TWI332943B - Taxol enhancer compounds - Google Patents

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TWI332943B
TWI332943B TW091115207A TW91115207A TWI332943B TW I332943 B TWI332943 B TW I332943B TW 091115207 A TW091115207 A TW 091115207A TW 91115207 A TW91115207 A TW 91115207A TW I332943 B TWI332943 B TW I332943B
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TW
Taiwan
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methyl
group
substituted
phenyl
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
TW091115207A
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English (en)
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Keizo Koya
Lijun Sun
Shoujun Chen
Noriaki Tatsuta
Yaming Wu
Ono Mitsunori
Original Assignee
Synta Pharmaceuticals Corp
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Description

1332943 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 (無） 【先前技術】 目前的許多商用新藥可讓腫瘤學家選擇使用於治療罹 患癌症的患者。通常，在抗癌藥物合倂給藥予患者時，其 比相同藥物個別地且依序地給藥治療更令腫瘤具反應性。 這種議題的一個優點爲抗癌試劑通常爲協同性地作用，因 爲腫瘤細胞會同時受到具有多種作用模式試劑的攻擊。因 此’在合倂投予這些藥物時，常可能達到腫瘤大小的更迅 速減小。合倂化學療法的另一個優點爲腫瘤更有可能完全 根除且較不可能對使用於治療患者之抗癌藥物發展成阻抗 性。 合倂化學療法的一個嚴重性限制爲抗癌試劑即使是個 別給藥時一般性地具有極嚴重的副作用。例如，廣知的抗 癌試劑紫杉醇會造成嗜中性白血球減少症，神經變性病， 黏膜炎，貧血，血小板減少症，心搏徐緩，腹瀉和反胃。 不幸地，抗癌試劑的毒性通常在藥物合倂給藥時具有加成 性。結果，特定類型的抗癌藥物通常並不合併使用。那些 同時給藥的抗癌藥物的組合性毒性副作用會使倂用的量受 到嚴格的限制。通常，並不可能使用足夠的合倂治療來達 到所需的協同效應。因此，目前迫切需要的一種試劑爲可 增強抗癌試劑所需的攻擊腫瘤性質而不會進一步增加不欲 旳副作用。 1332943 【發明內容】 本發明槪述 經發現，一些雙[硫基-醯胼醯胺]化合物可顯著地提高 紫杉醇的抗癌活性。例如，化合物（1)已用於與紫杉醇（汰 癌勝（paclitaxel))倂用來治療在裸鼠中由人類胸部腫瘤細胞 線MDA-435所引致的腫瘤。在投予5毫克/公斤之紫杉醇和 25毫克/公斤化合物（1)的小鼠中，相較於僅投予5毫克/公 斤紫杉醇的小鼠或僅投予50毫克/公斤化合物（1)的小鼠 ，其中之腫瘤體積在24天的治療後約減少五倍（實施例13 )。這些結果於圖1中以圖表示。化合物（1)的結構示於下 文：
化合物（1 ) 經發現，這些雙[硫基-醯肼醯胺]化合物具有最少的毒 性副作用。例如使用紫杉醇以及化合物（1)處理的小鼠，在 治療期間若有任何的重量減輕亦僅顯示極低（參見圖2)。 基於這些結果，增強紫杉醇抗癌活性的新穎化合物，包含 這些化合物的醫藥組合物和具有癌症個體的治療方法均揭 示於本文中。 本發明的一個具體實例爲一種以結構式⑴代表的化合 物： 1332943
(I)· Y爲共價鍵，伸苯基或經取代或未經取代之直鏈烴基 。此外，Υ和與其鍵結的兩個>c=z基一起成爲經取代或未 經取代之芳香族基。較佳者，Y爲共價鍵或-C(R7R8)-。 κ和R2獨立地爲芳基或經取代之芳基，r3和r4獨立 地爲-H，脂族基，經取代之脂族基，芳基或經取代之芳基 〇 R5-R6獨立地爲-H，脂族基，經取代脂族基，芳基或經 取代芳基。 尺7和R8個別獨立地爲-H，脂族基或經取代脂族基，或 心爲-!!且R8爲經取代或未經取代之芳基，或心和R8共同 爲C2-C62經取代或未經取代伸烷基。 z爲=〇或=s。 在一方面，當Y爲-c(r7r8)-，r3和r4均爲苯基且r5-R8均爲-Η時，在以結構式⑴代表化合物中之R,和R2並不 同時爲苯基。 本發明的另一個具體實例爲一種醫藥組合物，其包含 藥學上可接受載體或稀釋劑和以結構式⑴代表的化合物。 較佳者，此醫藥組合物包含有效濃度之此化合物。 本發明的另一個具體實例爲一種罹患癌症之個體的治 療方法。此方法包含對個體給藥有效量的紫杉醇或紫杉醇 1332943 類似物和有效量的結構式⑴代表的化合物。 所揭示的化合物可增加紫杉醇和紫杉醇類似物的抗癌 活性。除此之外，這些化合物具有最小的毒性副作用。結 果，當與所揭示的化合物倂用時，即使是接近紫杉醇的最 高耐受劑量時，其仍可能增加紫杉醇和其類似物的有效性 。因此，一般預期使用本發明化合物合倂治療可提供已接 受紫杉醇治療的癌症患者改良的臨床效果。藉由所揭示化 合物與紫杉醇的共同給藥，其可能達到過去使用較高劑量 紫杉醇所達到的相同治療效果，藉此減少副作用和改良患 者的生活品質。 圖式簡述 上文所述以及本發明的其他標的、特徵和優點將由下 列的本發明較佳具體實例之更詳盡敘述，且由所伴隨圖式 的說明而顯然易知，其中在全部的不同圖中相似的參考數 目係爲相同的元件。附圖並不需要規格化，其中之重點則 用於圖示說明本發明的原則。 圖1的圖用於顯示裸鼠使用賦形劑；化合物（1) ( 5〇毫 克/公斤）；汰癌勝（5毫克/公斤）；化合物（1) ( 25毫克/ 公斤）和汰癌勝（5毫克/公斤）；或化合物（1) (5〇毫克/公 斤）和汰癌勝（5毫克/公斤）治療一段時間（數日內）後 爲毫升數的腫瘤平均體積。其中的腫瘤係由人類的胸部腫 瘤細胞線MDA-435所引致。 圖2的圖用於顯示裸鼠使用賦形劑；化合物（1) ( 5〇毫 克/公斤）；汰癌勝（5毫克/公斤）；化合物（1) (25毫克/ 1332943 公斤）和汰癌勝（5毫克/公斤）；或化合物（1) (50毫克/公 斤）和汰癌勝（5毫克/公斤）治療一段時間後體重改變的 百分率。小鼠所接受治療的腫瘤係由人類的胸部腫瘤細胞 線MDA-435所引致。 圖3爲紫杉醇（汰癌勝）的結構。 圖4爲勉癌易（taxotere)(多舍他昔（Docetaxel))的結構 〇 圖5-25爲每種紫杉醇類似物的結構。 圖26爲包含紫杉醇類似物基團由聚合物主鏈懸垂出的聚合 物結構。此聚合物爲所顯示三種單體單位的三元共聚物。 〔實施方式〕 本發明詳細敘述 在第一個較佳具體實例中，在結構式（I )中之γ和與 其鍵結的兩個>C=Z基一起成爲經取代或未經取代之伸芳基 ’且此化合物以結構式（Π)代表：
在結構式（Π)中之RrR6爲如同於結構式（I)中所述者 。Ar爲經取代或耒經取代之伸芳基。較佳者，Ar爲含氮之 雜伸芳基。例子係示於下文： 1332943
環A爲經取代或未經取代。 在第二個較佳具體實例中，在結構式（I)中之Y爲共 價鍵或經取代或未經取代之直鏈烴基。r7和R8爲如同於結 構式（I )中所述者。較佳者，γ爲共價鍵，-C(R7R8)-，-(CH2CH2)-，反式-(CH=CH)-，順式-(CH=CH)-，-(CC)-或 1，4· 伸苯基。甚至更佳者，γ爲共價鍵或_C(R7R士。 在第三個較佳具體實例中，在結構式（1)中之γ爲共 價鍵或-C(R7R8)-且本發明化合物係以結構式（瓜）表示：
(ΠΙ).
RrR8爲如冋於結構式（ί )中所述者。γ ’爲共價鍵或_ C(R7R8)-。較佳者’ R7和R8均爲甲基；r7和R8共同形成伸 丙基或伸丁基；或R7爲-H且Rs爲低碳烷基（較佳爲甲基 )，噻吩基’苯基，苯甲基，或胺基。 在一個更佳具體實例中，在結構式（ΙΠ)中之R5-R8爲-H 且此化合物係以結構式（!V)表示： 1332943
(IV). 在結構式（IV)中之R「R4爲如同於結構式（I)中所述者 ° γ〃爲共價鍵或-CHr。 在以結構式（IV)所代表化合物的第一個實施例中，r3 和r4均爲經取代或未經取代之脂族基，較佳爲均爲經取代 或未經取代之低碳烷基且更佳爲均爲甲基或乙基。當在結 鲁 構式（IV)中之R3和心均爲經取代或未經取代之脂族基時， 則心和r2較佳均爲經取代或未經取代之芳基（例如經取代 或未經取代之雜芳基，經取代或未經取代之苯基，或具有 至少一個取代基不同於脂族基的苯基）。 在以結構式（IV)所代表化合物的第二個實施例中，r3 和I均爲經取代或未經取代之雜芳基。當在結構式（IV)中 之心和R4均爲經取代或未經取代之雜芳基時，則心和R2 較佳均爲：1)經取代或未經取代之苯基；或2)經取代或 _ 未經取代之雜芳基。 在以結構式（IV)所代表化合物的第三個實施例中，r3 和R4均爲經取代或未經取代之苯基（例如經至少一個非脂 族基之基團取代之苯基）。當在結構式（IV)中之心和心均 爲經取代或未經取代之苯基時，則Ri和R2較佳均爲：1：) 經取代或未經取代之苯基；或2)經取代或未經取代之雜芳 基。 13 1332943 在以結構式（ιν)所代表化合物的第四個實施例中，Ri 和&均爲經取代或未經取代之芳基（例如經取代或未經取 代之雜芳基，經取代或未經取代之苯基，或經至少一個非 脂族基之基團取代的苯基）。更佳者，1和尺4均爲甲基且 其餘之變數爲如同上文中所述者。 在第四個較佳具體實例中，本發明化合物以結構式（m ) 代表’其中RrR4的至少其中一個爲雜芳基，經取代之雜芳 基，或至少經一個非脂族基之基團取代的苯基。較佳者， R5-R8 均爲-H。 下列爲以結構式（IV)代表化合物的特定實施例：Ri和 R2均爲苯基，及心和R4均爲0-CH3-苯基；&和r2均爲〇-CH3C(0)0-苯基，及R3和R4爲苯基；心和心均爲苯基，及 尺3和R4均爲甲基；心和R2均爲苯基，及R3和114均爲乙基 ;和R2均爲苯基，及R3和R4均爲正-丙基；&和R2均 爲P-氰苯基，及R3和h均爲甲基；1^和r2均爲p-硝基苯 基’及尺3和114均爲甲基；111和112均爲2,5-二甲氧基苯基 ’及R3和R4均爲甲基；Ri和R2均爲苯基，及r3和r4均 爲正-丁基；匕和R2均爲P-氯苯基，及1和R4均爲甲基； Ri和R2均爲3-硝基苯基，及R3和R4均爲甲基；心和尺2均 爲3-氰苯基’及R3和R4均爲甲基；心和r2均爲3-氟苯基 ，及R3和R4均爲甲基；h和R2均爲2-呋喃基，及R3和 R4均爲苯基；
Ri和R2均爲2-甲氧基苯基’及R3和心均爲甲基；1^和r2 均爲3-甲氧基苯基’及R3和R4均爲甲基；&和r2均爲 1332943 2,3-二甲氧基苯基’及r3和r4均爲甲基；Ri和r2均爲2_ 甲氧基-5-氯苯基’及R3和心均爲乙基；心和&均爲2,5_ 二氟苯基’及I和h均爲甲基；1和r2均爲2,5_二氯苯 基’及&和&均爲甲基；R,和r2均爲2,5-二甲基苯基， 及R3和R4均爲甲基； 心和R2均爲2-甲氧基-5-氯苯基，及心和r4均爲甲基；Ri 和R2均爲3,6-—甲氧基苯基，及r3和r4均爲甲基；&和 h均爲苯基，及113和R4均爲2-乙基苯基；心和r2均爲2_ 甲基-5-毗啶基，及1和R4均爲甲基；或Ri爲苯基；r2爲 籲 2,5-二甲氧基苯基，及尺3和r4均爲甲基。 在第五個較佳具體實例中，在結構式（I)中之γ爲_ C(R7R8)-及R5和R6均爲-H。當Y爲共價鍵或-CR7R8-，及r5 和R6均爲-Η時，本發明化合物以結構式（V )代表：
心-尺4，117及R8如同於結構式（I)中所述者，及Υ'爲共價 鍵或-CR7R8-。R7和R8爲相同或不同。較佳者，R7和R8均 爲甲基；R7和R8共同形成伸丙基或伸丁基；或R7爲-H及 R8爲低碳烷基（較佳爲甲基），_吩基，苯基或苯甲基。 在一個以結構式（V)所代表化合物的實施例中，R!和 R2均爲芳基或經取代芳基，及R3和R4均爲低碳烷基或經 15 1332943 取代之低碳烷基；較佳者，R!和R2均爲芳基或經取代芳基 ，R3和R4均爲甲基或乙基，R7爲-H及R8爲-H或甲基。在 另一個以結構式（V)所代表化合物的實施例中，R,和R2均 爲苯基或經取代苯基，及R3和尺4均爲甲基，乙基，苯基， 或噻吩基。當R!和R2均爲苯基或經取代苯基，及R3和r4 均爲甲基，乙基，苯基，或噻吩基時，則R7與心共同爲伸 丙基或伸丁基。但在一個以結構式（V)所代表化合物的實施 例中，Y，爲共價基或-CR7R8- ; R,和R2均爲經取代或未經 取代芳基；心和R4均爲-H，甲基或乙基；及117爲七且R8 爲-Η或甲基。 下列爲以結構式（V)代表化合物的特定實施例：Ri和 R2均爲本基’ R；}和R_4均爲甲基；R_7爲_H，及R8爲乙基； Ri和R2均爲苯基；Rs和I均爲苯基；及r7和&均爲甲基 ;R,和R2均爲2-噻吩基；R3和R4均爲苯基；及心和心均 爲甲基；Ri和R2均爲4-氰苯基；R3和R4均爲苯基；及 和Rs均爲甲基；！^和R2均爲苯基；尺3和r4均爲甲基；& 爲·Η ’及Rs爲苯甲基；r!和&均爲苯基；&和&均爲甲 基；R?爲-H，及Rs爲乙基；心和&均爲苯基；和&均 爲乙基；R?爲-H，及&爲正-丁基；Ri和&均爲2,5_二甲 氧基苯基；&和I均爲甲基；r7爲4，及&爲甲基；& 和R2均爲苯基；R3和&均爲甲基；心爲^，及Rs爲異_丙 基；心和&均爲3-硝基苯基；1^和r4均爲甲基；1爲_^ 及Rs爲甲基’ 1^和R_2均爲4-氯苯基；尺3和尺4均爲甲基 ’· R?爲-H，及Rs爲甲基，·心和&均爲苯基；心和&均爲 1332943 甲基；I爲-Η，及Rs爲3-瞳吩基；R,和r2均爲苯基；& ' 和A均爲甲基；R?與Rs共同爲伸丙基；Ri和r2均爲2,3_ 二甲氧基苯基；I和&均爲甲基；尺7爲^，及&爲甲基 ，心和R2均爲2-氯-5-甲氧基苯基；r3和r4均爲甲基；& 爲-Η ’及Rs爲甲基；R,和&均爲2,5·二氯苯基；&和 均爲甲基；R?爲-Η，及Rs爲甲基；心和r2均爲2,6_二甲氧 基本基；R3和I均爲甲基；R?爲-H ’及r8爲甲基；R】和 R2均爲2,5-二甲基苯基；I和r4均爲甲基；r7爲4，及& 爲甲基’ R!和R2均爲2,5-一甲氧基苯基；R3和r4均爲乙基 修 ;R7爲-H ’及Rs爲甲基；及R〗和r2均爲2,5-二乙氧基苯 基；R3和R4均爲甲基；R7爲-H，及R8爲甲基。 在第六個較佳具體實例中，在結構式⑴中的γ爲共價 鍵或-CH2-。當Y爲共價鍵或-CH2-時，本發明化合物以結構 式（VI)代表：
