組成物の範囲内に含められる。
化合物合成
概して、本明細書に記載の反応に使用される化合物を、商業的に入手可能な化学物質および/または化学文献に記載されている化合物から出発して、当業者に知られている有機合成技術に従って製造することができる。「商業的に入手可能な化学物質」を、Acros Organics(ペンシルバニア州Pittsburgh)、Aldrich Chemical(ウィスコンシン州Milwaukee、Sigma Chemical and Flukaを含む)、Apin Chemicals Ltd.(英国Milton Park)、Avocado Research(英国Lancashire)、BDH Inc.(カナダToronto)、Bionet(英国Cornwall)、Chemservice Inc.(ペンシルバニア州West Chester)、Crescent Chemical Co.(ニューヨーク州Hauppauge)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(ニューヨーク州Rochester)、Fisher Scientific Co.(ペンシルバニア州Pittsburgh)、Fisons Chemicals(英国Leicestershire)、Frontier Scientific(ユタ州Logan)、ICN Biomedicals, Inc.(カリフォルニア州Costa Mesa)、Key Organics(英国Cornwall)、Lancaster Synthesis(ニューハンプシャー州Windham)、Maybridge Chemical Co. Ltd.(英国Cornwall)、Parish Chemical Co.(ユタ州Orem)、Pfaltz & Bauer, Inc.(コネチカット州Waterbury)、Polyorganix(テキサス州Houston)、Pierce Chemical Co.(イリノイ州Rockford)、Riedel de Haen AG(ドイツHanover)、Spectrum Quality Product, Inc.(ニュージャージ州New Brunswick)、TCI America(オレゴン州Portland)、Trans World Chemicals, Inc.(メリーランド州Rockville)およびWako Chemicals USA, Inc.(バージニア州Richmond)を含む標準的な商業的供給源から得ることができる。
当業者に知られている方法を、様々な参考書およびデータベースを介して確認することができる。本明細書に記載の化合物および化合物コンジュゲートの製造に有用な反応物質の合成を詳述し、または該製造を説明する記事への参照を提供する好適な参考書および論文としては、例えば、「Synthetic Organic Chemistry」、John Wiley & Sons, Inc.、New York;S. R. Sandlerら、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、Academic Press、New York、1983;H. O. House、「Modern Synthetic Reactions」、第2版、W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park、Calif. 1972;T. L. Gilchrist、「Heterocyclic Chemistry」、第2版John Wiley & Sons、New York、1992;J. March、「Advanced Organic Chemistry:Reactions、Mechanisms and Structure」、第4版、Wiley-Interscience、New York、1992が挙げられる。本明細書に記載のコンジュゲート化合物の製造に有用な反応物質の合成を詳述し、または該製造を説明する記事への参照を提供するさらなる好適な参考書および論文としては、例えば、Fuhrhop, J. and Penzlin G.、「Organic Synthesis:Concepts, Methods, Starting Materials」、第2改訂増補版(1994)、John Wiley & Sons ISBN:3-527-29074-5;Hoffman, R.V.、「Organic Chemistry, An Intermediate Text」(1996)、Oxford University Press、ISBN 0-19-509618-5;Larock, R. C.、「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations」、第2版(1999)、Wiley-VCH、ISBN:0-471-19031-4;March, J.、「Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure」、第4版(1992)、John Wiley & Sons、ISBN:0-471-60180-2;Otera, J.(編集)、「Modern Carbonyl Chemistry」(2000) Wiley-VCH、ISBN:3-527-29871-1;Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN:0-471-93022-9;Quin, L.D.ら、"A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN:0-471-31824-8;Solomons, T. W. G.、「Organic Chemistry」、第7版(2000)、John Wiley & Sons、ISBN:0-471-19095-0;Stowell, J.C.、「Intermediate Organic Chemistry」第2版(1993)、Wiley-Interscience、ISBN:0-471-57456-2;「Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia」(1999)、John Wiley & Sons、ISBN:3-527-29645-X、第8巻;「Organic Reactions」(1942〜2000)、John Wiley & Sons、55巻超;ならびに「Chemistry of Functional Groups」、John Wiley & Sons、73巻が挙げられる。
特定の反応物質および類似反応物質を、たいていの公共図書館および大学図書館で利用可能である米国化学学会のChemical Abstract Serviceによって製造された既知の化学物質のインデックス、ならびにオンラインデータベースを通じて確認することもできる。既知であるが、カタログで商業的に入手できない化学物質を、標準的な化学物質供給会社(例えば以上に挙げられている会社)が特注合成サービスを提供する特注化学物質合成会社によって製造することができる。本明細書に記載のヒドラジド化合物およびコンジュゲート化合物の医薬としての塩の製造および選択のための参考文献は、P. H. Stahl & C G. Wermuth、「Handbook of Pharmaceutical Salts」、Verlag Helvetica Chimica Acta、Zurich、2002である。
マロン酸およびグリシンヒドラジド化合物を合成するための方法に関して、米国特許第7,414,037号、Muanprasatら、J. Gen. Physiol.、124巻、125〜37頁(2004年)、およびSonawaneら、FASEB J.、20巻、130〜132頁(2006年)も参照されたい。二価マロン酸ヒドラジド化合物の合成を記載するさらなる詳細は実施例1に提供される。
Figure 2011516499
一般に、反応スキーム1にしたがって、式IおよびI(a)のコンジュゲート化合物を調製することができる。反応スキーム1に関して、10mmolの反応物1を、10mmolのジエチルブロモマロネート(2)と合わせる。得られた反応混合物を、次いで、高温で約8時間撹拌する。冷却時、固体材料をろ過し、ヘキサンから再結晶させて式3の化合物を得る。エタノール中の3の溶液を、次いで、約10時間12mmolヒドラジン水和物で還流する。溶媒および過剰の試薬を、次いで、真空下で蒸留する。次いで、生成物をエタノールから再結晶させて式4の化合物を得る。式4の化合物を、次いで、エタノール中アルデヒド5と合わせ、次いで約3時間還流して所望の生成物6を得る。式6の化合物を、次いで、DMF中J(J1〜J29の任意のもの)と合わせて、スペーサー連結した化合物7を得る。次いで、化合物7を、式8のポリエチレングリコール部分にコンジュゲートして、式I(a)の化合物を得る。
当業者であれば、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6の任意の1つが、それぞれR1'、R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'と同じではない場合、式I(a)の化合物は、最初に式7の化合物を式8の化合物と1:1の比で反応させ、次いで得られた生成物を、式7の過剰の様々な化合物と反応させることによって調製することができることを理解するであろう。
あるいは、スペーサーJの第2の末端を、最初にポリエチレングリコール部分8に結合させてもよい。得られた化合物を、次いで、式6の化合物と反応させて、式I(a)の化合物を得ることができる。
当業者であれば、本明細書に記載するスペーサーJの原子価が、化合物の安定性を維持するように調節されることを容易に理解するであろう。例えば、I(a)がJにイソチオシアネートによって付着する場合(例えば、J1におけるように)、イソチオシアネートの窒素原子は安定性を維持するために水素を付加する。
Figure 2011516499
一般に、反応スキーム2にしたがって、式IIおよびII(a)の化合物を調製する。反応スキーム2に関して、化合物9および10を合わせて11を形成する。式11の化合物をエタノール中に溶解し、約10時間12mmolヒドラジン水和物で還流する。溶媒および過剰の試薬を、次いで、真空下で蒸留する。生成物をエタノールから再結晶させて式12の化合物を得る。式12の化合物を、次いで、エタノール中アルデヒド13と合わせ、次いで約3時間還流して式14の所望の生成物を得る。14をDMF中Jと処理して、化合物15を得る。次いで、式II(a)の化合物を、ポリエチレングリコール部分の15との反応によって得る。
反応スキーム1におけるのと同様、当業者であれば、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12の任意の1つが、それぞれR7'、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'と同じではない場合、式II(a)の化合物は、最初に式15の化合物を式8の化合物と1:1の比で反応させ、次いで得られた生成物を、式15の過剰の様々な化合物と反応させることによって調製することができることをやはり理解するであろう。
あるいは、スペーサーJの第2の末端を、最初にポリエチレングリコール部分8に結合させてもよい。得られた化合物を、次いで、式14の化合物と反応させて、式I(a)の化合物を得ることができる。
ヒドラジド-ポリエチレングリコール(PEG)コンジュゲートの調製は、当技術分野において実践され、本明細書に記載される方法にしたがって行うことができる。一価および二価PEGコンジュゲートは、塩基性触媒としてトリエチレンアミンの存在下、無水DMSO中、対応するビスアミノおよびモノアミノPEGを、MalH-DIDSなどのスペーサーJに付着している5倍モル過剰のマロン酸ヒドラジドまたはグリシンヒドラジド化合物と反応させることによって合成することができる。未反応の化合物を、アミノ官能基化したスカベンジャーによって除去し、PEGコンジュゲートを、制御された沈澱、ならびにゲルろ過、透析、イオン交換クロマトグラフィー、および調製用HPLCの組合せなど、当技術分野において慣用的に用いられる方法によって精製することができる。
二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物を特徴付け、用いるための方法
式IまたはIIいずれかの構造を有する二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物、ならびに本明細書に記載する式I(a)または部分式I(b)、I(c)〜I(j)の構造、または式IIの構造、または部分式II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII((C)-(F))を有する二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物は、CFTRの孔またはチャネルを阻止または妨害することができ、細胞の外側の細胞膜に位置するCFTRによるイオン輸送を阻害することができる。また、本明細書において、CFTRによるイオン輸送を阻害する方法も提供され、これは、外側の膜においてCFTRを有する細胞を、本明細書に記載するコンジュゲート化合物の任意の1つと、CFTRおよび化合物が相互作用するのに十分な条件下で、十分な時間にわたって接触させるステップを含む。
