JP4344235B2 - タキソール増強剤化合物 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
関連出願
本出願は、2001年7月10日に提出された米国仮出願第60/304,252号、および2002年3月6日に提出された米国仮出願第60/361,946号の利益を主張する。これらの２つの出願の全教示は、参照により本明細書に取り込まれる。
発明の背景
癌を罹患している患者の治療において腫瘍学者により使用される多くの新規薬物が現在入手可能である。しばしば、腫瘍は同一の薬物が個々におよび連続して投与される場合よりも、患者に抗癌剤が組み合わせて投与された場合の治療により反応する。このアプローチの１つの利点は、腫瘍細胞が多形態の作用を有する薬剤で同時に攻撃されるために、抗癌剤がしばしば相乗的に作用することである。したがって、これらの薬物を組み合わせて投与することにより、腫瘍サイズにおけるより迅速な減少を達成することが、しばしば可能である。組み合わせ化学療法のもう１つの利点は、腫瘍が完全に根絶される傾向がより強く、患者を治療するために使用されている抗癌剤に対する耐性を発現させる傾向がより弱いことである。
組み合わせ化学療法の１つの重大な限定は、個々に投与された場合でさえ、抗癌剤が一般にひどい副作用を有することである。例えば、周知の抗癌剤であるタキソールは、好中球減少症(neutroperia)、ニューロパシー、粘液症(mucositis)、貧血、血小板減少症、徐脈、下痢および悪心を引き起こす。残念ながら、抗癌剤の毒性は、薬物が組み合わせて投与される場合に、一般に付加される。結果として、特定の型の抗癌剤は、一般に組み合わされない。同時に投与されるこれらの抗癌剤の組み合わされた毒性副作用は、組み合わせて使用されうる量に重大な限定を生じうる。しばしば、所望の相乗効果を達成するのに十分な組み合わせ療法を使用することは、不可能である。したがって、所望でない副作用をさらに増加させること無く抗癌剤の所望の腫瘍攻撃特性を増強しうる薬剤に対する緊急の必要性がある。
発明の要旨
特定のビス[チオ−ヒドラジドアミド]化合物がタキソールの抗癌活性を有意に増強することが現在見出されている。例えば、化合物(1)は、ヌードマウスに誘導されたヒト乳房腫瘍細胞株MDA-435由来の腫瘍を治療するために、タキソール(パクリタキセル)と組み合わせて使用された。腫瘍容積は、5mg/kgのタキソールおよび25mg/kgの化合物(1)を投与したマウスにおいて、5mg/kgのタキソールを投与したのみのマウスまたは50mg/kgの化合物(1)を投与したのみのマウスよりも治療24日後で約５倍小さかった（実施例13）。これらの結果は、図１にグラフにより示される。化合物(1)の構造は、以下に示される。
これらのビス[チオ−ヒドラジドアミド]化合物が最少の毒性副作用を有することもまた見出されている。例えば、タキソールおよび化合物(1)で治療されたマウスは、治療期間にわたり体重損失をほとんど示さなかった（図２参照）。これらの結果に基づいて、タキソールの抗癌活性を増強する新規化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、および癌を罹患している被験体の治療方法が、本明細書に開示されている。
本発明の１つの態様は、構造式(I)：
により表される化合物である。
Ｙは、共有結合、フェニレン基、または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基である。さらに、Ｙは、結合される両方の＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換または非置換の芳香族基である。好ましくは、Ｙは、共有結合または−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−である。
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アリール基または置換アリール基であり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基である。
Ｒ５〜Ｒ６は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基である。
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、脂肪族基または置換脂肪族基であり、あるいはＲ７は−Ｈであり、かつＲ８は置換または非置換のアリール基であり、あるいはＲ７およびＲ８は一緒になってＣ2〜Ｃ6置換または非置換のアルキレン基である。
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｓである。
１つの局面において、構造式(I)により表される化合物においてＲ１およびＲ２は、Ｙが−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−である場合、共にフェニルではなく、Ｒ３およびＲ４は共にフェニルであり、Ｒ５〜Ｒ８は全て−Ｈである。
本発明の別の態様は、薬学的に許容されうる担体または希釈剤および構造式(I)により表される化合物を含有する医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は、化合物の有効濃度を含有する。
本発明のさらに別の態様は、癌を罹患している被験体を治療する方法である。この方法は、タキソールまたはタキソールアナログの有効量および構造式(I)により表される化合物の有効量を被験体に投与することを含む。
開示された化合物は、タキソールおよびタキソールアナログの抗癌活性を増加させる。さらに、これらの化合物は、最少の毒性副作用を有する。結果として、開示された化合物と組み合わせて用いられる場合、タキソールの最も高い許容用量に近い場合であってさえ、タキソールおよびそのアナログの効果を増加することが可能である。したがって、本発明の化合物との組み合わせ療法は、タキソールで治療されている癌を罹患している患者に臨床結果の改善を提供することが予期される。開示された化合物をタキソールと同時投与することにより、より高い用量のタキソールで以前達成されたのと同じ治療効果を達成し、それにより副作用を減少し、患者の生活の質を改善することもまた可能である。
本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、異なる視点を通じて添付図面(類似の基準特徴は添付図面における同じ部分に帰する)に例示されるように、以下の本発明の好ましい態様のより詳細な説明から明らかであろう。図面は、縮尺でかく必要はなく、代わりに本発明の原理の説明を強調する。
発明の詳細な説明
第１の好ましい態様において、構造式(I)のＹは、結合されている両方の＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって置換または非置換のアリーレン基であり、化合物は、構造式(II):
により表される。
構造式(II)のＲ１〜Ｒ６は、構造式(I)に記載されたものである。Ａｒは、 置換または非置換のアリーレン基である。好ましくは、Ａｒは、窒素含有ヘテロアリーレン基である。例を以下に示す:
環Ａは、置換または非置換である。
第２の好ましい態様において、構造式(I)のＹは、共有結合、または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基である。Ｒ７およびＲ８は、構造式(I)に記載されたものである。好ましくは、Ｙは、共有結合、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、trans-（ＣＨ＝ＣＨ）−、cis-（ＣＨ＝ＣＨ）−、−（ＣＣ）−または1,4-フェニレン基である。さらにより好ましくは、Ｙは、共有結合または−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−である。
第３の好ましい態様において、構造式(I)のＹは共有結合または−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−であり、本発明の化合物は、構造式(III):
により表される。Ｒ１〜Ｒ８は、構造式(I)に記載されたものである。Ｙ’は、共有結合または−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−である。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は共にメチルであり;Ｒ７およびＲ８は一緒になってプロピレンまたはブチレンであり;あるいはＲ７は−Ｈであり、およびＲ８は低級アルキル（好ましくはメチル）、チエニル、フェニル、ベンジル、またはアミノである。
より好ましい態様において、構造式(III)のＲ５〜Ｒ８は−Ｈであり、化合物は、構造式(IV):
により表される。構造式(IV)のＲ１〜Ｒ４は、構造式(I)で記載されたものである。Ｙ''は、共有結合または−ＣＨ２−である。
構造式(IV)で表される化合物の第１の例において、Ｒ３およびＲ４は、共に置換または非置換の脂肪族基、好ましくは共に置換または非置換の低級アルキル基、より好ましくは共にメチル基またはエチルである。構造式(IV)のＲ３およびＲ４が共に置換または非置換の脂肪族基である場合、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは共に置換または非置換のアリール基(例えば、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換のフェニル基、あるいは少なくとも１つの脂肪族基以外の置換基を有するフェニル基)である。
構造式(IV)で表される化合物の第２の例において、Ｒ３およびＲ４は、共に置換または非置換のヘテロアリール基である。構造式(IV)のＲ３およびＲ４が共に置換または非置換のヘテロアリール基である場合、ＲｌおよびＲ２は、好ましくは共に、1)置換または非置換のフェニル基;あるいは2)置換または非置換のヘテロアリール基である。
構造式(IV)で表される化合物の第３の例において、Ｒ３およびＲ４は共に置換または非置換のフェニル基(例えば、少なくとも１つの脂肪族基以外の基で置換されたフェニル基)である。構造式(IV)のＲ３およびＲ４が共に置換または非置換のフェニル基である場合、ＲｌおよびＲ２は、好ましくは共に、1)置換または非置換のフェニル基;あるいは2)置換または非置換のヘテロアリール基である。
構造式(IV)で表される化合物の第４の例において、Ｒ１およびＲ２は共に置換または非置換のアリール基(例えば、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換のフェニル基、あるいは少なくとも１つの脂肪族基以外の基で置換されたフェニル基)である。より好ましくは、Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり、変数の残りは上記のものである。
第４の好ましい態様において、本発明の化合物は、構造式(III)（式中、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つは、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、または少なくとも１つの脂肪族基以外の基で置換されたフェニル基である）により表される。好ましくは、Ｒ５〜Ｒ８は全て−Ｈである。
以下は、構造式(IV)により表される化合物の特定の例である：Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にo-ＣＨ３−フェニルである；Ｒ１およびＲ２は共にo-ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４はフェニルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にエチルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にn-プロピルである；Ｒ１およびＲ２は共にp-シアノフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にp-ニトロフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2,5-ジメトキシフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にn-ブチルである；Ｒ１およびＲ２は共にp-クロロフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に3-ニトロフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである;Ｒ１およびＲ２は共に3-シアノフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に3-フルオロフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2-フラニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にフェニルである;Ｒ１およびＲ２は共に2-メトキシフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に3-メトキシフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2,3-ジメトキシフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2-メトキシ-5-クロロフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にエチルである;Ｒ１およびＲ２は共に2,5-ジフルオロフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2,5-ジクロロフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2,5-ジメチルフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2-メトキシ-5-クロロフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に3,6-ジメトキシフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共に2-エチルフェニルである；Ｒ１およびＲ２は共に2-メチル-5-ピリジルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；あるいはＲ１はフェニルであり；Ｒ２は2,5-ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４は共にメチルである。