(VI). 在結構式（VI)中之R「R6爲如同於結構式（I )中所述者。R5 和尺6爲相同或不同。y〃爲共價鍵或-ch2-。 在一個以結構式（VI)所代表化合物的實施例中，R5和 R6均爲低碳烷基（較佳爲甲基）或苯基。當1^5和R6均爲 低碳烷基或苯基時，則1和r2較佳均爲苯基或經取代苯基 17 107 1332943 ，及R3和h較佳均爲低碳烷基。 下列爲本發明化合物的更特定實施例：Ri和&均爲苯 基’ &和&均爲苯基，心和心均爲甲基，及心和Rs均爲 -H ; 1和&均爲苯基’心和&均爲苯基，匕和&均爲正· 己基’及R?和R8均爲_H ; R!和r2均爲苯基’ r3和r4均爲 甲基，和Re均爲甲基’及r7和Rs均爲_H ; Ri和r2均爲 苯基’ &和R4均爲甲基，心和r6均爲甲基，心爲^及r8 爲甲基；R!和R2均爲苯基，尺3和r4均爲-Η，尺5和r6均爲 苯基’ R7爲-H ’及r8爲甲基；Ri和r2均爲4_氯苯基，r3 · 和R4均爲甲基’ R5和r6均爲甲基，及r7和r8均爲_H。 在結構式（I)-(VI)中，R,和r2爲相同或不同；及/或r3 和R4爲相同或不同。較佳爲心和r2相同，及！^3和r4相同 〇 『直鏈烴基』爲伸烷基，亦即_(CH2)X-，其中一或多個 (聿父佳爲一個）亞甲基選擇性地經一個鍵結基團（linkage group)取代。X爲正整數（例如在1至約1〇之間），較佳爲 在1至約6之間且更佳爲1或2。『鍵結基團』意爲一種取籲 代直鏈烴基中亞甲基的官能基。適當的鍵結基團例子包括 酮（-C(O)-)，烯，炔，伸苯基，醚（_〇_)，硫醚（_s-) ，或胺[-N(Ra)]-，其中Ra將於下文中定義。較佳的鍵結基 團爲-C(R7R8)-，其中心和R8爲上文中所定義者。伸烷基和 烴基的適當取代基爲並不實質地影嚮於本文中所述及反應 者。心和R8爲伸烷基或烴基的較佳取代基。 脂族基爲一種直鏈，分枝或環狀的非芳香族烴，其係 18 1332943 完全飽和或含有一或多個飽和單位。典型地，直鏈或分枝 脂族基具有由1至約20個碳原子，較佳爲由1至約10個 ，及環狀脂族基具有由3至約10個碳原子，較佳爲由3至 約8個。脂族基較佳爲直鏈或分枝的烷基，例如甲基，乙 基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，次-丁基，第三-丁基，戊 基，己基，戊基或辛基，或具有3至約8個碳原子之環烷 基。crc2Q之直鏈或分枝烷基或crc8環烷基亦稱之爲『低 碳院基』。 芳香族基包括碳環芳香族基，例如苯基、萘基、和憩 · 基，及雜芳基，例如咪唑基、噻吩基、呋喃基、毗啶基、 嘧啶基、吡喃基、毗唑基、吡咯甲醯基、吡嗪基、噻唑基 、噁唑基、和四唑基。 芳香族基亦包括稠合的多環芳香族環系統，其中碳環 芳香族基或雜芳基環稠合至一或多個其他的雜芳基環。例 子包括苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，喹咐基，苯并 噻唑，苯並噁唑，苯并咪唑，喹琳基，異喹啉基和異蚓哚 基。 · 『伸芳基』一詞意爲利用二個其他鍵與分子其餘部位 連接的芳基。利用實例’ 1,4-伸苯基的結構示於下文： 1Θ9
19 1332943 伸芳基的取代基爲將於下文之芳基中敘及者。 非芳香族雜環爲非芳香系碳環且於環內包括一或多個 雜原子如氮、氧或硫。該環可爲五、六、七或八-員。實施 例包括四氫呋喃基，四氫硫基苯基，嗎福啉基，硫基嗎福 啉基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，和噻唑烷基。 『低碳烷氧基』，『低碳醯基』，4低碳烷氧基）甲基 _ 』和^(低碳烷基）硫基甲基』等詞分別意爲-〇-(低碳烷基）， -C(〇)-(低碳烷基），-CH2-0-(低碳烷基）和-CH2-S-(低碳烷基） 。『經取代低碳烷氧基』和 '經取代低碳醯基』等詞分別 意爲-〇-(經取代低碳烷基）和-c(o)-(經取代低碳烷基）。 在脂族基，非芳香族雜環基，苯甲基或芳基（環碳和 雜芳基）上的適當取代基爲並不實質影嚮所揭示化合物增 強紫杉醇和其類似物抗癌活性的能力。當一化合物所具有 之取代基會使增強效用的降低相較於不具有取代基時爲高 ® 於約50%時，則該取代基會實質地影嚮所揭示化合物增強 抗癌活性的能力。適當取代基的實施例包括-OH，鹵素（-Br，-Cl，-I 和-F)，-〇Ra，-0-C〇Ra，-C〇Ra，-CN，-N〇2， -C〇〇H，-S03H，-NH2，-NHRa，-N(RaRb)，-C〇〇Ra，-CH〇， -C〇NH2，-C〇NHRa，-C〇N(RaRb) ，-NHC〇Ra，-NRC〇Ra，-NHC〇NH2 ， -NHC〇NRaH ， -NHC〇N(RaRb) ，-NRCC〇NH2 ，-NRcC〇NRaH，-NRcC〇N(RaRb)，-C(=NH)-NH2，-C(=NH)-NHRa 20 1332943 ，-C(=NH)-N(RaRb)，-C(=NRc)-NH2，-C(=NRc)-NHRa，_ C(=NRc)-N(RaRb)，-NH-C(=NH)-NH2，-NH-C(=NH)-NHRa，-NH-C(=NH)-N(RaRb)，-NH-C(=NRC)-NH2，-NH-C(=NRc)-NHRa ，-NH-C(=NRc)-N(RaRb)，-NRdH-C(=NH)-NH2，-NRd-C(=NH)- NHRa ， -NRd-C(=NH)-N(RaRb) ， -NRd-C(=NRc)-NH2 ， -NRd-C( = NRc)-NHRa，-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，_NHNHRa ，-NHRaRb，-S〇2NH2，-S〇2NHRa，_S〇2NRaRb , -CH=CHRa， -CH=CRaRb，-CRc=CRaRb，_CRc=CHRa , -CRc=CRaRb，-CCRa ，-SH，-S〇kRa ( k 爲〇，1 或 2)及-NH-C(=NH)-NH2。Ra-Rb · 個別獨立地爲脂族基，經取代脂族基，苯甲基，經取代苯 甲基，芳香族基或經取代芳香族基，較佳爲烷基，苯甲基 或芳基。除此之外’ -NRaRb共同可形成經取代或未經取代 之非芳香族雜環基。非芳香族雜環基，苯甲基或芳基且亦 可具有之取代基爲脂族基或經取代脂族基。經取代脂族基 亦可具有之取代基爲非芳香族雜環，經取代非芳香族雜環 ，苯甲基，經取代苯甲基，芳基或經取代芳基。經取代脂 族基，非芳香族雜環基，經取代芳基，或經取代苯甲基亦鲁 可具有多於一個的取代基。 本發明亦包括者爲於本文中所述及化合物之藥學上可 接受鹽類。具有足夠酸性基、足夠鹼性基、或兩者官能基 的本發明化合物可依此與許多種無機鹼、和無機酸及有機 酸中的任何一個反應，因此形成鹽。普遍地使用於形成酸 加成鹽的酸類爲無機酸，例如氫氯酸，氫溴酸，親碘酸， 硫酸’磷酸’和相似者，及有機酸，例如甲苯磺酸，甲 21 1332943 基磺酸，草酸，p-溴苯基-磺酸，碳酸，琥珀酸，檸檬酸’ 苯甲酸，乙酸，和相似者。這些鹽類的例子包括硫酸鹽’ 焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽’磷酸鹽， 磷酸單氫鹽，磷酸二氫鹽’間磷酸鹽，焦磷酸鹽’氯化物 ，溴化物’碘化物，乙酸鹽’丙酸鹽’癸酸鹽’辛酸鹽’ 丙烯酸鹽’甲酸鹽，異丁酸鹽’己酸鹽，庚酸鹽’丙炔酸 鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，丁二酸鹽’辛二酸鹽，癸二酸鹽 ，反丁烯二酸鹽，順丁烯二酸鹽’丁炔-1,4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽’甲基苯甲酸鹽’二硝 基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲 酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽’苯基乙酸鹽，苯基丙酸鹽 ，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽’乳酸鹽’ r-羥基丁酸鹽’甘醇 酸鹽，酒石酸鹽，甲基磺酸鹽，丙基磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽 ，萘-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽，和相似者。 鹼加成鹽包括源自無機鹼者，例如銨或鹼金屬或鹼土 金屬的氫氧化物，碳酸鹽’碳酸氫鹽，和相似者。因此’ 有用於製備本發明鹽類的這些鹼包括氫氧化鈉’氫氧化鉀 ，氫氧化銨，碳酸鉀，和相似者。 紫杉醇，亦稱之爲『汰癌勝』，是一種利用抑制微小 管形成來作用的習知抗癌藥物。紫杉醇的許多類似物已爲 習知，包括結構示於圖4的剋癌易。剋癌易亦稱之爲『多 舍他昔』。紫杉醇的其他類似物結構示於圖5-25。這些化 合物具有基本的紫杉院（taxane)主結構做爲一般的結構特徵 ’且由於已穩定化的微小管亦已顯示出具有在G2-M相中捕 1332943 獲細胞的能力。因此，由圖5-25中顯然可知，廣範圍的多 種取代基可裝飾紫杉烷主結構而不對生物活性產生逆作用 。其亦顯示，紫杉醇類似物的零個，一個或兩者環己環可 在所指定位置具有一個雙鍵。爲了釐淸之目的，基本紫杉 院主結構示於結構式（W):
(νπ). 其中之雙鍵已由以結構式（W)代表之紫杉烷主結構 的環己環中省略。可理解者爲，如同於圖5-25和下文中結 構式（VE)和（K)中所示者，基本紫杉烷主結構可包括零個或 一個雙鍵在一個或兩個環己環中=許多原子亦由結構式（W) 中省略來說明普遍地在紫杉醇類似物中發生的結構變化位 置。例如，僅使用簡易的氧原子來取代紫杉烷主結構係兌 明羥基，醯基，烷氧基或其他含氧取代基普遍地在位置中 發現。需理解者爲，亦可進行在紫杉烷主結構上的這些和 其他取代作用，卻不會損失增強和穩定微小管形成的能力 。因此，『紫杉醇類似物』於本文中之定義意爲具有基本 紫杉醇主結構的化合物且可促進微小管的分解。
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1332943 典型地’於本文中所使用的紫杉醇類似物係以結構式( 观）或（汉）表示：
Rio〆 R10爲低碳烷基，經取代低碳烷基，苯基，經取代苯基 SR19，-NHR19 或-OR丨9。
Rn爲低碳烷基，經取代低碳烷基，芳基或經取代芳基 R12爲-H，-0H，低碳烷基，經取代低碳烷基，低碳烷 氧基，經取代低碳烷氧基，-0-C(0)-(低碳烷基），-0-C(0)-(
24 1332943 對-氯苯基；Rn爲苯基，（CH3)2CHCH2-，-2-呋喃基，環丙基 或對·甲苯甲醯基；R12爲-H，-〇H，CH3C〇-或-(CH2)2-N-嗎 福咐基；R13爲甲基，或R13與R14共同爲-CH2-; R14 爲-Η ’ -CH2-S-CH3 或-CH2-0-P(0)(0H)2 ; R15 爲 CH3CO-; R16爲苯基；R|7爲-Η，或R17與R18共同爲-O-CO-O-; R18 爲-Η ; R2〇 爲-H 或-F ;及 R21 爲-Η，-C(0)-CHBr-(CH2)13-CH3 ^-C(0)-(CH2)14-CH3 ； -C(0)-CH2-CH(0H)-C00H > -C(0)-CH2-G-C(0)-CH2CH(NH2)C0NH2 ， -c(〇）-ch2-〇-ch2ch2〇ch3 或-c(o)-o-c(o)-ch2ch3。 紫杉醇類似物亦可能與藥學上可接受聚合物，例如聚 丙烯醯胺，鍵結或由之懸垂出。此類型聚合物的一個實施 例示於圖26。於本文中所使用之『紫杉醇類似物』一詞包 括此類聚合物。 所揭示的化合物爲紫杉醇和紫杉醇類似物的抗癌活化 增強劑。當紫杉醇或紫杉醇類似物的活性在與化合物合倂 給藥時比單獨給藥時更高，則該化合物即增強紫杉醇或紫 杉醇類似物的抗癌活性。活性增強的程度依據化合物的給 藥量而定。因此本發明化合物可使用於與紫杉醇或紫杉醇 類似物倂用來治療癌症個體。例子包括結腸癌’胰臟癌， 黑色素瘤，腎臟癌，肉瘤，乳癌，卵巢癌，肺癌’胃癌， 膀胱癌和頸椎癌。 『個體』係爲哺乳動物，較佳爲人類，但是亦可爲需 要獸醫治療的動物，例如寵物（如狗’貓，和相似者），農 埸動物（如母牛，羊，豬，馬，和相似者）和實驗室動物（ 1332943 如大鼠，小鼠，天竺鼠，和相似者）。 爲了達到紫杉醇和紫杉醇類似物的抗癌活性增強效應 ，可將本發明化合物的有效量和紫杉醇或紫杉醇類似物的 有效量給藥至個體。對於紫杉醇或紫杉醇類似物，『有效 量』是一種可一般性地達到抗癌效應的量。至於本發明化 合物，『有效量』是該化合物與紫杉醇或紫杉醇類似物共 同給藥時’比紫杉醇或紫杉醇類似物單獨給藥時可達到更 大抗癌效應的量。此化合物與紫杉醇（或紫杉醇類似物） 共同給藥至個體時可爲相同醫藥組合物的一部分，或二者 籲 擇一地爲醫藥組合物的分離部分。當做爲醫藥組合物分離 部分給藥時’本發明化合物與紫杉醇（或紫杉醇類似物） 可同時地或不同時間地給藥，但前提爲可保留該化合物的 增強效應。 化合物與紫杉醇（或紫杉醇類似物）給藥至個體的量 係依據疾病或病況的類型和嚴重程度而定，或依據個體的 特性而定’例如一般健康，年記，性別，體重和對藥物的 耐受性。其亦依據癌症的程度，嚴重性和類型而定。熟於 籲 此藝者可依據上述地或其他因數而決定適當的劑量。紫杉 醇和紫杉醇類似物的有效劑量已爲習知，而且典型的範圍 爲每日約1毫克/平方釐米至每日約1000毫克/平方釐米之 間，較佳爲每日約10毫克/平方釐米至每日約500毫克/平 方釐米之間。本發明化合物有效量的典型範圍爲每日約1 毫克/平方釐米至每日約10毫克/平方釐米之間，且較佳爲 每曰10毫克/平方釐米至約5毫克/平方釐米之間。 27 1332943 所揭示的化合物係利用任何的適當途徑給藥，例如包 括在囊，懸浮液或錠劑中口服，或利用腸外給藥。腸外給 藥可例如包括系統給藥，如藉由肌肉內、靜脈內、皮下、 或腹膜內注射。這些化合物之給藥可依據欲治療癌症的類 _型而使用口服（例如食物療法）、局部、吸入式（例如支 氣管內，鼻內，經口吸入或鼻內滴劑）、或直腸式。口服 * 或腸外給爲較佳的給藥模式。紫杉醇和紫杉醇類似物給藥 的適當途徑爲本技藝中所習知並且包括腸外給藥，如同於 上文中對本發明化合物所述者。紫杉醇和其類似物的適當 ® 給藥途徑已爲習知且特別地包括腸外和口服給藥。 所揭示的化合物可與做爲治療癌症醫藥組合物一部分 的可接受藥學載體合倂給藥予個體。欲給藥化合物的配方 依據所選擇的給藥途徑（例如溶液，乳液，囊）而改變。 適當的藥學載體可含有不與化合物相互作用的惰性成分。 可以利用者爲標準藥學配方技術，例如述於Remington的藥 學科學，Mack出版公司，Easton，賓州。用於腸外給藥的 適當藥學載體例如包括無菌水，生理食鹽水，抑菌食鹽水 ® (含有約0.9%毫克/毫升苯甲醇的食鹽水），以磷酸鹽緩 衝的食鹽水，漢克（Hank)溶液，林格（Rin.ger)-乳酸鹽和相似 者。將化合物裝入膠囊之方法（例如硬明膠或環糊精於塗 覆物中）係爲本技藝中所習知（Raker等人，『生物活性試 劑的控制釋出』，約翰維斯（John Wiley)和兒子，1986 )。 紫杉醇和紫杉醇類似物的適當配方爲本技藝中所習知。 所揭示化合物之製備係依據於實施例M2中所述的方 28 18 1332943 法，以及依據共同申請中且標題爲『紫杉醇增強劑之合成 』之美國臨時申請案，2001七月10提出申請之美國臨時申 請案號60/304,318所述及之方法。此申請案的全部技術以 參考方式納入本文中。 本發明藉由下列實施例舉例說明，但並不意圖以任何 方式限制。 【實施方式】
