KR100990581B1 - 택솔 인핸서 화합물 - Google Patents

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노리아키 타츠수타
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신타 파마슈티칼스 코프.
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Abstract

본 발명은 하기 대표도에 도시된 구조식 (I)로 표현되는 화합물에 관한 것이다. 구조식 (I)에서, Y는 공유결합, 페닐렌기 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 히드로카르빌기이다. 또한, Y는 이것이 결합되어 있는 둘 모두의 >C=Z와 함께 치환되거나 치환되지 않은 방향족기를 형성한다. 바람직하게는, Y는 공유결합 또는 -C(R7R8)- 이다. R1 및 R2는 독립적으로 아릴기 또는 치환된 아릴기이고, R3 및 R4는 독립적으로 -H, 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다. R5-R6는 독립적으로 -H, 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다. R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 지방족 또는 치환된 지방족기이거나, R7은 -H이고, R8은 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이거나, R7 및 R8은 함께 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알킬렌기를 형성한다. Z는 =O 또는 =S 이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 구조식 (I)의 화합물을 택솔 또는 택솔의 유사체와 함께 피검체에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

택솔 인핸서 화합물{TAXOL ENHANCER COMPOUNDS}
현재 암 환자를 치료하는데 있어서 종양학자가 사용할 수 있는 많은 신규한 약품이 존재한다. 종종, 종양은 항암 약품을 환자에 복합투여할 경우에, 동일한 약품을 별도로 그리고, 연속적으로 투여하는 것보다 더욱 반응적이다. 이러한 방법의 한 이점은, 종양 세포가 복합적인 작용을 갖는 제제들에 의해 동시에 공격을 받기 때문에 항암제들이 종종 상조적으로 작용한다는 점이다. 따라서, 이러한 약품을 복합 투여하므로써 종양 크기의 더욱 신속한 감소를 종종 달성할 수 있게 된다. 복합화학요법의 또 다른 이점은 종양이 더욱 완전하게 박멸될 수 있으며, 환자를 치료하는데 사용되는 항암제에 대한 내성을 덜 발현시킨다는 점이다.
복합화학요법의 한가지 심각한 제한 요인은 항암제가 일반적으로 심각한 부작용을 가진다는 점이며, 심지어 개별적으로 투여한 경우에도 이러한 부작용을 갖는다. 예를 들어, 널리 공지된 항암제인 택솔은 호중구감소증, 신경병증, 점막염, 빈혈, 혈소판감소증, 서맥, 설사 및 구역질을 초래한다. 불행하게도, 항암제를 복합 투여할 경우, 항암제의 독성은 일반적으로 부가된다. 그 결과, 특정한 유형의 항암제는 일반적으로 복합 투여되지 않는다. 동시에 투여되는 이러한 항암제의 복합된 독성 부작용은 복합 투여에 사용될 수 있는 적량을 엄격하게 제한할 수 있다. 종종, 원하는 상승 효과를 달성하기 위한 복합 치료를 충분히 시행하는 것이 불가 능하다. 따라서, 바람직하지 못한 부작용을 추가로 증가시키기 않으면서, 항암제의 바람직한 종양 공격 특성을 상승시킬 수 있는 제제가 시급히 요구되고 있다.
발명의 요약
특정한 비스[티오-히드라지드 아미드]화합물이 택솔의 항종양 활성을 현저하게 상승시킨다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 화합물(1)을 택솔(파클리탁셀:Paclitaxel)과 함께 사용하여, 사람 유방 종양 세포 MDA-435로부터 누드 마우스에 유발된 종양을 치료하였다. 단지 5mg/kg의 택솔을 투여하거나 50mg/kg의 화합물(1)을 투여한 마우스의 종양 부피보다 5mg/kg의 택솔과 25mg/kg의 화합물(1)을 투여한 마우스의 종양 부피가 24일의 처리 후에 약 5배 작았다(실시예 13). 이러한 결과는 도 1에 그래프로 나타내었다. 화합물(1)의 구조는 하기와 같다:
Figure 112004000887876-pct00001
또한, 이러한 비스[티오-히드라지드 아미드]화합물이 최소의 독성 부작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 택솔과 화합물(1)로 처리한 마우스의 체중 감량이 처리 기간에 걸쳐 거의 나타나지 않았다(도 2 참조). 이러한 결과를 기초로 하여, 본원에서는 택솔의 항암 활성을 상승시키는 신규한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 암에 걸린 피검체를 치료하는 방법을 밝혀내었다.
본 발명의 한 구체예는 하기 구조식 (Ⅰ)을 갖는 화합물이다:
Figure 112004000887876-pct00002
Y는 공유결합, 페닐렌기 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 히드로카르빌기이다. 또한, Y는 이것이 결합되어 있는 둘 모두의 >C=Z 기와 함께 치환되거나 치환되지 않은 방향족기를 형성한다. 바람직하게는, Y는 공유결합 또는 -C(R7R8)-이다.
R1 및 R2는 독립적으로 아릴기 또는 치환된 아릴기이고, R3 및 R4 는 독립적으로 -H, 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
R5-R6은 독립적으로, -H, 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
R7 및 R8은 각각 독립적으로, -H, 지방족기 또는 치환된 지방족기이거나, R7은 -H이고 R8은 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이거나, R7과 R8은 함께 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알킬렌기를 형성한다.
Z는 =O 또는 =S이다.
한 가지 양태에서, 구조식 (I)로 표현되는 화합물에서 R1 및 R2는 Y가 - C(R7R8)- 이고 R3 및 R4가 둘 모두 페닐이고 R5 내지 R8이 모두 -H인 경우에 둘 모두 페닐이 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제 조성물은 유효한 농도의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 암에 걸린 피검체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 택솔 또는 택솔 유사체와 유효량의 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 피검체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 택솔 및 택솔 유사체의 항암 활성을 향상시킨다. 또한, 이러한 화합물은 독성 부작용을 최소로 갖는다. 결론적으로, 상기 화합물과 복합적으로 사용될 경우에 택솔 및 택솔 유사체의 효과를 증가시킬 수 있으며, 심지어는 택솔의 최대 내용량에 근접할 경우에도 효과를 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물과의 복합 치료는 택솔로 치료되는 암환자에 대해 향상된 임상적 성과를 제공할 것으로 예상된다. 또한, 택솔과 본 화합물의 공동투여에 의해 이전에 더 많은 투여량의 택솔로 달성되었던 것과 동일한 치료 효과를 달성할 수 있으며, 따라서, 부작용을 감소시키고, 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 위와 같은 목적 및 그 밖의 목적, 특징 및 이점은 다양한 도면 전체에 걸쳐서 유사한 참조 부호가 동일한 부분을 의미하는 첨부 도면을 참조로 하여 본 발명의 바람직한 구체예의 하기 더욱 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 도면은 반드시 일정한 비율로 작도된 것은 아니며, 본 발명의 원리를 설명하는 데에 중점을 두었다.
도 1은 비히클; 화합물(1)(50mg/kg); 파클리탁셀(5mg/kg); 화합물(1)(25mg/kg)과 파클리탁셀(5mg/kg); 또는 화합물(1)(50mg/kg)과 파클리탁셀(5mg/kg)로 처리한 누드 마우스에서 시간에 따른 평균 종양 부피(㎖)를 나타낸 그래프이다. 종양은 사람 유방 종양 세포주 MDA-435로부터 유발된 것이다.
도 2는 비히클; 화합물(1)(50mg/kg); 파클리탁셀(5mg/kg); 화합물(1)(25mg/kg)과 파클리탁셀(5mg/kg); 또는 화합물(1)(50mg/kg)과 파클리탁셀(5mg/kg)로 처리한 누드 마우스에서 시간에 따른 체중 변화율을 나타낸 그래프이다. 마우스는 사람 유방 종양 세포주 MDA-435로부터 유발된 종양에 대해 처리된 것이다.