第５の好ましい態様において、構造式(I)のＹは、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−であり、Ｒ５およびＲ６は共に−Ｈである。Ｙが共有結合または−ＣＲ７Ｒ８−であり、Ｒ５およびＲ６が共に−Ｈである場合、本発明の化合物は構造式(V):
により表される。Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、構造式(I)に記載されたものであり、Ｙ'は、共有結合または−ＣＲ７Ｒ８−である。Ｒ７およびＲ８は同じであるかまたは異なっている。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は共にメチルである；Ｒ７およびＲ８は一緒になってプロピレンまたはブチレンである；あるいはＲ７は−Ｈであり、およびＲ８は低級アルキル(好ましくはメチル)、チエニル、フェニルまたはベンジルである。
構造式(V)で表される化合物の１つの例において、Ｒ１およびＲ２は共にアリールまたは置換アリール基であり、ならびにＲ３およびＲ４は共に低級アルキル基または置換低級アルキル基である；好ましくは、Ｒ１およびＲ２は共にアリールまたは置換アリール基であり、Ｒ３およびＲ４は共にメチルまたはエチルであり、Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８は−Ｈまたはメチルである。構造式(V)で表される化合物の別の例において、Ｒ１およびＲ２は共にフェニルまたは置換フェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチル、エチル、フェニル、またはチエニルである。Ｒ１およびＲ２が共にフェニルまたは置換フェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４が共にメチル、エチル、フェニル、またはチエニルである場合、好ましくはＲ７およびＲ８は一緒になってプロピレンまたはブチレンである。構造式(V)により表される化合物のさらに別の例において、Ｙ’は共有結合または−ＣＲ７Ｒ８−であり；Ｒ１およびＲ２は共に置換または非置換のアリール基であり；Ｒ３およびＲ４は共に−Ｈ、メチルまたはエチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８は−Ｈまたはメチルである。
以下は、構造式(V)により表される化合物の詳細な例である：Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はエチルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にフェニルであり、ならびにＲ７およびＲ８は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2-チエニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にフェニルであり、ならびにＲ７およびＲ８は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に4-シアノフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はベンジルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はエチルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にエチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はn-ブチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2,5-ジメトキシフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はiso-プロピルである；Ｒ１およびＲ２は共に3-ニトロフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に4-クロロフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８は3-チエニルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；ならびにＲ７およびＲ８は一緒になって、プロピレンである；Ｒ１およびＲ２は共に2,3-ジメトキシフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2-クロロ-5-メトキシフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2,5-ジフルオロフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2,5-ジクロロフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2,6-ジメトキシフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2,5-ジメチルフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2,5-ジメトキシフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にエチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである、ならびにＲ１およびＲ２は共に2,5-ジエトキシフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである。
第６の好ましい態様において、構造式(I)のＹは、共有結合または−ＣＨ２−である。Ｙが共有結合または−ＣＨ２−である場合、本発明の化合物は構造式(VI)：
により表される。構造式(VI)のＲ１〜Ｒ６は、構造式(I)に記載されたものである。Ｒ５およびＲ６は同じであるかまたは異なっている。Ｙ''は、共有結合または−ＣＨ２−である。
構造式(VI)で表される化合物の１つの例において、Ｒ５およびＲ６は共に低級アルキル基(好ましくはメチル)またはフェニル基である。Ｒ５およびＲ６が共に低級アルキル基またはフェニル基である場合、ＲｌおよびＲ２は好ましくは共にフェニルまたは置換フェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は好ましくは共に低級アルキル基である。
以下は、本発明の化合物のより詳細な例である：ＲｌおよびＲ２は共にフェニルであり、Ｒ３およびＲ４は共にフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は共にメチルであり、ならびにＲ７およびＲ８は共に−Ｈである；ＲｌおよびＲ２は共にフェニルであり、Ｒ３およびＲ４は共にフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は共にn-ヘキシルであり、ならびにＲ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり、Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり、Ｒ５およびＲ６は共にメチルであり、ならびにＲ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり、Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり、Ｒ５およびＲ６は共にメチルであり、Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にフェニルであり、Ｒ３およびＲ４は共に−Ｈであり、Ｒ５およびＲ６は共にフェニルであり、Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８はメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に4-クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり、Ｒ５およびＲ６は共にメチルであり、ならびにＲ７およびＲ８は共に−Ｈである。
構造式(I)〜(VI)において、Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なっており；および／またはＲ３およびＲ４は同じかまたは異なっている。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じであり、ならびにＲ３およびＲ４は同じである。
「直鎖ヒドロカルビル基」は、任意に連結基で置換された１つ以上(好ましくは１つ)のメチレン基を有するアルキレン基、すなわち、−（ＣＨ２）Ｘ−である。xは、正の整数(例えば、1〜約10)、好ましくは1〜約6、より好ましくは1または2である。「連結基」は、直鎖ヒドロカルビル中でメチレンを置換する官能基のことを言う。適切な連結基の例としては、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−）、アルケン、アルキン、フェニレン、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）、またはアミン［−Ｎ（Ｒａ）］−（式中Ｒａは以下で規定されている）が挙げられる。好ましい連結基は、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−（式中Ｒ７およびＲ８は上記で規定されている）である。アルキレン基およびヒドロカルバリル基に対する好ましい置換基は、本明細書に記載される反応を実質的に妨げないものである。Ｒ７およびＲ８は、好ましくはアルキレンまたはヒドロカルビル基に対する置換基である。
脂肪族基は、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含む直鎖、分枝または環状の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝の脂肪族基は1〜約20個、好ましくは1〜約10個の炭素原子を有し、環状脂肪族基は3〜約10個、好ましくは3〜約8個の炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチル、あるいは3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。C1〜C20の直鎖もしくは分枝のアルキル基またはC3〜C8の環状アルキル基もまた、「低級アルキル」基と呼ばれる。
芳香族基としては、フェニル、ナフチル、アントラシルなどの炭素環式芳香族基、ならびにイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジ、ピラニル、ピラゾリル、ピロイル、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリルおよびテトラゾールなどのヘテロアリール基が挙げられる。
芳香族基としてはまた、炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合されている融合多環式芳香族環系が挙げられる。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが挙げられる。
「アリーレン」という用語は、分子の残りに２つの他の結合により接続されているアリール基をいう。例として、1,4-フェニレン基の構造が、以下に示される:
アリーレン基に対する置換基は、アリール基について以下に記載されたものである。
非芳香族複素環式環は、環中に窒素、酸素または硫黄などの１つ以上のヘテロ原子を含む非芳香族炭素環式環である。環は、５、６、７または８員環であり得る。例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびチアゾリジニルが挙げられる。
「低級アルコキシ」、「低級アシル」、「(低級アルコキシ)メチル」および「(低級アルキル)チオメチル」という用語は、それぞれ-O-(低級アルキル)、-C(O)-(低級アルキル)、-CH2-O-(低級アルキル)および-CH2-S-(低級アルキル)を意味する。「置換低級アルコキシ」および「置換低級アシル」という用語は、それぞれ-O-(置換低級アルキル)および-C(O)-(置換低級アルキル)を意味する。