說明實例 實施例1
r,nhnh2 OH _
NaOH 硫某苯甲酸N-甲基醯肼的製備： 硫基苯甲酸N-甲基醯肼之製備係藉由稍微修改前案（
Acta Chem· Scand. 1961，1087-1096)得到 88% 之產率；1Η NMR ( CDC13) (5 3.3 ( s，3Η) ，6.0 ( s，2H) ，7.3-7.4 ( m ，5H) ; ESMS 理論値（C8H1GN2S) : 166_1 ;實驗値： 167.1(M+H)+。 實施例2 硫某苯甲酸N-甲基醯肼的製備： 將溴苯（1.6克，10毫莫耳）加入含有鎂粉（〇.3克， 12.5毫莫耳）的25毫升無水THF溶液中，迴流2小時。冷 卻之後，將澄淸的反應溶液在0°C下加入二硫化碳（1毫升 ，16_8毫莫耳），在室溫下攪拌30分鐘。然後將所產生的 29 1332943 混合物在0°C下加至甲基肼（1.6毫升，30毫莫耳），並再 攪拌另外的2小時。於該溶液中加入水（15毫升）並以 EtOAc (30毫升X 3)萃取。將有機溶液濃縮至最少量，而 且進行矽膠的管柱色層分析法（沖提：1:3-1:1乙酸乙酯： 己烷），得到硫基苯甲酸N-甲基醯肼（0.72克，總產率： 48% )，NMR ( CDC13) <5 3.3 ( s，3H)，6.0 ( s，2H) ，7.3-7.4 ( m，5H) ;ESMS 理論値（C8H1()N2S) : 166.1 ;實 驗値：167.1(M+H)+。 實施例3 # h3c^
RCOOH; DCC; DMAP (cat) -^ CH2C12 0C 至RT
拉微遜:
Ys h3c^
、NH 2,5-二甲氧某硫基苯甲酸N-甲某肼的製備： 將DCC ( 4_5克，21.8毫莫耳）一次加至2,5-二甲氧基 苯甲酸（3.6克，20莫耳），甲基肼（1.2毫升，23毫莫耳 )和DMAP ( 30毫克，催化劑）在冷卻於冰浴中的CH2C12 · (60毫升）溶液。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。該泥狀 物在-20°C下冷卻1小時並過濾。蒸發CH2C12溶液且殘餘物 在真空下乾燥。所得到的粗產物溶解於甲苯（50毫升）。 於該溶液內加入拉微遜（Lawesson)試劑（5.8克，14毫莫耳 )。將混合物迴流40分鐘，冷卻至室溫，並直接進行矽膠 的管柱色層分析法（沖提：25%至35%於己烷中之乙酸乙 酯），得到2,5-二甲氧基硫基苯甲酸N-甲基醯肼（3.7克， 30 1332943 產率：82% )爲灰白色固體。1H NMR ( 300MHz，CDC13) δ 6.88-6.80 ( m > 3H)，5.46 ( s，2H)，3.84 ( s ’ 3H)， 3.82 ( s，3H)，3.28 ( s，3H)。 實施例4
N-丙二醯某-雙「Ν'-甲基-Ν'-(硫某苯甲醯基）醯肼1的製備： 在0°C下，於DMF (2毫升）中的硫基苯甲酸N-甲基 醯肼（0.166克，10毫莫耳），H0BtH20 ( 0.15克，11毫莫 耳）和丙二酸（ 0.052克，5毫莫耳）的攪拌溶液中加入 DCC ( 0.22克，10.7毫莫耳）。所產生之懸浮液在0°C下攪 拌1小時且在室溫下攪拌3小時。將所沈澱出之物質過濾 出且以EtOAc ( 3 X 15毫升）淸洗。合倂的濾液和洗液連續 地使用H20 ( 2 X 20毫升），5%檸檬酸（20毫升），H20 (20毫升），飽和NaHC03 ( 20毫升）和鹽水（20毫升） 淸洗。經Na2S04乾燥之後，溶劑在減壓下移除而得到爲黃 色固體的粗產物，其再以溫的EtOAc淸洗。所得到0.16克 (產率80% )純產物爲黃色粉末。Rf 0.3 (己烷/EtOAc 1 : 1 v/v) ； !H NMR ( CDC13) δ 3.1-3.8 ( m > 6Η )，3.4 ( s，2Η )，7.1-7.45 ( m，10H )，9.5-10.5 ( m，1H ) ppm ; ESMS 理論値（C19H20N4〇2S2 ) : 400.1 ;實驗値：399.1(M-H)+。 N-(2-甲某丙二醯基-雙IN'-甲某-Ν'-丨(2,5-二甲氧某）硫某苯 1332943 甲醯某i醯肼丨的製亂
在0°C及攪拌下，將DCC (4克’ 19毫莫耳）加至在 DMF ( 20毫升）的2,5-二甲氧基硫基苯甲酸N-甲基醯肼（ 3.7克，16_4毫莫耳）和2-甲基丙二酸（2克，π毫莫耳） 的溶液。反應混合物在室溫下攪抻1小時。該泥狀物在_2〇 · °C下冷卻1小時並過濾。濾液以EtOAc ( 30毫升）稀釋， 使用水（50毫升X 3)淸洗，以NajCU乾燥。將Et〇Ac溶 液濃縮至最小體積，並進行矽膠的管柱色層分析法（'冲提 1:4至2:1 ’乙酸乙酯：己烷）而得到標的化合物（3.5克 ，80% )爲黃色粉末。W NMR ( CDC13) (5 10.12-9.14 ( 2H )，7.12-6.81 ( m，6H ) ，4.01-3.78 ( m，6H ) » 3.75-3.22 (m，6H) ,2.82-2.62 (m，lH)，1.12-0.11 (m，3H); ESMS 理論値（C24H3〇N406S2 ) : 534.16 ;實驗値： 籲 535.UM+H)。 實施例5
N-丙二醯基-雙『Ν'-申甚-Ny-(硫基苯甲醯基）醯腓逾製備： rAn， 32 1332943 在〇°C下攪拌之硫基苯甲酸N-甲基肼（10克）溶液中 依序加入三乙胺（8.5毫升）和丙二醯二氯（3.05毫升）。 反應混合物攪拌10分鐘後，以水（3 X 50毫升）淸洗，經 硫酸鈉乾燥並濃縮。利用由二氯甲烷（35毫升）的再結晶 作用純化，得到產物爲淺黃色晶體（9.0克，75% )，經鑑 定係與實施例6中所得到的產物相同。 實施例6 S R人Μ為
方法Β
Ν-丙二醯某-雙Ι~Ν'-甲某-ΝΜ硫某苯甲醯某）醯阱1的製備： 將在無水THF( 100毫升）中的硫基苯甲酸Ν-甲基醯 肼（1.66克，10毫莫耳）和丙二酸二苯基酯（1.30克， 5.08毫莫耳）攪拌溶液在迴流下加熱72小時。然後在減壓 下移除揮發性成分。粗產物利用矽膠的管柱色層分析法純 化且利用己烷和EtO Ac的混合物做爲沖提液（梯度由4 : 1 ® v/v至1:1 v/v)。得到1.07克（51%產率）的純產物N-丙 二醯基-雙[Ν'-甲基-Ν'-(硫基苯甲醯基）醯胼]爲黃色粉末。 物理性質與在實施例5中所得到者相同。 實施例7 33 123 1332943
在DMF (5毫升）中的硫基苯甲酸Ν-甲基醯肼（1·〇克 ，6毫莫耳），丙二酸單第三丁基酯（丨·〇毫升，6毫莫耳 鲁 )，HOBt · H2〇（0_98 克，7.2 毫莫耳），和 DCC ( 1.34 克 ’ 6.5毫莫耳）泥狀物在〇°C下攪拌3小時，然後在室溫下 攪拌3小時。將所沈澱出之物質過濾出且以Et0Ac ( 3 χ 2〇 毫升）淸洗。合倂的濾液和洗液連續地使用Η20 ( 2 χ 20毫 升），5 %檸檬酸（20毫升），H20 ( 20毫升），飽和 NaHC〇3 (20毫升）和鹽水（20毫升）淸洗。經Na2S04乾 燥之後，溶劑在減壓下移除而得到之粗產物爲固體，其再 以Et20淸洗。所得到0.94克（產率51%)純產物Ν'-甲基 鲁 -Ν'-硫基苯甲醯基-肼基羰基-乙酸第三丁基酯爲黃色粉末。 !Η NMR ( CDC13) 5 1.6-1.7 ( ds，9Η) ，3.1-4.1 ( m，5 Η ) ，7.3-7.7 ( m，5H ) ，9.7-10.3 ( ds，1H ) ppm ; ESMS 理論 値（C15H20N2O3S) : 308 ;實驗値：307(M-H)+。 在無水DCM ( 10毫升）中的Ν'-甲基-Ν'-硫基苯甲醯 基-肼基羰基-乙酸第三丁基酯（0.19克，0.6毫莫耳）和 TFA (0.12毫升，1.6 ·毫莫耳）溶液在i〇°C-15°C下攪拌12 34 1332943 小時（反應利用TLC檢測）。揮發性成分在減壓下移除（ 水浴溫度低於5°C )。在真空下乾燥之後，加入dMF ( 3毫 升），接著加入DCCC0.13克，0.6毫莫耳），H0BtH20( 93毫克，0.7毫莫耳）和硫基-2,5-二甲氧基苯甲酸N-甲基 醯肼（0.13克’ 0.57毫莫耳）。所得到之溶液在〇。(：下攪拌 一個半小時，然後在室溫下攪拌3小時。將所沈澱出之物 質過濾出且以EtOAc ( 3 X 10毫升）淸洗。合倂的濾液和洗 液連繪地使用H20 (2 X 10毫升），5%棒樣酸（10毫升） ，H20 ( 10毫升），飽和NaHC03 ( 20毫升）和鹽水（20毫 升）淸洗。經Na2S04乾燥之後，溶劑在減壓下移除而得到 粗產物爲油狀體，其再以SGC ( 4 : 1己烷/EA至2 : 1 EtOAc/己烷）純化。所得到0.14克（產率53% )純產物爲 黃色粉末。1H NMR ( CDC13) (5 3.1-3.9 ( m，18H) ，6.7-7.4 (m，9H) ppm ; ESMS 理論値（C21H24N404S2) : 460.1 ;實 驗値：461,1(M+H)+。 實施例8
35 1332943 N-N-丙二醯某-雙「Ν'-苯某-Ν'-(硫基苯甲醯某醯眺1的製備
在二甲苯（150毫升）中之苯基肼（30毫升）和丙二 酸乙酯混合物在迴流下加熱隔夜。將反應冷卻至室溫。沈 澱物經由過濾收集且使用乙醇淸洗，得到N-丙二醯基-雙 (Ν'·苯基醯胼）爲白色固體（14克）。將該肼醯（3.4克） 加熱懸浮於苯酸酐（50克）中。於其中逐滴加入過氯酸（ 於水裡的57%，3毫升）。反應混合物最初轉變爲澄淸溶 液，然後快速地固化。在室溫下靜置1小時之後，加入醚 (50毫升）。所產生的泥狀物過濾後使用醚（2 X 00毫升 )淸洗而得到過氯酸鹽爲白色固體（5.7克）。該鹽溶解於 丙酮，且在室溫下超過5分鐘期間加至攪拌的Na2S (在水 中的0.6 Μ，90毫升）成爲泥狀物。在30分鐘之後，反應 使用HC1 (濃）酸化而得到黃色泥狀物。固體經由過濾收 集且使用水（20毫升）和醚（2 X 25毫升）淸洗，得到之 Ν-丙二醯基-雙[Ν'-苯基-Ν'-(硫基苯甲醯基）醯胼]爲灰白色 粉末（3.6 克）。NMR ( CDC13) 5 7.2 ( m，20Η) ; 3.5 (br s，2H)。C29H24N402S2 之 MS 理論値：524.13 ;實驗値 :525·1(Μ+Η)。 實施例9 36 1332943 0 0
Ri
R
MeOH, DEAD
N-丙二醯基-雙丨N-甲基-Ν'-苯基-Ν'-(硫基苯甲輕白勺 製備： 在無水THF(10毫升）中的Ν-丙二醯基-雙[Ν，•苯基_ Ν'-(硫基苯甲醯基）醯肼](180毫克，0.34毫莫耳），Me〇H (22微升）和三苯膦（ 200毫克，0.64毫莫耳）攪拌溶、液 中逐滴加入在THF ( 3毫升）中的DEAD ( 0.12毫升）溶液 。所產生之澄色溶液在室溫下攪拌12小時。移除揮發性成 分之後，粗產物利用SGC ( 3 : 1己烷/EtOAc)純化得到98 毫克（產率52 % )之標的化合物爲糖漿狀。1H NMR ( CDC13 ) δ 3.3-4.5 ( m » 8H ) ，7.1-7.8 ( m，20H ) ppm ; ESMS 理論値（C31H28N402S2 ) : 552 ;實驗値：551(M-H)+。 實施例10
〇 〇 , 拉微遜試劑. N-Jl^U"N NY^S5^ lh Η H s - S Η H S * 在無水苯（20毫升）中的攪拌N-丙二醯基-雙[Ν'-苯基 -Ν'-(硫基乙醯基）醯肼）起始物質（0.1克，0.25毫莫耳）和 37 1332943 拉微遜試劑（0.15克’ 0.37毫莫耳）混合物於迴流下加熱1 小時。冷卻至室溫後’混合物經由一層矽膠過濾，並以 THF ( 2 X 15毫升）淸洗。合倂濾液和洗液且在減壓下濃縮 。利用矽膠的加壓管柱色層分析法（己烷至4: 1己烷 /EtOAc至2: 1己烷/EtOAc)得到N-雙硫基丙二醯基-雙 [Ν'-苯基-Ν'-(硫基乙醯基）醯胼]爲澄淸糖漿狀（16毫克， 7.30 ( m，10H)。ESMS 理論値（C19H20N4S4 ) : 432.06 ;實 驗値：433.0(M+H)+。 實施例11 示於下文中的化合物係利用上文中所述之步驟製備。 所示者爲這些化合物的分析數據。
NMR ( CDC13) (5 3.1-3.8 ( m · 6H ) ，3.4 ( s，2H) > 7.1-7.45 ( m，10H)，9.5-10.5 ( m，1H ) ppm ; ESMS 理論値（ ci9H2()N402S2) : 400.1 :實驗値：399.1(M-H)+。
