MXPA04000244A - Compuestos mejoradores de taxol. - Google Patents

Compuestos mejoradores de taxol.

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Abstract

Se revela un compuesto representado por la Formula Estructural (I); Y es un enlace covalente, un grupo fenileno o un grupo hidrocarbilo de cadena recta substituido o no substituido. Ademas, Y, tomada junto con ambos grupos >C=Z a los cuales esta unida, es un grupo aromatico substituido o no substituido. De preferencia, Y es un enlace covalente o - C (R7R8) -, R1 y R2 son independientemente un grupo arilo o un grupo arilo substituido, R3 y R4 son independientemente -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico substituido, un grupo arilo o un grupo arilo substituido, R5-R6 son independientemente -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico substituido, un grupo arilo o un grupo arilo substituido. R7 y R8 son independientemente cada uno -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico substituido, o R7 es -H y R8 es un grupo arilo substituido o no substituido, o R7 y R8, tomados juntos, son un grupo alquileno substituido o no substituido C2-C6. Z es =0 o =S. Tambien se revelan composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de la presente invencion y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable. Tambien se revela un metodo para tratar a un sujeto con cancer mediante la administracion al sujeto de un compuesto de la Formula Estructural (I) en combinacion con taxol o un analogo del taxol.

Description

COMPUESTOS POTENCIADORES DE TAXOL SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/304.252, presentada el 10 de Julio de 2001 y de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/361.936 presentada el 6 de Marzo de 2002. Los contenidos completos de estas dos solicitudes se incorporan como referencia en este documento . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la actualidad existen muchos fármacos nuevos que están disponibles para ser usados por los oncólogos en el tratamiento de pacientes con cáncer. Habitualmente, los tumores responden mejor al tratamiento cuando se le administran al paciente fármacos anti-cáncer en combinación que cuando se administran los mismos fármacos de forma individual o secuencial . Una ventaja de este método es que los agentes anti-cáncer a menudo actúan sinérgicamente porque las células tumorales se atacan simultáneamente con agentes que tienen múltiples vías de acción. De esta forma, habitualmente es posible conseguir reducciones más rápidas del tamaño del tumor administrando estos fármacos en combinación. Otra ventaja de la quimioterapia de combinación es que es más probable que los tumores se erradiquen completamente y es menos probable que se desarrolle resistencia a los fármacos anti-cáncer que se están usando para tratar al paciente. Una limitación seria de la quimioterapia de combinación es que los agentes anti-cáncer tienen generalmente graves efectos secundarios, incluso cuando se administran individualmente. Por ejemplo, el conocido agente anti-cáncer taxol causa neutroperia, neuropatía, mucositis, anemia, trombocitopenia, bradicardia, diarrea y nauseas. Desgraciadamente, la toxicidad de los agentes anti-cáncer es generalmente aditiva cuando los fármacos se administran en combinación. Como resultado, generalmente, ciertos tipos de fármacos anti-cáncer no se combinan. Los efectos secundarios tóxicos combinados de aquellos fármacos que se administran simultáneamente pueden poner limitaciones severas a las cantidades que se pueden usar en la combinación. A menudo, no es posible usar suficiente terapia de combinación para conseguir los efectos sinérgicos deseados. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de agentes que puedan mejorar las propiedades deseables de ataque tumoral de los agentes anti -cáncer sin aumentar adicionalmente sus efectos secundarios no deseados . SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que ciertos compuestos de bis [tio-hidrazida-amida] potencian significativamente la actividad anti-cáncer de taxol . Por ejemplo, el Compuesto (1) se usó en combinación con taxol (Paclitaxel) para tratar tumores inducidos en ratones desnudos de la línea celular de tumor de mama humano MDA-435. El volumen del tumor fue cinco veces menor después de 24 días de tratamiento en ratones a los que se les había administrado 5 mg/kg de taxol y 25 mg/kg de Compuesto (1) que en ratones a los que sólo se les había administrado 5 mg/kg de taxol o que en ratones a los que sólo se les había administrado 50 mg/kg de Compuesto (1) (Ejemplo 13) . Estos resultados se muestran gráficamente en la Figura 1. A continuación se muestra la estructura del Compuesto (1) : Compuesto (1) También se ha descubierto que estos compuestos bis [tio-hidrazida-amida] tienen mínimos efectos secundarios. Por ejemplo, los ratones tratados con taxol y Compuesto (1) mostraron poco o ningún aumento de peso durante el periodo de tratamiento (ver Figura 2) . Basándose en estos resultados, se describen en este documento compuestos nuevos que mejorar la actividad anti- cáncer de taxol, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar un sujeto con cáncer. Una realización de la presente invención es un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) : (i). Y es un enlace covalente, un grupo fenileno o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido. Además, Y junto con los grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido. Preferiblemente, Y es un enlace covalente o -C(R7R8)-. Ra y R2 son, independientemente, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, R3 y R4 son, independientemente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido. R5-R6 son, independientemente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido. Cada uno de R7 y R3 es, independientemente, -H, un grupo alifático o alifático sustituido, o R7 es -H y Re es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o, R y R8 juntos, son un grupo alquileno con 2 a 6 átomos de carbono, sustituido o no sustituido . Z es =0 ó =S.
En un aspecto, ¾. y R2 en el compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) no son ambos fenilo cuando Y es -C(R7R8)-, 3 y 4 son ambos fenilo y R5-R8 son todos -H. Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéu icamente aceptable y un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) . Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende una concentración eficaz del compuesto. Otra realización más de la presente invención es un método para tratar un sujeto con cáncer. El método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de taxol o de un análogo de taxol y una cantidad eficaz de un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) . Los compuestos descritos aumentan la actividad anticáncer de taxol y de los análogos de taxol. Además, estos compuestos tienen efectos secundarios mínimos . Por consiguiente, es posible aumentar la eficacia de taxol y de los análogos del mismo cuando se usan en combinación con los compuestos descritos, incluso acercándose a las dosis más altas toleradas de taxol. De esta forma, se espera que la terapia de combinación con los compuestos de la presente invención proporcione mejor resultados clínicos para pacientes con cáncer que se están tratando con taxol . Coadministrando los compuestos descritos con taxol, también es posible conseguir la misma eficacia terapéutica conseguida anteriormente con mayores dosis de taxol, reduciendo por tanto los efectos secundarios y mejorando la calidad de vida para el paciente . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los siguientes y otros aspecto, características y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción más detallada de las realizaciones preferidas de la invención, como se ilustra en los dibujos que la acompañan en los que los caracteres de referencia se refieren a las mismas partes en las distintos vistas. Los dibujos no están, necesariamente, a escala, estando el énfasis en ilustrar los principios de la invención. La Figura 1 es un gráfico que muestra el volumen medio de un tumor frente al tiempo (en días) en ratones desnudos tratados con vehículo; Compuesto (1) (50 mg/kg) ; Paclitaxel (5 mg/kg) ; Compuesto (1) (25 mg/kg) y Paclitaxel (5 mg/kg) ; o Compuesto (1) (50 mg/kg) y Paclitaxel (5 mg/kg) . Los tumores se generaron con la línea celular humana de tumores de mama DA-435. La Figura 2 es un gráfico que muestra el porcentaje de cambio en el peso frente al tiempo en ratones desnudos tratados con vehículo; Compuesto (1) (50 mg/kg) ; Paclitaxel (5 mg/kg) ; Compuesto (1) (25 mg/kg) y Paclitaxel (5 mg/kg) ,- o Compuesto (1) (50 mg/kg) y Paclitaxel (5 mg/kg) . Los ratones se trataron contra tumores generados con la línea celular humana de tumores de mama MDA-435. La Figura 3 es la estructura de taxol (Paclitaxel) . La Figura 4 es la estructura de taxotere (Docetaxol) . Cada una de las Figuras 5-25 es la estructura de un análogo de taxol . La Figura 26 es la estructura de un polímero que comprende un grupo análogo de taxol colgante" de la cadena principal del polímero. El polímero es un terpolímero de las tres unidades de monómero mostradas . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una primera realización preferida, Y en la Fórmula Estructural (I) , junto con ambos grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo arileno sustituido o no sustituido y el compuesto se representa por la Fórmula Estructural (II) : Ri-R.6 en la Fórmula Estructural (II) son como se han descrito en la Fórmula Estructural (I) . Ar es un grupo arileno sustituido o no sustituido. Preferiblemente, Ar es un grupo heteroarileno que contiene nitrógeno. A continuación se muestran algunos ejemplos: El anillo A está sustituido o no sustituido. En una segunda realización preferida, ? en la Fórmula Estructural (I) es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido. R7 y R8 son como se han descrito en la Fórmula Estructural (I) . Preferiblemente, Y es un enlace covalente -C(R7R8)-, (CH2CH2)-, trans- (CH=CH) , cis- (CH=CH) , - (CC) - o un grupo 1,4-fenileno. Aún más preferiblemente, Y es un enlace covalente o -C(R7R8) - . En una tercera realización preferida, Y en la Fórmula Estructural (I) es un enlace covalente o -C(R7Ra)- y el compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula Estructural (III) : Ri-R.8 son como se han descrito en la Fórmula Estructural (I). Y' es un enlace covalente o -C(R7R8)-. Preferiblemente, R7 y R8 son ambos metilo; R7 y R8 juntos, son propileno o butileno; o R7 es -H y R8 es alquilo inferior (preferiblemente metilo) , tienilo, fenilo, bencilo o amino. En una realización más preferida, R5-R8 en la Fórmula Estructural (III) son ambos -H y el compuesto se representa por la Fórmula Estructural (IV) : Ri-R4 en la Fórmula Estructural (IV) son como se han descrito en la Fórmula Estructural (I) . Y' ' es un enlace covalente o ~CH2-. En un primer ejemplo de compuesto representado por la Fórmula Estructural (IV) , R3 y R son ambos un grupo alif tico sustituido o no sustituido, preferiblemente un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido y más preferiblemente un grupo metilo o etilo. Cuando R3 y R en la Fórmula Estructural (IV) son ambos un grupo alifático sustituido o no sustituido, entonces Rx y R2 son preferiblemente un grupo un grupo arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo fenilo sustituido o no sustituido; o un grupo fenilo con al menos un sustituyente distinto de un grupo alifático) . En un segundo ejemplo de compuesto representado por la Fórmula Estructural (IV) R3 y R4 son ambos un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando 3 y R4 en la Fórmula Estructural (IV) son ambos un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, entonces Rx y R2 son ambos, preferiblemente: 1) un grupo fenilo sustituido o no sustituido; o 2) un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. En un tercer ejemplo de compuesto representado por la Fórmula Estructural (IV) , R3 y R4 son ambos un grupo fenilo sustituido o no sustituido (por ejemplo un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo distinto de un grupo alifático) . Cuando R3 y R4 en la Fórmula Estructural (IV) son ambos un grupo fenilo sustituido o no sustituido, entonces Ri y R2 son ambos, preferiblemente: 1) un grupo fenilo sustituido o no sustituido; o 2) un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. En un cuarto ejemplo de compuesto representado por la Fórmula Estructural (IV) , Rx y R2 son ambos un grupo arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o un grupo fenilo con al menos un sustituyente distinto de un grupo alifático) . Más preferiblemente, R3 y R4 son ambos metilo y las demás variables son como se han descrito anteriormente. En una cuarta realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula Estructural (III) , en la que al menos uno de i-R4 es un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilo sustituido, o un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo distinto de un grupo alifático. Preferiblemente R5-R8 son todos -H. Los siguientes ejemplos son ejemplos específicos de los compuestos representados por la Fórmula Estructural (IV) : Rx y R2 son ambos fenilo, y R3 y R4 son ambos o-CH3-fenilo; R y R2 son ambos 0-CH3C (O) 0-fenilo, y R3 y R4 son ambos fenilo; Rx y R2 son ambos fenilo y R3 y R son ambos metilo; Rx y R2 son ambos fenilo y R3 y R4 son ambos etilo; 2 y R2 son ambos fenilo y R3 y R son ambos n-propilo; Rx y R2 son ambos p-cianofenilo y R3 y R son ambos metilo; Ri y R2 son ambos p-nitrofenilo y R3 y R4 son ambos metilo; Ri y R2 son ambos 2,5-dimetoxifenilo y R3 y R4 son ambos metilo; R y R2 son ambos fenilo y R3 y R4 son ambos n-butilo; Rx y R2 son ambos p-clorofenilo y R3 y R son ambos metilo; Ri y R2 son ambos 3-nitrofenilo y R3 y R son ambos metilo; Rx y R2 son ambos 3-cianofenilo y R3 y R son ambos metilo; Ri y R2 son ambos 3-fluorofenilo y R3 y R4 son ambos metilo; Rx y R2 son ambos 2-furanilo y R3 y R4 son ambos fenilo; Ri y R2 son ambos 2-metoxifenilo y R3 y R son ambos metilo; Rx y R2 son ambos 3 -metoxifenilo y R3 y R son ambos metilo; Rx y R2 son ambos 2 , 3 -dimetoxifenilo y R3 y R4 son ambos metilo; Ri y R2 son ambos 2-metoxi-5-clorofenilo y R3 y R4 son ambos etilo; Rx y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenilo y R3 y R4 son ambos metilo; Rx y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenilo y R3 y R4 son ambos metilo; R y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenilo y R3 y R4 son ambos metilo; Rx y 2 son ambos 2 -metoxi-5-clorofenilo y R3 y R4 son ambos metilo;Rx y R2 son ambos 3 , 6-dimetoxifenilo y R3 y R4 son ambos metilo; Ri y R2 son ambos fenilo y R3 y R son ambos 2-etilfenilo; Ri y R2 son ambos 2-metil-5-piridilo y R3 y R4 son ambos metilo; o Rx es