二価ヒドラジドコンジュゲート化合物は、in vitroで単離細胞と行って、CFTRによるイオン輸送を阻害するような方法によって同定および/または特徴付けてもよい。一部の実施形態において、これらの方法は、例えば、組織、体液、または培地に適応させた細胞株、または本明細書下記に詳しく記載するような他の生物学的起源から得た細胞を含む、本明細書に記載する生物学的試料を用いて行うことができる。外膜においてCFTRを有する細胞を、少なくとも1つの成分と接触させる方法は、化合物のCFTR活性に対するあらゆる効果が、本明細書に記載される方法および当技術分野において慣用的に実践されている方法にしたがって測定され得るように、化合物と細胞との相互作用を可能にする、当業者には馴染みのある、合わせること、混合すること、またはいくつかの他の方法において接触させることを意味する。CFTRによるイオン輸送を阻害するための、本明細書に記載される方法は、CFTRと化合物とが相互作用をするのを可能にするのに十分な条件下で、十分な時間にわたって行われると理解される。特定のアッセイのための条件には、当業者であれば馴染みがあり、かつ/または容易に決定することができる、温度、バッファー(塩、陽イオン、媒体を含む)、ならびに細胞および化合物の完全性を維持するの他の成分を含んでいる。当業者であれば、好適な対照が、本明細書に記載するin vitroの方法を行う場合に、デザインされ、含まれ得ることも容易に理解する。
治療上の利点を実現するための有効な濃度の決定など、コンジュゲート化合物を特徴付けるための方法は、本明細書に記載され、当業者によって慣用的に実践される技術および手順を用いて行うことができる。例示の方法は、それだけには限定されないが、CFTR阻害の蛍光の細胞ベースのアッセイ(例えば、Galiettaら、J. Physiol.、281巻、C1734〜C1742頁(2001年)を参照されたい)、短絡頂端部塩化物イオン電流測定およびパッチクランプ分析を含む(例えば、Muanprasatら、J. Gen. Physiol.、124巻、125〜37頁(2004年);Maら、J. Clin. Invest.、110巻、1651〜58頁(2002年)を参照されたい;また、例えばCarmeliet、Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg.、55巻、5〜26頁(1993年);Hamillら、Pflugers Arch.、391巻、85〜100頁(1981年)を参照されたい)。二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物を含む、二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物は、コレラの閉鎖された腸ループモデル、コレラの乳児マウスモデル、および消化管通過のin vivo画像化など、動物モデルにおいて分析することもできる(例えば、Takedaら、Infect. Immun.、19巻、752〜54頁(1978年)を参照されたい;また、例えば、Spiraら、Infect. Immun.、32巻、739〜747頁(1981年)を参照されたい)。
本明細書に記載されるように、式IまたはIIのいずれかの構造を有する二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物、ならびに本明細書に記載される式I(a)または部分式I(b)、I(c)〜I(j)の構造、または式II(a)または部分式II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII((C)〜(F))を有する二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物は、細胞においてCFTR活性を阻害(すなわち、CFTRチャネルまたは孔における塩化物イオンの輸送を、統計的に有意に、または生物学的に有意に、阻害、低下、低減、阻止)することができ、異常に増大したCFTR活性に起因し、または関連する疾患、障害、および症状を処置するのに用いられ得る。したがって、本明細書において、細胞(すなわち、CFTRを発現する細胞、および細胞膜においてCFTRによって形成されるチャネルまたは孔を有する細胞)の外膜においてCFTRを含む細胞(例えば、消化管細胞)を、本明細書に記載するコンジュゲート化合物の任意の1つまたは複数と、CFTRおよびコンジュゲート化合物が相互作用するのに十分な条件下で、十分な時間にわたって接触させるステップを含む、CFTRによるイオン輸送を阻害する方法が提供される。
一部の実施形態において、細胞をin vitroのアッセイにおいて接触させ、細胞を被験体から得てもよく、または生物学的試料から得てもよい。生物学的試料は、血液試料(それから血清または血漿が調製され、細胞が単離され得る)、生検材料、体液(例えば、肺洗浄液、腹水、粘膜の洗浄液、関節液)、骨髄、リンパ節、組織移植片、臓器培養物、または被験体もしくは生物学的起源からのあらゆる他の組織または細胞調製物であってよい。試料は、形態学的完全性または物理的状態が、例えば、切開、解離、溶解、分画化、均質化、生化学的もしくは化学的な抽出、粉砕、凍結乾燥、超音波処理、または対象もしくは生物学的起源に由来する試料を処理加工するためのあらゆる他の手段によって破壊されている、組織または細胞調製物をさらに意味することができる。被験体または生物学的起源は、ヒトもしくは非ヒトの動物、一次細胞培養(例えば、免疫細胞、ウイルスに感染した細胞)、または培養に適合された細胞株(それだけには限定されないが、染色体が組み込まれた、またはエピソーム組換えの核酸配列を含むことができる遺伝子操作された細胞株;不死化した、もしくは不死化可能な細胞株;体細胞ハイブリッド細胞株;分化した、もしくは分化可能な細胞株、形質転換した細胞株などを含む)であってよい。
二価ヒドラジド-PEG化合物を含む、本明細書に記載する二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物はCFTR阻害剤であり、CFTRが媒介する、または関連する症状、すなわち、イオン輸送におけるCFTR活性など、CFTRの活性に起因するあらゆる症状、障害、または疾患の治療に有用である。このような症状、障害、および疾患は、CFTR活性の阻害、例えば、CFTRイオン輸送の阻害により治療に適用できる。
一実施形態において、式IまたはIIのいずれかの構造を有する二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物、ならびに式I(a)もしくは部分式I(b)、I(c)〜I(j)の構造、または式II(a)の構造、または部分式II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII((C)〜(F))ならびに本明細書に記載される詳しい構造を有する二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物は、異常に増大した腸分泌に関連する症状、特に、分泌性下痢を含めた、急性に異常に増大した腸分泌の治療において用いられる。二価ヒドラジドコンジュゲート化合物を用いた治療に適用可能な下痢は、制限なく、コレラ毒素(コレラ菌)、大腸菌(特に、毒素原性(ETEC))、赤痢菌、サルモネラ、カンピロバクター、クロストリジウム・ディフィシル、寄生体(例えば、ジアルジア属、赤痢アメーバ、クリプトスポリジウム症、シクロスポラ)、または下痢ウイルス(例えば、ロタウイルス)を含めた様々な病原体または物質への曝露に起因し得る。CFTRによって媒介される腸分泌の増大に起因する分泌性下痢は、食中毒に関連する障害もしくは続発症、またはコレラ毒素、大腸菌毒素、サルモネラ毒素、カンピロバクター毒素、もしくは赤痢毒素などのエンテロトキシンを含めた毒素への曝露であってよい。
本明細書に記載するいずれかの1つまたは複数の二価ヒドラジドPEGコンジュゲートを投与することによって治療することができる他の分泌性下痢は、AIDSの続発症に関連する下痢、またはAIDSの続発症である下痢、プロテアーゼ阻害剤などの抗AIDS薬剤の効果に関連する状態である下痢、化学療法の化合物の投与である、またはそれに関連する下痢、炎症性消化管障害、例えば、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、憩室症などが含まれる。腸の炎症は、腸管の塩輸送の3つの主要なメディエーターの発現を変調し、経上皮のCl-分泌を増大すること、および上皮のNaCl吸収を阻害することの両方によって、潰瘍性大腸炎における下痢の一因となり得る(例えば、Lohiら、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.、283巻、G567〜75頁(2002年)を参照されたい)。
このように、CFTRイオン輸送を阻害するのに有効な量の、1つまたは複数の、式IまたはIIのいずれかの構造を有する二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物、ならびに式I(a)もしくは部分式I(b)、I(c)〜I(j)の構造、または式II(a)の構造、または部分式II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII((C)〜(F))、ならびに本明細書に記載される詳しい構造を有する二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物を投与することができ、したがって腸液分泌を低減することができる。このような実施形態において、少なくとも1つまたは複数のコンジュゲート化合物を、一般に、消化管の粘膜表面に投与し(例えば、経腸の経路によって、例えば、経口、小腸内、直腸内など)、または経口もしくは経鼻の孔の粘膜表面に、または(例えば、鼻孔間、頬内、舌下など)に投与する。
本明細書において、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)による異常に増大したイオン輸送に関連する疾患または障害を治療するための方法が提供され、該方法は、被験体に、あらゆる1つ(または複数)の、式IまたはIIのいずれかの構造を有する二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物、あるいは式I(a)または部分式I(b)、I(c)〜I(j)の構造、または式II(a)の構造、または部分式II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII((C)〜(F))、ならびに本明細書に記載する詳しい構造を有する二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物を投与するステップを含み、この場合、CFTRによるイオン輸送(特にクロライドイオン輸送)が阻害される。このような処置を必要とする被験体には、ヒトおよび非ヒトの動物が含まれる。治療することができる非ヒトの動物には、哺乳動物、例えば、非ヒトの霊長動物(例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど)、齧歯動物(例えば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレット、ウサギ)、ウサギ目、ブタ(例えば、ブタ、ミニブタ)、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、および他の家畜(domestic animal)、家畜(farm animal)、および動物園動物が含まれる。
医薬組成物
本明細書において、式IまたはI(a)または部分式I(b)、I(c)〜I(j)のいずれか1つの構造、あるいは式IIまたはII(a)の構造、または部分式II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII((C)〜(F))、あるいは本明細書に記載する詳しい構造を有する、二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物を含めた二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物を含む医薬組成物も提供される。化合物コンジュゲートは、治療において用いるために、医薬組成物中に調合されてよく、治療は、分泌性下痢など腸液分泌の増大によって顕在化する疾患または障害の予防的治療を含む。
製薬上の剤形において、本明細書に記載するあらゆる1つまたは複数の二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物(例えば、二価マロン酸ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物および二価グリシンヒドラジドPEGコンジュゲート化合物を含む、二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物)を、塩などの製薬上許容される誘導体の形態において投与してもよく、または単独で、もしくは他の製薬上活性な化合物との好適な会合において、および組合せにおいて用いてもよい。本明細書に記載する方法および賦形剤は例示にすぎず、決して限定的なものではない。
特定の対象の一実施形態において、いずれかの1つまたは複数の二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物(例えば、二価マロン酸ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物および二価グリシンヒドラジドPEGコンジュゲート化合物を含む、二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物)は、液分泌の低下をもたらすために被験体の消化管に送達されてよい。この実施形態に適する製剤には、消化管表面に、特に腸管表面に化合物の送達をもたらすあらゆる製剤が含まれる。