脂肪族基、非芳香族複素環式基上の適切な置換基。ベンジルまたはアリール基(炭素環式およびヘテロアリール)はタキソールおよびそのアナログの抗癌活性を増強する開示された化合物の能力を実質的に妨げないものである。置換基のない化合物と比較して置換基を有する化合物において約50％より多く増強が減少する場合、置換基は抗癌活性を増強する開示された化合物の能力を実質的に妨げる。適切な置換基の例としては、
が挙げられる。Ra〜Rdはそれぞれ独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基、好ましくは、アルキル、ベンジル、またはアリール基である。さらに、-NRaRdはまた、一緒になって置換または非置換の非芳香族複素環式基を形成しうる。非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基はまた、置換基として脂肪族または置換脂肪族基を有しうる。置換脂肪族基はまた、置換基として非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリールを有しうる。置換脂肪族、非芳香族複素環式基、置換アリールまたは置換ベンジル基は、１つより多くの置換基を有しうる。
本発明に含まれるものはまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容されうる塩である。本発明の化合物は、十分に酸性基、十分に塩基性基、または両方の官能基を所有し、したがって、任意の多数の無機塩基、ならびに無機および有機酸と反応して塩を形成しうる。酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならびにp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニル-スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。かかる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオン酸塩、ヘキシン-1,6-ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
塩基付加塩としては、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基に由来するものが挙げられる。したがって、本発明の塩を調製するのに有用なかかる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
「パクリタキセル」とも呼ばれるタキソールは、微小管形成を阻害することにより作用する周知の抗癌剤である。タキソテレ(taxotere)を含むタキソールの多くのアナログが公知であり、その構造は、図４に示される。タキソテレは「ドセタキソール(Docetaxol)」とも呼ばれる。他のタキソールアナログの構造は、図５〜２５に示される。これらの化合物は、共通の構造特徴として基本タキサン(taxane)骨格を有し、微小管を安定化させることによりG2〜M期で細胞を停止する能力を有することもまた示されている。したがって、広い種々の置換基が、生物学的活性に不利な影響を与えることなくタキサン骨格を修飾しうることが図５〜２５から明らかである。タキソールアナログのシクロヘキサン環のうち０個、１個または両方が、示された位置で二重結合を有しうることもまた明らかである。明瞭にする目的のために、基本タキサン骨格を以下の構造式(VII)：
に示す。
構造式(VII)により表されるタキサン骨格において、シクロヘキサン環から二重結合は省略されている。基本タキサン骨格は、図５〜２５ならびに以下の構造式(VIII)および(IX)に示されるように、１個または両方のシクロヘキサン環に０または1個の二重結合を含みうることが理解される。タキソールアナログ間で構造変化が一般に生じる部位を示すために、多数の原子がまた構造式(VII)から省略されている。例えば、タキサン骨格における単に酸素原子での置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシまたは他の酸素保有置換基がその部位で一般に見出されることを示す。微小管形成を増大し、かつ安定化させる能力を失うことなく、タキサン骨格上のこれらおよび他の置換がまたなされうることが理解される。したがって、用語「タキソールアナログ」は、本明細書において、基本タキソール骨格を有し、微小管の解離(diassembly)を促進する化合物を意味すると規定される。
典型的には、本明細書に使用されるタキソールアナログは、構造式(VIII)または(IX)：
により表される。
R10は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR19、-NHR19または-OR19である。
R11は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
R12は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH2-O-(低級アルキル)-S-CH2-O-(低級アルキル)である。
R13は-H、-CH3、またはR14と一緒になって-CH2-である。
R14は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH2-O-P(O)(OH)2、-O-CH2-O-(低級アルキル)、-O-CH2-S-(低級アルキル)またはR20と一緒になって二重結合である。
R15は、-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-OC(O)-O(低級アルキル)、-OC(O)-O(置換低級アルキル)、-OC(O)-NH(低級アルキル)または-OC(O)-NH(置換低級アルキル)である。
R16はフェニルまたは置換フェニルである。
R17は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換、低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルである。
R18は-H、-CH3または、R17ならびにR17およびR18が結合された炭素原子と一緒になって、5もしくは6員非芳香族複素環式環である。
R19は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基である。
R20は-Hまたはハロゲンである。
R21は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである。
好ましくは、構造式(VIII)および(IX)における変数は、以下のように規定される：R10はフェニル、tert-ブトキシ、-S-CH2-CH-(CH3)2、-S-CH(CH3)3、-S-(CH2)3CH3、-O-CH(CH3)3、-NH-CH(CH3)3、-CH=C(CH3)2またはパラ-クロロフェニルであり；R11はフェニル、(CH3)2CHCH2-、-2-フラニル、シクロプロピルまたはパラ-トルイルであり；R12は-H、-OH、CH3CO-または-(CH2)2-N-モルホリノであり；R13はメチルであり、またはR13およびR14は一緒になって-CH2-であり；
R14は-H、-CH2SCH3または-CH2-O-P(O)(OH)2であり；R15はCH3CO-であり；
R16はフェニルであり；R17は-H、またはR17およびR18は一緒になって-O-CO-O-であり；
R18は-Hであり；R20は-Hまたは-Fであり；ならびにR21は-H、-C(O)-CHBr-(CH2)13-CH3または-C(O)-(CH2)14-CH3；-C(O)-CH2-CH(OH)-COOH、-C(O)-CH2-O-C(O)-CH2CH(NH2)-CONH2、-C(O)-CH2-O--CH2CH2OCH3または-C(O)-O-C(O)-CH2CH3である。
タキソールアナログはまた、ポリアクリルアミドなどの薬学的に許容されうるポリマーに結合されているか、それから張り出しうる。この型のポリマーの１つの例は、図２６に示される。「タキソールアナログ」という用語は、本明細書で使用される場合、かかるポリマーを含む。
開示された化合物は、タキソールおよびタキソールアナログの抗癌活性のエンハンサーである。化合物と組み合わせて投与した場合に単独で投与した場合よりもタキソールおよびタキソールアナログの活性がより大きい場合、化合物はタキソールまたはタキソールの抗癌活性を増強する。活性の増加の程度は、投与される化合物の量に依存する。したがって、本発明の化合物は、癌を罹患している被験体を治療するために、タキソールまたはタキソールアナログと組み合わせて使用されうる。例として、大腸癌、膵臓癌、黒色腫、腎臓癌、肉腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、膀胱癌および子宮頸癌が挙げられる。
「被験体」は、哺乳動物、好ましくは、ヒトであるが、獣医学治療の必要な動物、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもありうる。
タキソールおよびタキソールアナログの抗癌活性の増強を達成するために、本発明の化合物の有効量ならびにタキソールまたはタキソールのアナログの有効量が、被験体に投与される。タキソールまたはタキソールのアナログに関して、「有効量」は、抗癌効果が通常達成される量である。本発明の化合物に関して、「有効量」は、タキソールまたはタキソールアナログが単独で投与された場合と比較して、化合物がタキソールまたはタキソールアナログと同時に投与される場合に、より大きな抗癌効果が達成される量である。化合物およびタキソール（またはタキソールアナログ）は、同じ医薬組成物の一部として、または代替的には別々の医薬組成物として被験体に同時投与されうる。別々の医薬組成物として投与される場合、本発明の化合物およびタキソール（またはタキソールアナログ）は、同時にまたは化合物の増強効果が保持される場合異なる時間に投与されうる。
被験体に投与される化合物およびタキソール（またはタキソールアナログ）の量は、疾患または状態の型および重篤度、ならびに一般的な健康、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性などの被験体の特徴に依存する。それはまた、癌の程度、重篤度および型に依存する。当業者は、これらおよび他の因子に依存して、適切な投薬を決定しうる。タキソールおよびタキソールアナログの有効な投薬は周知であり、典型的には１日当たり約1mg/mm2〜１日当たり約1000mg/mm2、好ましくは１日当たり約10mg/mm2〜１日当たり約500mg/mm2の範囲である。本発明の化合物の有効量は、典型的には１日当たり約1mg/mm2〜１日当たり約10g/mm2、好ましくは１日当たり10mg/mm2〜約5g/mm2の範囲である。
開示された化合物は、任意の適切な経路（例えば、カプセル、懸濁液もしくは錠剤中で経口で、または非経口投与によるものが挙げられる）により投与される。非経口投与としては、例えば、筋内、静脈内、皮下または腹腔内注射によるなどの全身性投与が挙げられうる。化合物はまた、治療される癌の型に依存して、経口的に（例えば、食事）、局所的に、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内、経口吸入または鼻腔内滴下）により、または直腸により投与されうる。経口または非経口投与が、好ましい投与形態である。本発明の化合物について上記したように、タキソールおよびタキソールアナログの適切な投与経路は当該分野で周知であり、非経口投与によるものが挙げられる。タキソールおよびそのアナログの適切な投与経路は周知であり、とりわけ非経口および経口投与が挙げられる。
開示された化合物は、癌の治療のために医薬組成物の一部として許容されうる医薬担体と共に被験体に投与されうる。投与される化合物の製剤は、選択された投与経路にしたがって変化する（例えば、溶液、乳濁液、カプセル）。適切な医薬担体は、化合物と相互作用しない不活性成分を含みうる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに記載されるものなどの標準的な医薬製剤技術が使用されうる。非経口投与のための適切な医薬担体としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌食塩水（約0.9％mg/mlのベンジルアルコール含有する食塩水）、リン酸緩衝食塩水、ハンクス溶液、乳酸加リンガー液などが挙げられる。組成物を（例えば、ハードゼラチンまたはシクロデキストラン(cyclodextrasn)の被覆物内に）カプセル化するための方法は、当該分野で公知である(Bakerら、「Controlled Release of Biological Active Agents」、John Wiley and Sons, 1986)。タキソールおよびタキソールアナログに対する適切な製剤は、当該分野で周知である。
開示された化合物は、実施例1〜12に記載された方法およびまた2001年7月10日に提出された米国仮出願番号60/304,318号のSYNTHESIS OF TAXOL ENHANCERSという名称の同時継続米国仮出願に記載された方法にしたがって調製されうる。この出願の全教示は、参照により本明細書に取り込まれる。
本発明は以下の実施例により説明されるが、いかなる限定も意図されない。
実施例1