도 3은 택솔(파클리탁셀)의 구조를 도시한다.
도 4는 택소테레(도세탁셀:Docetaxel)의 구조를 도시한다.
도 5 내지 25는 각각 택솔 유사체의 구조를 도시한다.
도 26은 중합체 주쇄에 매달린 택솔 유사체 기를 포함하는 중합체 구조이다. 상기 중합체는 도시된 세 단량체 유닛의 터폴리머이다.
제 1의 바람직한 구체예에서, 구조식 (Ⅰ)의 Y는 이것이 결합되어 있는 둘 모두의 >C=Z 기와 함께 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌기를 형성하며, 이러한 화 합물은 하기 구조식 (Ⅱ)로 표현된다:
Figure 112004000887876-pct00003
구조식 (Ⅱ)에서, R1 내지 R6은 구조식 (Ⅰ)에 기술된 바와 같다. Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌기이다. 바람직하게는, Ar은 질소 함유 헤테로아릴렌기이다. 실례는 하기에 도시되어 있다:
Figure 112004000887876-pct00004
상기 식에서, 고리 A는 치환되거나 치환되지 않는다.
제 2의 바람직한 구체예에서, 구조식 (Ⅰ)에서 Y는 공유결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 히드로카르빌기이다. R7 및 R8은 구조식 (Ⅰ)에서 설명된 바와 같다. 바람직하게는, Y는 공유결합, -C(R7R8)-, -(CH2CH2)-, 트랜스-(CH=CH)-, 시스-(CH=CH)-, -(CC)- 또는 1,4-페닐렌기이다. 더욱 바람직하게는, Y는 공유결합 또는 -C(R7R8)-이다.
제 3의 바람직한 구체예에서, 구조식 (Ⅰ)에서 Y는 공유결합 또는 -C(R7R8)- 이고, 본 발명의 화합물은 하기 구조식 (Ⅲ)으로 표현된다:
Figure 112004000887876-pct00005
상기 식에서, R1 내지 R8은 구조식 (Ⅰ)에 대해 설명된 바와 같다. Y'는 공유결합 또는 -C(R7R8)-이다. 바람직하게는, R7 및 R8은 모두 메틸이며; R7 및 R8은 함께 프로필렌 또는 부틸렌을 형성하거나; R7은 -H이고, R8은 저급 알킬(바람직하게는, 메틸), 티에닐, 페닐, 벤질 또는 아미노이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 구조식 (Ⅲ)에서 R5 내지 R8은 -H이고, 화합물은 구조식 (Ⅳ)로 표현된다:
Figure 112004000887876-pct00006
구조식 (Ⅳ)에서, R1 내지 R4는 구조식 (Ⅰ)에서 설명된 바와 같다. Y"는 공유결합 또는 -CH2-이다.
구조식 (Ⅳ)로 표현되는 화합물의 제 1의 예에서, R3 및 R4는 둘 모두 치환되거나 치환되지 않은 지방족기이며, 바람직하게는 둘 모두 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 둘 모두 메틸기 또는 에틸이다. 구조식 (Ⅳ)에서 R3 및 R4가 둘 모두 치환되거나 치환되지 않은 지방족기인 경우, R1 및 R2는 바람직하게는 둘 모두 치환되거나 치환되지 않은 아릴기 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기, 치환되거나 치환되지 않은 페닐기 또는 지방족기 이외의 하나 이상의 치환기를 지닌 페닐기) 이다.
구조식 (Ⅳ)로 표현되는 화합물의 제 2의 예에서, R3 및 R4는 둘 모두 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기이다. 구조식 (Ⅳ)에서 R3 및 R4가 둘 모두 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기인 경우, R1 및 R2는 바람직하게는 둘 모두 1) 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; 또는 2) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기이다.
구조식 (Ⅳ)로 표현되는 화합물의 제 3의 예에서, R3 및 R4는 둘 모두 치환되거나 치환되지 않은 페닐기 (예를 들어, 지방족기 이외의 하나 이상의 기로 치환된 페닐기)이다. 구조식 (Ⅳ)에서 R3 및 R4가 둘 모두 치환되거나 치환되지 않은 페닐기인 경우, R1 및 R2는 바람직하게는 둘 모두 1) 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; 또는 2) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기이다.
구조식 (Ⅳ)로 표현되는 화합물의 제 4의 예에서, R1 및 R2는 둘 모두 치환되거나 치환되지 않은 아릴기 (예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기, 치환되거나 치환되지 않은 페닐기 또는 지방족기 이외의 하나 이상의 기로 치환된 페닐기) 이다. 더욱 바람직하게는, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고, 치환기의 나머지는 상기 기술한 바와 같다.
제 4의 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 구조식 (Ⅲ)으로 표현되며, 여기서 R1 내지 R4 중 하나 이상은 헤테로아릴기, 치환된 헤테로아릴기, 또는 지방족기 이외의 하나 이상의 기로 치환된 페닐기이다. 바람직하게는, R5 내지 R8은 모두 -H 이다.
하기는 구조식 (Ⅳ)로 표현되는 화합물의 특정 예이다: R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 o-CH3-페닐이거나; R1 및 R2 는 둘 모두 O-CH3C(O)O-페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 페닐이거나; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 에틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 n-프로필이거나; R1 및 R2는 둘 모두 p-시아노페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 p-니트로페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디메톡시페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 n-부틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 p-클로로페닐이고, R3 및 R4 는 둘 모두 메틸이 거나; R1 및 R2는 둘 모두 3-니트로페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 3-시아노페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 3-플로오로페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2 는 둘 모두 2-푸라닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 페닐이거나;
R1 및 R2는 둘 모두 2-메톡시페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 3-메톡시페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 2,3-디메톡시페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2 는 둘 모두 2-메톡시-5-클로로페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 에틸이거나; R1 및 R2 는 둘 모두 2,5-디플루오로페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디클로로페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디메틸페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나;
R1 및 R2는 둘 모두 2-메톡시-5-클로로페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나;
R1 및 R2는 둘 모두 3,6-디메톡시페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 2-에틸페닐이거나; R1 및 R2는 둘 모두 2-메틸-5-피리딜이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이거나; R1은 페닐이고; R2는 2,5-디메톡시페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이다.
제 5의 바람직한 구체예에서, 구조식 (Ⅰ)에서 Y는 -C(R7R8)-이고, R5 및 R6은 -H이다. Y가 공유결합 또는 -CR7R8-이고, R5 및 R6이 둘 모두 -H인 경우, 본 발명의 화합물은 하기 구조식 (Ⅴ)으로 표현된다:
Figure 112004000887876-pct00007
상기 식에서, R1 내지 R4, R7 및 R8은 구조식 (Ⅰ)에서 설명된 바와 같으며, Y'는 공유결합 또는 -CR7R8-이다. R7 및 R8은 동일하거나 상이하다. 바람직하게는, R7 및 R8은 메틸이며; R7 및 R8은 함께 프로필렌 또는 부틸렌을 형성하거나, R7은 -H이고, R8은 저급 알킬(바람직하게는, 메틸), 티에닐, 페닐 또는 벤질이다.