最適な投与量を、一般に、実験モデルおよび/または臨床試験を用いて決定してもよい。最適な投与量は、被験体の、ボディマス、体重、または血液容積によることができる。一般に、本明細書に記載する二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物などの本明細書に記載されるコンジュゲート化合物の量は、宿主の体重1kg当たり約0.01μgから約1000μgまでの投与量範囲中に含まれる。有効な治療をもたらすのに十分である最低の投与量の使用が、通常好ましい。被験体は、一般に、そのアッセイが当業者には馴染みがあり、本明細書に記載される、治療または予防される状態に適するアッセイを用いて治療効果に対してモニターされ得る。
それだけには限定されないが、腸液分泌、分泌性下痢、例えば、毒素誘発性の下痢;または腸管病原性感染症に関連し、または続発する分泌性下痢;旅行者下痢、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、AIDS、化学療法、および本明細書に記載される他の疾患または病状を含めた、異常なCFTR機能に関連する疾患または障害を治療するための組成物の投与量は、医薬技術分野の技術者によって理解されるパラメータにしたがって決定することができる。したがって、好適な投与量は、被験体の症状、すなわち、疾患の段階、および年齢、性別、および体重、および医薬技術分野の技術者によって考慮される他の因子に依存することができる。
医薬組成物は、医薬技術分野の技術者によって決定される治療すべき疾患または障害に好適なやり方で投与されてよい。好適な投与量ならびに投与の適切な期間および頻度は、患者の症状、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、ならびに投与の方法などの因子によって決定される。一般に、好適な投与量(または有効投与量)および治療レジメンは、治療上および/または予防上の利益(例えば、より頻繁な完全もしくは部分的な寛解、またはより長期の無病および/もしくは総生存、または症状の重症度の低減などの臨床成績の改善)をもたらすのに十分な量の(1つまたは複数の)組成物を提供する。脱水および/または電解質の不均衡のレベルの臨床評価を行って、コンジュゲート化合物の有効性のレベルを決定し、投与量または他の投与パラメータ(例えば、投与の頻度もしくは投与の経路)を調節すべきか否かを決定してもよい。
「治療する」および「治療」の語は両方とも、治療的治療および予防もしくは防止の手段を意味し、この場合、目的はこのような障害の、望ましくない生理学的変化、または障害、または重症度の拡大を防ぎ、または遅くし、または遅らせる(少なくする)ことである。本明細書で論じる、有益な、または望ましい臨床結果には、それだけには限定されないが、検出可能であっても、または検出できなくても、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の安定状態(すなわち悪化ではない)、疾患の進行の遅延または緩徐化、疾患状態の寛解または緩和、および寛解(部分的でも、もしくは全体的でも)が含まれる。「治療」は、被験体が治療を受けなかった場合に予想される生存に比べた場合、生存が延長することも意味し得る。治療を必要とする被験体には、すでに病状または障害を有する被験体、および症状もしくは障害を有する傾向のある、または発症する危険性のある被験体、および被験体の症状または障害を防止すべきものが含まれる。
医薬組成物は、無菌の水性または非水性の溶液、懸濁液、または乳剤であってよく、組成物は、生理学的に許容される賦形剤(製薬上許容されるまたは適切な賦形剤または担体)(すなわち、有効成分の活性を妨害しない非毒性の材料)をさらに含んでいる。このような組成物は、固体、液体、または気体(エアロゾル)の形態であってよい。あるいは、本明細書に記載される組成物は、凍結乾燥として調合されてもよく、または化合物は、当技術分野では知られている技術を用いてリポソーム内に封入されてもよい。医薬組成物は、生物学的に活性でも、または不活性でもよい他の成分も含んでもよい。このような成分には、それだけには限定されないが、バッファー(例えば、中性に緩衝化された食塩水、もしくはリン酸緩衝食塩水)、炭水化物(例えば、グルコース、マンノース、ショ糖、もしくはデキストラン)、マンニトール、タンパク質、ポリペプチドもしくはグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、EDTAもしくはグルタチオンなどのキレート化剤、安定化剤、色素、香味剤、および懸濁化剤、および/または保存剤が含まれる。
医薬組成物において用いるための当業者には知られているあらゆる適切な賦形剤または担体を、本明細書に記載する組成物において用いることができる。治療用に用いるための賦形剤はよく知られており、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro、第21版、Mack Pub. Co.、Easton、PA (2005年))に記載されている。一般に、賦形剤のタイプは、投与様式に応じて選択される。医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、くも膜下腔内、直腸内、膣内、眼内、結膜下、舌下、または非経口投与(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内、経骨(intrameatal)、もしくは尿道内の注射もしくは注入を含む)を含めた、あらゆる好適な投与様式に対して調合することができる。非経口投与では、担体が、水、食塩水、アルコール、脂肪、ロウ、またはバッファーを含むのが好ましい。経口投与では、あらゆる上記の賦形剤、または固体の賦形剤、または担体、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、グルコース、ショ糖、および/または炭酸マグネシウムを用いることができる。
医薬組成物(例えば、経口投与用または注射による送達用)は、液体の形態であってよい。液体の医薬組成物は、例えば、以下の1つまたは複数を含むことができる:無菌の希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液、好ましくは生理学的食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒として、もしくは媒体を懸濁させるのに寄与し得る不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶媒;抗細菌剤;抗酸化剤;キレート化剤;張性を調節するためのバッファーおよび薬剤;塩化ナトリウムもしくはデキストロース。非経口用の調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数用量バイアル中に封入されていてよい。生理学的食塩水の使用が好ましく、注射用の医薬組成物が無菌であるのが好ましい。
式IまたはIIいずれかの構造を有する二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物、ならびに式I(a)または部分式I(b)、I(c)〜I(j)の構造、または式II(a)の構造、または部分式II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII((C)〜(F))、ならびに本明細書に記載する詳しい構造を有する二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物のいずれか1つを含む組成物を、徐放または遅効に調合してもよい。このような組成物は、一般に、よく知られている技術を用いて調製することができ、例えば、経口、直腸内、もしくは皮下の埋込みによって、または所望の標的部位に埋め込むことによって投与することができる。徐放製剤は、担体のマトリックス中に分散された、および/または速度調節性の膜によって取り囲まれたリザーバー内に含まれているコンジュゲート化合物を含むことができる。このような製剤内で用いるための賦形剤は生体適合性であり、生分解性でもあってよく、製剤が有効成分を放出する比較的一定したレベルをもたらすのが好ましい。徐放製剤内に含まれる有効コンジュゲート化合物の量は、埋込みの部位、速度および予想される放出期間、ならびに治療または防止すべき症状の性質に依存する。
経口製剤に対して、本明細書に記載されるコンジュゲート化合物を単独で、または錠剤、散剤、顆粒剤、もしくはカプセル剤を作製するのに好適な添加剤と組み合わせて、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、もしくはバレイショデンプンなどの慣例的な添加剤と一緒に;デンプン、ゼラチン、天然の糖(例えば、グルコースもしくはβラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然および合成のゴム(例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、もしくはアルギン酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ロウ、結晶セルロース、セルロース誘導体、およびアラビアゴム)などの結合剤と一緒に;コーンスターチ、バレイショデンプンもしくはカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、またはザンタンゴムなどの崩壊剤と一緒に;タルク、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、または塩化ナトリウムなどの滑沢剤と一緒に;ならびに所望により、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、着色剤、および香味剤と一緒に用いることができる。コンジュゲート化合物は、胃内環境の低pHから化合物を保護するのに提供される緩衝化剤、および/または腸溶コーティングと調合してもよい。コンジュゲート化合物を、例えば、液体、固体、もしくは半固形製剤において、香味剤と一緒に、および/または腸溶コーティングと一緒に経口送達するために調合してもよい。
経口製剤をゼラチンカプセル剤として提供してもよく、ゼラチンカプセル剤は、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末の担体と一緒に有効化合物コンジュゲートを含むことができる。同様の担体および希釈剤を用いて、圧縮錠剤を作成することができる。錠剤およびカプセル剤を、ある期間にわたって有効成分の持続的な放出をもたらすための徐放製品として製造してもよい。圧縮錠剤を、あらゆる不快な味をマスクし、錠剤を大気から保護するために糖衣またはフィルムコーティングしてもよく、または消化管において選択的に崩壊するために腸コーティングしてもよい。経口投与用の液体剤形は、被験体による化合物の許容を増大するための着色剤および/または香味剤を含むことができる。
本明細書に記載される二価ヒドラジドポリマーコンジュゲート化合物を、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって、坐剤に作成することができる。本明細書に記載するコンジュゲート化合物を、坐剤によって直腸から投与することができる。坐剤は、体温では溶解するが室温では固化する、カカオ脂、カーボワックス、およびポリエチレングリコールなどのビヒクルを含むことができる。
本明細書に記載されるコンジュゲート化合物を、吸入によって投与するためのエアロゾル製剤において用いてもよい。化合物を、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧に許容される噴射剤中に調合することができる。
本明細書に記載されるいずれかの1つまたは複数の二価ヒドラジドコンジュゲート化合物を、局所的に投与(例えば、経皮投与によって)してもよい。局所製剤は、経皮パッチ剤、軟膏剤、パスタ剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤などの形態であってよい。局所製剤は、1つまたは複数の、浸透剤、増粘剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤を含むことができる。コンジュゲート化合物を経皮送達用に調合する場合、化合物を、浸透増強剤と、または浸透増強剤と用いるために調合してもよい。浸透増強剤は、化学的な浸透増強剤および物理的な浸透増強剤を含み、皮膚を通した化合物の送達を促進し、交換可能に「透過増強剤」と呼ばれることもある。物理的な浸透増強剤には、例えば、電気泳動技術、例えば、イオン泳動、超音波の使用(または「フォノフォレシス(phonophoresis)」)などが含まれる。化学浸透増強剤は、薬物の皮膚を通した浸透の増強を提供するために皮膚、特に角質層の浸透性を増大する、化合物の投与の前に、投与と一緒に、または投与の直後のいずれかに投与する薬剤である。さらなる化学浸透増強剤および物理浸透増強剤は、例えば、Transdermal Delivery of Drugs、A.F.Kydonieus (編集)1987年、CRL Press;Percutaneous Penetration Enhancers、Smithら編集、(CRC Press、1995年);Lenneruasら、J. Pharm. Pharmacol.、2002年、54巻(4)、499〜508頁;Karandeら、Pharm. Res.、2002年、19巻(5):655〜60頁;Vaddiら、J. Pharm. Sci.、2002年7月、91巻(7)、1639〜51頁;Venturaら、J. Drug Target、2001年9巻(5)、379〜93頁;Shokriら、Int. J. Pharm.、2001年、228巻(1〜2)、99〜107頁;Suzukiら、Biol. Pharm. Bull.、2001年、24巻(6):698〜700頁;Albertiら、J Control Release、2001年、71巻(3)、319〜27頁;Goldsteinら、Urology、2001年、57巻(2)、301〜5頁;Kiijavainenら、Eur. J. Pharm. Sci.、2000年、10巻(2)、97〜102頁;およびTenjarlaら、Int. J. Pharm.、1999年、192巻(2)、147〜58頁に記載されている。