チオ安息香酸N-メチルヒドラジドの調製：チオ安息香酸N-メチルヒドラジドを、従来技術(Acta Chem Scand. 1961, 1087-1096)のわずかな改変により88％収率で調製した。
実施例2
チオ安息香酸N-メチルヒドラジドの調製：ブロモベンゼン(1.6g, 10mmol)を、マグネシウム粉体(0.3g, 12.5mmol)を含有する無水THF溶液25mlに添加し、2時間還流した。それを冷却した後、澄んだ反応溶液を二硫化炭素(1ml, 16.8mmol)に0℃で添加し、30分間室温で撹拌した。次に、得られた混合物を、メチルヒドラジン(1.6ml, 30mmol)に0℃で添加し、さらに２時間撹拌した。この溶液に水(15ml)を添加し、EtOAc(30ml×3)で抽出した。有機溶液を最少容積に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：1:3〜1:1酢酸エチル：ヘキサン）に供して、チオ安息香酸N'-メチルヒドラジド(0.72g、全収率：48％)を得た。
実施例3
2,5-ジメトキシチオ安息香酸N-メチルヒドラジンの調製：DCC(4.5g, 21.8mmol)を、氷浴中で冷却した2,5-ジメトキシ安息香酸(3.6g, 20mol)、メチルヒドラジン(1.2ml, 23mmol)およびDMAP(30mg,触媒)含有CH2Cl2溶液(60ml)に１部で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。スラリーを-20℃で１時間冷却し、濾過した。CH2Cl2溶液を蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥させた。得られた粗生成物をトルエン(50ml)中に溶解させた。この溶液にLawesson試薬(5.8g, 14mmol)を添加した。混合物を40分間還流し、室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中25％〜35％の酢酸エチル）に直接供し、オフホワイトの固体として2,5-ジメトキシチオ安息香酸N-メチルヒドラジド(3.7g, 収率：82％)を得た。
実施例4
N-マロニル-ビス[N'-メチル-N'-(チオベンゾイル)ヒドラジド]の調製：チオ安息香酸N-メチルヒドラジド(0.166g,10mmol)、HOBt・H20(0.15g,11mmol)およびマロン酸(0.052g,5mmol)含有DMF(2mL)の撹拌溶液に、DCC(0.22g,10.7mmol)を0℃で添加した。得られた懸濁液を、0℃で１時間、室温で３時間撹拌した。沈殿した物質を濾過して除去し、EtOAc(3×15mL)で洗浄した。濾液と洗浄物をあわせたものを、H2O(2×20mL)、5％クエン酸(20mL)、H20(20mL)、飽和NaHC03(20mL)およびブライン(20mL)で連続的に洗浄した。Na2S04で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として粗生成物を得、温EtOAcで洗浄した。純粋な生成物0.16g(収率80％)を、黄色粉体として得た。Rf 0.3(ヘキサン/EtOAc 1:1v/v)。
N-(2-メチルマロニル-ビス{N'-メチル-N'-[(2,5-ジメトキシ)チオベンゾイル]ヒドラジド]の調製
DCC(4g,19mmol)を、2,5-ジメトキシチオ安息香酸N-メチルヒドラジド(3.7g,16.4mmol)および2-メチルマロン酸(2g,17mmol)含有DMF溶液(20ml)に、0℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。スラリーを1時間-20℃で冷却し、濾過した。濾液をEtOAc(300ml)で希釈し、水(50ml×3)で洗浄し、Na2S04で乾燥した。EtOAc溶液を最小容積に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:1:4〜2:1、酢酸エチル:ヘキサン)に供し、表題の化合物(3.5g,80％)を黄色粉体として得た。
実施例5
N-マロニル-ビス[N'-メチル-N'-(チオベンゾイル)ヒドラジド]の調製:0℃で撹拌したチオ安息香酸N-メチルヒドラジン(10g)の溶液に、続いてトリエチルアミン(8.5mL)および二塩化マロニル(3.05 mL)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。二塩化メチレン(35mL)からの再結晶により精製して、明黄色結晶として生成物(9.0g,75％)を得、これは実施例6で得られた生成物と同一であった。
実施例6
N-マロニル-ビス[N'-メチル-N'-(チオベンゾイル)ヒドラジド]の調製:チオ安息香酸N-メチルヒドラジド(1.66g,10mmol)およびマロン酸ジフェニル(1.30g,5.08mmol)含有乾燥THF撹拌溶液(100mL)を加熱し、72時間還流した。次に、揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサンおよびEtOAcの混合物(4:1 v/v〜1:1 v/v勾配)を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。1.07g(51％収率)の純粋な生成物N-マロニル-ビス[N'-メチル-N'-(チオベンゾイル)ヒドラジド]を黄色粉体として得た。物理的性質は、実施例5で得られたものと同一であった。
実施例7
チオ安息香酸N-メチルヒドラジド(1.0g, 6mmol)、モノ-tert-マロン酸ブチル(1.0mL, 6mmol)、HOBt.H20(0.98g, 7.2mmol)およびDCC(1.34g, 6.5mmol)含有DMF(5mL)のスラリーを、０℃で３時間、次に室温で３時間撹拌した。沈殿した物質を濾過して除去し、EtOAc(3×20mL)で洗浄した。濾液と洗浄物をあわせたものを、H2O(2×20mL)、5％クエン酸(20mL)、H20(20mL)、飽和NaHC03(20mL)およびブライン(20mL)で連続的に洗浄した。Na2S04で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、固体として粗生成物を得、Et2Oで洗浄した。純粋な生成物N'-メチル-N'-チオベンゾイル-ヒドラジノカルボニル)-酢酸tert-ブチルエステル0.94g(収率51％)を、黄色粉体として得た。
N'-メチル-N'-チオベンゾイル-ヒドラジノカルボニル)-酢酸tert-ブチルエステル(0.19g, 0.6mmol)およびTFA(0.12mL, 1.6mmol)含有乾燥DCM(10mL)溶液を、10℃〜15℃で12時間撹拌した(反応をTLCにより監視した)。揮発成分を減圧下で除去した(5℃以下の浴温度)。減圧乾燥させた後、DCC(0.13g, 0.6mmol)、HOBt・H20(93mg, 0.7mmol)およびチオ-2,5-ジメトキシ安息香酸N-メチルヒドラジド(0.13g, 0.57mmol)の添加前、DMF(3mL)を添加した。得られた溶液を0℃で1時間半、次に室温で3時間撹拌した。沈殿した物質を濾過して除去し、EtOAc(3×10mL)で洗浄した。濾液と洗浄物をあわせたものを、H2O(2×20mL)、5％クエン酸(10mL)、H20(10mL)、飽和NaHC03(20mL)およびブライン(20mL)で連続的に洗浄した。Na2S04で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、オイルとして粗生成物を得、SGC(4:1ヘキサン／EA〜2:1 EtOAc／ヘキサン)により精製した。純粋な生成物0.14g(収率53％)を、黄色粉体として得た。
実施例8
N-N-マロニル-ビス[N'-フェニル-N'-(チオベンゾイル)ヒドラジド]の調製
フェニルヒドラジン(30mL)およびマロン酸エチル含有キシレン (150mL)の混合物を、一晩加熱して還流した。反応を室温に冷却した。沈殿を濾過により回収し、エタノールで洗浄して、白色固体としてN-マロニル-ビス(N'-フェニルヒドラジド)(14 g)を得た。このヒドラジド(3.4g)を無水安息香酸(50g)中で加温しながら懸濁した。それに過塩素酸(水中57％, 3mL)を滴下した。反応混合物は、最初澄んだ溶液に変わり、次に迅速に凝固した。1時間室温で放置した後、エーテル(50mL)を添加した。得られたスラリーを濾過し、エーテル(2×00mL)で洗浄し、白色固体として過塩素酸塩(5.7g)を得た。塩をアセトン中に取り、スラリーとして、室温で撹拌したNa2S (水中0.6M, 90mL)に５分間かけて添加した。30分後、反応をHCl(c)で酸性化し、黄色スラリーを得た。固体を濾過により回収し、水(20mL)およびエーテル(2×25mL)で洗浄し、オフホワイト固体としてN-マロニル-ビス[N'-フェニル-N'-(チオベンゾイル)ヒドラジド](3.6g)を得た。
実施例9
N-マロニル-ビス[N-メチル-N'-フェニル-N'-(チオベンゾイル)ヒドラジド]の調製
N-マロニル-ビス[N'-フェニル-N'-(チオベンゾイル)ヒドラジド](180mg, 0.34mmol)、MeOH(22μL)およびトリフェニルホスフィン(200mg, 0.64mmol)含有乾燥THF(10 mL)の撹拌溶液に、DEAD(0.12 mL)含有THF(3mL)溶液を滴下した。得られた橙色溶液を室温で12時間攪拌した。揮発成分の除去後、粗生成物をSGC(3:1 ヘキサン/EtOAc)により精製し、シロップとして98mg(52％収率)の表題の化合物を得た。
実施例10
N-マロニル-ビス[N'-フェニル-N'-(チオアセチル)ヒドラジド]開始物質(0.1g, 0.25mmol)およびLawesson試薬(0.15g, 0.37mmol)含有乾燥ベンゼン(20mL)の攪拌混合物を加熱して１時間還流した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルの層を介して濾過し、THF(2×15mL)で洗浄した。濾液と洗浄物とをあわせ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜4:1 ヘキサン/EtOAc〜2:1 ヘキサン/EtOAc)により、澄んだシロップとしてN-ビスチオマロニル-ビス[N'-フェニル-N'-(チオアセチル)ヒドラジド(16mg,15％)を得た。
実施例11
以下の化合物を上記手順により調製した。分析データをこれらの化合物について提供する。
実施例12−化合物(1)はインビボでパクリタキセルの抗癌活性を増強する
インビボ抗腫瘍研究の一般的手順
新規化合物のインビボでの抗癌増強効果を、腫瘍を保有するマウスにおいて腫瘍増殖阻害アッセイを用いて評価した。マウスの側腹における腫瘍細胞懸濁液の皮下注射により、腫瘍細胞を移植した。腫瘍が定着した後（容積は、約100mm３であった）、実験化合物およびパクリタキセルでの腫瘍の治療を開始した。次に、動物に、化合物およびパクリタキセルをIV投与経路により与える複数の注射スケジュールを開始した。腫瘍を１週間に２回測定した。このアッセイの過程の間に、体重減少を含む毒性の徴候について毎日動物をモニターした。
手順
50％DMEM/ダルベッコ改変イーグル培地(高グルコース)、50％ PRMI1640、10％FBS/ウシ胎仔血清(ハイブリドーマ試験済；滅菌濾過済)、1％ L-グルタミン、1％ペニシリン−ストレプトマイシン、1％MEMピルビン酸ナトリウムおよび1％MEM非必須アミノ酸から、補充培地を調製した。FBSを、Sigma Chemical Co.から得、他の成分を、Invitrogen Life Technologies, USAから得た。補充培地を37℃に加温し、50mlの培地を175cm２の組織培養フラスコに添加した。
アッセイに使用した細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション由来のMDA-435ヒト乳癌であった。液体窒素凍結細胞ストックから１バイアルのMDA-435細胞を取り出した。細胞の凍結バイアルを、直ちに37℃の水浴に置き、解凍するまで穏やかに旋回させた。凍結バイアルを70％エタノールでぬぐい、直ちに細胞を、補充培地を含む175cm２の組織培養フラスコにピペットで入れた。細胞を一晩インキュベートし、次の日培地を除去し、新鮮な補充培地で置換した。フラスコが約90％コンフルエントになるまでフラスコをインキュベートした。これはだいたい５〜７日かかった。
フラスコを、10mlの滅菌室温リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。細胞のフラスコに5mlの温トリプシン-EDTA(Invitrogen)を添加することにより、細胞をトリプシン処理した。次に、細胞がフラスコの表面から離れ始めるまで細胞を37℃で２〜３分インキュベートした。等量の補充培地(5ml)をフラスコに添加した。全細胞を50mlのチューブに回収し、20℃にて5分間1000RPMで遠心分離した。上清を吸引し、細胞ペレットを10mlの補充培地中で再懸濁し、細胞を計数した。5〜7個の組織培養フラスコ(175cm２)に、1〜3×106細胞／フラスコを播種した。各フラスコは、50mlの補充培地を含んだ。約90％コンフルエントまでフラスコをインキュベートした。腫瘍移植に十分な細胞が増殖するまで、細胞の継代培養を繰り返した。
細胞をトリプシン処理し、遠心分離するための上記手順を続けた。上清を吸引し、細胞ペレットを10mlの滅菌PBS中で再懸濁し、細胞を計数した。細胞を遠心分離し、次に腫瘍移植に必要な正確な数の細胞を注射するために、適切な容量の滅菌PBSで再懸濁した。MDA-435の場合、0.1ml／マウスで5×10６細胞を注射するために、100×10６細胞を2.0mlの滅菌PBSで最終濃度50×10６細胞／mlに懸濁した。