구조식 (Ⅴ)의 화합물의 한 예에서, R1 및 R2는 둘 모두 아릴기 또는 치환된 아릴기이고, R3 및 R4는 둘 모두 저급 알킬기 또는 치환된 저급 알킬기이고; 바람직하게는, R1 및 R2는 둘 모두 아릴기 또는 치환된 아릴기이고, R3 및 R4 는 둘 모두 메틸 또는 에틸이고, R7은 -H 이고, R8은 -H 또는 메틸이다. 구조식 (Ⅴ)의 또 다른 예에서, R1 및 R2는 둘 모두 페닐 또는 치환된 페닐이고, R3 및 R4 는 둘 모두 메틸, 에틸, 페닐 또는 티에닐이다. R1 및 R2가 둘 모두 페닐 또는 치환된 페닐이고 R3 및 R4가 둘 모두 메틸, 에틸, 페닐 또는 티에닐인 경우, 바람직하게는 R7 및 R8 은 함께 프로필렌 또는 부틸렌을 형성한다. 구조식 (Ⅴ)의 또 다른 예에서, Y'는 공유결합 또는 -CR7R8-이고; R1 및 R2는 둘 모두 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이고; R3 및 R4는 둘 모두 -H, 메틸 또는 에틸이고; R7은 -H 이고, R8 은 -H 또는 메틸이다.
하기는 구조식 (Ⅴ)의 화합물의 특정 예이다: R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8은 에틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 페닐이고, R7 및 R8은 둘 모두 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 2-티에닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 페닐이고, R7 및 R8은 둘 모두 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 4-시아노페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 은 -H이고, R8은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8은 벤질이며; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8은 에틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모 두 에틸이고; R7은 -H이고, R8은 n-부틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디메톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8은 이소-프로필이며; R1 및 R2는 둘 모두 3-니트로페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 은 -H이고, R8은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 4-클로로페닐이고; R3 및 R4 는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8은 3-티에닐이며; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고, R7 및 R8은 함께 프로필렌을 형성하며; R1 및 R2는 둘 모두 2,3-디메톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 2-클로로-5-메톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 은 -H이고, R8은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디플루오로페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디클로로페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 2,6-디메톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8 은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디메틸페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이 고, R8은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디메톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 에틸이고; R7은 -H이고, R8은 메틸이며, R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디에톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 -H이고, R8은 메틸이다.
제 6의 바람직한 구체예에서, 구조식 (Ⅰ)에서 Y는 공유결합 또는 -CH2-이다. Y가 공유결합 또는 -CH2-인 경우, 본 발명의 화합물은 하기 구조식 (Ⅵ)로 표현된다:
Figure 112004000887876-pct00008
구조식 (Ⅵ)에서, R1 내지 R6은 구조식 (Ⅰ)에서 설명된 바와 같다. R5 및 R6은 동일하거나 상이하다. Y"는 공유결합 또는 -CH2-이다.
구조식 (Ⅵ)로 표현되는 화합물의 한 예에서, R5 및 R6은 둘 모두 저급 알킬기(바람직하게는 메틸) 또는 페닐기이다. R5 및 R6이 둘 모두 저급 알킬기 또는 페닐기인 경우, R1 및 R2는 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐이고, R3 및 R4는 바람직하게는 둘 모두 저급 알킬기이다.
하기는 본 발명의 화합물의 더욱 특정한 예이다: R1 및 R2는 둘 모두 페닐이 고, R3 및 R4는 둘 모두 페닐이고, R5 및 R6는 둘 모두 메틸이고, R7 및 R8은 둘 모두 -H이며; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 페닐이고, R5 및 R6는 둘 모두 n-헥실이고, R7 및 R8은 둘 모두 -H이며; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고, R5 및 R6는 둘 모두 메틸이고, R7 및 R8은 둘 모두 -H이며; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고, R5 및 R6는 둘 모두 메틸이고, R7은 -H이고, R8은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 -H이고, R5 및 R6는 둘 모두 페닐이고, R7 -H이고, R8은 메틸이며; R1 및 R2는 둘 모두 4-클로로페닐이고, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고, R5 및 R6 는 둘 모두 메틸이고, R7 및 R8은 둘 모두 -H이다.
구조식 (Ⅰ) 내지 (Ⅵ)에서, R1과 R2가 동일하거나 상이하고/하거나; R3와 R4가 동일하거나 상이하다. 바람직하게는, R1 및 R2가 동일하며, R3 및 R4가 동일하다.
"직쇄형 히드로카르빌기"는 하나 이상 (바람직하게는 하나)의 메틸렌기가 결합기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌기, 즉, -(CH2)x- 이다. x는 양의 정수 (예를 들어, 1 내지 약 10), 바람직하게는 1 내지 약 6, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 이다. "결합기"는 직쇄형 히드로카르빌에서 메틸렌을 치환하는 작용기를 의미한다. 적합한 결합기의 예로는 케톤 (-C(O)-), 알켄, 알킨, 페닐렌, 에테르 (-O-), 티오에테르 (-S-) 또는 아민 [-N(Ra)]- 이 있고, 여기서 Ra는 하기 정의된다. 하나의 바람직한 결합기는 -C(R7R8)- 이며, 여기서 R7 및 R8 은 상기 정의되어 있다. 알킬렌기 및 히드로카르빌기에 대한 적합한 치환기는 본원에 기술된 반응을 실질적으로 간섭하지 않는 기이다. R7 및 R8은 알킬렌 또는 히드로카르빌기에 대한 바람직한 치환기이다.
지방족기는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 비방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄형 또는 분지형 지방족기는 1 내지 약 20개, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 지니며, 시클릭 지방족기는 3 내지 약 10개, 바람직하게는 3개 내지 약 8개의 탄소 원자를 지닌다. 지방족기는 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 또는 옥틸, 또는 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 지닌 시클로알킬이다. C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬기 또는 C3-C8 시클릭 알킬기는 "저급 알킬"기로도 언급된다.
방향족기는 카르보시클릭 방향족기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 및 안트라실, 및 이미다졸, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 피라닐, 피라졸릴, 피로일, 피라지닐, 티아졸, 옥사졸릴 및 테트라졸과 같은 헤테로아릴기를 포함한다.
방향족기는 또한 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 다른 헤테로아릴 고리에 접합된 접합 폴리시클릭 방향족 고리 시스템을 포함 한다. 예로는 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 이소인돌릴이 있다.
"아릴렌"이란 용어는 두 개의 다른 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 아릴기를 의미한다. 예로서, 1,4-페닐렌기의 구조는 하기와 같이 도시된다:
Figure 112004000887876-pct00009
아릴렌기에 대한 치환기는 아릴기에 대해 하기 기재된 바와 같다.
비방향족 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 고리에 포함하는 비방향족 카르보시클릭 고리이다. 고리는 5원, 6원, 7원 또는 8원일 수 있다. 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 티아졸리디닐이 있다.
"저급 알콕시", "저급 아실", "(저급 알콕시)메틸" 및 "(저급 알킬)티오메틸"이란 용어는 각각 -O-(저급 알킬), -C(O)-(저급 알킬), -CH2-O-(저급 알킬) 및 -CH2-S-(저급 알킬)을 의미한다. "치환된 저급 알콕시" 및 "치환된 저급 아실"이란 용어는 각각 -O-(치환된 저급 알킬) 및 -C(O)-(치환된 저급 알킬)을 의미한다.
지방족기, 비방향족 헤테로시클릭기, 벤질 또는 아릴기 (카르보시클릭 및 헤테로아릴)에 대한 적합한 치환기는 택솔 및 이의 유사체의 항암 활성을 향상시키는 본 발명의 화합물의 능력을 실질적으로 간섭하지 않는 기이다. 치환기는 치환기가 없는 화합물과 비교하여 치환기를 지닌 화합물에서 향상이 약 50%가 넘게 감소하는 경우에 항암 활성을 향상시키는 본 발명의 화합물의 능력을 실질적으로 간섭하는 것이다. 적합한 치환기의 예로는 -OH, 할로겐 (-Br, -Cl, -I 및 -F), -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRd-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHN(RaRb), -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SOkRa (k는 0, 1 또는 2 임) 및 -NH-C(=NH)-NH2가 있다. Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 지방족, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족기, 바람직하게는 알킬, 벤질 또는 아릴기이다. 또한, -NRaRd는 함께 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로시클릭기를 또한 형성할 수 있다. 비방향족 헤테로시클릭기, 벤질기 또는 아릴기는 치환기로서 지방족 또는 치환된 지방족기를 또한 지닐 수 있다. 치환된 지방족기는 또한 치환기로서 비방향족 헤테로시클릭 고리, 치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리, 벤질, 치환된 벤질, 아릴 또는 치환된 아릴기를 또한 지닐 수 있다. 치환된 지방족, 비방향족 헤테로시클릭기, 치환된 아릴 또는 치환된 벤질기는 하나 이상의 치환기를 지닐 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기 또는 둘 모두의 작용기를 지녀서, 다수의 무기 염기, 및 무기산 및 유기산 중 어느 하나와 반응하여 염을 형성할 수 있다. 산 부가염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐-설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 이러한 염의 예로는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이 있다.