fenilo; R2 es 2 , 5-dimetoxifenilo y R3 y R4 son ambos metilo. En una quinta realización preferida, Y en la Fórmula Estructural (I) es -C(R7R8)- y R5 y R6 son ambos -H. Cuando Y es un enlace covalente o -CR7R8- y Rs y Rs son ambos -H, el compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula Estructural (V) : (V). Rx~R, R7 y R3 son como se han descrito para la Fórmula Estructural (I) e Y' es un enlace covalente o -CR7R8- . R7 y R8 son iguales o distintos. Preferiblemente, R7 y R8 son ambos metilo; R7 y R8 juntos, son propileno o butileno; o R7 es -H y R8 es alquilo inferior (preferiblemente metilo) , tienilo, fenilo o bencilo. En un ejemplo de compuesto representado por la Fórmula Estructural (V) , Rx y R2 son ambos un grupo arilo o arilo sustituido y R3 y R4 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido; preferiblemente, R± y R2 son ambos un grupo arilo o arilo sustituido y R3 y R son ambos metilo o etilo, R7 es -H y R8 es -H o metilo. En otro ejemplo de compuesto representado por la Fórmula Estructural (V) , Rx y R2 son ambos fenilo o fenilo sustituido y R3 y R son ambos metilo, etilo, fenilo o tienilo. Cuando Rx y R2 son ambos fenilo o fenilo sustituido y R3 y R4 son ambos metilo, etilo, fenilo o tienilo, entonces preferiblemente R7 y R8 juntos son propileno o butileno. En otro ejemplo más de compuesto representado por la Fórmula Estructural (V) , Y' es un enlace covalente o -CR7R8; Rl y R2 son ambos un grupo arilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son ambos -H, metilo o etilo y R7 es -H y R8 es -H o metilo. Los siguientes ejemplos son ejemplos específicos de compuestos representados por la Fórmula Estructural (V) : Ri y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es -H y R8 es etilo; Rx y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos fenilo y R7 y R8 son ambos metilo; Rx y R2 son ambos 2-tienilo; R3 y R4 son ambos fenilo; R7 y R8 son ambos metilo; Rx y ¾ son ambos 4-cianofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es -H y R8 es metilo; Rx y R2 son ambos fenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 -H y Ra es metilo; Ri y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es -H y R8 es bencilo; Rx y R2 son ambos fenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 es -H y R8 es etilo; Rx y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 es -H y R8 es n-butilo; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 es -H y R8 es metilo; Rx y R2 son ambos fenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 es -H y R8 es iso-propilo; Rx y R2 son ambos 3-nitrofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es -H y R8 es metilo; Rx y R2 son ambos 4-clorofenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 es -H y R8 es metilo; Ri y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es -H y R8 es 3-tienilo; Rx y R2 son ambos fenilo; R3 y R son ambos metilo y R7 y R8 juntos son propileno; Rx y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es -H y R8 es metilo; Rx y R2 son ambos 2-cloro-5-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es -H y R8 es metilo; Rx y R2 son ambos 2,5-difluorofenilo, R3 y R4 son ambos metilo; R7 es -H y R8 es metilo; Rx y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es -H y R8 es metilo; Rx y R2 son ambos 2,6-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es -H y R8 es metilo; Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es -H y R8 es metilo; Rx y R2 son ambos 2,5-dimetoxifenilo; R3 y R son ambos etilo; R7 es -H y R8 es metilo, y Rx y R2 son ambos 2 , 5-dietoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es -H y R8 es metilo. En una quinta realización, Y en la Fórmula Estructural (I) es un enlace covalente o -C¾- . Cuando Y es un enlace covalente o -CH2-, el compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula Estructural (VI) : (VI). Rx-R6 en la Formula Estructural (VI) son como se ha descrito en la Fórmula Estructural (I) . R5 y R6 son iguales o distintos. Y'' es un enlace covalente o -CH2-. En un ejemplo de compuesto representado por la Fórmula Estructural (VI) , R5 y R6 son ambos un grupo alquilo inferior (preferiblemente metilo) o un grupo fenilo. Cuando R5 y R6 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, entonces Rx y R2 son ambos, preferiblemente, fenilo o fenilo sustituido y R3 y R4 son ambos, preferiblemente, un grupo alquilo inferior . Los siguientes son ejemplos más específicos de compuestos de la presente invención: Ri y R2 son ambos fenilo, R3 y R son ambos fenilo, R5 y R6 son ambos metilo y R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenilo, R3 y R son ambos fenilo, R5 y Rs son ambos n-hexilo y R7 y R8 son ambos -H; x y R2 son ambos fenilo, R3 y R4 son ambos metilo, R5 y Rs son ambos metilo y R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenilo, R3 y R4 son ambos metilo, R5 y R6 son ambos metilo y R7 es -H y R8 es metilo; Ra y R2 son ambos fenilo, R3 y R4 son ambos -H, R5 y R6 son ambos fenilo, R7 es -H y Rs es metilo; Rx y R2 son ambos 4-clorofenilo, R3 y R4 son ambos metilo, R5 y R6 son ambos metilo y R7 y Rs son ambos -H. En las Fórmulas Estructurales (I) - (VI) , Rx y R2 son iguales o distintos; y/o R3 y R4 son iguales o distintos. Preferiblemente, Rx y R2 son iguales y R3 y R son iguales. Un "grupo hidrocarbilo de cadena lineal" es un grupo alquileno, es decir, -(CH2)X-, con uno o más (preferiblemente uno) grupo metileno sustituido opcionalmente con un grupo de enlace, x es un número positivo (por ejemplo, entre 1 y aproximadamente 10) , preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 y más preferiblemente 1 ó 2. Un "grupo de enlace" se refiere a un grupo funcional que sustituye a un metileno en un hidrocarbilo de cadena lineal. Algunos ejemplos de grupos de enlace adecuados incluyen una cetona (-C(O)-), alqueno, alquino, fenileno, éter (-0-) , tioéter (-S-) o amina [-M(Ra)]-f donde Ra se define a continuación. Un grupo de enlace preferido es -C(R7R8)-, donde R7 y R8 son como se han definido anteriormente. Los sustituyentes adecuados para un grupo alquileno y un grupo hidrocarbilo son aquellos que no interfieren sustancialmente con las reacciones descritas en este documento. R7 y R8 son sustituyentes preferidos para un grupo alquileno o hidrocarbilo. Un grupo alifático es un hidrocarburo no aromático de cadena lineal, ramificada o cíclica que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación. Normalmente, un grupo alifático de cadena lineal o ramificado tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a aproximadamente 10 y un grupo alifático cíclico tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a aproximadamente 8. Un grupo alifático es preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, pentilo u octilo o un grupo cicloalquilo de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Un grupo alquilo con 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o un grupo alquilo cíclico con 3 a 8 átomos de carbono también se denominan grupo "alquilo inferior" . Los grupos aromáticos incluyen aquellos grupos carbocíclicos aromáticos tales como fenilo, naftilo y antracilo y grupos heteroarilo tales como imidazolilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, piranilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tiazol, oxazolilo y tetrazol . Los grupos aromáticos también incluyen sistemas de anillos condensados policíclicos aromáticos en los que un anillo carboclclico aromático o un anillo heteroarilo están condensados con uno o más anillos heteroarilo. Los ejemplos incluyen benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzooxazol, benzimidazol , quinolinilo, isoquinolinilo e isoindolilo. El término "arileno" se refiere a un grupo arilo que está conectado al resto de la molécula con dos enlaces distintos. A continuación se muestra como ejemplo la estructura de un grupo 1 , -fenileno : Los sustituyentes para un grupo arileno son como los que se han descrito anteriormente para un grupo arilo. Los anillos heterocíclicos no aromáticos con anillos carbocíclicos no aromáticos que incluyen uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxigeno o azufre en el anillo. El anillo puede tener cinco, seis, siete u ocho miembros. Los ejemplos incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo y tiazolidinilo . Los término "alcoxi inferior", "acilo inferior", "metil (alcoxi inferior) " y "tiometil (alcoxi in erior) " significan -O- (alquilo inferior), -C (O) - (alquilo inferior), CH2-0- (alquilo inferior) y -CH2-S- (alquilo inferior) , respectivamente . Los términos "alcoxi inferior sustituido" y "acilo inferior sustituido" significan -O- (alquilo inferior sustituido) y -C (O) - (alquilo inferior sustituido), respectivamente . Los sustituyentes adecuados en un grupo alifático, en un grupo heterocíclico no aromático o en un grupo bencílico o arilo (carbocíclico y heteroarilo) son aquellos que no interfieren sustancialmente con la capacidad de los compuestos descritos para potenciar la actividad anti-cáncer de taxol y de los análogos del mismo. Un sustituyente interfiere sustancialmente con la capacidad de un compuesto descrito para potenciar la actividad anti-cáncer cuando la mejora se reduce en más de aproximadamente un 50% en un compuesto con el sustituyente en comparación con un compuesto sin el sustituyente. Algunos ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen -OH, halógeno (-Br, -Cl, -I y -F) , -0Ra, -0-C0Ra, -C0Ra, -CN, -N02, -COOH, -S03H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -C00Ra, -CHO, -CON¾, -CONHR3, -CO (RaRb) , -NHCORa, -NRC0Ra, -NHC0NH2, -NHC0NRaH, -NHCON (RaRb) , -NRcC0N¾, -NRcC0NRH, NRcCON (RaRb) , -C (=NH) -NH2, -C (=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) , C(=NRC)-NH2/ -C(=NRC) -NHRa, -C (=NRC) -N (RaRb) , -NH-C (=NH) -NH2, -NH-C (=NH) -NHRa, -NH-C (=NH) -N (RaRb) , -NH-C (=NRC) -NH2 , -NH-C (=NR) -NHRa, -NH-C (=NRC) -N(RRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa' ~NRdC (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2 , -NRa-C (=NRC) -NHRa, -NRd-C (=NRC) -N(RaRb) , ~NHNH2, -NHNHRa, NHRaRb, -S02NH2, -S02NHRa, -S02NRRb, -CH=CHR, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CR°=CRaRb, -CCRa, -SH, SOkRa (k es 0, 1 ó 2) y -NH-C (=NH) -NH2. Cada uno de Ra-Rd son, independientemente, un grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, aromático o aromático sustituido, preferiblemente un grupo alquilo o un grupo bencílico o arilo. Además, -NRaRd juntos puede formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. Un grupo heterocíclico no aromático, grupo bencílico o grupo arilo también puede tener un grupo alifático o alifático sustituido como sustituyente. Un grupo alifático sustituido también puede tener un grupo anillo heterocíclio no aromático, anillo heterocíclico no aromático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido como sustituyente. Un grupo heterocíclico no aromático alifático sustituido o un grupo arilo sustituido o bencilo sustituido puede tener más de un sustituyente. También se incluyen en la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento. El compuesto de la presente invención tiene grupos funcionales suficientemente ácidos, básicos o ambos y por consiguiente pueda reaccionar con cualquiera de varias bases inorgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal . Los ácidos empleados habitualmente para formar sales de adición ácida son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenil-sulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Algunos ejemplos de sales incluyen el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosftao, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoat, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-l,4-dioato, hexin-1 , 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfona o, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gammahidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-l-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición de base incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y similares de amonio o de metales alcalinos o alcalinotérreos . Tales bases útiles en la preparación de sales de la invención incluyen de esta forma hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio y similares . Taxol, también denominado "Paclitaxel" es un conocido fármaco anti-cáncer que actúa inhibiendo la formación de microtúbulos . Se conocen muchos análogos de taxol, incluyendo taxotere, cuya estructura se muestra en la Figura 4. El taxotere también se denomina "Docetaxol" . La estructura de otros análogos de taxol se muestra en la Figura 5-25. Estos compuestos tienen el esqueleto básico de taxano como característica estructural común y también han demostrado tener capacidad para detener células en las fases G2-M debido a microtúbulos estabilizados. De esta forma, es evidente en las Figuras 5-25 que se pueden añadir una amplia diversidad de sustituyentes al esqueleto de taxano sin afectar de forma adversa a la actividad biológica. También es evidente que cero, uno o ambos anillos ciclohexano de un análogo de taxol pueden tener un doble enlace en las posiciones indicadas . Por claridad, a continuación se muestra es esqueleto básico de taxano con la Fórmula Estructural (VII) : (VH).
Los enlaces dobles de los anillos de ciclohexano se han omitido en el esqueleto de taxano representado por la Fórmula Estructural (VII) . Debe apreciarse que el esqueleto básico de taxano puede incluir uno o ningún enlace doble en uno o ambos anillos de ciclohexano, como se indica en las Figuras 5-25 y en las Fórmulas Estructurales (VIII) y (IX) a continuación. • También se han omitido varios átomos en la Fórmula Estructural (VII) para indicar sitios en los que tiene lugar habitualmente una variación estructural entre análogos de taxol . Por ejemplo, la sustitución en el esqueleto de taxano con simplemente un átomo de oxígeno indica que en ese sitio se encuentra habitualmente un hidroxilo, acilo, alcoxi u otro sustituyente que contiene oxígeno. Debe apreciarse que también se pueden realizar ésta y otras sustituciones en el esqueleto de taxano sin perder la capacidad de potenciar y estabilizar la formación de microtúbulos . De esta forma, el término "análogo de taxol" se define en este documento como un compuesto que tiene el esqueleto básico de taxano y que promueve el desmontaje de los microtúbulos. Típicamente, los análogos de taxol usados en este documento se representan con la Fórmula Estructural (VIII) o (IX) : Rio es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, -SR19, - HR19 o -0R19. Rxi es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido . R12 es -H, -OH, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, -O-C (0) - (alquilo inferior), -0-C (0) - (alquilo inferior sustituido) , -0-CH20- (alquilo inferior) -S-CH20- (alquilo inferior) .
