NO329457B1 - Taxol-forbedringsforbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for anvendelse i kreftbehandling - Google Patents

Taxol-forbedringsforbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for anvendelse i kreftbehandling Download PDF

Info

Publication number
NO329457B1
NO329457B1 NO20040095A NO20040095A NO329457B1 NO 329457 B1 NO329457 B1 NO 329457B1 NO 20040095 A NO20040095 A NO 20040095A NO 20040095 A NO20040095 A NO 20040095A NO 329457 B1 NO329457 B1 NO 329457B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
substituted
taxol
found
Prior art date
Application number
NO20040095A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040095L (no
Inventor
Mitsunori Ono
Keizo Koya
Shoujun Chen
Lijun Sun
Noriaki Tatsuta
Yaming Wu
Original Assignee
Synta Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synta Pharmaceuticals Corp filed Critical Synta Pharmaceuticals Corp
Publication of NO20040095L publication Critical patent/NO20040095L/no
Publication of NO329457B1 publication Critical patent/NO329457B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A45—HAND OR TRAVELLING ARTICLES
    • A45D—HAIRDRESSING OR SHAVING EQUIPMENT; EQUIPMENT FOR COSMETICS OR COSMETIC TREATMENTS, e.g. FOR MANICURING OR PEDICURING
    • A45D8/00—Hair-holding devices; Accessories therefor
    • A45D8/004—Hair-holding devices; Accessories therefor with decorative arrangements or form
    • A45D8/006—Interchangeable ornaments attached to hair holding devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/56—Amides of thiocarboxylic acids having nitrogen atoms of thiocarboxamide groups further bound to another hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

BESLEKTEDE SØKNADER
Denne søknaden krever prioritet fra den midlertidige amerikanske søknad nr. 60/304,252, innlevert 10. juli 2001, og den midlertidige amerikanske søknad nr.
60/361,946, innlevert 6. mars 2002.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Mange nye medikamenter som skal anvendes av onkologer ved behandling av kreftpasienter, er nå tilgjengelige. Tumorer er ofte mer mottakelige for behandling når antikreft-medikamenter blir administrert til pasienten i kombinasjon, enn når de samme medikamenter blir administrert individuelt og sekvensielt. En fordel ved denne metoden er at antikretf-midlene ofte virker synergistisk fordi tumorcellene angripes samtidig av midler som har flere virkningsmekanismer. Derfor er det ofte mulig å oppnå raskere reduksjon i tumorstørrelse ved å administrere disse medikamentene i kombinasjon. En annen fordel ved kombinasjons-kjemoterapi er at det er mer sannsynlig at tumorene forsvinner fullstendig og mindre sannsynlig at det utvikles resistens overfor de antikreft-medikamenter som anvendes for å behandle pasienten.
En alvorlig begrensning ved kombinasjons-kjemoterapi er at antikreft-midler vanligvis har alvorlige bivirkninger, selv når de administreres individuelt. For eksempel forårsaker det velkjente antikreft-midlet taxol neutroperi, nevropati, mukositt, anemi, trombocytopeni, bradykardi, diaré og kvalme. Uheldigvis er toksisiteten til antikreft-midler vanligvis additiv når medikamentene blir administrert i kombinasjon. På grunn av dette blir visse typer antikreft-medikamenter vanligvis ikke kombinert. De samlede toksiske bivirkninger av de antikreft-medikamenter som blir administrert samtidig, kan medføre alvorlige begrensninger for mengdene som kan anvendes i kombinasjon. Ofte er det ikke mulig å anvende nok av kombinasjonsterapien til å oppnå de ønskede synergieffekter. Det er derfor et presserende behov for midler som kan forsterke de ønskelige tumor-angripende egenskaper til antikreft-midler, uten å ytterligere øke deres uønskede bivirkninger.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Det er nå funnet at visse bis[tio-hydrazid-amid]-forbindelser i betydelig grad forsterker antikreft-aktiviteten til taxol. Forbindelse (1) ble for eksempel anvendt i kombinasjon med taxol (paclitaxel) for å behandle tumorer av den humane brysttumor-cellelinje MDA-435, som var fremkalt i nakenmus. Tumorvolumet ble omtrent fem ganger mindre etter 24 dagers behandling av mus med 5 mg/kg taxol og 25 mg/kg forbindelse (1), enn hos mus som fikk administrert 5 mg/kg taxol eller hos mus som bare fikk administrert 50 mg/kg forbindelse (1) (Eksempel 13). Disse resultatene er vist grafisk i Figur 1. Strukturen av forbindelse (1) er vist nedenfor:
Det er også funnet at disse bis [tio-hydrazid-amid] -forbindelsene har minimale toksiske bivirkninger. Musen som ble behandlet med taxol og forbindelse (1) hadde for eksempel lite, om noe, vekttap i løpet av behandlingsperioden (se Figur 2). På grunnlag av disse resultatene er det beskrevet nye forbindelser som forsterker antikreft-aktiviteten til taxol, farmasøytiske preparater som omfatter disse forbindelsene og anvendelser av disse for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av kreft.