マウス(CD-1 nu/nu)を、Charles River Laboratoriesから得た：学名：Crl:CD-1-nuBR、年齢：6〜8週齢。マウスを、実験手順に使用する前1週間順化させた。
MDA-435腫瘍細胞懸濁液の移植を、雌CD-1 nu/nuマウスの脂肪パッドに行った。この脂肪パッドをマウスの腹側の腹部内臓に配置する。os coxae（寛骨）とos femoris（大腿骨）との接合部で腹の右の四分円に配置した脂肪パッドに、腫瘍細胞を皮下に埋め込んだ。0.1mlの滅菌PBS中5×106MDA-435細胞を、27G(1/2インチ)針を用いて注射した。MDA-435腫瘍は、移植後2-3週間で発達した。
化合物を所望の濃度で細胞培養等級DMSO(ジメチルスルホキシド)中に溶解することにより、化合物貯蔵溶液を調製した。DMSO中のこの貯蔵溶液を、全粉体が溶解するまで超音波水浴中で音波粉砕した。
製剤溶媒を以下のように調製した: 20％のCremophore RH40(BASF社より入手したPolyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil)含有水を、最初に、100％ Cremophore RH40を、液化して澄明になるまで水浴中で50〜60℃に加熱することにより調製した。10 mlの100 ％ Cremophore RH40を、40mlの滅菌水を含むコニカル遠心分離チューブに等分した(Cremophore RH40の1:5希釈)。20％Cremophore RH40溶液を、再び澄明になるまで再加熱し、チューブを数回逆にすることにより混合した。この20 ％ Cremophore RH40溶液を室温で貯蔵し、３ヶ月まで保った。
化合物投与のための投薬溶液の調製:化合物貯蔵溶液を、20％ Cremophore RH40を用いて1:10で希釈した:1) 100mg/mlの化合物貯蔵溶液を1.8mlの20％ Cremophore RH40水溶液で希釈することにより、化合物(1)の10mg/ml投薬溶液2.0mlを調製した;ならびに2)2.0mlの1mg/mlのパクリタキセル(Sigma Chemical Co.より入手)および5mg/mlの化合物(1)を含有する投薬溶液を、0.1mlの化合物1 DMSO貯蔵溶液(50mg/ml)および0.1mlのパクリタキセルDMSO貯蔵溶液(10mg/ml)を混合し、1.8mlの20％Cremophore RH40水溶液で希釈することによりより得た。投薬溶液の最終製剤は、10％DMSO、18％Cremophore RH40および72％水であった。
投薬溶液(投薬容量:0.01ml/グラム=10ml/kg)を、MDA-435ヒト乳房腫瘍を保有するマウスに静脈内注射した。
プロトコル
群 化合物 (用量)
1 ビヒクルのみ
2 パクリタキセル(5mg/kg)
3 化合物(1)(50mg/kg)
4 パクリタキセル(5mg/kg)＋化合物(1)(25mg/kg)
5 パクリタキセル(5mg/kg)＋化合物(1)(50mg/kg)
投薬スケジュール: ３週間週３回(月曜日、水曜日、金曜日)
５匹のマウスを、各群について使用した。
結果
図1は、パクリタキセル(タキソール)の抗腫瘍活性の増強における化合物(1)の効果を示す。図1からわかるように、化合物(1)は、ヌードマウスにおけるヒト乳房腫瘍MDA-435のパクリタキセルの抗腫瘍活性を有意に増強した。図2は、MDA-435ヒト乳房腫瘍を保有しているヌードマウスの体重における化合物(1)およびパクリタキセルの効果を示す。図2からわかるように、化合物(1)は、毒性を増加することなく、パクリタキセルの抗腫瘍活性を有意に増強した。
実施例13-化合物(1)および(2)はインビボでパクリタキセルの抗癌活性を増強する
マウスにおけるパクリタキセルの抗癌活性を増強する能力について化合物(1)および(2)を試験するために、以下に記載した改変を除いて実施例12に記載したプロトコルを使用した。
プロトコル
群 化合物 (用量)
1 ビヒクルのみ
2 パクリタキセル(2mg/kg)
3 パクリタキセル(5mg/kg)
4 化合物(1)(80mg/kg)
5 化合物(2)(80mg/kg)
6 パクリタキセル(2mg/kg)＋化合物(1)(80mg/kg)
7 パクリタキセル(5mg/kg)＋化合物(1)(80mg/kg)
8 パクリタキセル(2mg/kg)＋化合物(2)(80mg/kg)
9 パクリタキセル(5mg/kg)＋化合物(2)(80mg/kg)
投薬スケジュール: ３週間週３回(月曜日、水曜日、金曜日)
５匹のマウスを、各群について使用した。
結果
群 23日目の平均腫瘍容積(mm3) 腫瘍増殖％
1 301.3 100
2 259.8 86
3 164.8 55
4 270.0 90
5 305.8 101
6 193.3 64
7 106.2 35
8 148.4 49
9 60.6 20
化合物(1)および(2)は、2mg/kgおよび5mg/kgの両方で毒性を増加すること無くパクリタキセルの抗腫瘍活性を有意に増強した。
実施例14-化合物(1)はインビボでパクリタキセルの抗癌活性を増強する
マウスにおけるパクリタキセルの抗癌活性を増強する能力について化合物(1)を試験するために、以下に記載した改変を除いて実施例12に記載したプロトコルを使用した。
プロトコル
群 化合物 (用量)
1 ビヒクルのみ
2 パクリタキセル(10mg/kg)
3 化合物(1)(50mg/kg)
4 パクリタキセル(10mg/kg)＋化合物(1)(25mg/kg)
投薬スケジュール:
３週間週３回(月曜日、水曜日、金曜日)
５匹のマウスを、各群について使用した。
結果
群 平均腫瘍容積[mm3] 48日目の腫瘍増殖阻害％
1 752.2 -
2 105.4 86％
3 754.9 0％
4 0.59 >99.9％
10mg/kgのパクリタキセルを使用した場合、有意な抗腫瘍活性を観察した。しかしながら、薬物治療(1〜20日)が終了した後、腫瘍は増殖を開始し、43日目に105mm3容積になった。他方、パクリタキセル(10mg/kg)＋化合物(1)(25mg/kg)の治療後の平均腫瘍容積は、99.9％より多くの腫瘍増殖阻害により0.59mm3のみであった。
実施例15-化合物(3)〜(5)はインビボでパクリタキセルの抗癌活性を増強する
マウスにおけるパクリタキセルの抗癌活性を増強する能力について化合物(3)〜(5)を試験するために、以下に記載した改変を除いて実施例12に記載したプロトコルを使用した。
プロトコル
群 化合物 (用量)
1 ビヒクルのみ
2 パクリタキセル(5mg/kg)
3 パクリタキセル(5mg/kg)＋化合物(3)(50mg/kg)
4 パクリタキセル(5mg/kg)＋化合物(4)(100mg/kg)
5 パクリタキセル(5mg/kg)＋化合物(5)(100mg/kg)
投薬スケジュール：
３週間週３回(月曜日、水曜日、金曜日)
５匹のマウスを、各群について使用した。
結果
群 27日目における平均腫瘍増殖阻害％
2 19
3 76
4 66
5 79
化合物(3)〜(5)は、タキソール抗腫瘍活性の効果を有意に増強することを示した。
本発明をその好ましい態様を参照して詳細に示し、記載したが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細において種々の変更がなされうることが当業者により理解されるであろう。
図１は、ビヒクル；化合物(1)(50mg/kg)；パクリタキセル(5mg/kg)；化合物(1)(25mg/kg)およびパクリタキセル(5mg/kg)；または化合物(1)(50mg/kg)およびパクリタキセル(5mg/kg)で処置したヌードマウスにおける時間（日）にわたる平均腫瘍容積（ミリリットル）を示すグラフである。ヒト乳房腫瘍細胞株MDA-435から腫瘍を作製した。 図２は、ビヒクル；化合物(1)(50mg/kg)；パクリタキセル(5mg/kg)；化合物(1)(25mg/kg)およびパクリタキセル(5mg/kg)；または化合物(1)(50mg/kg)およびパクリタキセル(5mg/kg)で処置したヌードマウスにおける時間にわたる重量パーセント変化を示すグラフである。ヒト乳房腫瘍細胞株MDA-435から作製した腫瘍に対してマウスを治療した。 図３は、タキソール（パクリタキセル）の構造である。 図４は、タキソテレ（ドセタキセル）の構造である。 図５は、タキソールアナログの構造である。 図６は、タキソールアナログの構造である。 図７は、タキソールアナログの構造である。 図８は、タキソールアナログの構造である。 図９は、タキソールアナログの構造である。 図１０は、タキソールアナログの構造である。 図１１は、タキソールアナログの構造である。 図１２は、タキソールアナログの構造である。 図１３は、タキソールアナログの構造である。 図１４は、タキソールアナログの構造である。 図１５は、タキソールアナログの構造である。 図１６は、タキソールアナログの構造である。 図１７は、タキソールアナログの構造である。 図１８は、タキソールアナログの構造である。 図１９は、タキソールアナログの構造である。 図２０は、タキソールアナログの構造である。 図２１は、タキソールアナログの構造である。 図２２は、タキソールアナログの構造である。 図２３は、タキソールアナログの構造である。 図２４は、タキソールアナログの構造である。 図２５は、タキソールアナログの構造である。 図２６は、ポリマー骨格から張り出したタキソールアナログ基を含有するポリマーの構造である。ポリマーは示される３つのモノマー単位のターポリマーである。

Claims (13)

  1. 以下の構造式：
    （式中、Yは-CR 7 R 8 -であり、R 7 およびR 8 は、各々独立して、-Hまたはアルキル基であり；
    R1およびR2は独立してフェニル基、またはメトキシ基、-Br、-Cl、-I、もしくは-Fで置換されたフェニル基であり;
    R3およびR4は独立してアルキル基であり;
    R5 およびR 6 -Hであり;
    Zは=Oである)
    で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Yが-CH 2 -または-CH(CH 3 )-である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. R 3 およびR 4 が独立してC1〜4アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. 以下の構造式：
    または
    のいずれかで表される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. 以下の構造式：
    で表される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. 請求項１〜５いずれか記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
  7. パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログの抗癌活性を増強するために使用される請求項６記載の医薬組成物であって、該パクリタキセルアナログは、
    （式中、R 10 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR 19 、-NHR 19 または-OR 19 であり；
    R 11 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり；
    R 12 は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)-S-CH 2 -O-(低級アルキル)であり;
    R 13 は-H、-CH 3 、またはR 14 と一緒になって-CH 2 -であり;
    R 14 は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-P(O)(OH) 2 、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)、-O-CH 2 -S-(低級アルキル)またはR 20 と一緒になって二重結合であり；
    R 15 は-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-OC(O)-O(低級アルキル)、-OC(O)-O(置換低級アルキル)、-OC(O)-NH(低級アルキル)または-OC(O)-NH(置換低級アルキル)であり；
    R 16 はフェニルまたは置換フェニルであり；
    R 17 は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルであり；
    R 18 は-H、-CH 3 または、R 17 ならびにR 17 およびR 18 が結合された炭素原子と一緒になって、5または6員非芳香族複素環式環であり；
    R 19 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、または置換フェニル基であり；
    R 20 は-Hまたはハロゲンであり；ならびに
    R 21 は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである）
    から選択される構造式で表される、医薬組成物。
  8. パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログと組み合わせて癌を治療するための、請求項１〜５いずれか記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、該パクリタキセルアナログは、