Ri3 es -H, -C¾ o, junto con Ri4, -CH2- . R14 es -H, -OH, alcoxi inferior, -O-C (O) - (alquilo inferior), alcoxi inferior sustituido, -O-C (O) - (alquilo inferior sustituido), -0-CH20-P (O) (OH) 2 , -0-C¾-0- (alquilo inferior) , -0-CH2S- (alquilo inferior) o, junto con R2o/ un enlace doble. Ri5 es -H, acilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoximetilo, alquiltiometilo, -OC (O) -O (alquilo inferior), -OC (O) -O (alquilo inferior sustituido), -OC (O) - H (alquilo inferior) o -OC (O) -NH (alquilo inferior sustituido) . Ri6 es fenilo o fenilo sustituido. R17 es -H, acilo inferior, acilo inferior sustituido, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, metil (alcoxi inferior) o tiometil (alquilo inferior) . Ría es -H, -C¾ o , junto con R17 y los átomos de carbono a los que están unidos Ri7 y R18, un anillo heterocíclico no aromático de cinco o seis miembros. Rig es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido . R2o es -H o un halógeno . 21 es -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo inferior o acilo inferior sustituido. Pref riblemente, las variables en las Fórmulas Estructurales (VIII) y (IX) se definen como se indica a continuación: Ri0 es fenilo, terc-butoxi, -S-C¾CH- (C¾) 2, -S-CH(CH3)3, -S- (CH2)3CH3, -0-CH(CH3)3, -NH-CH (CH3) 3 , -CH=C(C¾)2 o para-clorofenilo; R1X es fenilo, (CH3) 2CHCH2- , 2-furanilo, ciclopropilo o para-toluoilo; R12 es -H, -OH, CH3CO- o -(CH2)2-N-morfolino; 13 es metilo, o R13 junto con R14, es -CH2-; R14 es -H, C¾SCH3 o -CH2-0-P(0) (0H) 2 ; RX5 es CH3CO-; Ris es fenilo; RX7 es -H, o Ri7 junto con R18, son -O-CO-O- R1B es -H; R20 es -H o -F; y R21 es -H, -C (0) -CHBr- (CH2) 13-CH3 O -C(0) - (CH2)14-CH3; -C (0) -CH2-CH (OH) -C00H, -C(0)-CH20-C(0) -CH2CH(NH2) -CON¾, -C (0) -CH2-0- -CH2CH2OCH3 o-C (0) -0-C (O) -CH2CH3. Un análogo de taxol también se puede unir o colgar de un polímero farmacéuticamente aceptable, tal como una poliacrilamida . Un ejemplo de un polímero de este tipo se muestra en la Figura 26. El término "análogo de taxol", como se usa en este documento, incluye tales polímeros. Los compuestos descritos son potenciadores de la actividad anti-cáncer de taxol y de los análogos de taxol. Un compuesto potencia la actividad anti-cáncer de taxol o de un análogo de taxol cuando la actividad de de taxol o de un análogo de taxol es mayor cuando se administra con el compuesto que cuando se administra sólo. El grado de aumento en la actividad depende de la cantidad de compuesto administrada. Los compuestos de la presente invención se pueden usar por tanto en combinación con taxol o análogos de taxol para tratar sujetos con cáncer. Los ejemplos incluyen cáncer de colon, cáncer pancreático, melanoma, cáncer renal, sarcoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de vejiga y cáncer cervical. Un "sujeto" es un mamífero, preferiblemente un ser humano, pero también puede ser un animal que necesite tratamiento veterinario, por ejemplo animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares] , animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares) . Para conseguir una mejora de la actividad anti-cáncer de taxol y de los análogos de taxol, se administra al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y una cantidad eficaz de taxol o análogo de taxol. En relación con el taxol o análogo de taxol una "cantidad eficaz" es una cantidad con la que se consiguen normalmente efectos anticáncer. Con respecto al compuesto de la presente invención, una "cantidad eficaz" es la cantidad con la que se consigue un mayor efecto anti-cáncer cuando el compuesto se coadministra con taxol o con un análogo de taxol en comparación con el taxol o análogo de taxol solo. El compuesto y taxol (o análogo de taxol) se pueden coadministrar al sujeto como parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, como composiciones farmacéuticas distintas. Cuando se administran como composiciones farmacéuticas distintas, el compuesto de la presente invención y taxol (o análogo de taxol) se pueden administrar simultáneamente o en distintos momentos, siempre que conserve el efecto potenciador del compuesto. La cantidad de compuesto y de taxol (o análogo de taxol) administrado al sujeto dependerá del tipo y gravedad de la enfermedad y de las características del sujeto, tal como el estado de salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a fármacos. También dependerá del grado, gravedad y tipo de cáncer. El especialista en la técnica podrá determinar las dosificaciones apropiadas dependiendo de estos y otros factores . Las dosificaciones eficaces de taxol y análogos de taxol son conocidas y están normalmente en el intervalo de entre aproximadamente 1 mg/mm2 por día y aproximadamente 1.000 mg/mm2 por día, preferiblemente entre aproximadamente 10 mg/mm2 por día y aproximadamente 500 mg/mm2 por día. Las cantidades eficaces de un compuesto de la presente invención están normalmente entre aproximadamente 1 mg/mm2 por día y aproximadamente 10 gramos/mm2 por día y preferiblemente entre 10 mg/mm2 por día y aproximadamente 5 gramos/mm2. Los compuestos descritos se administran por cualquier vía adecuada, incluyendo, por ejemplo, por vía oral en cápsulas, suspensiones o comprimidos o mediante administración parenteral. La administración parenteral puede incluir, por ejemplo, administración sistémica, tal como inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea o intraperitoneal . Los compuestos también se pueden administrar por vía oral (por ejemplo, con la alimentación) , tópica, por inhalación (por ejemplo, intrabronquial , intranasal, inhalación oral o gotas intranasales) , o por vía rectal, dependiendo del tipo de cáncer a tratar. La administración oral o parenteral son las formas preferidas de administración. Las vías adecuadas de administración de taxol y análogos de taxol se conocen en la técnica e incluyen administración parenteral, como la descrita anteriormente para los compuestos de la presente invención. Las vías adecuadas de administración del taxol y de los análogos del mismo se conocen e incluyen inter alia administración oral y parenteral . Los compuestos descritos se pueden administrar al sujeto junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable como parte de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer. La formulación del compuesto a administrar variará dependiendo de la vía de administración seleccionada (por ejemplo, solución, emulsión, cápsula) . Los vehículos farmacéuticos adecuados pueden contener ingredientes inertes que no interactúan con el compuesto. Se pueden emplear técnicas de formulación farmacéutica convencionales, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Los vehículos farmacéuticos adecuados para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua estéril, solución salina fisiológica, solución salina bacteriostática (solución salina que contiene aproximadamente 0,9% mg/ml de alcohol bencílico) , solución salina fosfatada, solución de Hank, lactato de Ringer y similares . Los métodos para encapsular composiciones (tales como en un recubrimiento de gelatina dura o ciclodextranos) se conocen en la técnica (Baker, et al., "Controlled Reléase of Biological Active Agents" , John Wiley and Sons, 1986) . Las formulaciones adecuadas para el taxol y los análogos de taxol se conocen en la técnica. Los compuestos descritos se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 1-12 y también de acuerdo con los métodos descritos en la Solicitud Pendiente de Patente de Estados Unidos titulada SY THESIS OF TAXOL ENHA CERS, Solicitud Provisional de Patente de Estados Unidos N° 60/304.318, presentada el 10 de Julio de 2001. El contenido completo de esta solicitud se incorpora por referencia en este documento. La presente invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar la invención en forma alguna. EJEMPLIFICACIÓN Ejemplo 1 Preparación de N-metilhidrazida del ácido tiobenzoico: se preparó N-metilhidrazida del ácido tiobenzoico con un rendimiento del 88% modificando ligeramente la técnica anterior (Acta Chem. Scand. 1961, 1087-1096); ½ RMN (CDC13) d 3,3 (s, 3H) ; 6,0 (s, 2H) ; 7,3-7,4 (m, 5H) ; ESMS calculado (CsH10N2S) : 166,1; encontrado: 167,1 (M+H) +. Ejemplo 2 Preparación de N-metilhidrazida del ácido tiobenzoico: se añadió bromobenceno (1,6 g, 10 mmol) a una solución de 25 mi de THF anhidro que contenía magnesio en polvo (0,3 g, 12,5 mmol) y se puso a reflujo durante 2 horas. Después se enfrió, la solución de reacción transparente se añadió a disulfuro de carbono (1 mi, 16,8 mmol) a 0°C y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se añadió después a metilhidrazina (1,6 mi, 30 mmol) a 0°C, y se agitó durante 2 horas más. A esta solución se añadió agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La solución orgánica se concentró a volumen mínimo y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo : hexanos 1:1) para dar N' -metxlhidrazida del ácido tiobenzoico (0,72 g, rendimiento total: 48%). ¾ RMN (CDC13) d 3,3 (s, 3H) ; 6,0 (s, 2H) ; 7,3-7,4 (m, 5H) ; ESMS calculado (C8H10N2S) : 166,1; encontrado: 167,1 (M+H)+.
Ejemplo 3 Preparación de N-metilhidrazida del ácido 2,5-dimetoxitiobenzoico : se añadió DCC (4,5 g, 21,8 mmol) de una sola vez a una solución de ácido 2 , 5-dimetoxibenzoico (3,6 g, 20 mol), metilhdirazina (1,2 mi, 23 mmol) y DMAP (30 mg, cat.) en CH2C12 (60 mi) enfriado en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió a -20°C durante 1 hora y se filtró. La solución de CH2C12 se evaporó y el residuo se secó a vacío. El producto bruto resultante se disolvió en tolueno (50 mi) . A esta solución se añadió reactivo de Lawesson (5,8 g, 14 mmol) . La mezcla se puso a reflujo durante 40 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se sometió directamente a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: del 25% al 35% de acetato de etilo en hexanos) para dar N-metilhidrazida del ácido 2 , 5-dimetoxitiobenzoico (3,7 g, rendimiento: 82%) en forma de sólido blanquecino. """H MN (300 MHz, CDC13) d 6,88-6,80 (m, 3H) , 5,46 (s, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,28 (s, 3H) . Ejemplo 4 Preparación de N-malonil-bis [N' -metil-N' - (tiobenzoil) hidrazida] : a una solución agitada de N-metilhidrazida de ácido tiobenzoico (0,166 g, 10 mmol), HOBt¾0 (0,15 g, 11 mmol) y ácido masónico (0,052 g, 5 mmol) en DMF (2 mi) se añadió DCC (0,22 g, 10,7 mmol) a 0°C. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas . El material precipitado se filtró y se lavó con EtOAc (3 x 15 mi) . El filtrado combinado con el agua de lavado se lavó sucesivamente con ¾0 (2 x 20 mi), ácido cítrico al 5% (20 mi), H20 (20 mi), NaHC03 saturado (20 mi) y salmuera (20 mi) . Después de secarlo en Na2S04, el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el producto bruto en forma de sólido amarillo, que se lavó con EtOAc caliente. Se obtuvieron 0,16 g (rendimiento del 80%) del producto puro en forma de polvo amarillo. Rf 0,3 (hexano/EtOAc 1:1 v/v) ; ¾ RMN (CDCl3) d 3,1-3,8 (m, 6H) , 3,4 (s, 2H) , 7,1-7,45 (m, 10H) , 9,5-10,5 (m, 1H) ppm; ESMS calculado ( 1.9H20N4O2S2 ) : 400,1; encontrado: 399,1 ( -H)+. Preparación de N- (2-metilmalonil-bis{N/ -metil-N' -[2,5-di etoxi) tiobenzoil] idrazida} : Se añadió DCC (4 g, 19 mmol) a una solución de N-metilhidrazida del ácido 2 , 5-dimetoxitiobenzoico (3,7 g, 16,4 mmol) y ácido 2-metilmalónico (2 g, 17 mmol) en DMF (20 mi) con agitación a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió a -20°C durante 1 hora y se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc (300 mi), se lavó con agua (50 mi x 3) , se secó con Na2S04. La solución de EtOAc se concentró a volumen mínimo y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo :hexanos 1:4 a 2:1) para dar el compuesto del título (3,5 g, 80%) en forma de polvo amarillo. ½ RMN (CDC13) d 10,12-9,14 (2H) , 7,12-6,81 (m, 6H) , 4,01-3,78 (m, 6H) , 3,75-3,22 (m, 6H) , 2,82-2,62 (m, 1H) , 1,12-0,11 (m, 3H) ; ESMS calculado (C24H30 4O6S2 ) : 534, 16; encontrado: 535,1 (M+H) .
Ejemplo 5 Preparación de N-malonil-bis [?' -metil-N' (tiobenzoil) hidrazida] : a una solución de N-metilhidrazina del ácido tiobenzoico (10 g) agitada a 0°C se añadieron, posteriormente, trietilamina (8,5 mi) y bicloruro de malonilo (3,05 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se lavó con agua (3 x 50 mi) , se secó en sulfato sódico y se concentró. La purificación por recristalizaci n en bicloruro de metileno (35 mi) dio el producto en forma de cristales amarillo (9,0 g, 75%) que era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 6 Ejemplo 6 Preparación de N-malonil-bis [N' -metil-N7 - (tiobenzoil) hidrazida] : una solución agitada de N-metilhidrazida del ácido tiobenzoico (1,66 g, 10 mmol) y malonato de difenilo (1,30 g, 5,08 mmol) en THF seco (100 mi) se calentó a reflujo durante 72 horas. Después se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de hexano y EtOAc como eluyente (gradiente de 4:1 v/v a l-.l v/v) . Se obtuvieron 1,07 g (rendimiento del 51%) de producto puro N malonil-bis [N' -metil-N' - (tiobenzoil) idrazida] en forma de polvo amarillo.
Las propiedades físicas eran idénticas a las obtenidas en el Ej emplo 5.