Én utførelsesform av oppfinnelsen er en forbindelse representert ved følgende strukturformelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: Y' er en kovalent binding eller -CR7R8-;
Ri og R2 er begge en fenyl-, tienyl- eller kinolylgruppe eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra -Br, -Cl, -I, -F, -OR<a>, -CN og Ra, hvor Ra er en C1-C10 alkylgruppe;
R3 og R4 er begge -H, fenyl eller C1-C6 alkyl;
R5 og R6 er begge -H eller Ci-Cio alkyl; og
R7 og Rg er uavhengig -H eller Ci-Qo alkyl.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en forbindelse representert ved strukturformelen over. Det farmasøytiske preparatet omfatter fortrinnsvis en effektiv konsentrasjon av forbindelsen.
Ytterligere en annen utførelsesform av oppfinnelsen er anvendelse av en effektiv mengde av taxol eller en taxol-analog og en forbindelse representert ved strukturformelen over for fremstilling av medikament for behandling av en pasient som har kreft.
De beskrevne forbindelser øker antikreft-aktiviteten til taxol og taxol-analoger. Dessuten har disse forbindelsene minimale toksiske bivirkninger. Følgelig er det mulig å øke effektiviteten til taxol og analoger derav når de anvendes i kombinasjon med de beskrevne forbindelser, selv når man nærmer seg de høyeste tolererbare doser av taxol. Det er derfor forventet at kombinasjonsterapi med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, vil gi forbedrede kliniske resultater for kreftpasienter som behandles med taxol. Ved ko-administrering av de beskrevne forbindelser og taxol, er det også mulig å oppnå den samme terapeutiske effektivitet som tidligere er oppnådd med høyere doser av taxol, og derved reduseres bivirkningene og pasientens livskvalitet bedres.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
De foregående og andre formål, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse, vil være opplagte ut ifra den følgende mer spesielle beskrivelse av foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, slik det er illustrert i de medfølgende tegninger, hvor like referansebetegnelser viser til de samme deler gjennom alle de forskjellige fremstillinger. Tegningene er ikke nødvendigvis i riktig målestokk, det er i stedet lagt vekt på å illustrere prinsippene ved oppfinnelsen.
Figur 1 er en kurve som viser gjennomsnittlig tumorvolum i milliliter over tid (i dager) hos nakenmus som er behandlet med vehikkel; forbindelse (1) (50 mg/kg); paclitaxel (5 mg/kg); forbindelse (1) (25 mg/kg) og paclitaxel (5 mg/kg); eller forbindelse
(1) (50 mg/kg) og paclitaxel (5 mg/kg). Tumorene ble dannet fra den humane brysttumor-cellelinje MDA-435. Figur 2 er en kurve som viser prosentvis vektendring over tid hos nakenmus som ble behandlet med vehikkel; forbindelse (1) (50 mg/kg); paclitaxel (5 mg/kg); forbindelse (1) (25 mg/kg) og paclitaxel (5 mg/kg); eller forbindelse (1) (50 mg/kg) og paclitaxel (5 mg/kg). Musene ble behandlet for tumorer som var dannet fra den humane brysttumor-cellelinje MDA-435.
Figur 3 er strukturen til taxol (paclitaxel)
Figur 4 er strukturen til taxotere (docetaxel)
Figurene 5-25 er alle strukturene til en taxol-analog.
Figur 26 er strukturen til en polymer som omfatter en taxol-analog-gruppe som rager ut fra en polymer-kjede. Polymeren er en terpolymer av de tre monomer-enheter som er vist.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen angår forbindelse representert med følgende strukturformel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
Y' er en kovalent binding eller -CR7R8-;
Ri og R2 er begge en fenyl-, tienyl- eller kinolylgruppe eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra -Br, -Cl, -I, -F, -OR<a>, -CN og Ra, hvor Ra er en C1-C10 alkylgruppe;
R3 og R4 er begge -H, fenyl eller C1-C6 alkyl;
R5 og R6 er begge -H eller Ci-Cio alkyl; og
R7 og Rg er uavhengig -H eller C1-C10 alkyl.