    （式中、R 10 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR 19 、-NHR 19 または-OR 19 であり；
    R 11 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり；
    R 12 は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)-S-CH 2 -O-(低級アルキル)であり;
    R 13 は-H、-CH 3 、またはR 14 と一緒になって-CH 2 -であり;
    R 14 は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-P(O)(OH) 2 、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)、-O-CH 2 -S-(低級アルキル)またはR 20 と一緒になって二重結合であり；
    R 15 は-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-OC(O)-O(低級アルキル)、-OC(O)-O(置換低級アルキル)、-OC(O)-NH(低級アルキル)または-OC(O)-NH(置換低級アルキル)であり；
    R 16 はフェニルまたは置換フェニルであり；
    R 17 は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルであり；
    R 18 は-H、-CH 3 または、R 17 ならびにR 17 およびR 18 が結合された炭素原子と一緒になって、5または6員非芳香族複素環式環であり；
    R 19 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、または置換フェニル基であり；
    R 20 は-Hまたはハロゲンであり；ならびに
    R 21 は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである）
    から選択される構造式で表される、医薬組成物。
  9. 癌を治療するための、請求項１〜５いずれか記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、およびパクリタキセルまたはパクリタキセルアナログを含む医薬組成物であって、該パクリタキセルアナログは、
    （式中、R 10 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR 19 、-NHR 19 または-OR 19 であり；
    R 11 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり；
    R 12 は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)-S-CH 2 -O-(低級アルキル)であり;
    R 13 は-H、-CH 3 、またはR 14 と一緒になって-CH 2 -であり;
    R 14 は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-P(O)(OH) 2 、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)、-O-CH 2 -S-(低級アルキル)またはR 20 と一緒になって二重結合であり；
    R 15 は-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-OC(O)-O(低級アルキル)、-OC(O)-O(置換低級アルキル)、-OC(O)-NH(低級アルキル)または-OC(O)-NH(置換低級アルキル)であり；
    R 16 はフェニルまたは置換フェニルであり；
    R 17 は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルであり；
    R 18 は-H、-CH 3 または、R 17 ならびにR 17 およびR 18 が結合された炭素原子と一緒になって、5または6員非芳香族複素環式環であり；
    R 19 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、または置換フェニル基であり；
    R 20 は-Hまたはハロゲンであり；ならびに
    R 21 は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである）
    から選択される構造式で表される、医薬組成物。
  10. パクリタキセルアナログがドセタキセルである、請求項７〜９いずれか記載の医薬組成物。
  11. パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログと組み合わせて癌を有する被験体を治療する医薬の製造のための、請求項１〜５いずれか記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、該パクリタキセルアナログは、
    （式中、R 10 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR 19 、-NHR 19 または-OR 19 であり；
    R 11 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり；
    R 12 は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)-S-CH 2 -O-(低級アルキル)であり;
    R 13 は-H、-CH 3 、またはR 14 と一緒になって-CH 2 -であり;
    R 14 は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-P(O)(OH) 2 、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)、-O-CH 2 -S-(低級アルキル)またはR 20 と一緒になって二重結合であり；
    R 15 は-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-OC(O)-O(低級アルキル)、-OC(O)-O(置換低級アルキル)、-OC(O)-NH(低級アルキル)または-OC(O)-NH(置換低級アルキル)であり；
    R 16 はフェニルまたは置換フェニルであり；
    R 17 は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルであり；
    R 18 は-H、-CH 3 または、R 17 ならびにR 17 およびR 18 が結合された炭素原子と一緒になって、5または6員非芳香族複素環式環であり；
    R 19 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、または置換フェニル基であり；
    R 20 は-Hまたはハロゲンであり；ならびに
    R 21 は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである）
    から選択される構造式で表される、使用。
  12. 癌を有する被験体を治療する医薬の製造のための、請求項１〜５いずれか記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、およびパクリタキセルまたはパクリタキセルアナログの使用であって、該パクリタキセルアナログは、
    （式中、R 10 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR 19 、-NHR 19 または-OR 19 であり；
    R 11 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり；
    R 12 は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)-S-CH 2 -O-(低級アルキル)であり;
    R 13 は-H、-CH 3 、またはR 14 と一緒になって-CH 2 -であり;
    R 14 は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-P(O)(OH) 2 、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)、-O-CH 2 -S-(低級アルキル)またはR 20 と一緒になって二重結合であり；
    R 15 は-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-OC(O)-O(低級アルキル)、-OC(O)-O(置換低級アルキル)、-OC(O)-NH(低級アルキル)または-OC(O)-NH(置換低級アルキル)であり；
    R 16 はフェニルまたは置換フェニルであり；
    R 17 は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルであり；
    R 18 は-H、-CH 3 または、R 17 ならびにR 17 およびR 18 が結合された炭素原子と一緒になって、5または6員非芳香族複素環式環であり；
    R 19 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、または置換フェニル基であり；
    R 20 は-Hまたはハロゲンであり；ならびに
    R 21 は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである）から選択される構造式で表される、使用。
  13. パクリタキセルアナログがドセタキセルである、請求項１１または１２記載の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006515626A (ja) * 2003-01-15 2006-06-01 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 多剤耐性癌を治療するためのビス（チオヒドラジドアミド）化合物

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI332943B (en) 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
US6924312B2 (en) 2001-07-10 2005-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Taxol enhancer compounds
TWI297335B (en) 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
AU2006228035B2 (en) * 2003-01-15 2010-02-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amide) compounds for treating multi-drug resistant cancer
ME01644B (me) * 2004-06-23 2014-09-20 Synta Pharmaceuticals Corp BIS(TIO-HIDRAZID AMIDNE) SOLl ZA TRETMAN KANCERA
WO2006033913A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amides) for treament of hyperplasia
US20060167106A1 (en) * 2004-11-19 2006-07-27 Mei Zhang Compounds acting at the centrosome
JP5204489B2 (ja) * 2004-11-19 2013-06-05 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション Ｈｓｐ７０発現を増加するためのビス（チオ‐ヒドラジドアミド）
CA2603314A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Methods of increasing natural killer cell activity for therapy
WO2006113695A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds
WO2006124736A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Synthesis of bis(thio-hydrazide amide) salts
NZ565996A (en) * 2005-08-16 2011-04-29 Synta Pharmaceuticals Corp Bis(thio-hydrazide amide) formulation
TW200804307A (en) * 2005-10-27 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Process for preparing mesylate salts of IL-12 inhibitory compounds