Una suspensión de N-metilhidrazida del ácido tiobenzoico (1,0 g, 6 mmol) , mono- tejrc-butilmalonato (1,0 mi, 6 mmol) , H0Bt.H20 (0,98 g, 7,2 mmol) y DCC (1,34 g, 6,5 mmol) en DMF (5 mi) se agitó a 0°C durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante 3 horas . El material precipitado se filtró y se lavó con EtOAc (3 x 20 mi) . El filtrado combinado con el agua de lavado se lavó sucesivamente con H20 (2 x 20 mi) , ácido cítrico al 5% (20 mi), H20 (20 mi), NaHC03 saturado (20 mi) y salmuera (20 mi) . Después de secarlo en Na2S04, el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el producto bruto en forma de sólido amarillo, que se lavó con Et20. Se obtuvieron 0,94 g (rendimiento del 51%) del producto puro éster terc-butílico del ácido N' -metil-N' -tiobenzoil-hidrazinocarbonil) -acético, en forma de polvo amarillo. 1H RMN (CDC13) d 1,6-1,7 (ds, 9H) , 3,1-4,1 (m, 5H) , 7,3-7,7 (m, 5H) , 9,7-10,3 (ds, 1H) , ppm; ESMS calculado (CiSH20N2O3S) : 308; encontrado: 307 (M-H) . Una solución de éster terc-butílico del ácido W -metil-N' -tiobenzoil-hidrazinocarbonil) -acético (0,19 g, 0,6 mmol) y TFA (0,12 mi, 1,6 mmol) en DCM seco (10 mi) se agitó a 10°C-15 °C durante 12 horas (la reacción se siguió por TLC) . Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida (temperatura del baño por deba o de 5°C) . Después de secar a vacío, se añadió DMF (3 mi) , seguido de la adición de DCC (0,13 g, 0,6 mmol) , HB0t.H20 (93 mg, 0,7 mmol) y N-metilhidrazida del ácido tio-2 , 5-dimetoxibenzoico (0,13 g, 0,57 mmol). La solución resultante se agitó a 0°C durante media hora y después a temperatura ambiente durante 3 horas. El material precipitado se filtró y se lavó con EtOAc (3 x 10 mi) . El filtrado combinado con el agua de lavado se lavó sucesivamente con H20 (2 x 10 mi) , ácido cítrico al 5% (10 mi) , H20 (10 mi) , NaHC03 saturado (20 mi) y salmuera (20 mi) . Después de secarlo en Na2S04, el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el producto bruto en forma de aceite, que se purificó por SGC (hexano/AE 4:1) a EtOAc/hexano 2:1). Se obtuvieron 0,14 g (rendimiento del 53%) del producto puro en forma de polvo amarillo. XH RM (CDCI3) d 3,1-3,9 (m, 18H) , 6,7-7,4 (m, 9H) , ppm; ESMS calculado (C21H24N404S2) : 460, 1; encontrado: 461,1 (M+H) + . Ejemplo 8 Preparación de N-N-malonil-bis [N' -fenil-N' - (tiobenzoil) hidrazida] Una mezcla de fenilhidrazida (30 mi) y etilmalonato en xileno (150 mi) se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente . Los precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con etanol para dar N-malonil-bis (N' -fenilhidrazida) en forma de sólido blanco (14 g) . La hidrazida (3,4 g) se suspendió en anhídrido benzoico (50 g) con calor. Se le añadió gota a gota ácido perclórico (57% en agua, 3 mi) . La mezcla de reacción se volvió una solución transparente inicialmente y después solidificó rápidamente. Después de reposar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió éter (50 mi) . La suspensión resultante se filtró y se lavó con éter (2 x 100 mi) para dar sales de perclorato en forma de sólido blanco (5,7 g) . Las sales se pusieron en acetona y se añadieron en forma de suspensión durante 5 minutos a Na2S (0,6 M en agua, 90 mi) y se agitaron a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la reacción se acidificó con HC1 (c) para dar una suspensión amarilla. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (20 mi) y éter (2x25 mi) para dar N-malonil-bis [N' -fenil-N' - (tiobenzoil) hidrazida] en forma de sólido blanquecino (3,6 g) . ½ RMN (CDC13) d 7,2 (m, 20H) ; 3,5 (a s, 2H) . MS calculado para C29H24 02S2 : 524,13; encontrado: 525,1 (M+H) . Ejemplo 9 Preparación de N-malonil-bis [N-metil-N' -fenil-N' - (tiobenzoil) hidrazida] A una solución agitada de N-malonil-bis [N-metil-N' -(tiobenzoil) hidrazida] (180 mg, 0,34 mmol) , MeOH (22 ul) y trifenilfosfina (200 mg, 0,64 mmol) en THF seco (10 mi) se añadió gota a gota una solución de DEAD (0,12 mi) en THF (3 mi) . La solución naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . Después de eliminar los componentes volátiles, el producto bruto se purificó por SGC (hexano/EtOAc 3:1) para dar 98 mg (rendimiento del 52%) del compuesto del título en forma de jarabe. 2H RMN (CDC13) d 3,3-4,5 (m, 8H) , 7,1-7,8 (m, 20H) ppm; ESMS calculado (C3iH28 402S2) : 552; encontrado: 551 (M-H)+. Ejemplo 10 awessen ujo, 1h Una mezcla agitada de N-malonil-bis [N' -fenil-N' - (tiobenzoil) idrazida] como material de partida (0,1 g, 0,25 mmol) y reactivo de Lawesson (0,15 g, 0,37 mmol) en benceno seco (20 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con THF (2 x 15 mi) . El filtrado y el agua de lavado se combinaron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (de hexano a hexano/EtOAc 4:1 a hexano/EtOAc 2:1) dio N-bistiomalonil-bis [N' -fenil-N' - (tioacetil)hidrazida] en forma de jarabe transparente (16 mg, 15%) . ¾ RMN (CDC13) d 3,80-3,95 (m, 8H) , 7,02-7,30 (m, 10H) . ESMS calculado (C19H2o 4S4) : 432, 06; encontrado: 433,0 (M+H)+. Ejemplo 11 Los compuestos que se muestran a continuación se prepararon con los procedimientos descritos anteriormente. Se proporcionan datos analíticos para estos compuestos.
¾ RM (CDCI3) d 3,1-3,8 (m, 6H) , 3,4 (s, 2H) , 7,1-7,45 (m, 10H) , 9,5-10,5 (m, 1H) ; ESMS calculado (C19H20N4O2S2) : 400,1; encontrado: 399,1 (M-H)+.
¾ RMN (CDCI3) d 1,0-1,35 (m, 6H) , 3,0-4,3 (m, 6H) , 7,05-7,40 (m, 10H) , 9,1-10,1 (m, 2H) ; ESMS calculado para C2iH24 402S2 (428,13) C, 58,85; H 5,64; N, 13,07; S, 14,96. Encontrado: C, 58,73; H 5,62; N, 12,97; S, 14,96.
¾ RMN (CDCI3) d 0,7-1,0 (m, 6H) , 1,4-1,9 (m, 4H) , 3,1-4,2 (m, 6H) , 7,1-7,4 (m, 10H) , 8,9-10,2 (m, 2H) ppm; ESMS calculado ( C23H28N4O2S2 ) : 456,1; encontrado: 455,1 (M-H)+.
Pf 141-143°C; ¾ RMN (CDC13) d 0,6-1,05 (m, 6H) , 1,1-1,9 (m, 8H) , 3,0-4,2 (m, 6H) , 7,0-7,35 (m, 10H) , 8,9-11 (ms 2H) . ESMS calculado (C25H32N4O2S2) : 484,2; encontrado: 483,1 (M-H) + . Anal. Cale. Para C25H32 402S2 (484,2) C, 61,95; H, 6,65; N, 11,56; S, 13,23. Encontrado: C, 61,98; H, 6,52; N, 11,26; S, 13,16.
¾ RMN (DMSO-d6) d 0,4-0,9 (dd, 3H, J = 7) , 2,7 (q, 1H) , 3,1-3,6 (m, 6H) , 7,1-7,5 (m, 10H) , 10,9 (a, 2H) ppm; ES S (C2oH22N402S2) ; 414; encontrado: 413 (M-H) + 1H RMN (CDCI3) d 0,5 (t, 3H, J = 7), 1,1-1,6 (m, 2H) , 2,7 1H, J = 7) , 3,1-3,3 (m, 6H) , 7,07-7,3 (m, 10H) , 10,25 2H) ; ppm; MS ( C21H24 4O2S2 ) : 428,1; encontrado: 427,1 (M-H) + ¾ RMN (CDCI3) d 0,5 (d, 6H, J = 7) , 0,9-1,2 (m, 1H) , 3,0-41 (m, 7H) , 7,1-7,4 (m, 10H) , 10,3 (s, 2H) ppm; ESMS (C22H26 402S2) : 442,1; encontrado: 441,1 (M-H) + .
¾ RMN (CDCI3) d 0,4-1,3 (m, 5H) , 1,5-1,8 (m, 2H) , 3,0-3,7 (m, 6H) , 7,1-7,5 (m, 10H) , 11 (s, 2H) , ppm; ESMS (C23H2SN402S2) : 456,1; encontrado: 455,1 (M-H)+.
¾ RMN (CDCI3) d 2,1 (d, 2H, J = 7) , 2,9 (t, 1H, J = 7) , 3,1-3,5 (m, 6H) , 6,8-7,4 (m, 15H) , 11 (s, 2H) ppm; ESMS (C26H2s 402S2) : 490, 1; encontrado: 489,1 (M-H) + .
½ RMN (CDCI3) d 0,4 (d, 3H, J = 7) , 1,0-1,4 (m, 6H) , 2,75 (q, 1H) , 3,03-4,3 (m, 4H) , 7,1-7,4 (m, 10H) , 10,6 (s, 2H) ; ESMS Cale. para ( C22H26N4O2S2 ) : 442,1; encontrado: 441,1 (M-H)+; Anál. Cale, para C22H2s 402S2 (442,15) C, 59,70; H, 5,92; N, 12,66; S, 14,49. Encontrado: C, 59,64; H, 5,92; N, 12,59; S, 14,47.
¾ RMN (DMSO-de) d 3,20 (a, 2H) , 7,1-7,6 (m, 20H) , 11,5 2H) ppm; ESMS cale ^gí^^OaSa) : 524,1; encontrado: 523,1 H)+.
¾ RMN (CDCI3) d 3,0-4,3 (m, 14H) , 6,6-7,5 (m, 8H) , 10,4 (s, 2H) ppm; ESMS cale. ( C21H24 4O2S2 ) : 460,2; encontrado: 461,2 (M+H) + .
¾ R (CDCI3) d 2,65-3,60 (m, 8H) , 7,2-7,4 (m, 8H) , 11,1 (a, 2H) ; ESMS cale. (CigHisC^NíC^) : 468, 0; encontrado: 467,9 (M-H) + .
¾ RMN (CDCI3) d 0,4 (d, 3H, J = 7) , 2,7 (q, 1H, J = 7) , 3,0-3,8 (m, 6H) , 7,2-8,2 (ra, 8H) , 10,5-10,7 (ms, 2H) , ppm; ESMS cale. (C2oH2oCl2N402S2) : 482, 0; encontrado: 481,0 (M-H) +. S S 02N N02 ¾ RMN (CDCI3) d 2,9-3,8 (m, 6H) , 7,3-7,7 (m, 4H) , 8,0-8,3 (m, 4H) , 10,9 (s, 2H) ; ESMS cale. (C10Hi8N6OeS2) : 490,0; encontrado: 489,0 (M-H)+.
¾ RMN (CDCI3) d 3,1-3,9 (m, 14H) , 6,7-7,8 (m, 8H) , 9,0-10 (m, 2H) ppm; ESMS cale. (C21H24N404S2) : 460,1; encontrado: 459,1 (M-H) (SBR-11-5032): ¾ RMN (CDC13) d 3,0-3,9 (m, 14H) , 6,7-7,3 (m, 8H) , 9,0-10 (m, 2H) ppm; ESMS cale. ( C21H24N4O4S2 ) : 460,1; encontrado: 459,1 (M-H)+.
¾ RMN (acetona-dg) d 3,5 (s, 2H) , 6,45 (d, 2H, J = 5) , 6,9 (d, 2H, J = 5) , 7,2-7,6 (m, 12H) , 10,6 (s, 2H) ppm; ESMS cale. ( C25H20N4O4S2 ) : 504,1; encontrado: 503,1 (M-H) +.
XR RMN (DMSO-d6) d 2,60 (s, 6H) , 3,05 (s, 6H) , 3,40 (s, 2H) 7,15-7,50 (m, 8H) ppm; ESMS cale. ( C27H24CI2O4S2 ) : 630,1 encontrado: 629,1 (M-H)+.
¾ RMN (CDCI3) d 10, 06-8, 82 (2H) , 7,16-6,81 (m, 6H) , 4,01-3,81 (m, 6H) , 3,78-3,11 (m, 6H) , 2,81-2,58 (m, 2H) : ESMS cale. (C23H28N406S2) : 520,15; encontrado: 521 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 10,38-9,01 (2H) , 7,12-6,82 (m, 6H) , 3,92-3,78 (m, 12H) , 3,75-3,06 (m, 6H) , 2,61-2,51 (m, 2H) ; ESMS cale. (C23H28 406S2) : 520,15; encontrado: 521 (M+H).
¾ RMN (CDCI3) d 9,45-8,63 (2H) , 7,18-6,81 (m, 6?) , 4,01-3,80 (m, 6?) , 3,78-3,24 (m, 6?) , 2,62-2,50 (m, 1?) , 1,74-0,11 (m, 3H) ; ESMS cale. (C24H30 4O6S2 ) : 534,16; encontrado: 535 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 10,19-8,61 (2H) , 7,26-6,52 (m, 6?) , 3,81-3,08 (m, 8?) , 3,01-2,88 (m, 12H) , ESMS cale. (C23H3o s02S2) : 486,19; encontrado: 487 (M+H). 1H RMN (CDCI3) d 9, 92-8,80 (2H) , 7,41-6,72 (m, 6H) 4,01-3,81 (m, 6H) 3,80-3,15 (m, 6H) , 2,76-2,42 (m, 2H) ; ESMS cale. (C21H22CI2N4O4S2) : 528,05; encontrado: 529 (M+H).
¾ RMN (CDCI3) 810,21-9,02 (2H) , 7,60-6,81 (m, 6H) , 4,14-3,88 (m, 6H) , 3,87-3,18 (m, 6H) , 2,84-2,65 (m, 1H) , 1,10-0,16 (m, 3H) ; ESMS cale. (C22H24CI2N4O2S2) : 542,06; encontrado: 543 (M+H) .