염기 부가염은 암모늄 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등과 같은 무기 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 본 발명의 염을 제조하는 데에 유용한 이러한 염기로는 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 암모늄 히드록시드, 칼륨 카르보네이트 등이 있다.
"파클리탁셀"로도 일컬어지는 택솔은 미세소관 형성을 억제함으로써 작용하는 널리 공지된 항암 약물이다. 도 4에 구조가 도시되어 있는 택소테레를 포함하는 택솔의 많은 유사체가 공지되어 있다. 택소테레는 또한 "도세탁셀"로서 불린다. 그 밖의 택솔 유사체의 구조는 도 5 내지 25에 도시되어 있다. 이들 화합물은 공통된 구조적 특징으로서 기본 택산 골격을 지니며, 안정화된 미세소관으로 인해 세포를 G2-M 기에서 정지시키는 능력을 지니는 것으로 또한 밝혀졌다. 따라서, 광범위하게 다양한 치환기가 생물학적 활성에 악영향을 미치지 않으면서 택산 골격을 장식할 수 있다는 것이 도 5 내지 25로부터 명백해진다. 택솔 유사체의 시클로헥산 고리 중 하나 또는 둘 모두가 지정된 위치에서 이중결합을 지닐 수 있거나 어느 하나도 이중결합을 지닐 수 없다는 것이 또한 명백하다. 명확함을 위해, 기본적 택산 골격을 구조식 (VII)로 하기 도시하였다:
Figure 112004000887876-pct00010
이중결합은 구조식 (VII)으로 표현되는 택산 골격의 시클로헥산 고리로부터 생략되었다. 기본 택산 골격은 도 5 내지 25 및 하기 구조식 (VIII) 및 (IX)에 도시된 바와 같이 하나 또는 둘 모두의 시클로헥산 고리 중에 하나의 이중결합을 지니거나 이중결합을 지니지 않을 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 구조적 변이가 택솔 유사체에서 공통적으로 일어나는 부위를 나타내기 위해 다수의 원자가 구조식 (VII)로부터 또한 생략되었다. 예를 들어, 산소 원자만을 지닌 택산 골격상에서의 치환은 히드록실, 아실, 알콕시 또는 그 밖의 산소 함유 치환기가 상기 부위에서 공통적으로 발견됨을 나타낸다. 택산 골격상에서의 이러한 치환 또는 그 밖의 치환이 미세소관 형성을 향상시키고 안정화시키는 능력을 상실함이 없이 또한 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, "택솔 유사체"란 용어는 본원에서 기본 택솔 골격을 지니고 미세소관의 분해를 촉진하는 화합물을 의미하는 것으로 정의된다.
전형적으로, 본원에 사용된 택솔 유사체는 하기 구조식 (VIII) 또는 (IX)로 표현된다:
Figure 112004000887876-pct00011
Figure 112004000887876-pct00012
R10은 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, -SR19, -NHR19 또는 -OR19 이다.
R11은 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
R12는 -H, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, -O-C(O)-(저급 알킬), -O-C(O)-(치환된 저급 알킬), -O-CH2-O-(저급 알킬)-S- CH2-O-(저급 알킬)이다.
R13은 -H, -CH3 이거나, R14과 함께 -CH2-를 형성한다.
R14은 -H, -OH, 저급 알킬, -O-(C(O)-(저급 알킬), 치환된 저급 알콕시, -O-C(O)-(치환된 저급 알킬), -O-CH2-O-P(O)(OH)2, -O-CH2-O-(저급 알킬), -O-CH2-S-(저급 알킬) 이거나, R20와 함께 이중결합을 형성한다.
R15는 -H, 저급 아실, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시메틸, 알크티오메틸, -OC(O)-O(저급 알킬), -OC(O)-O(치환된 저급 알킬), -OC(O)-NH(저급 알킬) 또는 -OC(O)-NH(치환된 저급 알킬) 이다.
R16는 페닐 또는 치환된 페닐이다.
R17은 -H, 저급 아실, 치환된 저급 아실, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, (저급 알콕시)메틸 또는 (저급 알킬)티오메틸이다.
R18은 -H, -CH3 이거나, R17 및 R17과 R18이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R19은 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기이다.
R20는 -H 또는 할로겐이다.
R21은 -H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 아실 또는 치환된 저급 아실 이다.
바람직하게는, 구조식 (VIII) 및 (IX) 중의 치환기들은 다음과 같이 정의된다: R10은 페닐, 3차-부톡시, S-CH2-CH-(CH3)2, -S-CH(CH3 )3, -S-(CH2)3CH3, -O-CH(CH3)3, -NH-CH(CH3)3, -CH=C(CH3)2 또는 파라-클로로페닐이고; R11은 페닐, (CH3)2CHCH2-, -2-푸라닐, 시클로프로필 또는 파라-톨루일이고; R12 는 -H, -OH, CH3CO- 또는 -(CH2)2-N-모르폴리노이고; R13은 메틸이거나, R13 및 R14이 함께 -CH2-를 형성하고;
R14는 -H, -CH2SCH3 또는 -CH2-O-P(O)(OH)2 이고; R15은 CH3CO- 이고;
R16은 페닐이고; R17은 -H 이거나, R17 및 R18이 함께 -O-CO-O-를 형성하고;
R18은 -H 이고; R20는 -H 또는 -F 이고; R21은 -H, -C(O)-CHBr-(CH2 )13-CH3 또는 -C(O)-(CH2)14-CH3; -C(O)-CH2-CH(OH)-COOH, -C(O)-CH2 -O-C(O)-CH2CH(NH2)-CONH2, -C(O)-CH2-O--CH2CH2OCH3 또는 -C(O)-O-C(O)-CH2CH 3 이다.
또한, 택솔 유사체는 폴리아크릴아미드와 같은 약제학적으로 허용되는 중합체에 결합되거나 이의 펜던트일 수 있다. 이러한 유형의 중합체의 한 가지 예는 도 26에 도시되어 있다. 본원에 사용된 "택솔 유사체"란 용어는 이러한 중합체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 택솔 및 택솔 유사체의 항암 활성의 인핸서이다. 이러 한 화합물은 택솔 또는 택솔 유사체가 단독으로 투여되는 경우 보다 이러한 화합물과 함께 투여되는 경우 택솔 또는 택솔 유사체의 활성을 증가시킴으로써 택솔 또는 택솔 유사체의 항암 활성을 향상시킨다. 활성의 증가도는 투여되는 화합물의 양에 좌우된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암에 걸린 피검체를 치료하기 위해 택솔 또는 택솔 유사체와 함께 사용될 수 있다. 암의 예로는 결장암, 췌장암, 흑색종, 신장암, 육종, 유방암, 난소암, 폐암, 위암, 방광암 및 경부암이 있다.
"피검체"는 포유동물, 바람직하게는 인간이지만, 또한 수의학적 치료가 필요한 동물, 예를 들어 애완동물 (예를 들어, 개, 고양이 등), 가축 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험용 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그 등)일 수 있다.