US20100068174A1 (en) * 2006-08-21 2010-03-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis (thiohydrazide amides) for treating cancer
EP2057118B1 (en) * 2006-08-21 2015-03-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treatment of proliferative disorders
JP2010501560A (ja) 2006-08-21 2010-01-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
US20080176828A1 (en) * 2006-08-21 2008-07-24 Martin Williams Treating melanoma with BIS(THIOHYDRAZIDE AMIDES)
WO2008024305A2 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thiohydrazide amides) for treating melanoma
JP2010501562A (ja) 2006-08-21 2010-01-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
WO2008027445A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
WO2008033300A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thiohydrazide amides) formulation
US9498528B2 (en) * 2006-09-13 2016-11-22 Genzyme Corporation Treatment of multiple sclerosis (MS)
TW200829543A (en) * 2006-09-15 2008-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp Purification of bis(thiohydrazide amides)
WO2008082579A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US8093425B2 (en) * 2007-04-30 2012-01-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
TW200922550A (en) 2007-08-07 2009-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for treating proliferative disorders
WO2009064374A2 (en) * 2007-11-09 2009-05-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Oral formulations of bis(thiohydrazide amides)
EP2225201A2 (en) * 2007-11-28 2010-09-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of n-malonyl-bis(n'-methyl-n'-thiobenzoylhydrazide)
TW200940050A (en) * 2007-11-28 2009-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Polymorphs of N-malonyl-bis(N'-methyl-N'-thiobenzoylhydrazide)
WO2009105257A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
WO2009123704A2 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Process for preparing bis(thiohydrazide amides)
CA2741189A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Transition metal complexes of bis[thiohydrazide amide] compounds
EP2373624A4 (en) * 2008-10-22 2014-06-11 Synta Pharmaceuticals Corp TRANSITION METAL COMPLEXES OF A TO [THIOHYDRAZIDAMID] COMPOUND
US8525776B2 (en) * 2008-10-27 2013-09-03 Lenovo (Singapore) Pte. Ltd Techniques for controlling operation of a device with a virtual touchscreen
JP5631327B2 (ja) 2008-12-01 2014-11-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
US8822532B2 (en) 2009-12-04 2014-09-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis[thiohydrazide amide] compounds for treating leukemia
WO2011133673A1 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Use of bis [thiohydrazide amide] compounds such as elesclomol for treating cancers
CA2854186A1 (en) 2011-11-10 2013-05-16 Jim SANG Administration of a bis(thiohydrazide amide) compound for treating cancers
US20130149392A1 (en) 2011-12-12 2013-06-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Method of treating non-small cell lung cancer with bis-(thiohydrazide)amide compounds
WO2013103795A1 (en) 2012-01-05 2013-07-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bis (thiohydrazide amide) compounds for treating cancers

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US304318A (en) 1884-09-02 Inlet-pipe for water-works
US361946A (en) 1887-04-26 Watch arbor and pivot
US304252A (en) 1884-08-26 Gael behee
US3357956A (en) * 1965-03-30 1967-12-12 Du Pont Polymeric 1, 3, 4-thiadiazoles and the process for their preparation
FR2097737A5 (en) 1970-07-14 1972-03-03 Berlin Chemie Veb Virustatic 4-substd 1-acylthiosemicarbazides -from carboxylic acid - hydrazide and isothiocyanates or from carboxylic acid chloride and 4-
DE2037257A1 (en) 1970-07-28 1972-02-03 Farbwerke Hoechst AG, vorm. Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Poly-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivs prepn - intermediates for drug and polymer prodn
GB1272920A (en) 1971-03-15 1972-05-03 Berlin Chemie Veb New thiosemicarbazides
US4012360A (en) * 1973-12-03 1977-03-15 Ciba-Geigy Corporation Bis-salicyloyl-dicarboxylic acid dihydrazides as stabilizers for polyolefines
JPS5091056A (ja) * 1973-12-17 1975-07-21
US4822777A (en) * 1987-02-27 1989-04-18 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition
JP2767241B2 (ja) 1987-04-15 1998-06-18 ロ−ム アンド ハ−ス コンパニ− 殺虫性のｎ−（場合により置換された）−ｎ′−置換−ｎ，ｎ′−ジ置換ヒドラジン
US6013836A (en) * 1992-02-28 2000-01-11 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-disubstitutedhydrazines
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US6537579B1 (en) * 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
EP0693924B2 (en) * 1993-02-22 2008-04-09 Abraxis BioScience, Inc. Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositions useful therefor
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6749868B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5523325A (en) 1993-09-09 1996-06-04 Jacobson; Richard M. Amidrazones and their use as pesticides
BR9507914A (pt) 1994-06-03 1997-09-23 Basf Ag Carbamoil-carbo hidrazida processo para preparar carbamoil-carbo-hidrazida composição adequada e processo para controlar fungos nocivos uso da carbamoil-carbo-hidrazida e amino-ácido-hidrazida
ATE184613T1 (de) * 1995-09-22 1999-10-15 Novo Nordisk As Varianten des grünen fluoreszenzproteins, gfp
US5739686A (en) * 1996-04-30 1998-04-14 Naughton; Michael J. Electrically insulating cantilever magnetometer with mutually isolated and integrated thermometry, background elimination and null detection
KR980008219A (ko) 1996-07-16 1998-04-30 김상응 안정화된 주사제용 약제학적 조성물
DE69816060T2 (de) * 1997-04-18 2004-04-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Verwendung von 5ht3 antagonisten zum fördern der darmspülung
US6235787B1 (en) * 1997-06-30 2001-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrazine derivatives
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
JP3099880B2 (ja) * 1998-08-12 2000-10-16 日本電気株式会社 半導体スイッチ及びスイッチ回路
TW479053B (en) * 1998-10-19 2002-03-11 Agro Kanesho Co Ltd Hydrazineoxoacetamide derivatives and pesticides