*H NMR ( CDCI3) 5 1.0-1.35 ( m « 6H )，3.0-4.3 ( m，6H ) ，7.05-7.40 ( m，1〇H ) ，9.1-10.1 ( m，2H ) ; ESMS 理論 1332943 値（C21H24N4〇2S2 ) : 428.8 ;實驗値：427(M_H)+。 C21H24N402S2 ( 428.13 )之元素分析理論値 C，58.85 ; Η， 5.64 ; Ν，13.07 ; S，14.96。實驗値：C，58.73 ; Η，5.62 ; Ν，12.97 ; S，14.96。
Ή NMR ( CDC13) δ 0.7-1.0 ( m « 6H ) ，1.4-1.9 ( m，4H ) ，3.1-4.2 ( m，6H ) ，7· 1-7_4 ( m，10H ) ，8.9-10.2 ( m， 2H) ppm ; ESMS 理論値（C23H28N402S2 ) : 456.1 ;實驗値 :455.1(M-H)+。
mp 141-143〇C ； *H NMR ( CDC13 ) 5 0.6-1.05 ( m，6H )， 1.1-1.9 ( m，8H ) ，3.0-4.2 ( m，6H ) ，7.0-7.35 ( m，10H )，8.9-11 ( ms，2H ) 。ESMS 理論値（C25H32N4〇2S2 )： 484.2 ;實驗値：483.1(M-H)+。C25H32N402S2 ( 484.2)之元素 分析理論値 C，61·95 ; H ’ 6.65 ; N，11.56 ; S，13.23。實 驗値：C，61.98 ; Η，6·52 ; Ν，11.26 ; S，13.16。
Ή NMR ( DMSO-d6) (5 0.4-0.9 ( dd，3H，J=7 ) ，2.7 ( q， 39 1332943 1H) ，3.1-3.6 ( m，6H)，7_ 1-7.5 ( m，10H ) ，10.9(br， 2H) ppm ; ESMS 理論値（C2GH22N4〇2S2) : 414 ;實驗値： 413(M-H)+。
NMR ( CDC13) 5 0.5 ( t，3H，J=7) ，：Ll-1.6 ( m，2H ) ，2_7 ( t，1H，J=7 ) ，3.1-3.3 ( m，6H ) ，7.0-7.3 ( m， 10H)，10.25 ( s，2H) ppm ; MS 理論値（C21H24N402S2) ·· 428.1 ;實驗値：427.1(M-H)+。
!H NMR ( CDC13) δ ( d，6H，J=7) ，0.9-1 _2 ( m，1H )， 3.0-41 ( m，7H)，7.1-7.4 ( m，10H) ，10_3 ( s，2H) ppm ;ESMS 理論値（C22H26N402S2 ) : 442.1 ;實驗値： 441·1(Μ-Η)+。
]H NMR ( CDCI3) 5 0.4-1.3 ( m，5H) > 1.5-1.8 ( m > 2H ) ，3.0-3.7 ( m，6H ) ，7.1-7.5 ( m，10H ) ，11 ( s，2H ) ppm ; ESMS 理論値（C23H28N4〇2S2 ) : 456.1 ;實驗値： 455.1(M-H)+ ° 40 1332943
)，3.1-3.5 ( m，6H) ，6.8-7.4 ( m，15H ) ，ll(s，2H) ppm ; ESMS 理論値（C26H26N4〇2S2 ) : 490.1 ;實驗値： 489.1(M-H)+。
!H NMR ( CDC13) (5 0.4 ( d，3H，J=7) > 1.0-1.4 ( m > 6H)
，2.75 ( q，1H) ，3.0-4.3 ( m，4H ) ，7.1-7.4 ( m，1〇H ) ，10.6 ( s，2H) ; ESMS 理論値（C22H26N4〇2S2 ) : 442.1 ; 實驗値：441.1(M-H)+ ; C22H26N402S2 ( 442.15 )之元素分析 理論値 C，59.70 ; Η，5.92 ; N，12.66 ; S，14.49。實驗値 ·· C，59.64 ; Η，5.92 ; N，12.59 ; S，14.47。
NMR ( DMS〇-d6)占 3.20 ( br，2H ) ，7.1-7.6 ( m，20H )，11.5 ( s，2H) ppm ; ESMS 理論値（C29H24N4〇2S2)： 524.1 ;實驗値：523.1(M-H)+。 41 1332943
!H NMR ( CDC13) δ 3.0-4.3 ( m > 14H) ，6.6-7.5 ( m，8H ) ，10_4 ( s，2H ) ppm ; ESMS 理論値（C21H24N402S2 )： 460.2 ;實驗値：461.2(M+H)+。 ci
H
NMR ( CDCI3) 5 2.65-3.60 ( m > 8H )，7.2-7.4 ( m，8H )，11.1 (br，2H) ; ESMS 理論値（C]9H18C12N4〇2S2): 468.0 ;實驗値：467.9(M-H)+。
]H NMR ( CDCI3) (5 0_4 ( d，3H，J=7 )，2.7 ( q，1H，J=7 _ )，3.0-3.8 ( m，6H) ，7.2-8.2 ( m，8H ) ，10.5-10.7 ( ms ，2H) ppm ; ESMS 理論値（C20H20C12N4〇2S2 ) : 482.0 ;實 驗値：481.0(M-H)+。
42
L 1332943 *H NMR ( CDC13) δ 2.9-3.8 ( m · 6H )，7.3-7.7 ( m，4H ) ，8.0-8.3 ( m，4H ) ，10.9 ( s，2H ) ; ESMS 理論値（ C10H18N6O6S2) : 490.0 ;實驗値：489.0(M-H)+。
!H NMR ( CDCI3) δ 3.1-3.9 ( m > 14H)，6.7-7.8 ( m，8H ) ，9.0-10 ( m，2H) ppm ; ESMS 理論値（C21H24N404S2): 460.1 ;實驗値：459.1(M-H)+。
(SBR-1 1-5032 ) ： ]H NMR ( CDC13 ) 5 3.0-3.9 ( m > 14H) ，6.7-7.3 ( m，8H ) ，9.0-10 ( m，2H ) ppm ; ESMS 理論値 (C21H24N4〇4S2 ) : 460.1 ;實驗値：459.1(M-H)+。
NMR (丙酮-d3) 5 3.5 ( s，2H) ，6.45 ( d，2H，J=5 ) ，6.9 ( d，2H，J=5 )，7.2-7.6 ( m ’ 12H)，10.6 ( s，2H) ppm ; ESMS 理論値（C25H2GN4O4S2 ) _ 504_1，貫驗値· 503·1(Μ-Η)+ 〇 43 1332943
!H NMR ( DMSO-d6 ) 5 2.60 ( s，6H) ，3.05 ( s，6H)， 3.40 ( s，2H)，7.15-7.50 ( m，8H) ppm ; ESMS 理論値（ C27H24C12N6〇4S2 ) : 630.1 ;實驗値：629.1(M-H)+。
NMR ( CDC13) 5 10.06-8.82 ( 2H) ，7.16-6.81 ( m，6H ) ，4.01-3.81 ( m，6H) ，3.78-3.11 ( m，6H ) > 2.81-2.58 ( m ，2H) : ESMS 理論値（C23H28N4〇6S2 ) : 520.15 ;實驗値： 521(M-H)。
!H NMR ( CDC13) 5 10.38-9.01 ( 2H ) ，7.12-6.82 ( m，6H ) ，3.92-3.78 ( m，12H) ，3.75-3.06 ( m，6H ) > 2.61-2.51 ( m，2H) ; ESMS 理論値（C23H28N4〇6S2 ) : 520.15 ;實驗値 :521(M+H)。 1
X 44 1332943
〇、 !H NMR ( CDC13) 5 9.45-8.63 ( 2H ) ，7,18-6.81 ( m，6H ) ，4.01-3.80 ( m，6H) ，3.78-3.24 ( m，6H ) ，2.62-2.50 ( m > 1H)，1.74-0.11 ( m，3H) ; ESMS 理論値（C24H3()N4〇6S2 ):534.16 ;實驗値：535(M+H)。 ·
•HNMRCCDC^) 5 10.19-8.61 ( 2H) ，7.26-6.52 ( m，6H ) ，3.81-3.08 ( m，8H) ，3.01-2.88 ( m，12H ) 。ESMS 理論 値（C23H3〇N602S2 ) : 486.19 ;實驗値：487(M+H)。
'H NMR ( CDCI3) (5 9.92-8.80 ( 2H ) ，7.41-6.72 ( m，6H ) ，4.01-3.81 ( m，6H) ，3.80-3.15 ( m，6H ) > 2.76-2.42 ( m ，2H) ; ESMS 理論値（C2IH22C12N4〇4S2 ) : 528.05 ;實驗 値：529(M-H)。 45 1332943
lE NMR ( CDC13) 5 10.21-9.02 ( 2H )，7.60-6.81 ( m，6H ) ，4.14-3.88 ( m，6H) ，3.87-3.18 ( m，6H ) ，2.84-2.65 ( m ，1H)，1.10-0.16 ( m，3H) ; ESMS 理論値（C22H24N4〇4S2 ):542.06 ;實驗値：543(M+H)。
'HNMRCCDCls) (5 10.02-9.20 ( 2H ) ，7.63-7.01 ( m，6H ) ，4.21-3.22 ( m，6H ) ，1.88-1.36 ( m，2H ) ; ESMS 理論 値（C19H16F4N402S2 ) : 472.07 ;實驗値：473(M+H)。
!H NMR ( CDCI3) 5 7.93-7.61 ( 2H ) ，7.40-6.92 ( m，6H ) ，3.98-3.41 ( m，6H ) ，2.19-0.93 ( m，4H ) ; ESMS 理論 値（C2〇Hi8F4N402S2 ) : 486.08 ;實驗値：4g7(M+H)。
1332943 ^ NMR ( CDC13) (5 10.12-9.21 ( 2H) ，7.67-7.23 ( m，6H.) ，3.94-3.22 ( m，6H) ，2.0卜1.21 ( m，2H ) ; ESMS 理論 値（C19H16C14N402S2 ) : 535.95 ;實驗値：537(M+H)。
lE NMR ( CDC13) (5 7.78-7.23 ( 2H ) ，4.56-3.10 ( m，6H ) ，2.34-1.12 ( m，4H ) ; ESMS 理論値（C2〇H18C14N402S2)
:549.96 ;實驗値：551 (M+H)。
NMR ( CDCI3) 5 9.92-9.01 ( 2H ) ，7.38-7.15 ( m，3H ) ，6.66-6.51 ( m，3H) ，3.98-3.75 ( m，12H ) ，3.72-3.21 (. m，6H ) ，2.01-0.42 ( m，4H ) ； ESMS 理論値（ C24H3〇N4〇6S2 ) : 534.16 ;實驗値：535(M+H)。 籲
*H NMR ( CDCI3) (5 10.51-9.82 ( 2H ) ，7.42-6.80 ( m，6H ) ，3.92-3.04 ( m，6H)，2.60-1.21 ( m，14H ) ; ESMS 理論 値（C23H28N402S2 ) : 456.17 ;實驗値：457(M+H)。 47 1332943
Ή NMR ( CDC13) (5 10.51-8.82 ( 2Η ) ，7· 11-6.89 ( m，6Η )，3.81-3.02 ( m，6Η) ，2.40-1.02 ( m，16H ) ; ESMS 理 論値（C24H3()N402S2) : 470.18 ;實驗値·· 471(M+H)。
]H NMR ( CDCI3) 5 9.86-8.42 ( 2H ) ，7.01-6.6 ( m，6H ) * 4.18-3.51 ( m > 16H) ，3.22-2.26 ( 2H ) ，1.40-1.04 ( m， 6H) ; ESMS 理論値（C25H32N406S2 ) : 548.18 ;實驗値： 547(M-H) °
]H NMR ( CDCI3) 5 9.99-8.41 ( 2H ) ，7.01-6.68 ( m，6H ) ，4.18-3.56 ( m，16H) ，1.40-0.02 ( m，10H ) ; ESMS 理論 値（C26H34N406S2) : 562.19 ;實驗値：561(M-H)。 48 1332943
]H NMR ( CDC13) c5 10.12-8.82 ( 2H) ，7.03-6.62 ( m，6H ) ，4.21-3.87 ( m，8H) ，3.84-3.01 ( m，6H ) ，2.71-2.42 ( m ，2H ) ，1.56-1.21 ( m，12H ) ; ESMS 理論値（
C27H36N4〇6S2 ) : 576.21 ;實驗値：577(M+H)。
!H NMR ( CDCI3) 5 9.81-8.79 ( 2H ) ，7.01-6.64 ( m，6H ) ，4.21-3.81 ( m，8H)，3.80-3.22 ( m，6H ) ，1.54_1.20 ( m ，13H ) ，1.01-0.16 ( m，3H ) ; ESMS 理論値（ C28H38N406S2 ) : 590.22 ;實驗値：591(M+H)。
NO o2n ]H NMR ( DMSO-d6) (5 8.25 ( d > J = 8.1 Hz > 4H ) ，7.50 ( d ，J=8.1 Hz，4H ) ，3.7-3.3 ( m，8H ) ; C19H18N6〇6S2 之 ESMS 理論値：490.1 ;實驗値：489.0(M-H)。 49 1 --:¾ 1332943
,.Ν
CN Ή NMR ( CDC13) (5 10.25 ( m，2Η)，7.7-7.4 ( m，8H )， 3.7 ( m，2H)，3.35 ( m，6H) ; C21H18N6〇2S2 之 ESMS 理 論値：450.1 ;實驗値：449·0(Μ-Η)。
]Η NMR ( CDCI3) 5 8.2 ( s，2Η)，7.7-7.5 ( m，4H ) ' 3.7-3.4 ( m，8H) ，2.9-2.8 ( m，6H) ; C19H22N6〇2S2 之 ESMS 理論値：430.1 ;實驗値：431.1(M+H)。；
CN CN