택솔 및 택솔 유사체의 항암 활성을 향상시키기 위해, 유효량의 본 발명의 화합물 및 유효량의 택솔 또는 택솔 유사체가 피검체에게 투여된다. 택솔 또는 택솔 유사체에 관해, "유효량"은 항암 효과가 일반적으로 달성되는 양이다. 본 발명의 화합물에 관해, "유효량"은 택솔 또는 택솔 유사체가 단독으로 투여되는 경우와 비교하여 택솔 또는 택솔 유사체가 함께 투여되는 경우에 보다 큰 항암 효과가 달성되는 양이다. 본 발명의 화합물 및 택솔 (또는 택솔 유사체)는 동일한 약제학적 조성물의 부분 또는 별도의 약제학적 조성물로서 피검체에 함께 투여될 수 있다. 별도의 약제학적 조성물로서 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 및 택솔 (또는 택솔 유사체)은 동시에 투여되거나 상이한 시점에서 투여될 수 있는데, 단, 화합물의 향상 효과는 유지된다.
피검체에게 투여되는 본 발명의 화합물 및 택솔 (또는 택솔 유사체)의 양은 질병 또는 질환의 유형 및 병세 및 피검체의 특성, 예를 들어 전반적 건강상태, 연령, 성별, 체중 및 약물 내성에 좌우될 것이다. 또한, 암의 진행정도, 병세 및 유형에도 좌우될 것이다. 당업자는 이러한 인자 및 그 밖의 인자에 따라 적합한 용량을 결정할 수 있다. 유효 용량의 택솔 및 택솔 유사체가 널리 공지되어 있으며, 전형적으로 일 당 약 1㎎/mm2 내지 약 1000㎎/mm2, 바람직하게는 일 당 약 10㎎/mm 2 내지 약 500㎎/mm2 이다. 유효량의 본 발명의 화합물은 전형적으로 일 당 약 1㎎/mm2 내지 약 10㎎/mm2, 바람직하게는 일 당 10㎎/mm2 내지 약 5g/mm 2 이다.
본 발명의 화합물은 캡슐, 현탁액 또는 정제의 경구 경로 또는 비경구 경로를 포함하는 임의의 적당한 경로에 의해 투여된다. 비경구 투여는 예를 들어 근내, 정맥내, 피하 또는 복강내 주입과 같은 전신 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료하려는 암의 유형에 따라 경구 (예를 들어, 식이), 국소, 흡입 (예를 들어, 기관지내, 비내, 경구 흡입 또는 비내 점적), 또는 직장 투여될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여가 바람직한 투여 형태이다. 택솔 및 택솔 유사체의 적합한 투여 경로는 당 분야에 널리 공지되어 있으며, 상기 본 발명의 화합물에 대해 기술된 바와 같이 비경구 투여를 포함한다. 택솔 및 택솔 유사체에 대한 적합한 투여 경로는 널리 공지되어 있으며, 특히 비경구 투여 및 경구 투여가 있다.
본 발명의 화합물은 암치료용 약제학적 조성물의 일부로서 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 피검체에게 투여될 수 있다. 투여하려는 화합물의 포뮬레이션 은 선택된 투여 경로에 따라 달라질 것이다 (예를 들어, 용액, 에멀젼, 캡슐). 적합한 약제학적 담체는 본 발명의 화합물과 상호작용하지 않는 비활성 성분을 함유할 수 있다. 표준 약제 포뮬레이션 기술이 이용될 수 있다 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]. 비경구 투여를 위한 적합한 약제학적 담체로는 예를 들어 멸균수, 생리 식염수, 정균 식염수 (약 0.9% ㎎/㎖ 벤질 알코올을 함유하는 식염수), 포스페이트 완충 식염수, 행크 용액 (Hank's solution), 링거 락테이트 (Ringer's-lactate) 등이 있다. 조성물을 캡슐화하는 방법 (경질 젤라틴 또는 시클로덱스트란의 코팅에서와 같이)은 당 분야에 공지되어 있다 (Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986). 택솔 및 택솔 유사체에 대한 적합한 포뮬레이션은 당 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 12에 기술된 방법 및 또한 발명의 명칭이 "SYNTHESIS OF TAXOL ENHANCER"인 공동 계류중인 미국 가출원 (출원일: 2001년 7월 10일, 출원번호: U.S. Provisional Application No. 60/304,318)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 가출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
Figure 112004000887876-pct00013
티오벤조산 N-메틸히드라지드의 제조: 종래기술(Acta Chem. Scand. 1961, 1087-1096)을 약간 변형시켜 티오벤조산 N-메틸히드라지드(수율 88%)를 제조하였다.
Figure 112004000887876-pct00014
실시예 2
티오벤조산 N-메틸히드라지드의 제조: 브로모벤젠(1.6g, 10mmol)을 마그네슘 분말(0.3g, 12.5mmol)이 함유된 25ml의 무수 THF 용액에 첨가하고 2시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 0℃에서 생성된 투명한 반응 용액을 카본 디설파이드(1ml, 16.8mmol)에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 메틸히드라진(1.6ml, 30mmol)에 첨가하고 추가의 2시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 물(15ml)을 첨가하고, EtOAc(30mlx3)로 추출하였다. 이 유기 용액을 최소 부피로 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액 : 1:3-1:1 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 처리하여 티오벤조산 N1-메틸 히드라지드(0.72g, 총수율: 48%)를 수득하였다.
Figure 112004000887876-pct00015
실시예 3
Figure 112004000887876-pct00016
2,5-디메톡시티오벤조산 N-메틸히드라진의 제조: DCC(4.5g, 21.8mmol)를, 빙욕에서 냉각된 CH2Cl2(60ml) 중의 2,5-디메톡시벤조산(3.6g, 20mol), 메틸히드라진(1.2ml, 23mmol) 및 DMAP(30mg, cat.) 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 슬러리를 -20℃에서 1시간 동안 냉각시킨 후에 여과시켰다. CH2Cl2 용액을 증발시키고 잔여물을 진공 중에서 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 톨루엔(50ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 로에손(Lawesson) 시약(5.8g, 14mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40분 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후, 곧바로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 25% 내지 35%의 헥산중의 에틸 아세테이트)에 의해 처리하여 회색을 띤 백색의 고형물로서 2,5-디메톡시티오벤조산 N-메틸히드라지드(3.7g, 수율: 82%)를 수득하였다.
Figure 112004000887876-pct00017
실시예 4
Figure 112004000887876-pct00018
N-말로닐-비스[N'-메틸-N'-(티오벤조일)히드라지드]의 제조: 0℃에서, DMF(2mL) 중의 티오벤조산 N-메틸히드라지드(0.166g, 10mmol), HOBtH2O(0.15g, 11mmol) 및 말론산(0.052g, 5mmol)의 교반 용액에 DCC(0.22g, 10.7mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 침전된 물질을 여과하여 제거하고 EtOAc(3x15mL)로 세척하였다. 합쳐진 여과액과 세척액을 H2O(2x20mL), 5% 시트르산(20mL), H2O(20mL) 포화된 NaHCO3(20mL) 및 염수(20mL)로 연속적으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고형물의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 가온된 상태의 EtOAc로 세척하였다. 이렇게 하여, 황색 분말의 미정제 생성물 0.16g(수율 80%)을 수득하였다. Rf 0.3(헥산/EtOAc 1:1 v/v);
Figure 112004000887876-pct00019
N-(2-메틸말로닐-비스{N'-메틸-N'-[(2,5-디메톡시)티오벤조일]히드라지드의 제조:
Figure 112004000887876-pct00020
DCC(4g, 19mmol)를 DMF(20ml) 중의 2,5-디메톡시티오벤조산 N-메틸히드라지 드(3.7g, 16.4mmol) 및 2-메틸말론산(2g, 17mmol) 용액에 0℃에서 교반시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 -20℃에서 1시간 동안 냉각시킨 후에 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(300ml)로 희석시키고, 물(50mlx3)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. EtOAc 용액을 최소 부피로 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 1:4 내지 2:1, 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 처리하여 황색 분말의 표제 화합물(3.5g, 수율 80%)을 수득하였다.