¾ EM (CDC13) d 10,02-9,20 (2H) , 7,63-7,01 (m, 6?) , 4,21-3,22 (m, 6?) , 1,88-1,36 (m, 2?) ; ESMS cale. {C19R16F^402S2) : 472,07; encontrado: 473 (M+H) .
¾ RM (CDC13) d 7,93-7,61 (2H) , 7,40-6,92 (m, 6H) , 3,98-3,41 (m, 6H) , 2,19-0,93 (m, 4H) ; ESMS calc. (CaoHxgFi^OzSa) : 486,08; encontrado: 487 (M+H) .
½ EM (CDCI3) d 10,12-9,21 (2H) , 7,67-7,23 (m, 6H) , 3,94-3,22 (m, 6H) , 2,01-1,21 (m, 2H) ; ESMS calc. : 535,95; encontrado: 537 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 7,78-7,23 (2H) , 4,56-3,10 (m, 6H) , 2,34 (m, 4H) ; ESMS calc. : 549,96; encontrado (M+H) . S H i H S ¾ RMN (CDCI3) d 9,92-9,01 (2H) , 7,38-7,15 (m, 3?) , 6,66-6,51 (m, 3?) , 3,98-3,75 (m, 12H) , 3,72-3,21 (m, 6?) , 2,01-0,42 (m, 4?) ; ESMS cale. (C24H3oN406S2) : 534,16; encontrado: 535 (M+H) .
½ RMN (CDCI3) d 10,51-9,82 (2H) ; 7,42-6,80 (m, 6H) , 3,92-3,04 (m, 6H) , 2,60-1,21 (m, 14H) ; ESMS cale. ( C23H28N4O2S2 ) : 456,17; encontrado: 457 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 10,51-8,82 (2H) , 7,11-6,89 (m, 6H) , 3,81-3,02 (m, 6H) , 2,40-1,02 (m, 16H) ; ESMS cale. (C24H3o 402S2) : 470,18; encontrado: 471 (M+H) .
XH RMN (CDCI3) d 9,86-8,42 (2H) , 7,01-6,6 (m, 6H) , 4,18-3,51 (m, 16H) , 3,22-2,26 (2H) ; 1,40-1,04 (m, 6H) ; ESMS cale. (C25H32 406S2) : 548,18; encontrado: 547 (M-H) .
¾ RMN (CDCI3) d 9,99-8,41 (2H) ; 7,01-6,68 (m, 6H) ; 4,18-3,56 (m, 16H) , 1,40-0,02 (m, 10H) ; ESMS cale. (C2sH34N406S2) : 562,19; encontrado: 561 (M-H) ¾ RM (CDC13) d 10,12-8,82 (2H) , 7,03-6,62 (m, 6H) , 4,21-3,87 (m, 8H) , 3,84-3,01 (m, 6H) , 2,71-2,42 (m, 2H) , 1,56-1,21 (m, 12H) ; ESMS cale . (C27H3eN4OeS2) : 576,21; encontrado: 577 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 9,81-8,79 (2H) ; 7,01-6,64 (m, 6H) , 4,21-3,81 (m, 8H) , 3,80-3,22 (m, 6H) ; 1,54-1,20 (m, 13H) , 1,01-0,16 (m, 3H) ; ESMS cale. trado: 591 (M+H).
¾ RMN (DMSO-d6) : d 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 4H) , 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 4H) , 3,7-3,3 (m, 8H) ; ESMS cale, para CigHxs gOgS : 490,1; encontrado: 489,0 (M-H).
¾ RMN (CDCI3) : d 10,25 (m, 2H) , 7,7-7,4 (m, 8H) , 3,7 (m, 2H) , 3,35 (m, 6H) , ; ESMS cale. para C2iH18Ns02S2) : 450,1; encontrado: 449,0 (M-H) XH R (CDC13) : d 8,2 (s, 2H) , 7,7-7,5 (m, 4H) , 3,7 8H) , 2,9-2,8 (m, 6H) ; ESMS cale, para Ci9H22Ns02S2 Encontrado: 431,1 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) : d 10,0-9,2 (m, 2H) , 7,9-7,45 (m, 8H) ; 4,0-3,4 (m, 8H) ; ESMS cale, para C21H18N602S2 : 450,1; Encontrado: 451,0 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) : d 10,1-9,4 (2H) ; 7,5-7,2 (m, 8H) , 3,9-3,3 (m, 8H) ; ESMS cale, para Ci9H18F2N402S2 : 436,1; Encontrado: 437,1 (M+H) .
XH RMN (CDCI3) : d 3,3 (s, 2H) ; 3,6 (s, 6H) , 5,25 (s, 4H) , 7,05-7,3 (m, 16H) , 7,6 (s, 2H) , 7,9 (d, 2H, J = 6); 10,56 (s, 2H)ppm; ESMS cale. (C37H34 S02S2) : 658,2; Encontrado: 659,2 (M+H) +.
XH RMN (DMSO) d 11,98 (2H) , 7,44-7,12 (m, 10H) , 3,69-3,14 (s, 6H) . ESMS calc. (C18H18 402S2) : 386, 09; Encontrado: 387,1 (M+H) .
½ RMN (CHC13) d 9,48-8,55 (2H) , 7,56-7,20 (m, 10H) , 3,80-3,31 (m, 6H) , 2,88-2,22 (m, 4H) . ESMS cale. ( C20H22N4O2S2 ) : 414,12; Encontrado: 415,1 (M+H) .
¾ RMN (300 Hz, CDC13) d 10,21-9,91 (m, 2H) , 8,06-7,32 (m, 14H) , 3,91-3,56 (m, 6H) . ESMS cale. ( C24H22 4O2S2 ) : 462,12; Encontrado: 463 ( +H) .
¾ RM (300 MHz, DMSO-d6) d 11,60-11,40 (m, 2H) , 7,48-6,46 (m 12H) , 3,64-3,3,30 (m, 6H) . ESMS cale . ( C20H20N4O2S2 ) : 412,10 Encontrado: 413 (M+H) .
RMN (300 Hz, CDCl3) d 7,58-7,20 (m, 12H) , 3,68-3,20 (m . ESMS calc. (C2nH20N4O2S2) : 412,10; Encontrado: 413 (M+H) .
XH RMN (300 MHz, CDC13) d 9,65-8,70 (2H) , 8,01-7,21 (m, 14H) , 3,84-3,40 (m, 6H) . ESMS cale . ( C24H22N4O2S2 ) : 462,12; Encontrado: 463 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) : d 7,2 (m, 18H) ; 3,5 (s a, 2?) ; 2,4 (s a, MS cale, para 031?.2??^?252 : 552,2: Encontrado: 553,2 (M+H) ¾ RMN (CDCI3) : 5 7,5 (s a, 18H) , 3,4 (s a, 2H) , 2,45 (s, 6H) . ESMS calc. para ( C33H28 4O6S2 : 640,1; Encontrado: 641,1 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3-D2O) : d 7,45-7,15 (m, 20H) , 1,6 (s a, 6H) . ESMS cale, para C31H28 402S2 : 552,2; Encontrado: 553,2 (M+H) .
¾ RMN (DMSO-ds) : d 11,3 (s, 2H) , 7,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,5-7,4 (m, 12H) ; 6,9 (m, 2H) ; ESMS cale, para C27H24 4O2S4 : 564,1; Encontrado: 565,2 (M+H).
RMN (300 MHz, CDCl3) d 10,18-8,60 (m, 2H) , 7,26-6,46 (m, , 3,80-3,02 (m, 6H) , 3,00-2,80 (m, 12H) , 1,78-1,56 (m, . ESMS cale. ( C23H30N4O2S2 ) : 486,19; Encontrado: 487 (M+H).
XH RMN (300 MHz, DMSO) d 10,90-10,81 (m, 2H) , 7,50-7,21 (m, 10H) , 3,78-3,36 (m, 6H) , 2,64-0,50 (m, 10H) . ESMS cale. ( C20H28 4O2S2 ) : 456,17; Encontrado: 457 (M+H).
¾ RM (300 MHz , CDCl3) : d 10,00-9,71 (m, 2H) , 7,72-7,21 (m, 8H) , 3,80-3,26 (m, 6H) . ESMS calc. (CsoHis gOsSa) : 436,08; Encontrado: 437 (M+H) .
¾ RMN (300 MHz, CDCl3) : d 10-60-9,41 (m, 2H) , 7,15-6,23 (m, 6H) , 3,89-3,28 (m, 6?) , 3,76 (S, 12H) . ESMS calc. (C22H28 406S2) : 506, 13; Encontrado: 507 (M+H) .
XH RM (300 MHz, DMSO) : d 7,40-7,12 (m, 10H) , 3,70-2,80 (m, 6H) , 1, 84-0,72 (m, 16H) . ESMS cale . ( C26H34N4O2S2 ) : 498,21; Encontrado: 499 (M+H) .
XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 10,42-9,53 (m, 2H) , 7,55-6,87 (m, 8H) , 3,99-3,28 (m, 6H) , ESMS calc. (CISHÍO^FZOSSZ) : 422,07; Encontrado: 423 (M+H) .
XH RMN (300 MHz, DMSO): d 12,08 (a, 2H) , 8,27-7,24 (m, 8H) , 3,70-3,15 (m, 6?) .. ESMS calc. (C18H16N606S2) : 476, 06; Encontrado: 477 (M+H) .
¾ RM (300 MHz, CDCI3) : d 10,12-9,83 (ra, 2H) , 7,15-6,63 (m, 6H) , 3,99-2,91 (m, 6H) , ESMS cale. (C22H2SN4OsS2) : 506,13; Encontrado: 507 (M+H) .
½ RMN (300 MHz, DMSO) : d 11,12-10,54 (m, 2H) , 8,27-7,18 (m, 10H) , 4,26-3,72 (m, 2H) , 3,37-3,18 (m, 2H) . ESMS calc. (C17HleN402S2) : 372, 07; Encontrado: 371 (M-H) .
¾ RMN (300 MHz, DMSO): d 11,52 (a, 2H) , 7,95-7,33 (m, 10H) , 3,42-3,22 (m, 6H) , 2,48 (m, 2H) . ESMS calc. ( C23H20N4O2S4 ) : 512,05; Encontrado: 513 (M+H).
¾ RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7,81-7,28 (m, 8H) , 3,82 (s, 6H) ESMS calc. ( C22H18N4O2S4 ) : 498,03; Encontrado: 499 (M+H).
H RMN (300 MHz, CDCl3) : d 10,02-9,11 (ra, 2H) , 8,16-7,28 (m, 8H) , 3,99-3,08 (m, 6?) , 2,90-1,20 (m, 2?) . ESMS cale. ( C23H2 4OSS2 ) : 516,11; Encontrado: 517 (M+H) .
XH RMN (300 MHz, DMSO) : d 7,99 (m, 8H) , 8,16 -7,28 (m, 8H) , 3,80-3,14 (m, 6H) ; 1,80-1,21 (m, 2H) . ESMS cale . (C2iH2oN4OffS2) : 488, 08; Encontrado: 487 (M-H) .
½ RMN (300 MHz, CDCl3) : d 10, 82-10,55 (m, 2H) , 7,91-7,29 (m, 10H) , 3,64-3,11 (m, 6H) , 1,90-1,40 (m, 2H) . ESMS cale. ( C19H20N4O2S2 ) : 400,19; Encontrado: 399 (M-H) .