En fortrukket utførelsesform angår forbindelsene over hvor R7 og Rg er -H.
En ytterligere foretrukket utførelsesform angår forbindelsene over hvor Ri og R2 begge er fenylgrupper eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra -Br, -Cl, -I, -F, -OR<a>,
-CN og Ra, hvor Ra er en C1-C10 alkylgruppe.
En enda ytterligere foretrukket utførelsesform angår forbindelsene over hvor R3 og R4 begge er metyl eller etyl; R7 er -H; og R<8> er -H eller metyl.
Ytterligere foretrukket er forbindelsene over hvor Ri og R2 begge er fenylgrupper.
En foretrukket utførelsesform angår forbindelsen over hvor forbindelsen er representert med følgende strukturformel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
De følgende er mer spesifikke eksempler på forbindelser ifølge foreliggende
oppfinnelse: Ri og R2 er begge fenyl, R3 og R4 er begge fenyl, R5 og R6 er begge metyl og R7 og R8 er begge -H; Ri og R2 er begge fenyl, R3 og R4 er begge fenyl, R5 og R6 er begge «-heksyl og R7 og Rg er begge -H; Ri og R2 er begge fenyl, R3 og R4 er begge metyl, R5 og R6 er begge metyl og R7 og Rg er begge -H; Ri og R2 er begge fenyl, R3 og R4 er begge metyl, R5 og R6 er begge metyl og R7 er -H og Rg er metyl; Ri og R2 er begge 4-klorfenyl, R3 og R4 er begge metyl, R5 og R6 er begge metyl og R7 og Rg er begge -H.
Om ikke annet fremgår av kravene gjelder følgende definisjoner:
En "rettkjedet hydrokarbylgruppe" er en alkylengruppe, dvs. -(CH2)X-, med én eller flere (fortrinnsvis én) metylengrupper som eventuelt er erstattet med en bindingsgruppe. x er et positivt helt tall (f.eks. mellom 1 og ca. 10), fortrinnsvis mellom 1 og ca. 6 og mer foretrukket 1 eller 2. En "bindingsgruppe" angir en funksjonell gruppe som erstatter metylen i en rettkjedet hydrokarbylgruppe. Eksempler på egnede bindingsgrupper omfatter et keton (-C(O)-), alken, alkyn, fenylen, eter (-0-), tioeter (-S-) eller amin [-N(R<a>)]-, hvor Ra er definert som nedenfor. En foretrukket bindingsgruppe er -C(R7Rg)-, hvor R7 og Rg er definert som ovenfor. Egnede substitutenter for en alkylengruppe og en hydrokarbaryl-gruppe er de som ikke i vesentlig grad inngriper i reaksjonene som er beskrevet her. R7 og Rg er foretrukne substituenter for en alkylen- eller hydrokarbylgruppe.
En alifatisk gruppe er et rettkjedet, forgrenet eller cyklisk ikke-aromatisk hydrokarbon som er fullstendig mettet eller som inneholder én eller flere umettede bindinger. En rettkjedet eller forgrenet alifatisk gruppe har vanligvis fra 1 til ca. 20 karbonatomer, fortrinnsvis fra 1 til ca. 10, og en cyklisk alifatisk gruppe har fra 3 til ca. 10 karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til ca. 8. En alifatisk gruppe er fortrinnsvis en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, f.eks., metyl, etyl, w-propyl, /'so-propyl, w-butyl, sek- butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, pentyl eller oktyl eller en cykloalkylgruppe med 3 til ca. 8 karbonatomer. En C1-C20 rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe eller en C3-C8 cyklisk alkylgruppe er også referert til som en "lavere alkyl"-gruppe.
Aromatiske grupper omfatter karbocykliske aromatiske grupper så som fenyl, naftyl og antracyl og heteroarylgrupper så som imidazolyl, tienyl, furanyl, pyridyl, pyrimidy, pyranyl, pyrazolyl, pyrroyl, pyrazinyl, tiazol, oksazolyl og tetrazol.