Ή NMR ( CDCI3) 5 10.0-9.2 ( m，2H ) ，7.9-7.45 ( m，8H )，4.0_3_4 (m，8H) ; C21H18N602S2 之 ESMS 理論値： 450.1 ;實驗値：451.0(M + H)。
50 1332943 lE NMR ( CDC13) 5 10.1-9.4 ( 2H ) ，7.5-7.2 ( m，8H )， 3.9-3.3 ( m，8H) ; C19H18F2N402S2 之 ESMS 理論値：436.1 ;實驗値：437.1(M+H)。
*H NMR ( CDCI3) 5 3.3 ( s，2H)，3.6 ( s，6H)，5.25 ( s ，4H) ，7.05-7.3 ( m，16H) ，7.6(s，2H) ，7.9 ( d，2H # ，J = 6) ，10.56 ( s，2H) ppm ; ESMS 理論値（C37H34N6〇2S2 ):658.2 ;實驗値：659.2(M+H)+。
NMR ( DMSO) (5 11.98 ( 2H ) ，7.44-7. 12 ( m，10H )， 3.69-3.14 ( s > 6H ) 。ESMS 理論値（C18H18N4〇2S2 )： 386.09 ;實驗値：387.1(M + H)。
β NMR ( CDC13) 5 9.48-8.55 ( 2H)，7.56-7.20 ( m，10H ) ，3.80-3.31 ( m，6H ) ，2.88-2.22 ( m，4H )。ESMS 理論 値（C2〇H22N4〇2S2) : 414.12 ;實驗値：415.UM + H)。 51 1332943
!H NMR ( 300 MHz > CDC13) (5 10.21-9.91 ( m > 2H ) > 8.06-7.32 ( m，14H) ，3.91-3.56 ( m，6H ) 。ESMS 理論値（ C24H22N4〇2S2 ) : 462.12 ;實驗値：463(M+H)。 s
Ή NMR ( 300 MHz > DMSO-d6) (5 1 1.60-11.40 ( m，2H )， 7.48-6.46 ( m，12H) ，3.64-3.3.30 ( m，6H ) 。ESMS 理論 値（C2()H2()N402S2) : 412.10 ;實驗値：413(M+H)。
lE NMR ( 300 MHz > CDC13) 5 7.58-7.20 ( m > 12H) > 3.68-3.20 ( m，6H)。ESMS 理論値（C2〇H2qN402S2) : 412.10 ; 實驗値：413(M+H)
srO
m-N
52 1332943 W NMR ( 300 MHz，CDC13) 5 9.65-8.70 ( 2H ) > 8.01-7.21 (m，14H ) ，3.84-3.40 ( m，6H ) 。ESMS 理論値（ C24H22N402S2 ) : 462.12 ;實驗値：463(M+H)。
NMR ( CDC13) <5 7.2 ( m，18H) ; 3.5 ( br s，2H) ； 2.4 (br s，6H)。C31H28N402S2 之 MS 理論値：552.2 ;實驗値 籲 :553.2(M+H)。
!H NMR ( CDC13) 5 7.5 ( br s，18H) ，3.4 ( br s，2H)， 2.45 ( s，6H)。C33H28N4〇6S2 之 ESMS 理論値：640.1 ;實 驗値：641.UM+H)。 ·
lE NMR ( CDC13-D20) d 7.45-7.15 ( m，20H ) ，1.6 ( br s， 6H ) 。（:31H28N4〇2S2 之 ESMS 理論値：552.2 ;實驗値： 553·2(Μ + Η)。 53 1332943
*H NMR ( DMSO-d3) 5 11.3 ( s > 2H ) ，7.75 ( d，J = 6.0 Hz ，2H) ，7.5-7.4 ( m，12H) ;6.9(m，2H) ; C27H24N4〇2S4 之 ESMS 理論値：564.1 ;實驗値：565.2(M+H)。
NMR ( 300 MHz，CDC13) 5 10.18-8.60 ( m，2H ) ，7.26-6.46 ( m，8H ) ，3.80-3.02 ( m，6H ) ，3.00-2.80 ( m，12H )，1.78-1.56 ( m，2H)。ESMS 理論値（C23H30N4〇2S2)： 486.19 ;實驗値：487(M+H)。
S S ^ NMR ( 300 MHz，DMS〇）5 10.90-10.81 ( m，2H )， 7.50-7.21 ( m，10H ) 5 3.78-3.36 ( m » 6H ) ，2.64-0.50 ( m ，10H)。ESMS 理論値（C2QH28N402S2 ) : 456.17 ;實驗値 :457(M+H)。
S
54 44 1332943 !H NMR ( 300 MHz > CDC13) ά 10.00-9.71 ( m > 2H )，7.72- 7.21 ( m，8H ) ，3.80-3.26 ( m，6H ) 。ESMS 理論値（ C20H16N6〇2S2 ) : 436.08 ;實驗値：437(M+H)。
]H NMR ( 300 MHz > CDC13) (5 10.60-9.41 ( m > 2H ) » 7.15-6.23 ( m > 6H ) ，3.89-3.28 ( m，6H ) ，3.76(s，12H)。 ESMS 理論値（C22H28N406S2) ·· 506.13 ;實驗値：507(M+H)
!H NMR ( 300 MHz « DMSO) ¢5 7.40-7.12 ( m > 10H) > 3.70-2.80 ( m，6H) ，1.84-0.72 ( m，16H )。ESMS 理論値（籲 C26H34N402S2 ) : 498.21 ;實驗値：499(M+H)。
^ NMR ( 300 MHz，CDC13) (5 10.42-9.53 ( m，2H) - 7.55-6.87 ( m，8H ) ，3.99-3.28 ( m，6H ) ，ESMS 理論値（ C18H1()N4F2〇2S2) : 422.07 ;實驗値：423(M+H)。 55 1332943
s
no2 !H NMR ( 300 MHz > DMSO) 5 12.08 ( br > 2H ) ，8.27-7.24 (m，8H ) ，3.70-3.15 ( m，6H ) 。ESMS 理論値（ C18H16N6〇6S2 ) : 476.06 ;實驗値：477(M+H)。
屮 NMR ( 300 MHz，CDC13) 5 10.12-9.83 ( m，2H) » 7.15- 6.63 ( m，6H ) ，3.99-2.91 ( m，6H ) ，ESMS 理論値（ C22H26N406S2 ) : 506.13 ;實驗値：507(M+H)。
]H NMR ( 300 MHz > DMSO ) 5 11.12-10.54 ( m，2H )， 8.27-7.18 ( m，10H ) ，4.26-3.72 ( m，2H ) ，3.37-3.18 ( m ，2H)。ESMS 理論値（C17H16N4〇2S2 ) : 372.07 ;實驗値： 371(M-H) °
s s 56 1332943 !H NMR ( 300 MHz 5 DMSO ) δ 11.52 ( br > 2H ) > 7.95- 7.33 ( m，10H)，3.42-3.22 ( m，6H) ’ 2.48 ( m，2H)。 ESMS 理論値（C23H20N4〇2S4) : 512.05 ;實驗値：513(M+H)
!H NMR ( 300 MHz，CDC13) 5 7.81-7.28 ( m ’ 8H)，3.82 ( # s，6H)。ESMS 理論値（C22H18N402S4 ) : 498.03 ;實驗値 :499.(M+H)。
】H NMR ( 300 MHz，CDC13) <5 10.02-9.11 ( m，2H) ’8.16- 7.28 ( m，8H)，3.99-3.08 ( m，6H) ’ 2.90-1.20 ( m，2H) 。ESMS 理論値（C23H24N406S2 ) : 516.11 ;實驗値：籲 517(M+H)。
丨H NMR ( 300 MHz，DMSO) 5 7·99 ( m，8H)，8.16-7.28 ( m，8H) ，3.80-3.14 ( m，6H ) ，1.80-1.21 ( m，2H )。 ESMS 理論値（C21H20N4O6S2) : 488.08 ;實驗値：487(M-H) 57 1332943
lE NMR ( 300 MHz > CDC13 ) (5 10.82-10.55 ( m，2H )， 7.91-7.29 ( m > 10H) ，3.64.3.11 ( m，6H ) ，1.90-1.40 ( m ，2H) 。ESMS 理論値（C19H20N4〇2S2) : 400.19 ;實驗値： 399(M_H)。 實施例12-化合物（1)在活體內增強汰癌勝的抗癌活性 活體內抗腫瘤硏究的一船步驟 新穎化合物的活體內抗癌增強效應的評估係在攜有腫 瘤的小鼠中進行腫瘤生長抑制分析。腫瘤細胞的植入係藉 由將腫瘤細胞懸浮液皮下注射至老鼠腰窩中。在腫瘤已成 長（體積爲約100立方釐米）之後開始使用實驗化合物和 汰癌勝治療腫瘤。然後動物開始多次注射計畫，其中化合 物和汰癌勝經由IV給藥途徑投予。腫瘤每週測量二次。在 分析進行期間，動物每日均檢測毒性現，包括體重損失。 步驟 製備補充介質，其係由50%DMEM/杜比卡改性之鷹介 質（Dulbecco Modified Eagle Medium)(高葡萄糖），50% RPMI 1640，10%FBS/胎牛血淸（經融合瘤細胞測試；經無 菌過濃），1%L-榖胺醯胺，1%青黴素-鍊黴素，1% MEM 丙酮鈉和1%MEM非必需胺基酸。FBS係購自Sigma化學 公司且其他成分係購自Invitrogen生命技術，美國）。補充 14δ 58 1332943 介質溫熱至37°C且將50毫升之介質加至175平方公分的組 織培養瓶內。 在分析中所使用的細胞係購自於American Type Culture Collection的MDA-435人類乳癌。由液態氮冷凍細胞母液中 取出一瓶MDA-435細胞。該細胞的冷凍瓶立即置入37°C水 浴內且輕輕地旋轉直至融解。該冰涑瓶使用70%乙醇擦拭 ，而且細胞立即量取至含有補充介質之Π5平方公分組織 培養瓶。細胞培養一夜，且在次日移出介質並以新鮮的補 充介質取代。將該瓶培養至此瓶變成約90%的細胞長滿。 此程序在任何地方均需費時5-7天。 培養瓶在室溫下使用10毫升無菌的經磷酸鹽緩衝食鹽 水（PBS)淸洗。細胞藉由將5毫升溫熱的胰蛋白酶-EDTA (Invitrogen )加至含細胞的培養瓶內而胰蛋白酶化。然後 細胞在37°C下培養2-3分鐘直至細胞開始由瓶表面剝除。 於瓶內加入等體積的補充介質（5毫升）。將所有細胞收集 至50毫升管內，在20°C下以1000 RPM離心5分鐘。上澄 淸液吸取出且細胞球再懸浮於10毫升補充介質中，並計數 細胞。1-3百萬細胞/瓶種晶至5-7個組織培養瓶（175平方 公分）。每瓶包含50毫升補充介質。將這些瓶培養至約90 %的細胞長滿。重複細胞的成長直至足夠的細胞可用於腫 瘤植入。 上述之細胞胰蛋白酶化和離心的步驟如下所述。將上 澄淸液吸取出且細胞球再懸浮於10毫升無菌PBS中並計數 細胞。離心這些細胞，然後使用適當體積的無菌PBS再懸 1332943 浮以便注射所需的正確細胞數目進行腫瘤植入。在MDA-435的情況下，爲了使0.1毫升/老鼠的注射具有五百萬個細 胞，一億個細胞係懸浮於2.0毫升的無菌PBS而得到最終 濃度爲五千萬個細胞/毫升。 小鼠（CD-1 nu/nu)係得自查爾斯河（Charles River)實 驗室：命名：Crl : CD-1-nuBR，年紀：6-8星期。這些小鼠 在使用於實驗步驟之前容許先適應新環境1星期。 MDA-435腫瘤細胞懸浮液的植入進行於雌性CD-1 nu/nu鼠的脂體內。這個脂肪體位於老鼠腹面的腹部內臟。 腫瘤細胞皮下地植至髖骨（骨盆骨）和股骨（股）接合處 且位於腹部右邊四分之一肥體內。使用27G ( 1/2吋）的針 注射入在0.1毫升無菌PBS中的五百萬個MDA-435細胞。 令MDA-435腫瘤在植入之後發展2-3個星期。 化合物母液的製備係利用將化合物依所需濃度溶解於 細胞培養級DMSO (二甲基亞楓）。在DMSO中的母液於 超音波水浴中音波震動至所有粉末溶解。 配方溶劑的製備如下：在水中之20 %乳脂素 (Cremophore) RH4〇 (購自BASF公司的多氧基40氫化蓖麻 油）的製備係先在50-6(TC的水浴中加熱100%乳脂素RH40 直至其液化並且變得澄淸。將10毫升的100%乳脂素RH40 均分至含有40毫升無菌水（乳脂素RH40的1:5稀釋液） 的錐形離心管。重新加熱20%乳脂素RH40溶液直至其變 得再次澄淸’藉由上下顛倒試管進行混合。將此20%乳脂 素RH40溶液儲存於室溫，其可保存至多3個月。 1332943 化合物給藥的劑量溶液製備：化合物母液使用20%乳 脂素RH40稀釋成1 : 10 : 1)製備2.0毫升之化合物（1) 的10毫克/毫升劑量溶液係藉由將100毫克/毫升化合物母 液以1.8毫升之20%乳脂素RH40水溶液稀釋；及2)包含 2.0毫升之1毫克/毫升汰癌勝（購自Sigma化學公司）和5 毫克/毫升化合物（1)的劑量溶液的得到係藉由混合0.1毫 升化合物1的DMSO母液（50毫克/毫升）和0.1毫升汰癌 勝的DMSO母液（10毫克/毫升）且使用1.8毫升的20%乳 脂素RH40水溶液稀釋。該劑量溶液的最後配方爲1〇% DMSO，18% 乳脂素 RH40 和 72% 水。 將劑量溶液（劑量體積：〇.〇1毫升/克=10毫升/公斤）. 靜脈內注射至攜有MDA-435人類胸部腫瘤的老鼠內。 方案 族群 化合物 （劑量） 1 僅有賦形劑 2 汰癌勝 （5毫克/公斤） 3 化合物（1) (50毫克/公斤） 4 汰癌勝 (5毫克/公斤）+化合物（1) (25毫克/公斤) 5 汰癌勝 （5毫克/公斤）+化合物（1) (50毫克/公斤) 劑量計劃：每星期3次（星期一，星期三，星期五）進行3 週，每個族群使用5隻老鼠 結果 圖1顯示化合物（1)增強汰癌勝（紫杉醇）抗腫瘤活性 的效果。如同於圖1中所示，化合物（丨）顯著地增強汰癌 1332943 勝對裸鼠中人類胸部腫瘤MDA-435的抗腫瘤活性。圖2顯 示化合物（1)和汰癌勝對攜有MDA-435人類胸部腫瘤MDA-435裸鼠的體重效應。如同由圖2中所示，化合物（1)顯 著地增強汰癌勝的抗腫瘤活性且不增高毒性。 實施例13-化合物（1)和（2)在活體內增強汰癌勝的抗癌 活性