二価コンジュゲート化合物を化学浸透増強剤と調合する場合、浸透増強剤は化合物との適合性に対して選択され、例えば、化合物を全身循環に送達するための、被験体の皮膚を通した化合物の送達を促進するのに十分な量で存在する。コンジュゲート化合物を、経粘膜または経皮パッチなどの薬物送達パッチ剤において提供してもよく、浸透増強剤と調合してもよい。パッチ剤は一般的に、化合物および他の製剤成分に対して不浸透性である支持層、支持層の片側と接触している、化合物の徐放(放出制御であってもよい)をもたらすマトリックス、ならびにマトリックスとして支持層の同じ側上にある粘着層を含んでいる。マトリックスを、投与経路に適するように選択することができ、例えば、ポリマー性またはヒドロゲルのマトリックスであってよい。
本明細書に記載される方法において用いるために、本明細書に記載される1つまたは複数の二価ヒドラジド化合物を、他のCFTR阻害性薬剤および化合物、または腸の塩化物チャネルを阻止する薬剤および化合物を含めた他の製薬上有効な薬剤または化合物と調合してもよい。
通常経口または注射用の投与量における、本明細書に記載される単位投与量のコンジュゲート化合物とのキットが提供される。このようなキットにおいて、単位投与量を含む容器の他に、対象の病理学的状態を治療する上での薬物の使用および付随する利点を記載する情報の容器挿入物がある。
別の一実施形態において、式IまたはIIいずれかの構造を有する二価ヒドラジド-ポリマーコンジュゲート化合物、ならびに式I(a)または部分式I(b)、I(c)〜I(j)の構造、または式II(a)の構造、または部分式II(b)、II(c)、II(d)、II(e)、およびII(f)、およびII((C)〜(F))、ならびに本明細書に記載する詳しい構造を有する二価ヒドラジド-PEGコンジュゲート化合物を生成するための製造方法が提供される。一実施形態において、製造方法は化合物の合成を含む。本明細書に記載される1つまたは複数の化合物の合成を、本明細書に記載される方法、および当技術分野において実践される方法にしたがって行うことができる。別の製造方法において、方法は、本明細書に開示される少なくとも1つの化合物を、製薬上許容される賦形剤と調合する(すなわち、合わせる、混合する)ステップを含む。これらの方法は、調合、ならびに/または各々の化合物および賦形剤の望ましい状態(すなわち、液体もしくは固体など)の維持を可能にする条件下で行われる。製造方法は、少なくとも1つの化合物を合成するステップと、化合物を少なくとも1つの製薬上適切な賦形剤と調合して医薬組成物を形成するステップと、調合した医薬組成物を好適な容器(すなわち、医薬組成物の貯蔵および/または分配に好適な容器)に分配するステップの1つまたは複数を含むことができる。
当業者であれば、本開示に鑑みて、他の実施形態および使用は明らかである。以下の実施例は、様々な実施形態の説明としてのみ提供するものであり、決して本発明を限定するものと解釈してはならない。
実施例１
MalH-PEGコンジュゲートの合成
化合物、MalH-DIDS(2-ナフタレニルアミノ-[(3,5-ジブロモ-2,4-ジヒドロキシフェニル)メチレン]ヒドラジド [[[4-[2-(4-イソチオシアネート-2-スルホフェニル)エテニル]-2-スルホフェニル]アミノ]チオキソメチル]ヒドラジドプロパン二酸、二ナトリウム塩)の合成:
DMF(5ml)中ジヒドラジド中間体4(上記反応スキーム1を参照されたい)(Sonawaneら、(2006年)上記)(5mmol)、および4,4'-ジイソチオシアネートスチルベン-2,2'-ジスルホン酸二ナトリウム塩水和物(15mmol)の混合物を4時間、還流した。冷却後、反応混合物を、EtOAc:EtOH(1:1)の溶液を撹拌しているところに滴下添加し、ろ過し、エタノールで洗浄し、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、淡黄色固体のMalH-DIDS(43％)を得た。
1Hおよび13C NMRスペクトルを、CDCl3またはDMSOを基準にして、400MHz Varian Spectrometerを用いて、CDCl3またはDMSO-d6中で得た。質量分析法を、WATERS LC/MSシステム(ALLIANCE HT 2790+ZQ、HPLC、WATERSモデル2690、Milford、MA)を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーを、EMシリカゲル(230〜400メッシュ)を用いて行い、薄層クロマトグラフィーを、MERKシリカゲル60 F254プレート(MERK、Darmstadt、Germany)上で行った。
MalH-DIDS化合物は、以下の性質を有していた:mp>300℃;1H NMR (DMSO-d6):δ4.98, 5.63(d,1H, J = 9.88, 8.51 Hz, COCH), 6.33-6.51 (m,1H, Ar-H), 6.71, 6.84 (m,1H, Ar-H), 7.03-7.37 (m, 4H, Ar-H & Ar-NH), 7.42-7.65 (m, 4H, Ar-H), 7.77-7.92 (m, 3H, Ar-H), 7.98-8.11m, 1H), 8.93(s, 1H), 9.13, 9.15, 9.21 (3つのs, 1H), 11.62, 11.70 (2つのs, 1H), 11.98, 12.00, 12.21 (s, 1H). 8.93〜12.21の間、および4.98、5.63のシグナルは全てD2O交換可能であった;MS (ES+) (m/z): C36H25Br2N7O9S4に対して計算された[M-1]-、987.71、実測値986.44。
二価MalH-PEG-MalHコンジュゲートおよび一価MalH-PEGコンジュゲートの両方を、対応するビスアミノおよびモノアミノPEGを、塩基性触媒としてのトリエチルアミンの存在下無水DMSO中5倍モル過量のMalH-DIDSと反応させることによって合成した。未反応のMalH-DIDSをアミノ官能化したスカベンジャーによって除去し、PEGコンジュゲートを、制御された沈降、ならびにゲルろ過、透析、イオン交換クロマトグラフィー、および調製用HPLCの組合せによって精製した。最高20kDaのビスアミノ-PEGは市販で入手でき、潜在的なCFTR二量体におけるCFTR孔間の距離に予想されるものよりもわずかに小さい、最高10nmの溶液長さをもたらした(例えば、Bairdら、Biochemistry.、42巻、12739〜12748頁(2003年)を参照されたい)。CFTR二量体における阻害剤結合性部位に潜在的にまたがる溶液長さのより大きい、大型のコンジュゲートを生成するために、末端ヒドロキシルを有する40kDaおよび108kDaの入手可能なPEGをメシレートに変換し、図1(C)に示すように、その後アジ化ナトリウムと反応させ、Staudinger還元を行った(例えば、Staudinger and Meyer, J.、Helv.Chim.Acta.、2巻、635〜646頁(1919年);ならびにPalら、Synth. Commun.、34巻、1317〜1323頁(2004年)を参照されたい)。
より詳しく述べると、ビスアミノPEGまたはモノアミノPEG(0.25、1、2、3、6、10、20kDa、SIGMA-ALDRICH、St.Louis、MOより購入;40kDaおよび100kDaを、以下に記載する通りに合成した)(各々0.5ml DMSO中20mg)、MalH-DIDS (5モル過剰、Sonawaneら、2007年)、ならびにトリエチルアミン(5倍モル過剰)を、1時間、室温でゆっくりと撹拌した。アミノ官能化したシリカゲル(10倍モル過剰)を加え、さらなる2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、スカベンジャーを1mlのDMSOで洗浄し、ろ液を合わせたものを50mlメタノールに撹拌しながら滴下添加した。沈澱した生成物をろ過し、メタノールで2回洗浄した。サイズ6kDaおよびそれより小さいPEGコンジュゲートを、陰イオン交換クロマトグラフィー(セファロース、GE)によって、NaCl勾配(0.5〜1M)の溶出でさらに精製した。サイズ10kDa、20kDa、40kDa、および100kDaのPEGコンジュゲートをPBSに対して一夜透析した。これら、より大きなPEGコンジュゲートを、ゲルろ過によって精製した(SEPHADEX G25)。
ビスアミノ-PEG(40kDaおよび100kDa):2〜5ml CH2Cl2中PEG(25μmol、40kDaおよび108kDa、Sigma)およびトリエチルアミン(14μl、100μmol)の混合物に、塩化メタンスルホニル(52mmol)を0℃で滴下添加し、室温で6時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し(50mM、2ml)、有機相を乾燥させた(MgSO4)。有機相を蒸発させ、40kDaおよび100kDaの1,w-ジメタンスルホニルポリオキシエチレンを得、これをDMSO 2ml中に溶解し、NaN3(13mg、0.2mmol)を加え、50℃で6時間撹拌した。冷却後、水(20ml)を加え、アジ化PEGをジクロロメタン中抽出し、蒸発させた。無水メタノール(3ml)中アジ化PEG(10μmol)およびトリフェニルホスフィン(8mg、30μmol)の混合物を1時間還流し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、ろ過し、次いで乾燥塩化水素ガスに曝露した。沈澱したビス-アミノPEGの塩酸塩をろ過した。溶液を一夜4℃で冷却し、沈澱した塩化水素塩を、カルボキシメチルCM-セファデックスC25の陽イオン交換クロマトグラフィーによって、10mM Tris pH9.0と0.1〜2M NaClの2L勾配で溶出してさらに精製した。
化合物の純度、および未反応のMalH-DIDSの不存在を、HPLC/MSによって確認し、PEGコンジュゲートを1H NMR、質量分析法、およびUV/可視分光法によって特徴付けた。1Hおよび13C NMRスペクトルを、CDCl3またはDMSOを基準にして、400MHz Varian Spectrometerを用いて、CDCl3またはDMSO-d6中で得た。質量分析法を、WATERS LC/MSシステム(ALLIANCE HT 2790+ZQ、HPLC、WATERSモデル2690、Milford、MA)上で行った。フラッシュクロマトグラフィーを、EMシリカゲル(230〜400メッシュ)上で行い、薄層クロマトグラフィーを、MERKシリカゲル60 F254プレート上で行った。
図2(A)は、PEGプロトンに対して顕著なピーク、およびy軸拡大後に見られる芳香族領域における比較的小さいピークを示す、MalH-PEG20kDa-MalHの代表的な1H NMRスペクトルを示す。同様のNMRスペクトルを他のMalH-PEGコンジュゲートに対して得た。一価コンジュゲートであるMalH-PEG750-OMe(MalH-PEGとも呼ぶ、0.75kDa)、およびMalH-PEG2kDa-OMe、および二価コンジュゲートMalH-PEG3kDa-MalHのマススペクトルを、図2(B)および2(C)に提供する。一価コンジュゲートを本明細書において、特定のコンジュゲートのPEGの分子量に対する参照を伴ってMalH-PEGとも呼ぶ(例えば、MalH-PEG、0.75kDa、およびMalH-PEG、2kDa)。二価コンジュゲートを、特定のコンジュゲートのPEGの分子量に対する参照を伴って、本明細書においてMalH-PEG-MalHとも呼ぶ。マススペクトルにより、予想される分子量が確認された。より高分子量のPEGコンジュゲートは、CH2-CH2-O=44Da/電荷の予想される特徴的なピーク間隔で、相当の多分散性を有していた。ビスアミノ-PEGは1H NMRによって確認され、2.90〜3.10ppmの範囲においてCH2-NH2に対する複数のピークをもたらし、13C NMRは約40ppmにC-NH2を示す(C-OHに対する約60ppmではなく)。
MalH-PEG0.1kDa-OH:収率49％;mp>300℃; 1H NMR (D2O):δ3.19〜4.44 (s, 8H, PEG-CH2), 4.72, 5.22 (d, m, 約1H, COCH), 7.60〜7.88 (m, Ar-H), MS (ES-) (m/z): C40H38Br2N8O11S4に対して計算された[M-2H]2-および[M-1]- 546.43および1094.86、実測値545, 546, 547 [M-2H]2-, 1091, 1093, 1095 [M-H]-。
MalH-PEG0.75kDa-OMe:収率18％; 1H NMR (D2O):δ2.85 (s, OCH3), 3.52 (s, PEG-CH2), 7.60-7.82 (m, Ar-H), MS (ES+) (m/z):C69H96Br2N8O25S4に対して計算された[[M]2-+Na+]/2, 896.31、実測値896 +/- 22, 44, 88, 176 (図. 2B)。