Aromatiske grupper omfatter også kondenserte polycykliske aromatiske ringsystemer, hvor en karbocyklisk aromatisk ring eller heteroarylring er kondensert til én eller flere andre heteroarylringer. Eksempler omfatter benzotienyl, benzofuranyl, indolyl, kinolinyl, benzotiazol, benzooksazol, benzimidazol, kinolinyl, isokinolinyl og isoindolyl.
Betegnelsen "arylen" angir en arylgruppe som er forbundet med resten av molekylet ved to andre bindinger. Som eksempel er strukturen til en 1,4-fenylengruppe vist nedenfor:
Substituenter for en arylengruppe er som beskrevet nedenfor for en arylgruppe.
Ikke-aromatiske heterocykliske ringer er ikke-aromatiske karbocykliske ringer som omfatter ett eller flere heteroatomer så som nitrogen, oksygen eller svovel i ringen. Ringen kan være fem-, seks-, syv- eller åtte-leddet. Eksempler omfatter tetrahydrofuranyl, tetrahyrotiofenyl, morfolino, tiomorfolino, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl og tiazolidinyl.
Betegnelsene "lavere alkoksy", "lavere acyl", "(lavere alkoksy)metyl" og "(lavere alkyl)tiometyl" betyr henholdsvis -0-(lavere alkyl), -C(0)-(lavere alkyl), -CH2-0-(lavere alkyl) og -CH2-S-(lavere alkyl). Betegnelsene "substituert lavere alkoksy" og "substituert lavere acyl" betyr henholdsvis -0-(substituert lavere alkyl) og -C(0)-(substituert lavere alkyl).
Egnede substituenter på en alifatisk gruppe, ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe, benzyl- eller arylgruppe (karbocyklisk og heteroaryl) er de som ikke i vesentlig grad inngriper i den evne de beskrevne forbindelser har til å forsterke antikreft-aktiviteten til taxol og analoger derav. En substituent inngriper i vesentlig grad i den evne en beskrevet forbindelse har til å forsterke antikreft-aktivitet, når forsterkningen blir redusert med mer enn ca. 50% for en forbindelse med substituenten, sammenlignet med en forbindelse uten substituenten. Eksempler på egnede substituenter omfatter -OH, halogen (-Br, -Cl, -I og
-F), -OR<a>, -0-COR<a>, -CORa, -CN, -N02, -COOH, -S03H, -NH2, -NHR<a>, -N(R<a>R<b>), -COOR<a>, -CHO, -CONH2, -CONHR<a>, -CON(R<a>R<b>), -NHCOR<a>, -NRCOR<a>, -NHCONH2, -NHCONR<a>H, -NHCON(R<a>R<b>), -NR<c>CONH2, -NR<c>CONR<a>H, -NR<c>CON(R<a>R<b>), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHR<a>, -C(=NH)-N(R<a>R<b>), -C(=NR<C>)-NH2, -C(=NR°)-NHR<a>, -C(=NR<c>)-N(R<a>R<b>), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHR<a>, -NH-C(=NH)-N(R<a>R<b>), -NH-C(=NR<C>)-NH2, -NH-C(=NR<c>)-NHR<a>, -NH-C(=NR<c>)-N(R<a>R<b>), -NR<d>H-C(=NH)-NH2, -NR<d->C(=NH)-NHR<a>, -NR<d->C(=NH)-N(R<a>R<b>), -NR<d->C(=NR<c>)-NH2, -NR<d->C(=NR<c>)-NHR<a>, -NR<d->C(=NR<c>)-N(R<a>R<b>), -NHNH2, -NHNHR<a>, -NHR<a>R<b>, -S02NH2, -S02NHR<a>, -S02NR<a>R<b>, -CH=CHR<a>, -CH=CR<a>R<b>, -CR<c>=CR<a>R<b>,-CR<c>=CHR<a>, -CR<c>=CR<a>R<b>, -CCR<a>, -SH, -SOkR<a> (k er 0, 1 eller 2) og -NH-C(=NH)-NH2. Ra-Rd er i hvert enkelt tilfelle en alifatisk, substituert alifatisk, benzyl, substituert benzyl, aromatisk eller substituert aromatisk gruppe, fortrinnsvis en alkyl-, benzyl- eller arylgruppe. Dessuten kan også -NR<a>R<d> sammen danne en substituert eller usubstituert ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe. En ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe, benzylgruppe eller arylgruppe kan også ha en alifatisk eller substituert alifatisk gruppe som en substituent. En substituert alifatisk gruppe kan også ha en ikke-aromatisk heterocyklisk ring, en substituert ikke-aromatisk heterocyklisk ring, benzyl, substituert benzyl, aryl eller substituert arylgruppe som en substituent. En substituert alifatisk, ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe, substituert aryl eller substituert benzylgruppe kan ha mer enn én substituent.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene som er beskrevet her, omfattes også av foreliggende oppfinnelse. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har en tilstrekkelig sur gruppe, en tilstrekkelig basisk gruppe eller begge funksjonelle grupper og følgelig kan reagere med hvilke som helst av flere uorganiske baser og uorganiske og organiske syrer og danne et salt. Syrer som det er vanlig å anvende for å danne syreaddisjonssalter, er uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, hydrojodsyre, svovelsyre og fosforsyre, og organiske syrer så som />-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, p-bromfenyl-sulfonsyre, karbonsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre og eddiksyre. Eksempler på slike salter omfatter sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, decanoat, caprylat, akrylat, formiat, isobutyrat, caproat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, butyn-l,4-dioat, heksyn-l,6-dioat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, ftalat, sulfonat, xylensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrat, laktat, gamma-hydroksybutyrat, glykolat, tartrat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat og naftalen-2-sulfonat og mandelat.