NV^^〇ch3
化合物（2) 使用在實施例12中所述及的方案來測試化合物（〇 和（2)在小鼠內增強汰癌勝抗癌活性的能力，除了如下文 中所述的修正。 方案 族群 化合物 1 僅有賦形劑 (劑量)
2 3 4 5 6 7 8 汰癌勝 (2毫克/公斤） 汰癌勝 (5毫克/公斤） 化合物（1) (80毫克/公斤） 化合物（2) (80毫克/公斤） 汰癌勝 (2毫克/公斤）+化合物（1) (8〇毫克/公斤) 汰癌勝 (5毫克/公斤）+化合物（丨）（8〇毫克/公斤) 汰癌勝 (2毫克/公斤）+化合物（2) (8〇毫克/公斤) 62 152 1332943 9 汰癌勝 （5毫克/公斤）+化合物 (2) (80毫克/公斤) 劑量計劃：每星期3次（星期一，星期= 週，每個族群使用5隻老鼠 結果 Ξ，星期五）進行3 族群 第23天時腫瘤平均體積（mm3) 腫瘤成長％ 1 301.3 100 2 259.8 86 3 164.8 55 4 270.0 90 5 305.8 101 6 193.3 64 7 106.2 35 8 148.4 49 9 60.6 20 化合物（1)和（2)在2毫克/公斤和5毫克/公斤時均 可顯著地增強汰癌勝的抗腫瘤活性且不增高毒性。 實施例14-化合物（1)和（2)在活體內增強汰癌勝的抗癌籲 活性 使用在實施例12中所述及的方案來測試化合物（1) 和（2)在小鼠內增強汰癌勝抗癌活性的能力，除了如下文 中所述的修正。 方案 族群 化合物 （劑量） 1 僅有賦形劑 63 1332943
2 汰癌勝 （10毫克/公斤） 3 化合物⑴ （50毫克/公斤） 4 汰癌勝 （10毫克/公斤）+化合物（1) (25毫克/公斤) 劑量計劃：每星期3次（星期一，星期三，星期五）進行3 週，每個族群使用5隻老鼠 結果 族群 腫瘤平均體積[mm3] 在第48天時腫瘤成長抑制％ 1 752.2 -- 2 105.4 86% 3 754.9 0% 4 0.59 >99.9%
當所使用之汰癌勝爲10毫克/公斤時，可觀察到顯著的 抗腫瘤活性。然而，在藥物治療終止之後（1-20天），腫 瘤開始成長且在第43天時變成1〇5立方釐米。另一方面， 在使用汰癌勝（10毫克/公斤）加上化合物（1)治療之後 的腫瘤平均體積僅有0.59立方釐米因而具有超過99.9%的 腫瘤成長抑制作用。 實施例15-化合物（3) - ( 5)在活體內增強汰癌勝的抗癌 活性 0 ? η Μ c ο 化合物（3 ) s 64 154 1332943
化合物（4) \ ^\^-OCH3 H3CO^^N/r
OCH3 化合物（5) 使用在實施例12中所述及的方案來測試化合物（3)-(5)在小鼠內增強汰癌勝抗癌活性的能力，除了如下文中 所述的修正。 方案 族群 化合物 (劑量） 1 僅有賦形劑 2 汰癌勝 (5毫克/公斤） 3 汰癌勝 (5毫克/公斤）+化合物（3) (50毫克/公斤） 4 汰癌勝 (5毫克/公斤）+化合物（4) (100毫克/公斤) 5 汰癌勝 (5毫克/公斤）+化合物（5) (100毫克/公斤) 劑量計劃：每星期3次（星期一，星期三，星期五）進行3 週，每個族群使用5隻老鼠 結果 65 1332943 族群 第27天時腫瘤成長抑制的平均％ 2 19 3 76 4 66 5 79 化合物（3 ) - ( 5 )示範出可顯著地增強紫杉醇的抗腫 瘤活性。 本發明已參考較佳具體實施例特別地示範且敘述，熟 於此藝者需理解者爲於本文中可在形式和詳細內容上做各 _ 種不同的變化而不偏離由隨附申請專利範圍所包含的本發 明範圍。 【圖式簡單說明】 (一）圖式部分 圖1的圖用於顯示裸鼠使用賦形劑；化合物（1) ( 50毫 克/公斤）；汰癌勝（5毫克/公斤）；化合物（1) (25毫克/ 公斤）和汰癌勝（5毫克/公斤）；或化合物（1) ( 50毫克/公 斤）和汰癌勝（5毫克/公斤）治療一段時間（數日內）後籲 爲毫升數的腫瘤平均體積。其中的腫瘤係由人類的胸部腫 瘤細胞線MDA-435所引致。 圖2的圖用於顯示裸鼠使用賦形劑；化合物（1) ( 50毫 克/公斤）；汰癌勝（5毫克/公斤）；化合物（1) (25毫克/ 公斤）和汰癌勝（5毫克/公斤）；或化合物（1) ( 5〇毫克/公 斤）和汰癌勝（5毫克/公斤）治療一段時間後體重改變的 百分率。小鼠所接受治療的腫瘤係由人類的胸部腫瘤細胞 66 1332943 線MDA-435所引致。 圖3爲紫杉醇（汰癌勝）的結構。 圖4爲勉癌易（taxotere)(多舍他昔（Docetaxel))的結構 〇 圖5-25爲每種紫杉醇類似物的結構。 圖26爲包含紫杉醇類似物基團由聚合物主鏈懸垂出的 聚合物結構。此聚合物爲所顯示三種單體單位的三元共聚 物。 (二）元件代表符號 ® (無） 67

Claims (1)

1332943 所代表之芳基及R3-R6所代表之脂族基爲獨立地 且視需要經下列基團取代：-OH，-Br，-Cl，-I ’ -F ’ -0Ra 1 -0-C0Ra > -CORa J -CN > -NO2 > -COOH > -SOjH > -NH2 > - NHRa，-N(RaRb)，_C〇〇Ra,-CH〇，-C〇NH2，-C〇NHRa，- CON(RaRb)，-NHCORa，-NRC〇Ra，-NHC0NH2，-NHC〇NRaH ，-NHCON(RaRb) ， -NRcCONH2 ’ -NRcCONRaH ，- NRcCON(RaRb) , -C(=NH)-NH2 ， -C(=NH)-NHRa ， -C(=NH)- N(RaRb) « -C(=NRc)-NH2 > -C(=NRc)-NHRa > -C(=NRc)-N(RaRb) ，-NH-C(二 NH)-NH2 ， -NH-C(=NH)-NHRa ， -NH-C(=NH)- N(RaRb)，-NH-C(=NRc)-NH2，-NH-C(=NRc)-NHRa，-NH- C(=NRc)-N(RaRb)，-NRdH-C(=NH)-NH2，-NRd-C(=NH)-NHRa > -NRd-C( = NH)-N(RaRb) > -NRd-C(=NRc)-NHa > -NRd-C(=NRc)- NHRa ’ -NRd-C(=NRe)-N(RaRb)，-NHNKb，-NHNHRa，-NHRaRb ，-SChNH2，_S〇2NHRa，_s〇2NRaRb，_CH=CHRa，-CH=CRaRb ，-CRc=CRaRb ’ _CRc=CHRa，-CRc=CRaRb，-CCRa，-SH ’ -SRa ，_S(0)Ra ’ _S(0)2Ra ’ C1-C20脂族基，苯甲基，或苯基，其 中Ra_Rd個別獨立地爲C1-C20脂族基，苯甲基，或苯基， $ _NRaRd #胃形成經取代或未經取代之五或六員非芳香族 雜環基。 2 ’ 專利範圍第1項之化合物，其中γ爲共價 鍵或;至：域未經取代之直鏈烴基。 3 申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係以下列結檎式代表· 69 1332943 Ri
s
R5 Ο
或其藥學上可接受鹽，其中y'爲共價鍵或-CR7R8-，及r7 和Rs個別獨立地爲-Η，脂族基或經取代脂族基，或1^7爲-：« 且R8爲經取代或未經取代之芳基，或1和r8共同爲C2-Ce 之經取代或未經取代伸烷基。 4 ·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中當R5-R8 均爲-Η時，R，-R4之至少其中一個爲雜芳基，經取代之雜芳 基，或至少經一個非脂族基之基團取代之苯基。 5 ·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R,-R4之 至少其中一個爲雜芳基，經取代之雜芳基，或至少經一個 非脂族基之基團取代之苯基。 6 ·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R3和R4 均爲甲基。 7 ·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物 係以下列結構式代表：
或其藥學上可接受鹽，其中Y”爲共價鍵或-ch2-。 8 ·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中L和R2 1332943 並不相同及/或R3和r4並不相同。 9 ·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Rl和R2 相同及R3和R4相同。 10 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中1和r4 均爲低碳烷基或經取代之低碳烷基，其中該低碳烷基爲Cl-C2〇之直鏈或分枝烷基或c3-C8環烷基。 11 ·根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中r3和 Κ·4均爲甲基或乙基。 12 ·根據申請專利範圍第U項之化合物，其中Rl和 （S' r2均爲至少經一個非脂族基之基團取代之苯基；或1和R2 均爲雜芳基或經取代之雜芳基。 13 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中1和R4 均爲雜芳基或經取代雜芳基。 14 ·根據申請專利範圍第π項之化合物，其中R,和 R2均爲經取代或未經取代之苯基；或1和R2均爲經取代或 未經取代之雜芳基。 15 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R3和R4 · 均爲經取代之苯基。 16 ·根據申請專利範圍第15項之化合物，其中R3和 R4均爲至少經一個非脂族基之基團取代之苯基。 17 ·根據申請專利範圍第16項之化合物，其中R!和 R2均爲雜芳基或經取代之雜芳基；或1和R2均爲經取代或 未經取代之苯基。 18 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中Ri和R2 71 1332943 均爲雜芳基或經取代之雜芳基。 19 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中1和R2 均爲經取代之苯基。 20 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中1和R2 均爲至少經一個非脂族基之基團取代之苯基。 21 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合 物係以下列結構式代表：
s
或其藥學上可接受鹽，其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-。 22 ·根據申請專利範圍第21項之化合物，其中R7和 R8並不相同。 23 ·根據申請專利範圍第21項之化合物，其中R,和 R2相同；及R3和R_4相同。 24 ♦根據申請專利範圍第21項之化合物，其中R,和 h均爲芳基或經取代之芳基及1和R4均爲低碳烷基或經取 代之低碳烷基，其中該低碳烷基爲G-C2。之直鏈或分枝烷 基或C3-C8環烷基。 25 .根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R,和 均爲苯基或經取代之苯基及R3和1均爲甲基，乙基，苯 基，或噻吩基。 26 ·根據申請專利範圍第25項之化合物，其中R7和 72 1332943 R8均爲甲基或其中1和r8共同形成伸丙基或伸丁基。 27 ·根據申請專利範圍第25項之化合物，其中R7爲-H 及R8爲低碳烷基’噻吩基，苯基或苯甲基，其中該低碳烷 基爲ChCz。之直鏈或分枝烷基或c3-C8環烷基。 28 ·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合 物係以以下列結構式代表：
或其藥學上可接受鹽，其中 Y'爲共價鍵或-CR7R8-; 1和R2均爲經取代或未經取代之芳基； R3和R4均爲-H，甲基或乙基；及 L爲-H且118爲-11或甲基。 29 ·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中1和r6 相同。 30 ·根據申請專利範圍第29項之化合物，其中該化合 物係以下列結構式代表：
s 1X5 «6 S Ri 或其藥學上可接受鹽，其中Y”爲共價鍵或-ch2。 73 1332943 31 ·根據申請專利範圍第30項之化合物，其中R5和 Re均爲低碳烷基或苯基，其中該低碳烷基爲Cl_C2。之直鏈 或分枝烷基或（：3-(：8環烷基。 32 ·根據申請專利範圍第31項之化合物，其中R5和 R6均爲甲基。 33 ·根據申請專利範圍第31項之化合物，其中R,和 R2均爲苯基或經取代之苯基；1和仏均爲低碳烷基；及r5 和R6均爲低碳烷基’其中該低碳烷基爲Cl_C2。之直鏈或分 枝烷基或C3-C8環烷基。 齡 34 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係以下列結構式代表：