MalH-PEG2kDa-OMe:収率31％;1H NMR (D2O):δ2.69 (s, O-CH3), 3.21 (s, PEG-CH2), 7.57-7.90 (m, Ar-H), MS (ES+) (m/z):C121H200Br2N8O51S4に対して計算された[M-2H]2- 1433.0、実測値1432.8 +/- 22, 44, 88, 176 (図2B)。
MalH-PEG5kDa-OMe:収率53％;1H NMR (D2O):δ2.64 (s, O-CH3), 3.50 (s,PEG-CH2), 7.38-7.91 (m, Ar-H);コンジュゲーション比、MalH:PEG 1: 1.04 (UV/可視)。
MalH-PEG10kDa-OMe:収率62％; 1H NMR (D2O):δ2.58 (s, O-CH3), 3.49 (s, PEG-CH2), 7.55-8.07 (m, Ar-H);コンジュゲーション比、MalH:PEG 1: 1.08 (UV/可視)。
MalH-PEG20kDa-OMe:収率39％; 1H NMR (D2O):δ2.59 (s, O-CH3), 3.48 (s, PEG-CH2), 7.40-7.96 (m, Ar-H);コンジュゲーション比、MalH:PEG 1: 0.96 (UV/可視)。
MalH-PEG0.14kDa-MalH:収率29％; 1H NMR (D2O):δ3.21-3.60 (m, PEG-CH2), 3.62-3.71 (m, PEG-CH2), 7.27-7.82 (m, Ar-H), MS (ES+) (m/z):C78H70Br4N16O20S8に対して計算された[M-2H]2-および[[M-2H]2-3Na+]1062.82および1131.82、実測値1062.94および1130.88。
MalH-PEG3kDa-MalH:収率44％; 1H NMR (D2O):δ3.48 (s, PEG-CH2), 7.13-780 (m, Ar-H), MS (ES+) (m/z): C224H362Br4N16O93S8に対して計算された[[M-4H]4-+Na+]/4 1339.25、実測値1339(図2B)。
MalH-PEG6kDa-MalH:収率26％; 1H NMR (D2O):δ3.51 (s, PEG-CH2), 7.22-8.14 (m, Ar-H);コンジュゲーション比、MalH:PEG 2: 1.11 (UV/可視)。
MalH-PEG10kDa-MalH:収率23％;1H NMR (D2O):δ3.46 (s, PEG-CH2), 7.05-8.21 (m, Ar-H);コンジュゲーション比、MalH:PEG 2: 0.92 (UV/可視)。
MalH-PEG20kDa-MalH:収率55％;1H NMR (D2O):δ3.53 (s, PEG-CH2), 7.14-7.91 (m, Ar-H);コンジュゲーション比、MalH:PEG 2: 1.07 (UV/可視)。
MalH-PEG40kDa-MalH:収率27％;1H NMR (D2O):δ3.53 (s, PEG-CH2), 7.13-8.12 (m, Ar-H);コンジュゲーション比、MalH:PEG 2: 0.95 (UV/可視)。
MalH-PEG108kDa-MalH:収率58％;1H NMR (D2O):δ3.60 (s, PEG-CH2), 7.07-7.89 (m, Ar-H); コンジュゲーション比、MalH:PEG 2:1.08 (UV/可視)。
H2N-PEG40kDa-NH2:収率26％;1H NMR (D2O):δ2.91 (m, -CH2-N), 3.27 (t, O-CH2-C-N), 3.52 (s, PEG-CH2)。
H2N-PEG108kDa-NH2:収率38％;1H NMR (D2O):δ2.90 (m, -CH2-N), 3.31 (t, O-CH2-C-N), 3.51 (s, PEG-CH2)。
実施例２
二価MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害の改善
CFTR阻害の蛍光細胞ベースのアッセイ
MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害を、記載通りに(例えば、Galiettaら、J. Physiol.、281巻、C1734〜C1742頁(2001年)を参照されたい)、ヒト野生型CFTRおよび黄色蛍光タンパク質(YFP)ヨウ化物センサーを発現する二重にトランスフェクトした細胞を利用して、蛍光細胞ベースのアッセイによって測定した。野生型ヒトCFTRおよびYFP-H148Qを安定して発現するフィッシャー系ラット甲状腺(FRT)細胞を、記載通りに(例えば、Maら、J. Clin. Invest.、110巻、1651〜1658頁(2002年)を参照されたい)、96ウェル黒壁プレート上で培養した。96ウェルプレート中の細胞を3回洗浄し、次いで10μMフォルスコリン、20μMアピゲニン、および100μM IBMXを含有する活性化カクテルで15分間インキュベートすることにより、CFTRを活性化した。試験化合物を加えて5分後にヨウ化物流入アッセイを行い、アッセイにおいて細胞を、100mM内向きヨウ化物勾配に曝露した。ヨウ化物勾配を作成する2秒前および12秒後に、YFP蛍光を記録した。ヨウ化物流入の初速度を、ヨウ化物勾配後に蛍光が低下する時間経過から計算した。
細胞外ヨウ化物添加後のCFTR促進性ヨウ化物流入は、細胞質内YFP蛍光の消失をもたらす。図3(A)は、分子サイズ20kDaのコンジュゲートに対する代表的なオリジナルの蛍光データを示すものであり、二価(左パネル)対一価(右パネル)のコンジュゲートによる実質的に大きな阻害効力を示している。図3(B)は、一価および二価MalH-PEGコンジュゲートの各々に対する、初期の曲線の勾配から決定したCFTR阻害のパーセント値を示すものである。図3(C)は、単一部位阻害モデルに対する非線形の回帰によって決定したIC50値およびヒル係数を概要したものである。一価Ma1H-PEGに比べて著しく低いIC50値が、より大きなヒル係数で、二価MalH-PEG-MalH化合物に対して見られ、二価コンジュゲートによるCFTR阻害に対する協働的なメカニズムに対する証拠を提供しており、この証拠において、理論によって拘泥しようとするものではないが、この二価コンジュゲートにおける両方のMalH部分がCFTRと相互作用する。
短絡電流測定
短絡電流測定を行って、頂端膜表面の作用部位およびMalH-PEGコンジュゲートの相対的効力を検証し、CFTR阻害の動力学を決定した。FRT細胞(ヒト野生型CFTRを安定に発現する)を、記載通り(Sonowaneら、Gastroenterology、上述)>1000Ωcm2の抵抗まで表面積1cm2のSnapwellろ紙(Corning-Costar)上で培養した。ろ紙を、Easymount Chamber System (Physiologic Instruments、San Diego)上に搭載した。頂端膜Cl-電流を測定するために、側底のヘミチャンバー(hemichamber)は130mM NaCl、2.7mM KCl、1.5mM KH2PO4、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、10mM Na-HEPES、10mMグルコース(pH 7.3)を含んでいた。側底膜を、30分間アムホテリシンB(250μg/ml)で透過処理した。頂端溶液中、65mM NaClをグルコン酸ナトリウムによって置換し、CaCl2を2mMに増加させた。溶液を95％O2/5％CO2で通気し、37℃に維持した。DVC-1000電圧クランプ(World Precision Instruments)を用いて、Ag/AgCl電極および1M KClアガーブリッジを用いて電流を記録した。
図4(A)および4(B)は、それぞれ二価および一価のMalH-PEGによる、CFTR媒介性頂端膜塩化物電流の阻害に対する、代表的な短絡電流データを示すものである。コンジュゲートを、頂端細胞表面を浸す溶液のみに加えた。阻害は迅速であり、高濃度のコンジュゲートでは殆ど完全であった。図4(C)に示す通り、CFTR塩化物電流は、二価コンジュゲートの多くに対して<1μMのIC50値で阻害され、一価コンジュゲートではIC50値は概ね>10μMであり、図4(C)に示すように、一価コンジュゲートと二価コンジュゲートの間のIC50値において10倍を超える差があることを実証していた。各蛍光アッセイおよび短絡電流実験から得た正確なIC50値は、頂端膜電位における差、および蛍光アッセイにおける希釈効果など、アッセイ条件における差のため異なる。
実施例３
MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害のメカニズム
パッチクランプ分析
MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害のメカニズムを調べるために、全細胞パッチクランプ分析を完結した。分子サイズ20kDaの、一価コンジュゲートと二価コンジュゲートとを比べるために実験を行い、ここでIC50値は20倍を超えて異なっていた。阻害剤の不存在下、ならびに二価および一価のコンジュゲートに対してそれぞれ0.6μMおよび15μMのIC50値付近の濃度で、全細胞のCFTR塩化物電流を測定した。
パッチクランプ実験を、野生型CFTRを安定して発現するFRT細胞上、室温で行った。全細胞およびアウトサイドアウト配置を用いた。全細胞の実験に対して、ピペット溶液は(mMにおいて)、120mM CsC1、10mM TEA-Cl、0.5mM EGTA、1mM MgCl2、40mMマンニトール、10mM Cs-HEPES、および3mM MgATP(pH7.3)を含んでいた。アウトサイドアウトパッチに対して、ピペット溶液は(mMにおいて)、150mM N-メチル-D-グルカミン塩化物(NMDG-Cl)、2mM MgCl2、10mM EGTA、10mM Hepes、1mM ATP (pH7.3)を含んでいた。このピペット溶液に、タンパク質キナーゼAの触媒サブユニット125nMを添加した。全実験における水浴溶液は(mMにおいて)、150 NaCl、1 CaCl2、1 MgCl2、10グルコース、10マンニトール、10 Na-Hepes (pH7.4)であった。細胞膜を、EPC-7パッチクランプ増幅器(List Medical)を用いて特定の電圧でクランプした。データを、500Hz(全細胞)または200Hz(アウトサイドアウト)でフィルターにかけ、INSTRUTECH ITC-16 AD/DAインターフェースおよびPULSE (HEKA)ソフトウェアを用いて1000Hzでデジタル化した。阻害剤を細胞外灌流によって添加した。
図5(A)および5(B)は、図5(C)および5(D)に示した電流-電圧関係の平均での、代表的なトレースを示すものである。化合物は両方とも、CFTR電流の電圧依存性の阻害をもたらし、陽電流はより強く影響を受け、阻害剤の存在下、内側に整流された挙動を生成する(チャネル孔の閉塞に一致する)。二価コンジュゲートは、より顕著な電圧依存性を示した。MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害は、阻害剤を洗い流した後、可逆的であり、2〜4分でベースライン電流に戻った。
様々な膜電位でのCFTR電流のトレースは、MalH-PEGコンジュゲートによるブロックおよびブロック解除に関してゆっくりとした動態を表した。膜電圧を0mVの保持電圧から正電位または負電位に固定した場合、CFTR電流は、図5(E)に示す通り、それぞれ時間依存性の低下および上昇を示した。動態は、100〜200msの範囲の時定数で単一指数関数に良好にフィットし、MalH-レクチンコンジュゲートのそれと同等であったが(例えば、Sonawaneら、Gastroenterology、132巻、1234〜1244頁(2007年)を参照されたい)、GlyH-101に対するものよりも実質的に大きかった(8〜10 ms;例えば、Muanprasatら、J. Gen. Physiol.、124巻、125〜137頁(2004年)を参照されたい)。図5(F)に示す通り、時定数は電圧依存性を殆ど示さず、殆どの電位は、二価コンジュゲートに比べて一価コンジュゲートでは有意に大きかった。MalH-PEGコンジュゲートは孔閉塞のメカニズムによって作用するというさらなる証拠通り、細胞外Cl-を20mMに低下させると、MalH-PEG-MalHによる阻止が強力に低下した(図5(G)を参照されたい)。
電界に沿ったMalH結合性部位の距離をWoodhullの式(Woodhull, J.、Gen. Physiol.、61巻、687〜708頁(1973年)を参照されたい)で推定した。一価および二価の化合物両方に対して-1の原子価(z)値を仮定すると、細胞外表面に対して結合性部位で感知された膜電位のフラクションの計算値(δ)は、それぞれ0.21および0.33であった。二価化合物に対するzが-2である場合、δは0.17になる。