Baseaddisjonssalter omfatter salter som er avledet fra uorganiske baser, så som ammonium- eller alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder, -karbonater, og -bikarbonater. Slike baser som er anvendelige ved fremstilling av saltene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter følgelig natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd, og kaliumkarbonat.
Taxol, også referert til som "paclitaxel", er et velkjent antikreft-medikament som virker ved å inhibere mikrotubuli-dannelsen. Mange analoger av taxol er kjent, det omfatter taxotere, hvor strukturen er vist i Figur 4. Taxotere er også referert til som "docetaxol". Strukturen til andre taxol-analoger er vist i figurene 5-25. Disse forbindelsene har det grunnleggende taxan-skjelett som et felles strukturtrekk og det er også påvist at de har evnen til å stanse celler i G2-M-fasene på grunn av stabiliserte mikrotubuli. Det er derfor opplagt ut ifra figurene 5-25, at en rekke substituenter kan foreligge på taxan-skjelettet uten at det påvirker biologisk aktivitet negativt. Det er også opplagt at null, én eller begge cykloheksanringer i en taxol-analog kan ha en dobbeltbinding ved de angitte stillinger. For oversiktens skyld er det grunnleggende taxan-skjelett vist nedenfor i strukturformel (VII):
Dobbeltbindinger er utelatt fra cykloheksanringene i taxan-skjelettet representert ved strukturformel (VII). Det er underforstått at det grunnleggende taxan-skjelett kan omfatte null eller én dobbeltbinding i én eller begge cykloheksanringer, slik det er i figurene 5-25 og strukturformlene (VIII) og (IX) nedenfor. Flere atomer er også utelatt fra strukturformel (VII) for å indikere steder hvor strukturell variasjon vanligvis forekommer hos taxol-analoger. For eksempel indikerer substitusjon på taxan-skjelettet med kun et enkelt oksygenatom, at hydroksyl,- acyl-, alkoksy- eller annen oksygenholdig substituent vanligvis finnes på dette stedet. Det er underforstått at disse og andre substitusjoner i taxan-skjelettet også kan gjøres uten at evnen til å forsterke og stabilisere mikrotubuli-dannelse går tapt. Følgelig er betegnelsen "taxol-analog" definert slik at den her betyr en forbindelse som har det grunnleggende taxol-skjelett og som fremmer demontering av mikrotubuli.
Taxol-analogene som anvendes her kan typisk representeres ved strukturformel (VIII) eller (IX):
Rio er en lavere alkylgruppe, en substituert lavere alkylgruppe, en fenylgruppe, en substituert fenylgruppe, -SR19, -NHR19 eller -OR19.
Rn er en lavere alkylgruppe, en substituert lavere alkylgruppe, en arylgruppe eller en substituert arylgruppe.
R12 er -H, -OH, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, lavere alkoksy, substituert lavere alkoksy, -0-C(0)-(lavere alkyl), -0-C(0)-(substituert lavere alkyl), -0-CH2-0-(lavere alkyl) -S-CH2-0-(lavere alkyl).
R13 er -H, -CH3, eller sammen med R14, -CH2-.