Ejemplo 12-El Compuesto (1) Potencia la Actividad 7Anti-Cáncer de Paclitaxel in vivo Procedimiento General de Estudio Antitumoral in vivo. Se evaluó el efecto potenciador de la actividad anticáncer de compuestos nuevos en ratones con tumores usando el ensayo de inhibición de tumor. Se implantaron células tumorales mediante una inyección subcutánea de una suspensión células tumorales en el flanco de un ratón. El tratamiento del tumor con un compuesto experimental y Paclitaxel se inició después de haber establecido el tumor (volumen de aproximadamente 100 mm3) . Después, el animal comenzó un programa de inyección en el que se administraba Paclitaxel y compuesto por vía de administración IV. Los tumores se midieron dos veces por semana. Durante el curso de este ensayo, los animales se examinaron diariamente para detectar signos de toxicidad incluyendo pérdida de peso corporal . PROCEDIMIENTO Se preparó un medio suplementado con DMEM al 50%/medio Eagle modificado por Dulbecco (Alto en glucosa) , RPMI 640 al 50%, FBS al 10%/Suero Fetal Bovino (Examinado Hibridoma; Filtrado en estéril) , L-Glutamina al 1%, Penicilin-Streptomicina al 1%, Piruvato Sódico MEM al 1% y aminoácidos MEM no esenciales al 1%. La FBS se obtuvo en Sigma Chemical Co. y los otros ingredientes en Invitrogen Life Techonologies, USA) . El medio de suplemento se calentó a 37°C y se añadieron 50 mi de medio a un matraz de cultivo de tejido de 175 cm2. Las células usadas en el ensayo fueron células MDA-435 de Carcinoma de mama Humano de la American Type Culture Collection. Se extrajo 1 vial de células MDA-435 del almacén congelado en nitrógeno líquido. El vial congelado con las células se introdujo inmediatamente en un baño de agua a 37°C y se agitó suavemente hasta que descongeló. El vial congelado se lavó con etanol al 70% y las células se vertieron inmediatamente en el matraz de cultivo de 175 cm2 que contenia el medio suplementado. Las células se incubaron durante una noche y el medio se retiró y se sustituyó con medio suplementado f esco al día siguiente . El matraz se incubó hasta que el matraz se hizo confluente aproximadamente en un 90%. Esto tomó 5-7 días El matraz se lavó con 10 mi de solución salina fosfatada (PBS) estéril a temperatura ambiente. Las células se tripsinizaron añadiendo 5 mi de Tripsin-EDTA caliente al matraz de las células. Después, las células se incubaron durante 2-3 minutos 1 37 °C hasta que las células se empezaron a separar de la superficie del matraz . Se añadió un volumen igual de medio suplementado (5 mi) al matraz. Todas las células se recogieron en un tubo de 50 mi y se centrifugaron a 1.000 RPM durante 5 minutos a 20 °C. El sobrenadante se aspiró y el granulo de células se resuspendió en 10 mi de medio suplementado y se contaron las células. Se sembraron 1-3 millones de células/matraz en 5-7 matraces de cultivo de tejido (175 cm2) . Cada matraz contenía 50 mi de medio suplementado. Los matraces se incubaron hasta que se hizo confluente en un 90%. El paso de las células se repitió hasta que crecieron suficientes células para implantar el tumor. Se siguió el procedimiento anterior para tripsinizar y centrifugar las células. El sobrenadante se aspiró y el gránulo de células se resuspendió en 10 de PBS estéril y se contaron las células. Las células se centrifugaron y se resuspendieron con un volumen apropiado de PBS estéril para la inyección de una cantidad correcta de células para la implantación del tumor. En el caso de MDA-435, se suspendieron 100 millones de células con 2,0 mi de PBS estéril a una concentración final de 50 millones de células/ml para inyectar 5 millones de células en 0,1 mi/ratón. Los ratones (CD-1 nu/nu) se obtuvieron en Charles River Laboratories: nomenclatura: Crl : CD-l-nuBR, Edad: 6-8 semanas. Los ratones se aclimataron durante una semana antes de usarse en un procedimiento experimental . La implantación de la suspensión de células tumorales MDA-435 tuvo lugar en el cuerpo adiposo del ratón CD-1 nu/nu hembra. Este cuerpo graso está localizado en el cuadrante derecho del abdomen en la coyuntura de os coxae (huevo pélvico) y el os femoris (fémur) . Se inyectaron 5 millones de células MDS-435 en 0,1 mi de PBS estéril usando una aguja 27 G (1/2 pulgada) . Los tumores MDA-435 se desarrollaron 2-3 semanas después de la implantación. Las soluciones madre de compuesto se prepararon disolviendo el compuesto en DMSO (dimetilsulfóxido) de uso en cultivo celular a la concentración deseada. Esta solución madre en DMSO se sónico en agua ultrasónica hasta que se disolvió todo el polvo. El Disolvente de la Formulación se preparó de la siguiente manera: se preparó Cremophore RH40 (aceite de ricino hidrogenado con polioxilo 40 obtenido de BASF corp.) al 20% en agua, calentando en primer lugar Cremophere RH40 al 100% en un baño de agua a 50-60 °C hasta que se licuó y se hizo transparente. Se tomó una alícuota de 10 mi del Cremophere RH40 al 100% en un tubo centrífugo cónico que contenía 40 mi de agua estéril (dilución 1:5 del Cremophere RH40) . Se recalentó la solución de Cremophere RH40 al 20% hasta que se hizo transparente de nuevo y se mezcló dando la vuelta varias veces al tubo. Esta solución de Cremophere RH40 al 20% se almacenó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 3 meses . Preparación de Solución de Dosificación para la Administración del Compuesto: La solución madre del compuesto se diluyó 1:10 con Cremophere RH40 al 20%: 1) Se prepararon 2,0 mi de una solución de dosificación de 10 mg/ml de Compuesto (1) diluyendo una solución madre 100 mg/ml de Compuesto con 1,8 mi de solución de Cremophere RH40 al 20% en agua,- y 2) Se obtuvieron 2,0 mi de una solución de dosificación que comprendía 1 mg/ml de Paclitaxel (obtenido en Sigma Chemical Co.) y 5 mg/ml de Compuesto (1) mezclando 0,1 mi de la solución madre DMSO del Compuesto 1 (50 mg/ml) y 0,1 mi de la solución madre DMSO de Paclitaxel (10 mg/ml) y diluyendo con 1,8 mi de una solución de Cremophere RH40 al 20% en agua. La formulación final para la solución de dosificación fue de 10% de DMSO, 18% de Cremophere RH40 y 72% de agua. La Solución de Dosificación (Volumen de Dosificación: 0,01 ml/gramo = 10 ml/kg) se inyectó de forma intravenosa en ratones con tumores MDA-435 de mama humanos. PROTOCOLO Grupo Compuestos (Dosis) 1 Vehículo solo 2 Paclitaxel (5 mg/kg) 3 Compuesto (50 mg/kg) (1) 4 Paclitaxel (5 mg/kg) + Compuesto (1) (25 mg/kg) 5 Paclitaxel (5 mg/kg) + Compuesto (1) (50 mg/kg) Programa de dosificación: 3 veces a la semana (lunes, miércoles, viernes) durante 3 semanas. Se usaron 5 ratones para cada grupo RESULTADOS La Figura 1 muestra los efectos del Compuesto (1) como potenciador de la actividad antitumoral de Paclitaxel (Taxol) . Como se puede apreciar en la Figura 1, el Compuesto (1) mejoró significativamente la actividad antitumoral de Paclitaxel en el tumor de mama MDA-435 humano en ratones desnudos. La Figura 2 muestra el efecto del Compuesto (1) y Paclitaxel en el peso corporal de ratones desnudos con tumores de mama MDA-435 humanos. Como se puede apreciar en la Figura 2, el Compuesto (1) mejoró significativamente la actividad antitumoral de Paclitaxel sin aumentar la toxicidad.
Ejemplo 13 - Compuestos (1) y (2) potencian la actividad anti-cáncer de Paclitaxel in vivo Se usó el protocolo descrito en el Ejemplo 12 para ensayar la capacidad de los Compuestos (1) y (2) para potenciar la actividad anti-cáncer de Paclitaxel en ratones, excepto las modificaciones descritas a continuación. PROTOCOLO Grupo Compuestos (Dosis) 1 Vehículo solo 2 Paclitaxel (2 mg/kg) 3 Paclitaxel (5 mg/kg) 4 Compuesto (80 mg/kg) (1) 5 Compuesto (80 mg/kg) (2) g Paclitaxel (2 mg/kg) + Compuesto (1) (80 mg/kg) ? Paclitaxel (5 mg/kg) Compuesto (1) (80 mg/kg) 8 Paclitaxel (2 mg/kg) Compuesto (2) (80 mg/kg) 9 Paclitaxel (5 mg/kg) Compuesto (2) (80 mg/kg) Programa de dosificación: 3 veces a la semana (lunes, miércoles, viernes) durante 3 semanas. Se usaron 5 ratones para cada grupo RESULTADOS Grupo Volumen medio del de crecimiento del tumor (mra3) tumor en el di 1 301,3 100 2 259, 8 86 3 164, 8 55 4 270,0 90 5 305,8 101 6 193,3 64 7 106,2 35 8 148,4 49 9 60, 6 20 Los Compuestos (1) y (2) potenciaron significativamente la actividad antitumoral de Paclitaxel tanto a 2 mg/kg como a 5 mg/kg sin aumentar la toxicidad. Ejemplo 14 - El compuesto (1) potencia la actividad anticáncer de Paclitaxel in vivo Se usó el protocolo descrito en el Ejemplo 12 para ensayar la capacidad del Compuesto (1) para potenciar la actividad anti-cáncer de Paclitaxel en ratones, excepto las modificaciones descritas a continuación. PROTOCOLO Grupo Compuestos (Dosis) 1 Vehículo solo 2 Paclitaxel (10 mg/kg) 3 Compuesto (50 mg/kg) (1) Paclitaxel (10 mg/kg) + Compuesto (1) (25 mg/kg) Programa de dosificación: 3 veces a la semana (lunes, miércoles, viernes) durante 3 semanas. Se usaron 5 ratones para cada grupo RESULTADOS Grupo Volumen medio de inhibición del del tumor (mm3) crecimiento del tumor en el dia 48 1 752,2 2 105,4 86 % 3 754, 9 0% 4 0,59 > 99,9 Cuando se usaron 10 mg/kg de Paclitaxel, se observó una actividad antitumoral significativa. Sin embargo, una vez finalizado el tratamiento con el fármaco (dias 1-20) , el tumor comenzó a crecer hasta un volumen de 105 mm3 en el día 43. Por otro lado, el volumen medio del tumor después del tratamiento con Paclitaxel (10 mg/kg) más el Compuesto (1) (25 mg/kg) fue sólo de 0,59 mm3, con una inhibición del crecimiento del tumor mayor del 99,9%.
Ejemplo 15 - Los compuestos (3) -(5) potencian la actividad anti-cáncer de Paclitaxel in vivo Compuesto (5) Se usó el protocolo descrito en el Ejemplo 12 para ensayar la capacidad de los Compuestos (3) -(5) para potenciar la actividad anti-cáncer de Paclitaxel en ratones, excepto las modificaciones descritas a continuación. PROTOCOLO Compuestos (Dosis) 1 Vehículo solo 2 Paclitaxel (5 mg/kg) 3 Paclitaxel (5 mg/kg) + Compuesto (3) (50 mg/kg) Paclitaxel (5 mg/kg) + Compuesto (4) (100 mg/kg) Paclitaxel (5 mg/kg) + Compuesto (5) (100 mg/kg) Programa de dosificación: 3 veces a la semana (lunes, miércoles, viernes) durante 3 semanas. Se usaron 5 ratones para cada grupo RESULTADOS Los compuestos (3) - (5) demostraron efectos significativos de potenciación de la actividad antitumoral de Taxol . Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencia a las realizaciones preferidas de la misma, los especialistas en la técnica deben apreciar que se pueden realizar distintos cambios en la forma y en los detalles de la misma sin desviarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (117)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es un enlace covalente, un grupo fenileno o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido. Además, Y junto con los grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido; ¾. y ¾ son, independientemente, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido ; R3 y R4 son, independientemente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; R5-R6 son, independientemente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; y Z es =0 ó =S. con la condición de que cuando Y sea -C¾-, R3 y sean ambos fenilo y R5-Re sean todos -H, entonces Ri y R2 no son ambos fenilo. 2. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido, o Y junto con los grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido; 3. El compuesto de la Reivindicación 2 en el que Y, junto con ambos grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo arileno sustituido o no sustituido. 4. El compuesto de la Reivindicación 3 en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que el anillo A está sustituido o no sustituido y W es -CH- o -N-. 5. El compuesto de la Reivindicación 2 en el que Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido. 6. El compuesto de la Reivindicación 2 en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que Y' es un enlace covalente o -C(R7R8)- y cada R7 y R8 es, independientemente, -H, un grupo alifático o alifático sustituido, o R7 es -H y R8 es un grupo arilo sustituido o no sustituido o, R7 y R8 juntos, son un grupo alquileno sustituido o no sustituido con 2 a 6 átomos de carbono. 7. El compuesto de la Reivindicación 6 en el que al menos un R1- es un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilo sustituido o un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo distinto de un grupo alifático cuando R5-Rs son todos -H. 8. El compuesto de la Reivindicación 6 en el que al menos un R1-R4 es un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilo sustituido o un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo distinto de un grupo alifático. 9. El compuesto de la Reivindicación 8 , en el que R3 y R4 son ambos metilo. 10. El compuesto de la Reivindicación 6, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que Y' ' es un enlace covalente o -CH2~ . 11. El compuesto de la Reivindicación 10 en el que Rx y R2 son distintos y/o R3 y R4 son distintos. 12. El compuesto de la Reivindicación 10 en el que Ri y R2 son iguales y R3 y R4 son iguales . 13. El compuesto de la Reivindicación 12 en el que R3 y R4 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido. 14. El compuesto de la Reivindicación 13 en el que R3 y R4 son ambos un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -0Ra, -0-CORa, -COR3, -CN, -N02, -COOH, -S03H, - H2 , -NHRa, -N (RaRb) , -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON (RaRb) , -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHC0N(RaRb) , -NRcCONH2, ~NRcCONRaH, NR°CON(RaR) , -C (= H) -NH2, -C (=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) , C(=NRC)-NH2, -C(=NRC) -NHRa, -C (=NRC) -N (RaRb) , -NH-C (=NH) - H2, -NH-C (=NH) -NHR, -NH-C (=NH) -N (RaRb) , -NH-C (=NRC) -NH2 , -NH-C(=NRC) -NHRa, -NH-C (=NRC) -N(RRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa' ~NRdC (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2, -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NRd-C (=NRC) -N (RaRb) , -NHNH2, -NHNHR, NHRaRb, -S02NH2, -S02NHRa, -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRR, -CCRa, -SH, -SRa, -S(0)Ra, -S (O) 2Ra, un grupo heterociclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 15. El compuesto de la Reivindicación 13 en el que R3 y R4 son ambos metilo o etilo. 16. El compuesto de la Reivindicación 15 en el que Rx y R2 son ambos un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo distinto de un grupo alifático; o Rx y R2 son ambos grupos heteroarilo o heteroarilo sustituido. 17. El compuesto de la Reivindicación 12 en el que R3 y R4 son ambos un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido . 18. El compuesto de la Reivindicación 17 en el que Rx y R2 son ambos un grupo fenilo sustituido o no sustituido; o Rx y R2 son ambos un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido . 19. El compuesto de la Reivindicación 12 en el que R3 y R son ambos un grupo fenilo sustituido. 20. El compuesto de la Reivindicación 19 en el que R3 y R4 son ambos un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo distinto de un grupo alifático. 21. El compuesto de la Reivindicación 20 en el que Rx y R2 son ambos un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido; o Rx y R2 son ambos grupos fenilo sustituidos o no sustituidos . 