アウトサイドアウトのパッチクランプ測定を行って、MalH-PEGコンジュゲートによるCFTR阻害のメカニズムをさらに調べた。CFTRを活性化するために、ピペット(細胞内)溶液は、1mM ATPおよび5μg/mlタンパク質キナーゼA触媒サブユニットを含んでいた。図6(A)および6(B)は、二価および一価のMalH-PEGコンジュゲートの不存在下、および存在下、60mVで得られた単一チャネルCFTRチャネル活性の代表的な記録を示す。MalH-PEGコンジュゲートを細胞外側に加えると、チャネル開口の持続時間が大幅に短縮した。複数の実験からのデータを、図6(C)および6(D)に概要する。MalH-PEGコンジュゲートは、平均開口時間、および見かけのチャネル開口の可能性を有意に低減した。理論によって拘泥しようとするものではないが、おそらくますます多数の短時間のイントラバースト(intraburst)閉鎖のため、平均閉鎖時間は一価Ma1H-PEGにより有意に低減されたが、より詳しい分析は様々な実験パラメータを必要とする。単一チャネル振幅(I)における有意な低下(約10％)も観察された。これらの結果は、MalH-PEGコンジュゲートは、外部孔閉塞メカニズムによってCFTRを阻害するという結論を支持している。
実施例４
二価MalH-PEGコンジュゲートはコレラ毒素誘発性腸液分泌を阻害する
液分泌のin vitro細胞モデル
二価コンジュゲートの阻害効力を、非透過処理条件下、およびCl-勾配の不存在下、T84腸上皮細胞において調査した。アミロライドによる上皮ナトリウムチャネル(EnaC)阻害後、CFTRをフォルスコリンによって活性化し、次いでMalH-PEG-MalHを、頂端細胞表面を浸すチャンバーに加えた。図7(A)は、IC50値約1μMのT84細胞における、20kDa MalH-PEG20kDa-MalH(左)および40kDa MalH-PEG20kDa-MalH(右)によるフォルスコリンが刺激する短絡電流の阻害を示す。
コレラの閉鎖腸ループモデル
二価MalH-PEGコンジュゲートを、コレラの閉鎖腸ループマウスモデルにおけるその分泌抑制効力に関して試験した。閉鎖ループモデルでは、コレラ毒素に反応した空腸中間ループにおける液体の蓄積が定量される。これは十分確立された、技術的に単純な定量モデルであり、このモデルでは液体の分泌および吸収のメカニズムはそのままであるが、腸管輸送は存在しない(例えば、Oiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA.、99巻、3042〜3046頁(2002年)を参照されたい)。
空腸中間ループに、食塩水、または様々な濃度の試験化合物を含んだコレラ毒素のいずれかを注入し、6時間で腸液分泌を測定した。マウス(CDI系、28〜34g)に5％ショ糖を投与し、24時間後に麻酔した(2.5％アベルチン、腹腔内)。加熱パッドを用いて体温を36〜38℃に維持した。小さく腹部を切開した後、3つまたは4つの閉鎖された空腸中間ループ(長さ15〜20mm)を、縫合糸により単離した。ループに、100μlのPBSまたはコレラ毒素(1μg)含有PBS(試験化合物ありまたはなし)を注入した。腹壁切開を縫合糸で閉鎖し、マウスを麻酔から回復させた。6時間後マウスに再び麻酔し、腸ループを除去し、ループの長さおよび重量を測定して正味の液体の蓄積を定量した。アベルチンを過剰投与することによってマウスを屠殺した。プロトコールは全て、UCSF動物実験に対する委員会(Committee on Animal Research)によって認可されたものである。
図7(B)は、PBS注入ループにおける0.06g/cmの(100％阻害に対応する)、およびコレラ毒素注入ループに対する約0.22g/cmの(0％阻害に対応する)、ループの重量対長さ比を示すものである。分子サイズ2、10、20、および40kDaの二価MalH-CFTRコンジュゲートは、濃度依存的に、それぞれ約100、10、10、および100pmol/ループのIC50値でコレラ毒素誘発性液分泌を阻害した。PEG単独(右のバー)は、腸液の蓄積を阻害しなかった。
コレラの乳児マウスモデル
二価MalH-PEGコンジュゲートを、当該技術分野で認められているコレラの乳児マウスモデルにおけるその分泌抑制効力に対してやはり試験したが、この場合、生存が腸液の喪失に対するエンドポイントである(例えば、Sonawaneら、FASEB J.、20巻、130〜132頁(2006年);およびTakedaら、Infect. Immun.、19巻、752〜754頁(1978年)を参照されたい)。各々の体重2〜3g(日齢3〜4日)の、同じ(1匹または複数の)母親からの新生児Balb-Cマウスの同数に、PE-10チューブを用いて、Ma1H-PEG20kDa-Ma1H (500pmol)またはMa1H-PEG40kDa-Ma1H (500pmol)あり、またはなしで、50mM Tris、200mM NaCl、および0.08％Evans blue(pH7.5)を含む、体積50μL中コレラ毒素10μgを胃管栄養法で与えた。「対照」のマウスにはバッファー単独を胃管栄養法で与えた。胃/腸におけるエバンスブルーの局在によって、胃管栄養法の成功を確認した。記載通りに、マウスの生存を1時間ごとに評価した(例えば、Sonawaneら、Gastroenterology、132巻、1234〜1244頁(2007年)を参照されたい)。
図7(C)は、乳児マウスの生存試験を概略したものである。単回経口投与量のコレラ毒素を投与した3〜4日齢の乳児Balb-Cマウスは20時間までに概ね死亡し、>24時間を超えて「ビヒクル対照」(食塩水胃管栄養法のマウスにおいて)に死亡はなかった。コレラ毒素を投与したマウスの生存は、コレラ毒素と一緒に二価20kDaまたは40kDa MalH-PEG-MalHコンジュゲートを胃管栄養法で与えた場合、著しく改善された。
実施例５
一価ヒドラジド化合物のCFTR阻害活性
代表的なモノマーのヒドラジド化合物のCFTR阻害活性を、記載されている通りに測定した(米国特許出願公開第2005/023974号を参照されたい)。以下の表に示すのは、CFTR発現性FRT細胞上で短絡電流分析によって決定した、1μM〜20μM Ki(CFTR Cl-コンダクタンスの50％阻害をもたらした濃度)にCFTR阻害活性を示した代表的なグリシンヒドラジド化合物である。代表的なマロン酸ヒドラジド化合物のCFTR阻害活性は1μM〜10μM Kiであり、CFTR発現性FRT細胞上の短絡電流分析によって決定された(米国特許第7,414,037号、米国特許出願公開第2005/023974号を参照されたい)。
Figure 2011516499
本明細書において言及され、かつ/または出願データシートにおいて列挙された、上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許の出版物は、その全文が参照によって本明細書に援用される。
前述より、当業者であれば、詳しい実施形態が例示の目的で本明細書に記載されているが、様々な改変を行うことができることを理解するであろう。当業者であれば、ルーチンの実験だけを用いれば、本明細書に記載される詳しい実施形態に対する多くの同等物を理解し、または確認することができるであろう。そのような同等物は以下の特許請求の範囲によって包含されるものとされる。一般に、以下の特許請求の範囲において、用いられる用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲において開示される詳しい実施形態に制限するものと理解してはならず、それに対してそのような特許請求の範囲が権利を授けられる全範囲の同等物と一緒に可能な実施形態全てを含むと解釈すべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって制限されるものではない。

Claims (96)

  1. 以下の構造I:
    Figure 2011516499
     [式中、
    R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
    R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
    R13、R13'、R14、およびR14'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
    XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
    JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
    Aはポリマーサブユニットであり、
    nは0〜2,500の整数である]
    を有する化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
  2. Aが-CO2-O-CH2-であり、以下の構造I(a):
    Figure 2011516499
     [式中、
    R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
    R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
    R13、R13'、R14、およびR14'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
    XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
    JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
    nは、0〜2,500の整数である]
    を有する、請求項1に記載の化合物、または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
  3. R13、R13'、R14、およびR14'が、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
  4. R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、およびハロの1つまたは複数で置換されているフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
  5. R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシの1つもしくは複数で任意により置換されている1-ナフタレニルまたは2-ナフタレニル;アリールオキシ;モノ-ハロフェニル;ジ-ハロフェニル;モノ-アルキルフェニル;2-アントラセニル;または6-キノリニルである、請求項1または2に記載の化合物。
  6. R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)ナフタレニル;ジ-(ハロ)ナフタレニル;トリ-(ハロ)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルコキシ)ナフタレニル;ジ-(アルコキシ)ナフタレニル;トリ-(アルコキシ)ナフタレニル;モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル;ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)ナフタレニル;ジ-(アルキル)ナフタレニル;トリ-(アルキル)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニルである、請求項5に記載の化合物。
  7. R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)フェニル;ジ-(ハロ)フェニル;トリ-(ハロ)フェニル;2-ハロフェニル;4-ハロフェニル;2-4-ハロフェニル;モノ-(ヒドロキシ)フェニル;ジ-(ヒドロキシ)フェニル トリ-(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルコキシ)フェニル;ジ-(アルコキシ)フェニル;トリ-(アルコキシ)フェニル;モノ-(アリールオキシ)フェニル;ジ-(アリールオキシ)フェニル;モノ-(アルキル)フェニル;ジ-(アルキル)フェニル;トリ-(アルキル)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルである、請求項4に記載の化合物。
  8. R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、2-アントラセニル、または6-キノリニルである、請求項5に記載の化合物。
  9. R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシである、請求項1〜8のいずれか１項に記載の化合物。
  10. R2、R3、R4、R5、およびR6が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択される、請求項9に記載の化合物。
  11. R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択される、請求項9に記載の化合物。
  12. ハロがブロモである、請求項10または11に記載の化合物。
  13. R2、R3、R4、R5、およびR6が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項10に記載の化合物。
  14. R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項11に記載の化合物。
  15. R2、R3、R4、R5、およびR6が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項10に記載の化合物。
  16. R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項11に記載の化合物。
  17. ハロがブロモである、請求項13〜16のいずれか１項に記載の化合物。