或其藥學上可接受鹽，其中 a ) Ri和R2均爲苯基；r3和r4均爲甲基；r7和r8均爲_h ; _ b ) Ri和R2均爲本基，R3和r4均爲乙基；r7和r8均爲_h ; c) 1^和R2均爲4-氰苯基；尺3和R4均爲甲基；尺7爲甲基； 只8爲-11 ; d) Ri和R2均爲4-甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；尺7和r8 均爲-Η ; e) 1^和R2均爲苯基；尺3和尺4均爲甲基；R7爲甲基；尺8爲_ Η ； 74 1332943 f) 1和R2均爲苯基；R3和R4均爲乙基；R7爲甲基；R8爲-H ； g) 1和R2均爲4-氰苯基；1和R4均爲甲基；1和R8均 爲-H ; h) 1和R2均爲2,5-二甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7 和Rs均爲-Η ; i) I和R2均爲2,5-二甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7 爲甲基；R8爲-Η ; j) 1和R2均爲3-氰苯基；R3和R4均爲甲基；R7和R8均爲-· Η ； k) R!和R2均爲3-氟苯基；R3和R4均爲甲基；R7和R8均 爲-H ; l) 1和R2均爲4-氯苯基；1和R4均爲甲基；R7爲甲基； R8 爲-H ; m) 1^和R2均爲2-二甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7和 R8均爲-H ; η) 1^和R2均爲3-甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7和R8 ® 均爲-Η ; 〇) 1和R2均爲2,3-二甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7 和R8均爲-Η ; ρ) 1和R2均爲2,3-二甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7 爲甲基；R8爲-Η ; q) 1和R2均爲2,5-二氟苯基；R3和R4均爲甲基；尺7和R8 均爲-Η ; 75 1332943 r) R!和R2均爲2,5-一氟苯基；R3和R4均爲甲基；r7爲甲 基；1爲-^1 ; s) Ri和R2均爲2,5-一氯苯基；R3和r4均爲甲基；尺7和r8 均爲-Η ; t ) Ri和R2均爲2,5-一甲基苯基；R3和R_4均爲甲基；r7和 Rs均爲-H ; u ) Ri和R2均爲2,5-一甲氧基苯基；R3和r4均爲甲基；r7 和Rs均爲- Η ; ν ) R,和R2均爲苯基；R3和R4均爲甲基；r7和r8均爲_Η ; 或 w ) Ri和R2均爲2,5-一甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；r7 爲甲基；R8爲-Η。 35 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係以下列結構式代表：
或其藥學上可接受鹽，其中 a) 1和R2均爲4-氰苯基；r3和尺4均爲甲基；r7爲甲基； Re 爲-Η ; b) 1^和R2均爲2,5-二甲氧基苯基；R3和尺4均爲甲基；R7 和R8均爲-Η ; c) 1和R2均爲2,5-二甲氧基苯基；I和尺4均爲甲基；R7
76 1332943 爲甲基；R8爲-η ; d) 1和R2均爲3_氟苯基；&和I均爲甲基；&和均 爲-H ; 〇 Rl和R2均爲2,3-二甲氧基苯基；R3和尺4均爲甲基；r7 和R8均爲·Η ;或 〇 ^和r2均爲苯基；尺3和R4均爲甲基；尺7和Rs均爲_Η。 36 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係以下列結構式代表：
化合物（1 ) 或其藥學上可接受鹽。 37· —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受載體或稀 釋劑和以下列結構式代表的化合物： R3 2 Z R4
或其藥學上可接受鹽’其中 γ爲共價鍵，伸苯基或經取代或未經取代之直鏈（Με 10 烴基； R,和R2獨立地爲芳基或經取代之芳基； R3和R4獨立地爲-H ’脂族基’經取代之脂族基’芳基 1332943 或經取代之芳基； R5-R6獨立地爲-H，脂族基，經取代脂族基，芳基或經 取代芳基；及 z爲=〇或=s，其中： 所代表之芳基包括碳環芳香族基及雜芳基，其係 獨立地爲苯基、萘基、憩基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、 毗啶基'嘧啶基、毗喃基、吡唑基、吡咯甲醯基、毗嗪基 、噻唑基、噁唑基、四唑基、苯并噻吩基，苯并呋喃基， 吲哚基，喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基 # ，喹琳基，異喹啉基或異吲哚基； 所代表之脂族基爲C1-C20 ; 所代表之芳基及R3-R6所代表之脂族基爲獨立地 且視需要經下列基團取代：-OH，-Br，-Cl，-I，-F，-〇Ra ，-〇-C〇Ra，_C〇Ra，_CN，_N〇2，_C〇〇H，_S〇3H，_NH2，_ NHRa ， -N(RaRb)’-C〇〇Ra，-CH〇，-CONH2，-CONHRa，-C〇N(RaRb)，-NHC〇Ra，-NRC〇Ra，-NHCONH2，-NHCONRaH ，-NHCON(RaRb) ， -NRcCONH2 ， -NRcCONRaH ， - · NRcC〇N(RaRb)，-C(=NH)-NH2，-C(=NH)-NHRa，-C(=NH)-N(RaRb) ，-C(=NRC)-NH2，-C(=NRc)-NHRa，-C(=NRc)-N(RaRb) ，-NH-C(=NH)-NH2，-NH-C(=NH)-NHRa，-NH-C(=NH)-N(RaRb)，-NH-C(=NRc)-NH2，-NH-C(=NRc)-NHRa，-NH-C(=NRc)-N(RaRb)，-NRdH-C(=NH)-NH2，-NRd-C(=NH)-NHRa ，-NRd-C(=NH)-N(RaRb)，-NRd-C(=NRc)-NH2，-NRd-C(=NRc)-NHRa，-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa，-NHRaRb 78 1332943 -SO2NH2 » -S〇2NHRa > -S〇2NRaRb , -CH=CHRa > -CH=CRaRb -CRc=CRaRb > -CRc=CHRa > -CRc~CRaRb » -CCRa * -SH > -SRa ，-S(0)Ra，-S(〇)2Ra，C1-C20脂族基’苯甲基，或苯基， 其中Ra-Rd個別獨立地爲C1-C20脂族基，苯甲基，或苯基 ，或-NRaRd共同形成經取代或未經取代之五或六員非芳香 族雜環基。 38 .根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其中γ 爲共價鍵或經取代或未經之烴基。 39 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表：
或其藥學上可接受鹽，其中γ，爲共價鍵或_CR7R8_，及R7 和R8個別獨立地爲_H ’脂族基或經取代脂族基，或^爲^ 且r8爲經取代或未經取代之芳基，或1和Rs共同爲C2_C6 之經取代或未經取代伸院基。 40 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表： j3 0 0 R4 R1YN、人 丫人/yR2 ; Η Η S ^ 79 1332943 或其藥學上可接受鹽，其中Y”爲共價鍵或-CHa-。 41 .根據申請專利範圍第40項之醫藥組合物，其中R, 和R2並不相同及/或R3和並不相同。 42 ·根據申請專利範圍第40項之醫藥組合物，其中R, 和相同及Rs和R4相同。 43 ·根據申請專利範圍第42項之醫藥組合物，其中R3 和R4均爲低碳烷基或經取代之低碳烷基，其中該低碳烷基 爲Ci-Cn之直鏈或分枝烷基或（：3-(：8環烷基。 44 ·根據申請專利範圍第43項之醫藥組合物，其中R3 和1均爲甲基或乙基。 45 ·根據申請專利範圍第44項之醫藥組合物，其中R, 和R2均爲方基或經取代之芳基。 46 ·根據申請專利範圍第44項之醫藥組合物，其中R, 和R2均爲苯基或經取代之苯基。 47 ·根據申請專利範圍第42項之醫藥組合物，其中r3 和R4均爲苯基或經取代之苯基。 48 ·根據申請專利範圍第47項之醫藥組合物，其中Rl 和R2均爲苯基或經取代之苯基。 49 ·根據申請專利範圍第42項之醫藥組合物，其中Ri 和R2均爲經取代之苯基。 50 ·根據申請專利範圍第39項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表： 1332943 Ri
s
或其藥學上可接受鹽，其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-。 51 .根據申請專利範圍第50項之醫藥組合物，其中r7 和Rs並不相同。 52 .根據申請專利範圍第50項之醫藥組合物，其中R, 和R2相同；R;和R4相同；及R7和R8相同。 53 .根據申請專利範圍第50項之醫藥組合物，其中R, 和R2均爲芳基或經取代之芳基及1和1均爲低碳烷基或 經取代之低碳烷基，其中該低碳烷基爲Ci-Cao之直鏈或分 枝烷基或（：3-(：8環烷基。 54 .根據申請專利範圍第50項之醫藥組合物，其中R, 和R2均爲苯基或經取代之苯基及1和r4爲甲基，乙基， 苯基，或瞳吩基。 55 ·根據申請專利範圍第54項之醫藥組合物，其中r7 和均爲甲基或其中尺7和Rs共同形成伸丙基或伸丁基。 56 ·根據申請專利範圍第54項之醫藥組合物，其中& 爲·Η及Re爲低碳烷基，噻吩基，苯基或苯甲基，其中該低 碳院基爲CVCm之直鏈或分枝烷基或<：3_(：8環烷基。 57 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其中該化合 物係以下列結構式代表： 1332943
或其藥學上可接受鹽，其中 P爲共價鍵或-cr7r8-; Ri和均爲經取代或未經取代之芳基； R3和R4均爲-H，甲基或乙基；及 R7爲-H且R8爲-H或甲基。 58 ·根據申請專利範圍第39項之醫藥組合物，其中r5 和R6相同。 59 .根據申請專利範圍第58項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表：
或其藥學上可接受鹽，其中Y”爲共價鍵或_CH2_。 60 .根據申請專利範圍第59項之醫藥組合物，其中r5 和r6均爲低碳烷基或苯基，其中該低碳烷基爲Ci_C2。之直 鏈或分枝烷基或（：3-(：8環烷基。 61 .根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物，其中R5 和r6均爲甲基。 62 .根據申請專利範圍第59項之醫藥組合物，其中R, 82 1332943 和r2均爲苯基或經取代之苯基；1和1均爲低碳烷基；及 1和r6均爲低碳烷基，其中該低碳烷基爲匕-匕。之直鏈或 分枝烷基或C3-C8環烷基。 63 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表：
^其藥學上可接受鹽，其中 1和1均爲苯基；r3和1均爲苯基；1和Rs均爲_Η ; b \ Ri和R2均爲苯基；R3和r4均爲甲基；r7和r8均爲_H ; C ) 1^和R2均爲苯基；113和尺4均爲乙基；尺7和r8均爲_H ; d \ R!和R2均爲4-氰苯基；1和R4均爲甲基；尺7爲甲基； ^8^-H ；
Ri和R2均爲4-甲氧基苯基；尺3和尺4均爲甲基；尺7和r8 Η; f) ^ Ri和R2均爲苯基；尺3和尺4均爲甲基；r7爲甲基；R8爲_ 技； 1和R2均爲苯基；I和1均爲乙基；r7爲甲基；R8爲_ Η ； h\ Ri和R2均爲4-氰苯基；R3和R4均爲甲基；r7和r8均 (H; t和Rs均爲2,5-—甲氧基苯基；R3和r4均爲甲基；r7 83 1332943 和R8均爲-Η ; j) R!和R2均爲2,5-二甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7 爲甲基；R8爲-Η ; k) I和R2均爲3-氰苯基；R3和R4均爲甲基；R7和R8均 爲-H ; l) 1和R2均爲3-氟苯基；113和R4均爲甲基；R7和R8均爲-H ； m) 1和R2均爲4-氯苯基；1和R4均爲甲基；R7爲甲基； R8 爲-H ; η) 1和R2均爲2-二甲氧基苯基：1和R4均爲甲基；R7和 R8均爲-H ; 〇) 1和R2均爲3-甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；1和R8 均爲-Η ; 〇)1和112均爲2,3-二甲氧基苯基；1^和114均爲甲基；尺7 和R8均爲-Η ; d) 1和R2均爲2,3-二甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7 爲甲基；Rs爲-Η ; 〇111和1^均爲2,5-二氟苯基；1^和1^均爲甲基；1^和1 均爲-Η ; s) 1和R2均爲2,5-二氟苯基；R3和R4均爲甲基；R7爲甲 基；118爲-：9 ; t) 1和R2均爲2,5-二氯苯基；R3和R4均爲甲基；1和R8 均爲-Η ; u) 1和R2均爲2,5-二甲基苯基；R3和R4均爲甲基；尺7和 84 1332943 R*均爲-Η ; 〇1和112均爲2,5-二甲氧基苯基；：^和114均爲甲基；尺7 和h均爲_η ; )R1和R2均爲本基，r3和r4均爲甲基；r7和r8均爲_Η ; 或 Rl和R2均爲2,5-二甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；r7 爲甲基；。 64 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其中該
化合物係以下列結構式代表：
或其藥學上可接受鹽，其中 a) 1和R2均爲4-氰苯基；113和R4均爲甲基；：^爲甲基； h 爲-H ; b) 1和R2均爲2,5-二甲氧基苯基；R3和尺4均爲甲基；R7 · 和Rs均爲-Η ; )Ri和r2均爲2,5-—甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；r7 爲甲基；R8爲-Η ; d) 1和R2均爲3-氟苯基；1和R4均爲甲基；尺7和以均 舄-H ; e) L和R2均爲2,3-二甲氧基苯基；R3和1均爲甲基；R7 和Rs均爲-Η ; 85 1332943 f) Ri和R2均爲苯基；R3和R4均爲甲基· 或 ，7和均爲-Η ; g) Ri和R2均爲苯基；R;和I均爲苯基 65 .根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，场 化合物係以下列結構式代表： ^ g + g
\ ?ι ? \ 化合物（1) 或其藥學上可接受鹽。 構 式代表的化合物： R3