22. El compuesto de la Reivindicación 19 en el que R3 y R4 son ambos un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -0Ra, -0-CORa, -C0Ra, -CN, -NO2, -C00H, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -C00Ra, -CHO, -CO H2, -CONHRa, -CON (RRb) , -NHCOR , -NRCORa, -NHC0NH2, -NHCONRaH, -NHCON (RaRb) , -NRcCONH2, -NRcC0 RaH, -NRcC0N (RaRb) , -C(=MH)-NH2, -C(=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) , -C (=NR°) -NH2, C(=NRC) -NHRa, -C(=NRC) -N(RaRb) , -NH-C (=NH) -NH2, - H-C(=NH)-NHRa, -NH-C (=NH) -N (RaRb) , -NH-C (=NRC) -NH2, -NH-C (=NRC) -NHR , -NH-C (=NRC) -N (RaRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa' NRdC (=NH) -N(RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2 , -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NRd-C (=NRC) -N (RaRb) , -NHNH2, -NHNHRa, HRaRb, -S02NH2, -S02NHRa, -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaR , -CCRa, -SH, -SRa, -S(0)Ra, -S (O) 2Ra, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo eterocíclíco no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 23. El compuesto de la Reivindicación 12 en el que Rx y R2 son ambos un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido . 24. El compuesto de la Reivindicación 12 en el que Rx y R2 son ambos un grupo fenilo sustituido. 25. El compuesto de la Reivindicación 12 en el que x y R2 son ambos un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo distinto de un grupo alif tico. 26. El compuesto de la Reivindicación 24 en el que Rx y R2 son ambos un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -0Ra, -0-C0Ra, -CORa, -CN, -N02, -COOH, -S03H, -NH2, -NHRa, -N (RaRb) , -C00Ra, -CHO, -C0N¾, -CONHRa, -CON (RaRb) , -NHCORa, - RCORa, -NHC0NH2, -NHCONRaH, -NHCON (RaRb) , -NRcC0NH2, -NRcC0NRaH, -NRcC0N (RaRb) , -C(=NH)-NH2, -C (=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RRb) , -C (=NRC) -NH2, C(=NRC) -NHRa, -C (=NR°) -N(RRb) , -NH-C (=NH) -NH2, -NH~C(=NH)-NHR, -NH-C (=NH) -N(RRb) , -NH-C (=NRC) -NH2, -NH-C (=NRC) -NHRa, -NH-C (=NRC) -N (RaRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa' NRdC (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2, -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NRd-C (=NRC) -N(RaRb) , -MHNH2, -NHNHRa, NHRaRb, -S02N¾, -S02NHRa, -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRRb, -CRc=CHR, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(0)Ra, -S (O) 2Ra, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo eterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRRd juntos pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 27. El compuesto de la Reivindicación 5 en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que Y' es un enlace covalente o -CR7R8- . 28. El compuesto de la Reivindicación 27 en el que R7 y R8 son distintos. 29. El compuesto de la Reivindicación 27 en el que Ri y R2 son iguales; y R3 y R son iguales. 30. El compuesto de la Reivindicación 27 en el que Rx y R2 son ambos grupos arilo o arilo sustituido y R3 y R4 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido. 31. El compuesto de la Reivindicación 30 en el que Rx y R2 son ambos fenilo o fenilo sustituido y 3 y ¾ son ambos metilo, etilo, fenilo o tienilo. 32. El compuesto de la Reivindicación 31 en el que R7 y R8 son ambos metilo o en el que R7 y R8 juntos son propileno o butileno . 33. El compuesto de la Reivindicación 31 en el que R7 es -H y Rg es alquilo inferior, tienilo, fenilo o bencilo. 34. El compuesto de la Reivindicación 31 en el que Rx y R2 son ambos fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -0-CORa, -C0Ra, -C , -N02, -COOH, -S03H, -NH2, - HR, -N (RaRb) , -C00Ra, -CHO, -CO H2, -CONHRa, -CON (RaRb) , -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON (RaRb) , -NR°CONH2, -NRcC0NRaH, -NRcCON (RaRb) , -C(=NH)-NH2, -C (=NH) -NHRa, -C(=NH) -N(RaR) , -C (=NRC) -NH2, C(=NRC) -NHRa, -C (=NRC) -N (RaRb) , -NH-C (=NH) -NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C (=NH) -N(RaRb) , -NH-C (=NRC) -NH2 , -NH-C (=NRC) -NHRa, -NH-C (=NRC) -N (RaRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa' NRdC (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2, -NRd-C (=NR°) -NHRa, -NRd-C (=NR°) -N (RaRb) , -NHN¾, -NHNHRa, NHRaR, -S02NH2, -S02NHR, -S02NRaRbí -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CR°=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(0)Ra, -S (O) 2Ra, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 35. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que: Y' es un enlace covalente o -CR7R8-; Ri y R2 son ambos un grupo arilo sustituido o no sustituido; R3 y R son ambos -H, metilo o etilo; y R7 es -H y R8 es -H o metilo. 36. El compuesto de la Reivindicación 34 en el que Rx y R2 son ambos fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -0-C0Ra, -COR, -CN, -N02, -COOH, -S03H, -N¾, -NHRa, -N (R¾b) , -COORa, -CHO, -C0NH2, -CO HRa, -CON (RaRb) , -NHCORa, -NRC0Ra, -NHC0NH2, -NHCONRaH, - HCON (RRb) , -NRcC0NH2, -NRcC0NRaH, ~NRcC0N (RaR) , -C(=NH)- H2, -C (=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) , -C (=NRC) -NH2, C (=NR°) -NHRa, -C(=NRC) -N(RaRb) , -NH-C (=NH) -NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH) -N(RaRb) , -NH-C (=NRC) -NH2, -NH-C (=NRC) -NHRa, -NH-C (=NRC) -N (RaRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa' NRdC (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2 , -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NRd-C(=NRC) -N(RaRb) , -NHNH2, -NHNHRa, NHRaRb, -S02NH2, -S02NHRa, -S02NRRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CR°=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterociclico no aromático, un grupo heterociclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterociclico no aromático sustituido o no sustituido. 37. El compuesto de la Reivindicación 6 en el que R5 y R6 son iguales . 38. El compuesto de la Reivindicación 37 en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que Y'' es un enlace covalente o -CH2. 39. El compuesto de la Reivindicación 38 en el que R5 y Rs son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo. 40. El compuesto de la Reivindicación 39 en el que R5 y Rs son ambos un grupo metilo. 41. El compuesto de la Reivindicación 39 en el que Rx y R2 son ambos fenilo o fenilo sustituido; R3 y R4 son ambos un grupo alquilo inferior; y R5 y Rs son ambos un grupo alquilo inferior. 42. ün compuesto representado por la siguiente f rmula estructural : ¾ o Q ¾ o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que a) i y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; b) Ri y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 y R8 son ambos -H; c) Ri y R2 son ambos 4-cianofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; d) Ri y R2 son ambos 4-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo,-R7 y R8 son ambos -H; e) Ri y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; f) Rx y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 es metilo y R8 es -H; g) Rx y R2 son ambos 4-cianofenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; h) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; i) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; j ) Ri y R2 "son ambos 3-cianofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; k) Ri y R2 son ambos 3 -fluorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; 1) Ra y R2 son ambos 4-clorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; m) Ri y R2 son ambos 2-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; n) Ri y R2 son ambos 3-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; o) Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; p) Rx y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; q) Rx y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenilo, R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; r) Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; s) Ri y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; t) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; u) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; v) Ri y R2 son ambos fenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; w) Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; x) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H ; 43. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que: a) Ri y R2 son ambos 4-cianofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; b) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; c) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -? ; d) i y R2 son ambos 3-fluorofenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; y e) Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenilo; R3 y R son ambos metilo; 7 y R8 son ambos -H. f) Ri y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R, son ambos -H; 44. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es un enlace covalente, un grupo fenileno o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido, o ? junto con los grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido; ¾_ y R2 son, independientemente, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; R3 y R4 son, independientemente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; R5-R6 son, independientemente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; y Z es =0 ó =S. 45. La composición farmacéutica de la Reivindicación 44 en la que Y es un enlace covalente, un grupo fenileno o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido, o Y junto con los grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido; 46. La composición farmacéutica de la Reivindicación 45 en la que Y, junto con ambos grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido. 47. La composición farmacéutica de la Reivindicación 46 en la que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural -. en la que el anillo A está sustituido o no sustituido y W es -CH- o -N-. 48. La composición farmacéutica de la Reivindicación 45 en la que Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo sustituido o no sustituido. 49. La composición farmacéutica de la Reivindicación 45 en la que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural: en la que Y' es un enlace covalente o -CR7R8- y cada R7 y Ra es, independientemente, -H, un grupo alifático o alif tico sustituido, o R7 es -H y R8 es un grupo arilo sustituido o no sustituido o, R7 y R8 juntos, son un grupo alquileno sustituido o no sustituido con 2 a 6 átomos de carbono. 50. La composición farmacéutica de la Reivindicación 45 en la que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que Y'' es un enlace covalente o -CH2-. 51. La composición farmacéutica de la Reivindicación 50 en la que Ri y R2 son distintos y/o R3 y R son distintos. 52. La composición farmacéutica de la Reivindicación 50 en la que Rx y R2 son iguales y R3 y R4 son iguales . 53. La composición farmacéutica de la Reivindicación 52 en la que R3 y R4 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido. 54. La composición farmacéutica de la Reivindicación 53 en la que R3 y R4 son ambos metilo o etilo. 55. La composición farmacéutica de la Reivindicación 54 en la que Rx y R2 son ambos un grupo arilo o arilo sustituido. 56. La composición farmacéutica de la Reivindicación 54 en la que Ri y R2 son ambos un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido . 57. La composición farmacéutica de la Reivindicación 54 en la que ¾ y R2 son ambos un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -0Ra, -0-CORa, -COR3, -CN, -N02, -COOH, -S03H, - H2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON (RaRb) , -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb) , -NRcCON¾, -NRcCONRaH, NR°CON (RaRb) , -C(=NH)-N¾, -C (=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) , C (=NRC) -NH2, -C (=NRC) -NHRa, -C (=NRC) -N(RaRb) , -NH-C (=NH) -NH2, -NH-C (=NH) -NHRa, -NH-C (=NH) -N(RaRb) , -NH-C (=NRC) -NH2 , -NH-C (=NRC) -NHRa, -NH-C (=NR°) -N(RaRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa' ~NRdC (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NR°) -NH2 , -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NRd-C(=NRc) -N(RaRb) , -NHNH2, -NHNHRa, NHRaRb, -S02NH2, -S02NHRa, -S02NRaRb, -CH=CHR , -CH=CRaRb, -CRc=CRaR , -CRc=CHRa, -CR°=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 58. La composición farmacéutica de la Reivindicación 52 en la que R3 y R4 son ambos un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido . 59. La composición farmacéutica de la Reivindicación 58 en la que x y R2 son ambos un grupo fenilo o fenilo sustituido . 60. La composición farmacéutica de la Reivindicación 52 en la que Rx y R2 son ambos un grupo fenilo sustituido. composición farmacéutica de la Reivindicación 49, en la que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que Y' es un enlace covalente o -CR7R8- 62. La composición farmacéutica de la Reivindicación 61 en la que R7 y Ra son distintos. 63. La composición farmacéutica de la Reivindicación 61 en la que Ra y R2 son iguales; R3 y R4 son iguales; y R7 y R8 son iguales. 64. La composición farmacéutica de la Reivindicación 61 en la que Rx y R2 son ambos grupos arilo o arilo sustituido y R3 y R4 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido. 65. La composición farmacéutica de la Reivindicación 61 en la que Rx y R2 son ambos fenilo o fenilo sustituido y R3 y R son metilo, etilo, fenilo o tienilo. 66. La composición farmacéutica de la Reivindicación 65 en la que R7 y R8 son ambos metilo o en la que R7 y R8 juntos son propileno o butileno. 67. La composición farmacéutica de la Reivindicación 65 en la que R7 es -H y R8 es alquilo inferior, tienilo, fenilo o bencilo . 68. La composición farmacéutica de la Reivindicación 65 en la que Rx y R2 son ambos fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -0Ra, -0-CORa, -CORa, -CN, -N02, -COOH, -S03H, -N¾, - HRa, -N (RaRb) , -COOR, -CHO, -CONH2, -CO HRa, -CON (RaRb) , -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON (RaRb) , -NRcCONH2, -NRcCONRaH, NRcCON(RaRb) , -C (=NH) -N¾, -C (=NH) -NHRa, -C (=WH) -N (RaRb) , C(=NRC)-NH2, -C (=NRC) -NHRa, -C (=NRC) -N (RaRb) , -NH-C (= H) -NH2 , -NH-C (=NH) -NHRa, -NH-C (=NH) -N (RaRb) , -NH-C (=NRC) -NH2í -NH-C(=NR°) -NHRa, -NH-C (=NR°) -N (RaRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa' ~NRdC (=NH) -N (RaR) , -NRd-C (=NRC) -NH2, -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NRd-C (=NRC) -N (RRb) , -NHNH2, -NHNHRa, NHRaRb, -S02NH2, -S02NHRa, -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 69. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que ' es un enlace covalente o -CR7R8-; Ri y R2 son ambos un grupo arilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son ambos -H, metilo o etilo; y R7 es -H y R8 es -H o metilo. 70. La composición farmacéutica de la Reivindicación 69 en la que Ri y R2 son ambos fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -0Ra, -0-C0Ra, -CORa, -CN, -N02, -C00H, -S03H, -N¾, - HR , -N (RaRb) , -C00Ra, -CH0, -CO H2, -C0 HRa, -CO (RaRb) , -NHC0Ra, -NRC0Ra, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON (RaRb) , -NRcC0NH2, -NRcCONRaH, NRcC0N (RaR ) , -C (=NH) -NH2 -C (=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) , C(=NRC)-NH2, -C (=NRC) -NHRa, -C (=NRC) -N (RaRb) , -NH-C (=NH) -NH2 , -NH-C (=NH) -NHRa, -NH-C (=NH) -N (RaRb) , -NH-C (=NR°) -NH2 , - H-C (=NRC) -NHRa, -NH-C (=NRC) -N (RaRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2 , -NRd-C (=NH) -NHRa' "NRdC (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2 , -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NRd-C(=NRc) -N(RaRb) , -NHNH2 , -NHNHRa, NHRaRb, -S02NH2, -S02NHRa, -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHR , -CR°=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 71. La composición farmacéutica de la Reivindicación 49, en la que R5 y R6 son iguales. 72. La composición farmacéutica de la Reivindicación 71, en la que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que Y'' es un enlace covalente o -C¾. 73. La composición farmacéutica de la Reivindicación 72 , en la que R5 y Rs son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo. 74. La composición farmacéutica de la Reivindicación 73 , en la que R5 y Rs son ambos un grupo metilo . 75. La composición farmacéutica de la Reivindicación 72, en la que Rx y R2 son ambos fenilo o fenilo sustituido; R3 y R son ambos un grupo alquilo inferior; y R5 y R6 son ambos un grupo alquilo inferior. 76. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, en la que a) i y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; b) Ri y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 y R8 son ambos -H; c) ¾ y 2 son arabos 4-cianofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; d) Ri y R2 son ambos 4-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; e) ¾ y R2 son ambos fenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; f) Ri y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 es metilo y Ra es -H; g) Ra y R2 son ambos 4-cianofenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; h) Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; i) Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; j) ¾ y R2 son ambos 3-cianofenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; k) Ra y R2 son ambos 3-fluorofenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; 1) Rx y R2 son ambos 4-clorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; m) R y R2 son ambos 2 -dimetoxifenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; n) Rx y R2 son ambos 3-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; o) Rx y R2 son ambos 2 , 3 -dimetoxifenilo ; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; p) Rx y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; q) R y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenilo, R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; r) Rx y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; s) Rx y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; t) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; u) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo ; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; v) Ra y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; ) Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo,- R7 es metilo; R8 es -H; x) Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; 77. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que: a) Rx y R2 son ambos 4-cianofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; b) i y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; c) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; d) i y R2 son ambos 3-fluorofenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; y e) Rx y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H. f) x y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; 78. Un método de tratamiento de un sujeto con cáncer, dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de taxol o de un análogo de taxol y una cantidad eficaz de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es un enlace covalente, un grupo fenileno o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido, o Y junto con los grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido; Ri Y ¾ son, independientemente, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; R3 y R4 son, independientemente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; R5-R6 son, independientemente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; y Z es =0 ó =S. 79. El método de la Reivindicación 78 en el que Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido o Y junto con los grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido . 80. El método de la Reivindicación 79 en el que Y, junto con ambos grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido. 81. El método de la Reivindicación 80 en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que el anillo A está sustituido o no sustituido y W es -CH- o -N-. 82. El método de la Reivindicación 79 en el que Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo lineal sustituido o no sustituido . 83. El método de la Reivindicación 79 en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que Y' es un enlace covalente o -C(R7R8)- y cada R7 y R8 es, independientemente, -H, un grupo alifático o alifático sustituido, o R7 es -H y R8 es un grupo arilo sustituido o no sustituido o, R7 y R8 juntos, son un grupo alquileno sustituido o no sustituido con 2 a 6 átomos de carbono. 84. El método de la Reivindicación 83 en el que el compuesto está representado por una fórmula estructural seleccionada entre: en la que : Rio es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, - SR19 , - HR19 o - OR19 ; ¾i es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido R12 es -H, -OH, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, -O-C (0) - (alquilo inferior), -0-C (O) - (alquilo inferior sustituido) , -0-CH20- (alquilo inferior) -S-CH20- (alquilo inferior) ,- R13 es -H, -CH3 o, junto con R14, -CH2-; R14 es -H, -OH, alcoxi inferior, -0-C (O) - (alquilo inferior), alcoxi inferior sustituido, -0-C (0) - (alquilo inferior sustituido), -0-C¾0-P (0) (OH) 2, -0-CH2-0- (alquilo inferior) , -0-CH2S- (alquilo inferior) o, junto con R20, un enlace doble ; Ri5 es -H, acilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoximetilo, alquiltiometilo, -0C (O) -O (alquilo inferior), -0C (0) -O (alquilo inferior sustituido), -OC (O) -NH (alquilo inferior) o -0C (O) -NH (alquilo inferior sustituido) ; Ris es fenilo o fenilo sustituido; R17 es -H, acilo inferior, acilo inferior sustituido, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, metil (alcoxi inferior) o tiornetil (alquilo inferior) ,- Ris es -H, -C¾ o , junto con R17 y los átomos de carbono a los que están unidos R17 y R18, un anillo heterocíclico no aromático de cinco o seis miembros; Ras es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido; R20 es -H o un halógeno; y R2 es -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo inferior o acilo inferior sustituido. 85. El método de la Reivindicación 84 en el que : Rio es fenilo, terc-butoxi, -S-CH2CH- (CH3) 2, -S-CH(CH3)3 -S- (C¾)3C¾, -0-CH(CH3)3/ - H-CH(C¾)3, -CH=C(CH3)2 o para clorofenilo; Raa es fenilo, (CH3) 2CHCH2- , 2-furanilo, ciclopropilo para-toluoilo; R12 es -H, -OH, CH3C0- o - (C¾)2-itf-morfolino; Ri3 es metilo, o R13 junto con Ri4 , es -CH2-; R14 es -H, CH2SCH3 o -C¾-0-P(0) (0H)2; Ri5 es CH3CO-; Ri6 es fenilo; R17 es -H, o Ri7 junto con i8, son -0-C0-0-; Ris es -H; R20 es -H o -F; y R21 es -H, -C (O) -CHBr- (CH2)13-CH3 o -C (O) - (CH2) 14-CH3 ; -C(0) -CH2-CH(OH) -COOH, -C (0) -CH20-C (O) -CH2CH (NH2) -CO H2 , -C (O) -CH2-0--CH2CH2OCH3 O-C (O) -O-C (0) -CH2CH3. 86. El método de la Reivindicación 85 en el que el análogo de taxol está representado por una estructura mostrada en cualquiera de las Figuras 5-25. 87. El método de la Reivindicación 79 en el que el análogo de taxol es el copolimero de N- (2-hidroxipropil) metacrilamida, metacrioilglicina-2-hidroxipropilamida y [2aR [2a, 4/3, 6/3, 9a (2R, 3S) , 11/3, 12a, 12a, 12a] ] -6, 12b-diacetoxi-9- [3-benzamido-2- (metacriloil-glicil-L-fenilal nil-L-leucil-gliciloxi) -3-fenilpropioniloxi] -12 -benzoiloxi-4 , 11-dihidroxi-4a, 8, 13 , 13-tetrametil-3a, 3,4, 4a, 5, 6, 9, 10 , 11 , 12 , 12a, 12b-dodecahidro-lH-7, 11-metanociclodeca [3 , 4] benz [1, 2-b] oxet-5-ona . 88. El método de la Reivindicación 79 en el que se administra taxol o taxotere al sujeto. 8 . El método de la Reivindicación 83 en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que Y' es un enlace covalente o -CR7R8- 90. El método de la Reivindicación 83 en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que Y'' es un enlace covalente o -CH2-. 91. El método de la Reivindicación 90 en el que Ri y R2 son distintos y/o R3 y R4 son distintos. 92. El método de la Reivindicación 90 en el que i y R2 son iguales y R3 y R son iguales. 93. El método de la Reivindicación 92 en el que R3 y R4 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido. 9 . El método de la Reivindicación 93 en el que R3 y R4 son ambos metilo o etilo. 95. El método de la Reivindicación 94 en el que Rx y R2 son ambos un grupo arilo o arilo sustituido. 96. El método de la Reivindicación 94 en el que Rx y R2 son ambos un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido. 97. El método de la Reivindicación 94 en el que x y R2 son ambos un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -0Ra, -0-CORa, -CORa, -CN, -N02, -COOH, -S03H, -N¾, - HRa, -N (RaRb) , -C00Ra, -CHO, -CO H2, -CONHRa, -CON (RaRb) , -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCOMRaH, -MHCOM (RaRb) , -NRcC0NH2, -NRcC0NRaH, -NRCC0N (RaRb) , -C(=NH)-NH2, -C (=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) , -C (=NRC) -NH2, C (=NRC) -NHRa, -C (=NRC) -N(RaRb) , -NH-C (=NH) -NH2, -NH-C (=NH) - HRa, -NH-C (=NH) -N(RaRb) , -NH-C (=NR°) -NH2, -NH-C (=NRC) -NHRa, -NH-C (=NRC) -N (RaRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa' NRdC (=NH) -N(RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2, -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NRd-C(=NRC) -N(RaRb) , -NHNH2, -NHNHRa, NHRaRb, -S02NH2, -S02NHRa, -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SR , -S(0)R , -S(0)2Ra, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterociclico no aromático, un grupo heterociclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterociclico no aromático sustituido o no sustituido. 98. El método de la Reivindicación 94 en el que R3 y R son ambos un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido. 99. El método de la Reivindicación 98 en el que Rx y R2 son ambos un grupo fenilo o fenilo sustituido. 100. El método de la Reivindicación 92 en el que Rx y R2 son ambos un grupo fenilo sustituido. 101. El método de la Reivindicación 89, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que Y' es un enlace covalente o -CR7R8- . 102. El método de la Reivindicación 101 en el que R7 y R8 son distintos. 103. El método de la Reivindicación 101 en el que Rx y R2 son iguales; R3 y R4 son iguales; y R7 y R8 son iguales. 104. El método de la Reivindicación 101 en el que Ri y R2 son ambos grupos arilo o arilo sustituido y R3 y R4 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido. 105. El método de la Reivindicación 101 en el que Rx y R2 son ambos fenilo o fenilo sustituido y R3 y R son metilo, etilo, fenilo o tienilo. 106. El método de la Reivindicación 105 en el que R7 y son ambos metilo o en el que R7 y R8 juntos son propileno butileno . 107. El método de la Reivindicación 105 en el que R7 es -H y R8 es alquilo inferior, tienilo, fenilo o bencilo. 108. El método de la Reivindicación 105 en el que Rx y R2 son ambos fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -0-CORa, -C0Ra, -CN, -N02, -COOH, -S03H, -NH2, -NHRa, -N (RRb) , -COORa, -CHO, -CONH2, -C0 HRa, -CON (RaRb) , -NHCORa, -NRCOR3, -NHC0NH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb) , -NRcC0NH2, -NRcCONRaH, -NRcCON (RaRb) , -C(=NH)-NH2, -C (=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) , -C (=NRC) -NH2, C(=NR°) -NHRa, -C(=NRC) -N(RaRb) , -NH-C (=NH) -NH2, -NH-C (=NH) -NHRa, -NH-C(=NH) -N (RaRb) , -NH-C (=NRC) -NH2, -NH-C (=NRC) -NHRa, -NH-C (=NRC) -N (RaRb) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa' NRdC (=NH) -N (RRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2í -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NRd~ C(=NRC) -N(RaRb) , -NHNH2, -NHNHRa, NHRaRb, -S02NH2, -S02NHR, -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CR°=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(0)Ra, -S (O) 2Ra, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada R-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 109. Un método de tratamiento de un sujeto con cáncer, dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de taxol o de un análogo de taxol y una cantidad eficaz de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que: Y' es un enlace covalente o -CR7R8-; Ri y R2 son ambos un grupo arilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son ambos -H, metilo o etilo; y R7 es -H y s es -H o metilo. 110. El método de la Reivindicación 109 en el que Ri y R2 son ambos fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -0-C0Ra, -C0Ra, -CN, -N02, -C00H, -S03H, -NH2, -NHRa, -N (RaRb) , -COORa, -CHO, -C0NH2, -C0NHRa, -CO (RaRb) , -NHC0Ra, -NRC0R , -NHC0NH2, - HCONRaH, -NHCON (RaRb) , -NRcC0NH2, -NRcCO RaH, -NRcC0N (RaRb) , -C(=NH)-NH2, -C (=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) , -C (=NRC) -N¾, C(=NRC) -NHRa, -C(=NRC) -N(RaRb) , -NH-C (=NH) -NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C (=NH) -N (RaRb) , -NH-C (=NRC) -NH2, -NH-C (=NRC) -NHR , -NH-C (=NRC) -N (RaR ) , -NRdH-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa' NRdC (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2, -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NRd-C(=NRC) -N(RaRb) , -NHNH2, -NHNHRa, NHRaRb, -S02NH2, -S02NHRa, -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(0)Ra, -S (O) 2R , un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. 111. El método de la Reivindicación 89 en el que Rs y Rs son iguales . 112. El método de la Reivindicación 111 en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que Y'' es un enlace covalente o -CH2. 113. El método de la Reivindicación 111 en el que R5 y Rs son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo. 114. El método de la Reivindicación 113 en el que R5 y Rs son ambos un grupo metilo. 115. El método de la Reivindicación 112 en el que R y R2 son ambos fenilo o fenilo sustituido; R3 y R4 son ambos un grupo alquilo inferior; y R5 y Rs son ambos un grupo alquilo inferior. 116. Un método de tratamiento de un sujeto con cáncer, dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de taxol o de un análogo de taxol y una cantidad eficaz de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que: a) Ri y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; b) Ra y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 y R8 son ambos -H; c) Ri y R2 son ambos 4-cianofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; d) Rx y R2 son ambos 4-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; e) Ri y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; f) Rx y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 es metilo y R8 es -H; g) Ri y R2 son ambos 4-cianofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; h) Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; i) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; j) Ri y R2 son ambos 3-cianofenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; k) Ri y R2 son ambos 3-fluorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; 1) Ri y R2 son ambos 4-clorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; m) x y R2 son ambos 2-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; n) Rj. y R2 son ambos 3-metoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; o) Ri y R2 son arabos 2 , 3-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; p) Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; g) Rx y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenilo, R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; r) Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; s) Ri y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; t) Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; u) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; v) Rx y R2 son ambos fenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H; w) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; x) Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; 117. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que: Ri y R2 son arabos 4-cianofenilo; R y R son ambos metilo; es metilo; R8 es -H; b) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R son ambos metilo; R7 y Re son ambos -H; c) Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; R8 es -H; d) ¾ y R2 son ambos 3-fluorofenilo; R3 y R4 son ambos metilo ; R7 y R8 son ambos -H; y e) Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H. f) x y R2 son ambos fenilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y R8 son ambos -H;
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