  18. (a)R3およびR5のそれぞれがハロであり、R4およびR6のそれぞれがヒドロキシであるか、
    (b)R3およびR5のそれぞれがハロであり、R4はヒドロキシルであるか、
    (c)R3およびR5のそれぞれがブロモであり、R4およびR6のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
    (d)R3およびR5のそれぞれがブロモであり、R4はヒドロキシであり、R6は水素である、
    請求項9に記載の化合物。
  19. (a)R3'およびR5'のそれぞれがハロであり、R4'およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
    (b)R3'およびR5'のそれぞれがハロであり、R4'はヒドロキシルであるか、
    (c)R3'およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4'およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
    (d)R3'およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4'はヒドロキシであり、R6'は水素である、
    請求項9または18に記載の化合物。
  20. R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがハロであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれがヒドロキシである、請求項9に記載の化合物。
  21. R2およびR2'のそれぞれが水素である、請求項18〜20のいずれか１項に記載の化合物。
  22. (a)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがハロであり、R4およびR4'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
    (b)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
    (c)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4およびR4'のそれぞれがヒドロキシであり、R6およびR6'のそれぞれが水素である、
    請求項9に記載の化合物。
  23. R2およびR2'のそれぞれが水素である、請求項22に記載の化合物。
  24. XおよびX'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して-NH-、-O-、または-S-である、請求項1〜23のいずれか１項に記載の化合物。
  25. スペーサーJおよびスペーサーJ'がそれぞれ4,4'-ジイソチオシアノスチルベン-2,2'-ジスルホン酸(DIDS)であり、前記化合物が以下の構造I(b):
    Figure 2011516499
     [式中、
    R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
    R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
    R13、R13'、R14、およびR14'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
    XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
    nは、0〜2,500の整数である]
    を有する請求項2に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
  26. ナトリウム塩である、請求項25に記載の化合物。
  27. R13、R13'、R14、およびR14'が、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである、請求項25に記載の化合物。
  28. R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシの1つもしくは複数で任意により置換されている1-ナフタレニルまたは2-ナフタレニル;アリールオキシ;ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、またはハロの1つまたは複数で置換されているフェニル;モノ-ハロフェニル;ジ-ハロフェニル;モノ-アルキルフェニル;2-アントラセニル;または6-キノリニルである、請求項25〜27のいずれか１項に記載の化合物。
  29. R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、-2-4-ジクロロフェニル、または4-メチルフェニルである、請求項28に記載の化合物。
  30. R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)ナフタレニル;ジ-(ハロ)ナフタレニル;トリ-(ハロ)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルコキシ)ナフタレニル;ジ-(アルコキシ)ナフタレニル;トリ-(アルコキシ)ナフタレニル;モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル;ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)ナフタレニル;ジ-(アルキル)ナフタレニル;トリ-(アルキル)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニルである、請求項28に記載の化合物。
  31. R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)フェニル;ジ-(ハロ)フェニル;トリ-(ハロ)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)フェニル;ジ-(ヒドロキシ)フェニル トリ-(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルコキシ)フェニル;ジ-(アルコキシ)フェニル;トリ-(アルコキシ)フェニル;モノ-(アリールオキシ)フェニル;ジ-(アリールオキシ)フェニル;モノ-(アルキル)フェニル;ジ-(アルキル)フェニル;トリ-(アルキル)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルである、請求項28に記載の化合物。
  32. R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシである、請求項25〜31のいずれか１項に記載の化合物。
  33. R2、R3、R4、R5、およびR6が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは、1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択され、ハロがブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロである、請求項32に記載の化合物。
  34. R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは、1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択され、ハロがブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロである、請求項32に記載の化合物。
  35. R2、R3、R4、R5、およびR6が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項33に記載の化合物。
  36. R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項34に記載の化合物。
  37. R2、R3、R4、R5、およびR6が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項33に記載の化合物。
  38. R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項34に記載の化合物。
  39. ハロがブロモである、請求項32〜38のいずれか１項に記載の化合物。
  40. (a)R3およびR5のそれぞれがハロであり、R4およびR6のそれぞれがヒドロキシルであるか、
    (b)R3およびR5のそれぞれがハロであり、R4はヒドロキシルであるか、
    (c)R3およびR5のそれぞれがブロモであり、R4およびR6のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
    (d)R3およびR5のそれぞれがブロモであり、R4はヒドロキシであり、R6は水素である、
    請求項32に記載の化合物。
  41. (a)R3'およびR5'のそれぞれがハロであり、R4'およびR6'のそれぞれがヒドロキシであるか、
    (b)R3'およびR5'のそれぞれがハロであり、R4'はヒドロキシルであるか、
    (c)R3'およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4'およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
    (d)R3'およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4'はヒドロキシであり、R6'は水素である、
    請求項32または40に記載の化合物。
  42. (a)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがハロであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
    (b)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがハロであり、R4およびR4'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
    (c)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
    (d)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4およびR4'のそれぞれがヒドロキシであり、R6およびR6'のそれぞれが水素である、
    請求項32に記載の化合物。
  43. R2およびR2'がそれぞれ水素である、請求項40〜42のいずれか１項に記載の化合物。
  44. XおよびX'がそれぞれ同じかまたは異なり、独立して、-NH、-O-、または-S-である、請求項25〜43のいずれか１項に記載の化合物。
  45. XおよびX'のそれぞれが-NH-である、請求項44に記載の化合物。
  46. 以下の構造I(c)、I(d)、I(e)、またはI(f):
    Figure 2011516499
    Figure 2011516499
    の1つを有する、請求項25に記載の化合物。
  47. ナトリウム塩である、請求項46に記載の化合物。
  48. nが、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、または1〜1000の整数である、請求項1〜47のいずれか１項に記載の化合物。
  49. nが、50〜1000、200〜300、450〜550、または900〜1000の整数である、請求項1〜47のいずれか１項に記載の化合物。
  50. 以下の構造II:
    Figure 2011516499
     [式中、
    R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
    R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、およびR12'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
    R15、R15'、R16、およびR16'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
    XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
    JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
    Aはポリマーサブユニットであり、
    nは0〜2,500の整数である]
    を有する化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
  51. Aが-CH2-O-CH2-であり、以下の構造II(a)：
    Figure 2011516499
     [式中、
    R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