Figure 112004000887876-pct00021
실시예 5
Figure 112004000887876-pct00022
N-말로닐-비스[N'-메틸-N'-(티오벤조일)히드라지드]의 제조: 0℃에서 교반된 티오벤조산 N-메틸히드라진(10g)의 용액에 후속적으로 트리에틸아민(8.5mL) 및 말로닐 디클로라이드(3.05mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 물(3x50mL)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 메틸렌 디클로라이드(35mL)로부터의 재결정화에 의해 정제하여 실시예 6에서 수득한 생성물과 동일한 엷은 황색 결정의 생성물(9.0g, 75%)을 수득하였다.
실시예 6
Figure 112004000887876-pct00023
N-말로닐-비스[N'-메틸-N'-(티오벤조일)히드라지드]의 제조: 무수 THF(100mL) 중의 티오벤조산 N-메틸히드라지드(1.66g, 10mmol) 및 디페닐 말로네이트(1.30g, 5.08mmol)의 교반 용액을 72시간 동안 가열시켜 환류시켰다. 그런 다음, 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헥산과 EtOAc의 혼합물(농도 구배: 4:1v/v 내지 1:1v/v)을 사용한 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 분말의 순수한 생성물 N-말로닐-비스[N'-메틸-N'-(티오벤조일)히드라지드] 1.07g(51% 수율)을 수득하였다. 이 생성물의 물리적인 특성은 실시예 5에서 수득한 생성물의 물리적인 특성과 동일하였다.
실시예 7
Figure 112004000887876-pct00024
DMF(5mL) 중의 티오벤조산 N-메틸히드라지드(1.0g, 6mmol), 모노-3차-부틸 말로네이트(1.0mL, 6mmol), HOBt.H2O(0.98g, 7.2mmol) 및 DCC(1.34g, 6.5mmol) 슬러리를 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 침전된 물질을 여과하여 제거하고 EtOAc(3x20mL)로 세척하였다. 합쳐진 여과액과 세척액을 H2O(2x20mL), 5% 시트르산(20mL), H2O(20mL), 포화 NaHCO3(20mL) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하여 고형물의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 Et2O로 세척하였다. 이렇게 하여, 황색 분말의 순수한 생성물 N'-메틸-N'-티오벤조일-히드라지노카르보닐)아세트산 3차-부틸 에스테르 0.94g(수율 51%)을 수득하였다.
Figure 112004000887876-pct00025
무수 DCM(10mL) 중의 N'-메틸-N'-티오벤조일-히드라지노카르보닐)-아세트산 3차-부틸 에스테르(0.19g, 0.6mmol) 및 TFA(0.12mL, 1.6mmol) 용액을 10℃-15℃에서 12시간 동안 교반시켰다(반응은 TLC로 모니터링하였다). 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다(배쓰의 온도 5℃ 미만). 진공 중에서 건조시킨 후, DMF(3mL)를 첨가하고, 이어서 DCC(0.13g, 0.6mmol), HOBtH2O(93mg, 0.7mmol) 및 티오-2,5-디메톡시벤조산 N-메틸히드라지드(0.13g, 0.57mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 침전된 물질을 여과하여 제거하고, EtOAc(3x10mL)로 세척하였다. 합쳐진 여과액과 세척액을 H2O(2x10mL), 5% 시트르산(10mL), H2O(10mL), 포화된 NaHCO3(20mL) 및 염수(20mL)로 연속적으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하여 오일 형태의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 SGC(4:1 헥산/EA 내지 2:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 이렇게 하여, 황색 분말의 순수한 생성물 0.14g(수율 53%)을 수득하였다.
Figure 112009005532097-pct00026
실시예 8
Figure 112004000887876-pct00027
N-N-말로닐-비스[N'-페닐-N'-(티오벤조일)히드라지드]의 제조
Figure 112004000887876-pct00028
크실렌(150mL) 중의 페닐히드라진(30mL)과 에틸 말로네이트의 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 에탄올로 세척하여 백색 고형물의 N-말로닐-비스(N'-페닐히드라지드)(14g)를 수득하였다. 상기 히드라지드(3.4g)를 가온하에 벤조산 무수물(50g) 중에 현탁시 켰다. 여기에 과염소산(수중 57%, 3mL)을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 처음에는 투명한 용액으로 바뀌다가, 이어서 빠르게 고화되었다. 이를 실온에서 1시간 동안 방치시킨 후, 에테르(50mL)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과한 후에 에테르(2x00mL)로 세척하여 백색 고형물의 과염소산염(5.7g)을 수득하였다. 상기 염을 아세톤에 흡수시키고 슬러리로서 실온에서 교반된 Na2S(수중 0.6M, 90mL)에 첨가하였다. 30분 후, 반응을 HCl(c)로 산성화시켜 황색의 슬러리를 수득하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하고 물(20mL) 및 에테르(2x25mL)로 세척하여 회색을 띤 백색 고형물의 N-말로닐-비스[N'-페닐-N'-(티오벤조일)히드라지드](3.6g)를 수득하였다.
Figure 112004000887876-pct00029
실시예 9
Figure 112004000887876-pct00030
N-말로닐-비스[N-메틸-N'-페닐-N'-(티오벤조일)히드라지드]의 제조
무수 THF(10mL) 중의 N-말로닐-비스[N'-페닐-N'-(티오벤조일)히드라지드](180mg, 0.34mmol), MeOH(22μL) 및 트리페닐포스핀(200mg, 0.64mmol)의 교반 용액에 THF(3mL) 중의 DEAD(0.12mL) 용액을 한방울씩 첨가하였다. 생성된 오렌지색의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 휘발성 성분을 제거한 후, 미정제 생성물을 SGC(3:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 시럽으로서의 표제 화합물 98mg(수율 52%)을 수득하였 다.
Figure 112004000887876-pct00031
실시예 10
Figure 112004000887876-pct00032
무수 벤젠(20mL) 중의 N-말로닐-비스[N'-페닐-N'-(티오아세틸)히드라지드) 출발물질(0.1g, 0.25mmol)과 로에손 시약(0.15g, 0.37mmol)의 교반 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 실리카겔층을 통과시켜 여과하고, THF(2x15mL)로 세척하였다. 여과액과 세척액을 합치고, 이를 감압하에 농축시켰다. 이를 실리카겔상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리액 : 헥산/EtOAc 4:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 투명한 시럽 형태의 N-비스티오말로닐-비스[N'-페닐-N'-(티오아세틸)히드라지드](16mg, 15%)를 수득하였다.
Figure 112004000887876-pct00033
실시예 11
하기 도시된 화합물들을 상기 기재된 절차에 의해 제조하였다. 이들 화합물 에 대한 분석 데이터가 제공된다.