ES2161594B1 (es) * 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP3908876B2 (ja) * 1999-07-23 2007-04-25 日東電工株式会社 粘着テープ用基材フィルム及び粘着テープまたはシート
US6322303B1 (en) * 2000-05-12 2001-11-27 David M. John Dunnage bag and method of making same
EP1164126A1 (de) * 2000-06-16 2001-12-19 Basf Aktiengesellschaft Salicylsäurehydrazid-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen
US6365745B1 (en) * 2000-07-14 2002-04-02 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Method for producing hydrazine derivative
EP1360173A2 (en) * 2001-01-25 2003-11-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
CA2445967A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Abbott Laboratories Compositions comprising lopinavir and methods for enhancing the bioavailability of pharmaceutical agents
EP1387678A1 (en) * 2001-05-03 2004-02-11 Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften E.V. Compounds that inhibit hsp90 and stimulate hsp70 and hsp40, useful in the prevention or treatment of diseases associated with protein aggregation and amyloid formation
US6602907B1 (en) * 2001-06-08 2003-08-05 University Of Central Florida Treatment of breast cancer
US6924312B2 (en) * 2001-07-10 2005-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) * 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
TWI332943B (en) * 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI297335B (en) * 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
BR0214553A (pt) * 2001-11-28 2004-10-13 Sod Conseils Rech Applic Compostos, processo de preparação, em fase lìquida, dos compostos, e, composições farmacêuticas
TW200408407A (en) * 2001-11-30 2004-06-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Methods and compositions for modulating the immune system and uses thereof
TWI330079B (en) * 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
AU2006228035B2 (en) 2003-01-15 2010-02-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amide) compounds for treating multi-drug resistant cancer
US7705027B2 (en) 2003-02-11 2010-04-27 Vernalis (Cambridge) Limited Isoxazole compounds as inhibitors of heat shock proteins
KR100575251B1 (ko) 2003-03-03 2006-05-02 재단법인서울대학교산학협력재단 ｐ38／ＪＴＶ－1을 유효성분으로 하는 암 치료용 약학적조성물 및 암 치료용 약학적 조성물의 스크리닝 방법
EP1493445A1 (en) 2003-07-04 2005-01-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
KR100544347B1 (ko) * 2003-12-11 2006-01-23 한국생명공학연구원 디아릴이소옥사졸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물
JP2007530589A (ja) 2004-03-26 2007-11-01 アンフォラ ディスカバリー コーポレーション 特定のトリアゾールを基礎とする化合物、組成物、およびそれらの使用
ME01644B (me) * 2004-06-23 2014-09-20 Synta Pharmaceuticals Corp BIS(TIO-HIDRAZID AMIDNE) SOLl ZA TRETMAN KANCERA
JP2008505930A (ja) * 2004-07-09 2008-02-28 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド オキシム誘導体置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
WO2006033913A2 (en) 2004-09-16 2006-03-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amides) for treament of hyperplasia
US20060167106A1 (en) * 2004-11-19 2006-07-27 Mei Zhang Compounds acting at the centrosome
JP5204489B2 (ja) 2004-11-19 2013-06-05 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション Ｈｓｐ７０発現を増加するためのビス（チオ‐ヒドラジドアミド）
WO2006089177A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Isoxazole combretastin derivatives for the treatment of disorders
WO2006113493A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Methods of determining cancer prognosis via natural killer cell activity
CA2603314A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Methods of increasing natural killer cell activity for therapy
WO2006113695A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds
WO2006124736A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Synthesis of bis(thio-hydrazide amide) salts
NZ565996A (en) * 2005-08-16 2011-04-29 Synta Pharmaceuticals Corp Bis(thio-hydrazide amide) formulation
JP5441690B2 (ja) 2006-05-25 2014-03-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物
WO2008024305A2 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thiohydrazide amides) for treating melanoma
JP2010501560A (ja) 2006-08-21 2010-01-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
US20100068174A1 (en) 2006-08-21 2010-03-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis (thiohydrazide amides) for treating cancer
JP2010501562A (ja) 2006-08-21 2010-01-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
US20080176828A1 (en) * 2006-08-21 2008-07-24 Martin Williams Treating melanoma with BIS(THIOHYDRAZIDE AMIDES)
WO2008024298A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thiohydrazide amides) for inhibiting angiogenesis
WO2008027445A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
WO2008033300A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thiohydrazide amides) formulation
US20100093670A1 (en) 2006-09-14 2010-04-15 Yaming Wu Compounds for the treatment of angiogenesis
TW200829543A (en) 2006-09-15 2008-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp Purification of bis(thiohydrazide amides)
WO2008082579A1 (en) 2007-01-03 2008-07-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US8093425B2 (en) * 2007-04-30 2012-01-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
TW200922550A (en) 2007-08-07 2009-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for treating proliferative disorders
WO2009064374A2 (en) 2007-11-09 2009-05-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Oral formulations of bis(thiohydrazide amides)
EP2225201A2 (en) 2007-11-28 2010-09-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of n-malonyl-bis(n'-methyl-n'-thiobenzoylhydrazide)
TW200940050A (en) 2007-11-28 2009-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Polymorphs of N-malonyl-bis(N'-methyl-N'-thiobenzoylhydrazide)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006515626A (ja) * 2003-01-15 2006-06-01 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 多剤耐性癌を治療するためのビス（チオヒドラジドアミド）化合物
JP4852409B2 (ja) * 2003-01-15 2012-01-11 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 多剤耐性癌を治療するためのビス（チオヒドラジドアミド）化合物

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