    R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、およびR12'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
    R15、R15'、R16、およびR16'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
    XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
    JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
    nは0〜2,500の整数である]
    を有する請求項50に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
  52. スペーサーJおよびスペーサーJ'がそれぞれ4,4'-ジイソチオシアノスチルベン-2,2'-ジスルホン酸(DIDS)であり、前記化合物が以下の構造II(b):
    Figure 2011516499
     を有する、請求項51に記載の化合物。
  53. R15、R15'、R16、およびR16'が、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
  54. R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、非置換のフェニル、またはフェニルがヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、またはハロの1つまたは複数で置換されている置換フェニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
  55. R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)フェニル;ジ-(ハロ)フェニル;トリ-(ハロ)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)フェニル;ジ-(ヒドロキシ)フェニル トリ-(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルコキシ)フェニル;ジ-(アルコキシ)フェニル;トリ-(アルコキシ)フェニル;モノ-(アリールオキシ)フェニル;ジ-(アリールオキシ)フェニル;モノ-(アルキル)フェニル;ジ-(アルキル)フェニル;トリ-(アルキル)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルである、請求項54に記載の化合物。
  56. ハロがクロロである、請求項31または55に記載の化合物。
  57. R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、フェニルがメチルまたはクロロで置換されている置換フェニルである、請求項54に記載の化合物。
  58. R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシの1つまたは複数で任意により置換されているキノリニルまたはアントラセニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
  59. R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、アリール、アリールオキシ、もしくはC1-8アルコキシの1つもしくは複数で任意により置換されている2-ナフタレニルまたは1-ナフタレニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
  60. R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)ナフタレニル;ジ-(ハロ)ナフタレニル;トリ-(ハロ)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルコキシ)ナフタレニル;ジ-(アルコキシ)ナフタレニル;トリ-(アルコキシ)ナフタレニル;モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル;ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)ナフタレニル;ジ-(アルキル)ナフタレニル;トリ-(アルキル)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニルである、請求項59に記載の化合物。
  61. R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、2-アントラセニル、または6-キノリニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
  62. R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニルまたは1-ナフタレニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
  63. R8、R9、R10、R11、R12、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
  64. R8、R9、R10、R11、およびR12が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択される、請求項63に記載の化合物。
  65. R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択される、請求項63に記載の化合物。
  66. R8、R9、R10、R11、およびR12が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項64に記載の化合物。
  67. R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項65に記載の化合物。
  68. R8、R9、R10、R11、およびR12が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項64に記載の化合物。
  69. R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項65に記載の化合物。
  70. ハロがブロモである、請求項63〜69のいずれか１項に記載の化合物。
  71. (a)R9およびR11のそれぞれがハロであり、R10およびR12のそれぞれがヒドロキシルであるか、
    (b)R9およびR11のそれぞれがハロであり、R10がヒドロキシルであるか、
    (c)R9およびR11のそれぞれがブロモであり、R10およびR12のそれぞれがヒドロキシであるか、または
    (d)R9およびR11のそれぞれがブロモであり、R10がヒドロキシであり、R12が水素である、
    請求項63に記載の化合物。
  72. (a)R9'およびR11'のそれぞれがハロであり、R10'およびR12'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
    (b)R9'およびR11'のそれぞれがハロであり、R10'がヒドロキシルであるか、
    (c)R9'およびR11'のそれぞれがブロモであり、R10'およびR12'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
    (d)R9'およびR11'のそれぞれがブロモであり、R10'がヒドロキシであり、R12'が水素である、
    請求項63または71に記載の化合物。
  73. (a)R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれがハロであり、R10、R10'、R12、およびR12'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
    (b)R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれがハロであり、R10およびR10'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
    (c)R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれがブロモであり、R10、R10'、R12、およびR12'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
    (d)R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれがブロモであり、R10およびR10'のそれぞれがヒドロキシであり、R12およびR12'のそれぞれが水素である、
    請求項63に記載の化合物。
  74. R8およびR8'がそれぞれ水素である、請求項71〜73のいずれか１項に記載の化合物。
  75. XおよびX'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、-NH-、-O-、または-S-である、請求項50〜74のいずれか１項に記載の化合物。
  76. XおよびX'がそれぞれ-NH-である、請求項75に記載の化合物。
  77. ナトリウム塩である、請求項52に記載の化合物。
  78. 以下の構造II(c)、II(d)、II(e)、またはII(f):
    Figure 2011516499
    Figure 2011516499
    [式中、
    XおよびX'は、それぞれ独立して、-NH-、-O-、または-S-である]
    の1つを有する、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
  79. XおよびX'のそれぞれが-NH-である、請求項78に記載の化合物。
  80. ナトリウム塩である、請求項78に記載の化合物。
  81. nが、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、1〜1000、または50〜1000の整数である、請求項50〜80のいずれか１項に記載の化合物。
  82. nが、200〜300、450〜550、または900〜1000の整数である、請求項81に記載の化合物。
  83. 請求項1〜82のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上許容される賦形剤を含む組成物。
  84. 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送の異常な増大を伴う疾患または障害の治療方法であって、被験体に請求項83に記載の組成物を投与するステップを含み、CFTRによるイオン輸送が阻害される、上記方法。
  85. 疾患または障害が腸液分泌の異常な増大である、請求項84に記載の方法。
  86. 疾患または障害が分泌性下痢である、請求項84に記載の方法。
  87. 分泌性下痢が腸病原体によって引き起こされる、請求項86に記載の方法。
  88. 腸病原体が、コレラ菌(Vibrio cholerae)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、大腸菌(Escherichia coil)、赤痢菌(Shigella)、サルモネラ(Salmonella)、ロタウイルス(rotavirus)、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、およびクリプトスポリジウム(Cryptosporidium)である、請求項87に記載の方法。
  89. 分泌性下痢がエンテロトキシンによって誘発される、請求項86に記載の方法。
  90. エンテロトキシンが、コレラ毒素、大腸菌毒素、サルモネラ毒素、カンピロバクター毒素、または赤痢毒素である、請求項89に記載の方法。
  91. 分泌性下痢が、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、AIDS、化学療法、または腸管病原菌感染症の続発症である、請求項86に記載の方法。
  92. 被験体がヒトまたは非ヒト動物である、請求項84に記載の方法。
  93. 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送を阻害する方法であって、(a) CFTRを含む細胞と、(b)請求項1〜82のいずれか１項に記載の化合物とを、CFTRと該化合物が相互作用するのに十分な条件下で、十分な時間にわたって接触させ、それによってCFTRによるイオン輸送を阻害するステップを含む、上記方法。
  94. 被験体に製薬上許容される賦形剤および請求項1〜82のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、分泌性下痢を治療する方法。
  95. 被験体がヒトまたは非ヒト動物である、請求項94に記載の方法。
  96. 腸液分泌の異常な増大または分泌性下痢を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項1〜82のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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