Figure 112004000887876-pct00034
Figure 112004000887876-pct00035
Figure 112004000887876-pct00036
Figure 112004000887876-pct00037
Figure 112004000887876-pct00038
Figure 112004000887876-pct00039
Figure 112004000887876-pct00040
Figure 112004000887876-pct00041
Figure 112004000887876-pct00042
Figure 112004000887876-pct00043
Figure 112004000887876-pct00044
Figure 112004000887876-pct00045
Figure 112004000887876-pct00046
Figure 112004000887876-pct00047
Figure 112004000887876-pct00048
실시예 12 - 화합물 (1)은 생체내에서 파클리탁셀의 항암 활성을 향상시킨다
생체내 항종양 연구의 일반적 절차
신규한 화합물의 생체내 항암 향상 효과를 종양을 지닌 마우스에서 종양 성장 억제 검정법을 이용하여 평가하였다. 마우스의 옆구리에 종양 세포 현탁액을 피하로 주사하여 종양 세포를 이식시켰다. 종양이 만들어진 후(부피 약 100mm3) 실험용 화합물과 파클리탁셀에 의한 종양 치료를 시작하였다. 이후, 동물에게 여러 주사 스케쥴에 따라 주사하였으며, 이 때 상기 화합물과 파클리탁셀은 IV 투여 경로로 제공되었다. 종양을 1주일에 2회 측정하였다. 이러한 검정을 수행하는 동안, 체중 감소를 포함한 독성의 징후를 알아보기 위해 동물을 매일 모니터링하였다.
과정
50% DMEM/둘베코 변형된 이글 배지(Dulbecco Modified Eagle Medium)(고농도의 글루코오스), 50% RPMI 1640, 10% FBS/우태아 혈청(하이브리도마 시험됨: 멸균 여과됨), 1% L-글루타민, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 1% MEM 소듐 피루베이트 및 1% MEM 비필수 아미노산으로부터 보충 배지를 제조하였다. FBS는 시그마 케미칼 컴패니(Sigma Chemical Co.)로부터 입수하고, 그 밖의 성분들은 인비트로젠 라이프 테크놀로지스(Invitrogen Life Technologies, USA)로부터 입수하였다. 보충 배지를 37℃로 가온시키고, 50ml의 배지를 175cm2 조직 배양 플라스크에 첨가하였다.
본 검정에서 사용된 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Cuture Collection)으로부터의 MDA-435 인간 유방암종이었다. 액체 질소로 동결된 세포 스톡으로부터 MDA-435 세포 1병(vial)을 분리해냈다. 그런 다음, 곧바로 동결된 세포가 들어있는 유리병(vial)을 37℃ 수욕에 넣고 해동될 때까지 서서히 빙빙 돌렸다. 동결된 유리병을 70% 에탄올로 닦아낸 후 곧바로 세포를 피펫을 이용하여 보충 배지가 들어있는 175cm2 조직 배양 플라스크에 넣었다. 상기 세포를 밤새 인큐베이팅시키고, 그 다음날 배지를 제거한 후 새로운 보충 배지로 교체하였다. 플라스크가 약 90% 컨플루언트(confluent)될 때까지 플라스크를 인큐베이팅시켰다. 이는 대략 5 내지 7일 소요되었다.
플라스크를 10ml의 실온의 무균 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척하였다. 5ml의 가온된 트립신-EDTA(인트로젠)을 세포가 들어있는 플라스크에 첨가하여 세포를 트립신화시켰다. 그런 다음, 세포가 플라스크의 표면으로부터 분리되기 시작할 때까지 세포를 37℃에서 2-3분 동안 인큐베이션시켰다. 같은 양의 보충 배지(5ml)를 플라스크에 첨가하였다. 모든 세포를 50ml 튜브에 모으고, 20℃에서 5분 동안 1000RPM으로 원심분리시켰다. 상층액을 빨아내고(aspirated), 세포 펠릿을 10ml의 보충 배지에 재현탁시킨 후 세포의 수를 세었다. 1-3백만개의 세포/플라스크를 5-7 조직 배양 플라스크(175cm2)에 시딩(seeded)시켰다. 각각의 플라스크는 50ml의 보충 배지를 포함하였다. 플라스크가 약 90% 컨플루언트될 때까지 플라스크를 인큐베이션시켰다. 종양 이식을 할 수 있을 정도로 충분한 세포가 성장될 때까지 세포의 계대배양을 반복적으로 수행하였다.
세포를 트립신화시키고 원심분리하기 위해 상기 과정을 따랐다. 상층액을 빨아내고 세포 펠릿을 10ml의 무균 PBS에 재현탁시킨 후, 세포의 수를 세었다. 세포를 원심분리한 후, 종양 이식을 위해 요구된 정확한 수의 세포를 주입시키기에 적절한 양(volume)의 무균 PBS로 재현탁시켰다. MDA-435의 경우, 5백만개의 세포를 마우스에 0.1ml/마우스로 주입하기 위해 1억개의 세포를 2.0ml의 무균 PBS로 현탁시켜 최종 농도가 5천만세포/ml가 되게 하였다.
마우스(CD-1 nu/nu)는 찰즈 리버 래버러토리이즈(Charles River Laboratories)로부터 입수하였다: 명명 : Crl:CD-1-nuBR, 6-8주령. 마우스를 실험용으로 사용할 때까지 1주 동안 새로운 환경에 익숙해지게 하였다.
MDA-435 종양 세포 현탁액의 이식은 CD-1 nu/nu 마우스의 체지방내로 수행되었다. 이러한 체지방은 마우스의 복부 창자에 위치되어 있다. 종양 세포를 복부의 우측 사분면에 있는 고관절과 대퇴부의 접합 지점에 위치한 체지방내로 피하 이식하였다. 무균 PBS 1ml 중의 5백만개의 MDA-435 세포를 27G(1/2인치) 바늘을 사용하여 주입하였다. MDA-435 종양은 이식 2-3주 후에 나타났다.
화합물 스톡 용액은 화합물을 세포 배양 등급의 DMSO(디메틸 술폭사이드)에 요망 농도로 용해시킴으로써 제조하였다. 이러한 DMSO 중의 스톡 용액을 모든 분말이 용해될 때까지 초음파 수욕에서 초음파처리하였다.
포뮬레이션 용매는 다음과 같이 제조하였다: 먼저 100% 크레모포어 RH40이 액화되어 투명해질 때까지 이를 수욕에서 50-60℃로 가열시키고, 100% 크레모포어 RH40 10ml를 40ml의 무균수가 들어있는 원뿔형 원심분리관에 가하여 희석시킴으로써(크레모포어 RH 40의 1:5 희석) 20%의 크레모포어 RH40(Cremophore RH40)(Polyoxyl 40 Hydrogenated Caster Oil, BASF corp.으로부터 입수) 수용액을 제조하였다. 20% 크레모포어 RH40 용액이 다시 투명해질 때까지 20% 크레모포어 RH40 용액을 다시 가열시키고, 이를 수차례 뒤집으면서 혼합시켰다. 이 20% 크레 모포어 RH40 용액을 실온에서 저장하고, 3개월 동안 방치하였다.
화합물 투여용 투여 용액의 제조: 화합물 스톡 용액을 20% 크레모포어 RH40으로 희석(1:10)시켰다: 1) 2.0ml의 10mg/ml 화합물(1)의 투여 용액은 100mg/ml의 화합물 스톡 용액을 1.8ml의 20% 크레모포어 RH40 수용액으로 희석시킴으로써 제조하였고; 2) 2.0ml의 1mg/ml 파클리탁셀(시그마 캐미칼 컴패니에서 입수) 및 5mg/ml 화합물(1)을 포함하는 투여 용액은 0.1ml의 화합물 1 DMSO 스톡 용액(50mg/ml)과 0.1ml의 파클리탁셀 DMSO 스톡 용액(10mg/ml)을 혼합시키고 이를 1.8ml의 20% 크레모포어 RH40 수용액으로 희석시킴으로써 수득하였다. 투여 용액의 최종 포뮬레이션은 10% DMSO, 18% 크레모포어 RH40 및 72% 물이었다.
투여 용액(투여량: 0.01ml/g=10ml/kg)은 MDA-435 인간 유방암종을 지닌 마우스의 정맥내로 주입되었다.