\^r2 S 66 .—種用於治療罹患癌症之個體的醫藥組a 宜 包含有效量的紫杉醇或紫杉醇類似物和有效量以結其 或其藥學上可接受鹽，其中 Y爲共價鍵’伸苯基或經取代或未經取代之Cl-ίο烴 基； 1和R2獨立地爲芳基或經取代之芳基； R3和R4獨立地爲-H，脂族基，經取代之脂族基，芳基 或經取代之芳基； R5-R6獨立地爲-H，脂族基，經取代脂族基，芳基或經 86 1332943 取代方基；及 z爲=〇或=s，其中： R1-R6所代表之芳基包括碳環芳香族基及雜芳基，其係 獨立地爲苯基、萘基、憩基、咪唑基、瞳吩基、呋喃基、 毗啶基、嘧啶基、毗喃基、吡唑基、吡咯甲醯基、吡嗪基 、噻唑基、噁唑基、四唑基、苯并噻吩基，苯并呋喃基， 吲哚基，喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基 ’喹咐基，異喹咐基或異蚓哚基； 1-116所代表之脂族基爲C1-C20 ; · 所代表之芳基及R3-R6所代表之脂族基爲獨立地 且視需要經下列基團取代：-OH，-Br，-Cl，-I，-F，-〇Ra ’-〇-C〇Ra，-C〇Ra，-CN，-NO2，-C00H，-SCbH，-NH2，-NHRa，-N(RaRb) ，-C〇〇Ra，-CH〇，-C0NH2，-C0NHRa，-C〇N(RaRb)，-NHC〇Ra，-NRC〇Ra，-NHC〇NH2，-NHC0NRaH ，-NHC0N(RaRb) ， -NRcC0NH2 ， -NRcC0NRaH ，-NRcC0N(RaRb)，-C(=NH)-NH2，-C(=NH)-NHRa，-C(=NH)-N(RaRb) > -C(=NRc)-NH2 > -C(=NRc)-NHRa > -C(=NRc)-N(RaRb) ® ，-NH-C(=NH)-NH2 ， -NH-C(=NH)-NHRa ， -NH-C(=NH)- N(RaRb)，-NH-C(=NRc)-NH2，-NH-C(=NRc)-NHRa，-NH-C(=NRc)-N(RaRb)，-NRdH-C(=NH)-NH2，-NRd-C(=NH)-NHRa ，-NRd-C(=NH)-N(RaRb)，-NRd-C(=NRc)-NH2，-NRd-C(=NRc)-NHRa，-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa，-NHRaRb ，-SChNH2，-SChNHRa，-SChNRaRb，-CH=CHRa，-CH=CRaRb ，-CRc=CRaRb，-CRc=CHRa，-CRc=CRaRb，-CCRa，-SH，-SRa 87 1332943 ，-S(〇)Ra，-S(〇)2Ra，C1-C20脂族基，苯甲基，或苯基， 其中Ra-Rd個別獨立地爲C1-C20脂族基，苯甲基，或苯基 ，或-NRaRd共同形成經取代或未經取代之五或六員非芳香 族雜環基，且其中 紫杉醇類似物係以選自下列之結構式代表： D Ο
0 或
其中 R>。爲低碳烷基，經取代低碳烷基，苯基，經取代苯基 ，-SRl9，-NHRl9 或-〇Rl9 ; 88 1332943 Ru爲低碳烷基，經取代低碳烷基，芳基或經取代芳基 R12爲-H，-0H，低碳烷基，經取代低碳烷基，低碳烷 氧基，經取代低碳烷氧基，-0-C(0)-(低碳烷基），-0-C(〇)-( 經取代低碳烷基），-0-CHh〇-(低碳烷基）-S-CH2-(M低碳烷基 )； Rn 爲-H，-CH;，或與 R14 共同爲-CH2-; Rm爲-Η，-OH，低碳烷氧基，-0-C(0)-(低碳烷基），經 取代低碳烷氧基，-0-C(0)-(經取代低碳烷基），-0-CH2-0- · p(〇)(oh)2，-0-CH2-0-(低碳烷基），-0-CH2-S-(低碳烷基）， 或與r2。共同爲雙鍵； R15爲-H，低碳醯基，低碳烷基，經取代低碳烷基，烷 氧基甲基’烷硫基甲基，-C(0)-0(低碳烷基），-C(0)-0(經取 代低碳烷基），-C(0)-NH(低碳烷基）或-C(0)-NH(經取代低碳 烷基）； R16爲苯基或經取代苯基； R”爲-H，低碳醯基，經取代低碳醯基，低碳烷基，經 鲁 取代低碳烷基，（低碳烷氧基）甲基或（低碳烷基）硫基甲基； R”爲-H，-CIL·，或與R17以及與R17和R18所鍵結的碳 原子共同形成五或六員非芳香族雜環； 爲低碳烷基，經取代低碳烷基，苯基，經取代苯基 R20爲-H或鹵素；及 R”爲-H，低碳烷基，經取代低碳烷基，低碳醯基 89 1332943 或經取代低碳醯基。 67 ·根據申請專利範圍第66項之醫藥組合物，其中γ爲 共價鍵或經取代或未經取代之直鏈烴基》 68 ·根據申請專利範圍第66項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表： 〇
R3
Ri 或其藥學上可接受鹽，其中γ，爲共價鍵或_CR7R8-，及r7 和R8個別獨立地爲-Η，脂族基或經取代脂族基，或1爲-Η 且R8爲經取代或未經取代之芳基，或1和r8共同爲C2-C6 之經取代或未經取代伸烷基。 69 ·根據申請專利範圍第68項之醫藥組合物，其中 R!。爲苯基，第三-丁氧基，_S-CH2-CH-(CH3)2，-S-CH(CH3)3，-S-(CH2)3CH3，-0-CH(CH3)3，-NH-CH(CH3)3，-CH=C(CH小或對-氯苯基； R"爲苯基，（CH3)2CHCH2-，-2-呋喃基，環丙基或對-甲 苯甲醯基； R12 爲-H，-OH，CHsCO-或-(CH〇2-N-嗎福啉基； Rn爲甲基，或Rn與R14共同爲-CH2-; R “爲-Η，-CH2-S-CH3 或-CH2-〇-P(0)(0H)2 ; Rl5 爲 CthCO-; Rl6爲苯基； 1332943 Rn爲-Η，或R17與Ru共同爲-〇-C〇-〇-; Rl8 爲-Η ; R2〇爲-H或-F ;及 R21 爲-Η，-C(〇）-CHBr-(CH2)13-CH3 或-C(〇）-(CH〇14-CH3 ； -C(〇）-CH2-CH(〇H)-C〇〇H ， -C(0)-CH2-0-C(0)- CH2CH(NH2)CONH2，-C(〇)-CH2-〇-CH2CH2〇CH3S-C(〇)-〇-C(〇)-CH2CH3。 70 ·根據申請專利範圍第68項之醫藥組合物，其中紫 杉醇類似物係以下列結構5-25中任何一個所表示
91 1332943
92 1332943
93 1332943
94 1332943
95 1332943
14
96 1332943
97 1332943
98 1332943 NH
9 1
NH
20 99 1332943
100 1332943
r\ η
101 1332943
25 71 ·根據申請專利範圍第66項之醫藥組合物，其中該 紫杉醇或紫杉醇類似物爲紫杉醇或剋癌易（taxotere)。 72 ·根據申請專利範圍第68項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表：
R3 〇 0 其中該 或其藥學上可接受鹽，其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-< 73 ·根據申請專利範圍第68項之醫藥組合物 化合物係以下列結構式代表： R3 〇 0
102 1332943 或其藥學上可接受鹽，其中Y”爲共價鍵或-ch2-。 74 ·根據申請專利範圍第73項之醫藥組合物，其中R, 和R2並不相同及/或R3和R4並不相同。 75 ·根據申請專利範圍第73項之醫藥組合物，其中R, 和R2相同及R3和R〇相同。 76 ·根據申請專利範圍第75項之醫藥組合物，其中R3 和R4均爲低碳烷基或經取代之低碳烷基，其中該低碳烷基 爲G-C20之直鏈或分枝烷基或（：3-(：8環烷基。 ® 77 ·根據申請專利範圍第76項之醫藥組合物，其中r3 和R4均爲甲基或乙基。 78 ·根據申請專利範圍第77項之醫藥組合物，其中R, 和R2均爲芳基或經取代之芳基。 79 ·根據申請專利範圍第77項之醫藥組合物，其中Rl 和R2均爲苯基或經取代之苯基。 80 .根據申請專利範圍第77項之醫藥組合物，其中r3 和R4均爲苯基或經取代之苯基。 ♦ 81 ·根據申請專利範圍第80項之醫藥組合物，其中Rl 和R2均爲苯基或經取代之苯基。 82 ·根據申請專利範圍第75項之醫藥組合物，其中Rl 和I均爲經取代之苯基。 83 .根據申請專利範圍第72項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表： 103 1332943
ο
r2 或其藥學上可接受鹽，其中Υ’爲共價鍵或-CR7R8-。 84 .根據申請專利範圍第83項之醫藥組合物，其中r7 和R8並不相同。 85 ·根據申請專利範圍第83項之醫藥組合物，其中R, 和R2相同；Rs和R4相同；及R7和R8相同。 86 .根據申請專利範圍第83項之醫藥組合物，其中R, 和R2均爲芳基或經取代之芳基及R3和1均爲低碳烷基或 經取代之低碳烷基，其中該低碳烷基爲G-C2。之直鏈或分 枝院基或C3-C8環院基。 87 .根據申請專利範圍第83項之醫藥組合物，其中R, 和R2均爲苯基或經取代之苯基及1和R4爲甲基，乙基， 苯基，或噻吩基。 88 ·根據申請專利範圍第87項之醫藥組合物，其中r7 和118均爲甲基或其中R7和R8共同形成伸丙基或伸丁基。 89 ·根據申請專利範圍第87項之醫藥組合物，其中r7 爲-Η及R8爲低碳烷基，噻吩基，苯基或苯甲基，其中該低 碳烷基爲CVC2。之直鏈或分枝烷基或（：3-0環烷基。 90 ♦根據申請專利範圍第66項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表： 104 1332943
R3 Ο
或其藥學上可接受鹽，其中 Υ'爲共價鍵或-CH-; R!和R2均爲經取代或未經取代之芳基； R3和R4均爲-H，甲基或乙基；及 R7爲-H且R8爲-H或甲基。 91 ·根據申請專利範圍第72項之醫藥組合物，其中R5 和R 6相同。 92 ·根據申請專利範圍第91項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表：
Rs Re s 或其藥學上可接受鹽，其中Y”爲共價鍵或-ch2-。 93 ·根據申請專利範圍第91項之醫藥組合物，其中R5 和R6均爲低碳烷基或苯基，其中該低碳烷基爲G-Cm之直 鏈或分枝烷基或匕-匕環烷基。 94 ·根據申請專利範圍第93項之醫藥組合物，其中R5 和R6均爲甲基。 95 ·根據申請專利範圍第92項之醫藥組合物，其中L 105 1332943 和R2均爲苯基或經取代之苯基；！^和1均爲低碳烷基；及 R5和R6均爲低碳院基，其中該低碳烷基爲Cl_C2()之直鏈或 分枝烷基或C3-C8環烷基^ 96 .根據申請專利範圍第66項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表：
或其藥學上可接受鹽，其中 a) 1和1^2均爲苯基；R3和&4均爲苯基；1和R8均爲_H ; b) 1和R2均爲苯基；：^和R4均爲甲基；尺7和R8均爲_H ; c) 1和I均爲苯基；尺3和尺4均爲乙基；&7和R8均爲_H ; d) 1和R2均爲4_氰苯基；尺3和R4均爲甲基；^爲甲基； Re 爲-Η ; e) 1^和R2均爲4_甲氧基苯基；尺3和R4均爲甲基；尺7和R8 均爲-Η ; φ 〇 Ri和均爲苯基；I和1均爲甲基；R7爲甲基；R8爲_ H ； g) R1和I均爲苯基；R3和1均爲乙基；R7爲甲基；R8爲· Η ； h) R1和I均爲4-氰苯基；R3和R4均爲甲基；1和尺8均 爲-H， 0&1和艮2均爲2,5-一甲氧基苯基；&3和尺4均爲甲基；1 106 1332943 和R8均爲-Η ; ：!)1^和112均爲2,5-二甲氧基苯基；113和114均爲甲基；1^ 爲甲基；R8爲-Η ; k) R!和R2均爲3-氰苯基；R3和R4均爲甲基；R7和R8均 爲-H， l) 1和R2均爲3-氟苯基；R;和R4均爲甲基；R7和R8均爲-H ； m) 1和R2均爲4-氯苯基；1和R4均爲甲基；R7爲甲基； Rs 爲-Η ; η) 1和R2均爲2-二甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7和 R8均爲-H ; 〇) 1和R2均爲3-甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7和R8 均爲-Η ; p) 和R2均爲2,3-二甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7 和R8均爲-Η ; (3)1^和112均爲2,3-二甲氧基苯基；113和114均爲甲基；1^ 爲甲基；118爲-1^ ; r) Rm R2均爲2,5-二氟苯基；R3和R4均爲甲基；1和R8 均爲-Η ; s) 1和R2均爲2,5-二氟苯基；R3和R4均爲甲基；R7爲甲 基；R8爲-H ; ()1和1^均爲2,5-二氯苯基；113和1^均爲甲基；117和118 均爲-H ; 11)1^和112均爲2,5-二甲基苯基；113和114均爲甲基；117和 107 1332943 R8均爲-Η ; ν) h和R2均爲2,5-二甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7 和R8均爲-Η ; w) L和R2均爲苯基；R3和R4均爲甲基；R7和R8均爲-Η ; 或 X) R!和R2均爲2,5-二甲氧基苯基；R;和R4均爲甲基；R7 爲甲基；R8爲-Η。 97 ·根據申請專利範圍第66項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表：
或其藥學上可接受鹽，其中 a) 1^和R2均爲4-氰苯基；R3和R<均爲甲基；R7爲甲基； Rs 爲-Η ; 13)111和112均爲2,5-二甲氧基苯基；1^和114均爲甲基；尺7 和Rs均爲-Η ; c) 1和R2均爲2,5-二甲氧基苯基；尺3和R4均爲甲基；R7 爲甲基；Rs爲-Η ; d) Ri和R2均爲3-氟苯基；R3和R4均爲甲基；R7和R8均 爲-H ; e) 和R2均爲2,3-二甲氧基苯基；R3和R4均爲甲基；R7 和R8均爲-Η ; 108 丄 W2943 η \ 和R2均爲苯基；1和R4均爲甲基；心和R8均爲_Η ; 或 2 1和R2均爲苯基；L和L均爲苯基；1和Rs均爲_Η。 98 .根據申請專利範圍第66項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表：
化合物（1) 或其藥學上可接受鹽。 拾壹、圖式 如次頁
109
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