프로토콜
그룹 화합물 (용량)
1 비히클 단독
2 파클리탁셀(5mg/kg)
3 화합물(1)(50mg/kg)
4 파클리탁셀(5mg/kg) + 화합물(1)(25mg/kg)
5 파클리탁셀(5mg/kg) + 화합물(1)(50mg/kg)
투여 스케쥴: 3주 동안 1주일에 3회(월요일, 수요일, 금요일)
각각의 그룹에서 5마리의 마우스 이용
결과
도 1은 파클리탁셀(택솔)의 항종양 활성의 향상에 대한 화합물(1)의 효과를 보여주고 있다. 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물(1)은 누드 마우스에서의 인간 유방암종 MDA-435에 대한 파클리탁셀의 항종양 활성을 상당히 향상시켰다. 도 2는 MDA-435 인간 유방암종을 지닌 누드 마우스의 체중에 대한 화합물(1)과 파클리탁셀의 효과를 보여주고 있다. 도 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물(1)은 독성을 증가시키지 않으면서 파클리탁셀의 항종양 활성을 상당히 향상시켰다.
실시예 13 - 화합물 (1) 및 (2)는 생체내에서 파클리탁셀의 항암 활성을 증가시킨다
Figure 112004000887876-pct00049
마우스에서 파클리탁셀의 항암 활성을 향상시키는 화합물(1) 및 (2)의 능력을 평가하기 위해, 하기에 기재된 바와 같은 변형을 제외하고는 실시예 12에 기재된 프로토콜을 사용하여 화합물(1) 및 (2)를 시험하였다.
프로토콜
그룹 화합물 (용량)
1 비히클 단독
2 파클리탁셀(2mg/kg)
3 파클리탁셀(5mg/kg)
4 화합물(1)(80mg/kg)
5 화합물(2)(80mg/kg)
6 파클리탁셀(2mg/kg) + 화합물(1)(80mg/kg)
7 파클리탁셀(5mg/kg) + 화합물(1)(80mg/kg)
8 파클리탁셀(2mg/kg) + 화합물(2)(80mg/kg)
9 파클리탁셀(5mg/kg) + 화합물(2)(80mg/kg)
투여 스케쥴: 3주 동안 1주일에 3회(월요일, 수요일, 금요일)
각각의 그룹에서 5마리의 마우스 이용
결과
그룹 23일째 평균 종양 크기(mm3) 종양 성장율(%)
1 301.3 100
2 259.8 86
3 164.8 55
4 270.0 90
5 305.8 101
6 193.3 64
7 106.2 35
8 148.4 49
9 60.6 20
화합물 (1) 및 (2)는 독성을 증가시키지 않으면서 2mg/kg의 파클리탁셀과 5mg/kg의 파클리탁셀 둘 모두의 항종양 활성을 상당히 향상시켰다.
실시예 14 - 화합물 (1)은 생체내에서 파클리탁셀의 항암 활성을 향상시킨다
마우스에서 파클리탁셀의 항암 활성을 향상시키는 화합물(1)의 능력을 평가하기 위해, 하기에 기재된 바와 같은 변형을 제외하고는 실시예 12에 기재된 프로토콜을 사용하여 화합물(1)을 시험하였다.
프로토콜
그룹 화합물 (용량)
1 비히클 단독
2 파클리탁셀 (10mg/kg)
3 화합물 (1)(50mg/kg)
4 파클리탁셀(10mg/kg) + 화합물 (1)(25mg/kg)
투여 스케쥴: 3주 동안 1주일에 3회(월요일, 수요일, 금요일)
각각의 그룹에서 5마리의 마우스 이용
결과
그룹 평균 종양 크기(mm3) 48일째 종양 성장 억제율(%)
1 752.2 -
2 105.4 86%
3 754.9 0%
4 0.59 >99.9%
10mg/kg의 파클리탁셀을 사용하였을 때, 현저한 항종양 활성이 관찰되었다. 그러나, 약물 치료(1~20일)를 종료시킨 후, 종양은 성장하기 시작하여 43일째에는 105mm2 크기가 되었다. 다른 한편으로는, 파클리탁셀(10mg/kg)과 화합물 (1)(25mg/kg)에 의한 치료후의 평균 종양 크기는 종양 성장 억제율이 99.9%일 때 불과 0.59mm3 였다.
실시예 15 - 화합물 (3)-(5)는 생체내에서 파클리탁셀의 항암 활성을 향상시킨다
Figure 112004000887876-pct00050
마우스에서 파클리탁셀의 항암 활성을 향상시키는 화합물(3)-(5)의 능력을 평가하기 위해, 하기에 기재된 바와 같은 변형을 제외하고는 실시예 12에 기재된 프로토콜을 사용하여 화합물(3)-(5)를 시험하였다.
프로토콜
그룹 화합물 (용량)
1 비히클 단독
2 파클리탁셀 (5mg/kg)
3 파클리탁셀 (5mg/kg) + 화합물(3)(50mg/kg)
4 파클리탁셀 (5mg/kg) + 화합물(4)(100mg/kg)
5 파클리탁셀 (5mg/kg) + 화합물(5)(100mg/kg)
투여 스케쥴: 3주 동안 1주일에 3회(월요일, 수요일, 금요일)
각각의 그룹에서 5마리의 마우스 이용
결과
그룹 27일째 평균 종양 성장 억제율(%)
2 19
3 76
4 66
5 79
화합물 (3)-(5)는 택솔 항종양 활성의 현저한 향상 효과를 나타내었다.
이상에서, 본 발명은 본 발명의 바람직한 구체예를 참조하여 상세하게 도시되고 기술되었지만, 본 기술분야의 숙련된 당업자라면 하기의 청구의 범위에 포함된 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 있을 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (117)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 하기 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 712010002235339-pct00113
    상기 식에서,
    a) R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이거나;
    b) R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 에틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이거나;
    c) R1 및 R2는 둘 모두 4-시아노페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 메틸이고; R8은 -H 이거나;
    d) R1 및 R2는 둘 모두 4-메톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이거나;
    e) R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 메틸이고; R8은 -H 이거나;
    f) R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 에틸이고; R7은 메틸이고; R8은 -H 이거나;
    g) R1 및 R2는 둘 모두 4-시아노페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이거나;
    h) R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디메톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이거나;
    i) R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디메톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 메틸이고; R8은 -H 이거나;
    j) R1 및 R2는 둘 모두 3-시아노페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이거나;
    k) R1 및 R2는 둘 모두 3-플루오로페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이거나;
    l) R1 및 R2는 둘 모두 4-클로로페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 메틸이고; R8은 -H 이거나;
    m) R1 및 R2는 둘 모두 2-메톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이거나;
    n) R1 및 R2는 둘 모두 3-메톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이거나;
    o) R1 및 R2는 둘 모두 2,3-디메톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이거나;
    p) R1 및 R2는 둘 모두 2,3-디메톡시페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 메틸이고; R8은 -H 이거나;
    q) R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디플루오로페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이거나;
    r) R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디플루오로페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7은 메틸이고; R8은 -H 이거나;
    s) R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디클로로페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이거나;
    t) R1 및 R2는 둘 모두 2,5-디메틸페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이다.
  13. 삭제
  14. 삭제
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  30. 삭제
  31. (A) 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체 및 (B) 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 개별적으로 또는 함께 포함하는 암 치료용의 약제학적 조성물로서, 성분 (A) 및 성분 (B)가 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여되거나, 개별적으로 투여되는 암 치료용의 약제학적 조성물:
    Figure 112009056109442-pct00126
    상기 식에서, R1 및 R2는 둘 모두 페닐이고; R3 및 R4는 둘 모두 메틸이고; R7 및 R8은 둘 모두 -H 이다.
  32. 하기 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007050177416-pct00127
  33. 제 31항에 있어서, 파클리탁셀 유사체가 도세탁셀임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  34. 제 31항에 있어서, 조성물이 파클리탁셀을 포함하는 약제학적 조성물.
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