Rh er -H, -OH, lavere alkoksy, -0-C(0)-(lavere alkyl), substituert lavere alkoksy, -0-C(0)-(substituert lavere alkyl), -0-CH2-0-P(0)(OH)2, -0-CH2-0-(lavere alkyl),
-0-CH2-S-(lavere alkyl) eller, sammen med R2o, en dobbeltbinding.
Ri 5 er -H, lavere acyl, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, alkoksymetyl, alktiometyl, -OC(0)-0(lavere alkyl), -OC(0)-0(substituert lavere alkyl), -OC(O)-NH(lavere alkyl) eller -OC(0)-NH(substituert lavere alkyl).
Ri6 er fenyl eller substituert fenyl.
Rn er -H, lavere acyl, substituert lavere acyl, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, (lavere alkoksy)metyl eller (lavere alkyl)tiometyl.
Ri8 er -H, -CH3 eller sammen med Ri7 og karbonatomene som Rn og Rig er bundet til, en fem- eller seks-leddet ikke-aromatisk heterocyklisk ring.
R19 er en lavere alkylgruppe, en substituert lavere alkylgruppe, en fenylgruppe, en substituert fenylgruppe.
R20 er -H eller et halogenatom.
R21 er -H, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, lavere acyl eller substituert lavere acyl.
Variablene i strukturformlene (VIII) og (IX) er fortrinnsvis definert på følgende måte: Rio er fenyl, terr-butoksy, -S-CH2-CH-(CH3)2, -S-CH(CH3)3, -S-(CH2)3CH3,
-0-CH(CH3)3, -NH-CH(CH3)3, -CH=C(CH3)2 eller para-klorfenyl; Rn er fenyl, (CH3)2CHCH2-, -2-furanyl, cyklopropyl eller ^ara-toluyl; Ru er -H, -OH, CH3CO- eller -(CH2)2-7V-morfolino; Ri3 er metyl, eller Ri3 og Rh sammen er -CH2-; R14 er -H, -CH2SCH3 eller -CH2-0-P(0)(OH)2; Ri5 er CH3CO-; Ri6 er fenyl; RJ7 -H, eller RJ7 og Rig sammen er -O-CO-O-; Rig er -H; R20 er -H eller -F; og R2J er -H, -C(0)-CHBr-(CH2)i3-CH3 eller -C(0)-(CH2)i4-CH3; -C(0)-CH2-CH(OH)-COOH, -C(0)-CH2-0-C(0)-CH2CH(NH2)-CONH2, -C(0)-CH2-0-CH2CH2OCH3 eller -C(0)-0-C(0)-CH2CH3.
En taxol-analog kan også være bundet til eller rage ut fra en farmasøytisk akseptabel polymer, så som et polyakrylamid. Ett eksempel på en polymer av denne typen er vist i Figur 26. Betegnelsen "taxol-analog" slik den blir anvendt her, omfatter slike polymerer.
De beskrevne forbindelser er forsterkere av antikreft-aktiviteten til taxol og taxol-analoger. En forbindelse forsterker antikreft-aktiviteten til taxol eller en taxol-analog når
aktiviteten til taxol eller taxol-analogen er større når den administreres i kombinasjon med forbindelsen, enn når den administreres alene. Graden av økt aktivitet avhenger av mengde forbindelse som blir administrert. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor anvendes i kombinasjon med taxol eller taxol-analoger for å behandle kreftpasienter.
Eksempler omfatter tykktarmskreft, kreft i bukspyttkjertelen, melanom, nyrekreft, sarkom, brystkreft, eggstokkkreft, lungekreft, magekreft, blærekreft og livmorhalskreft.
En "pasient" er et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, men kan også være et dyr med behov for veterinærbehandling, f.eks. kjæledyr (f.eks. hunder og katter), husdyr (f.eks. kuer, sauer, griser og hester) og forsøksdyr (f.eks. rotter, mus og marsvin).
For å oppnå forsterkning av antikreft-aktiviteten til taxol og taxol-analoger, blir en effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en effektiv mengde taxol eller taxol-analog administrert til pasienten. Når det gjelder taxol eller en taxol-analog, er en "effektive mengde" en mengde som vanligvis gir antikreft-effekter. Når det gjelder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, er en "effektive mengde" en mengde som gir større antikreft-effekt når forbindelsen blir ko-administrert med taxol eller en taxol-analog, enn når taxol eller taxol-analogen blir administrert alene. Forbindelsen og taxol (eller taxol-analogen) kan bli ko-administrert til pasienten i samme farmasøytiske preparat eller alternativt som separate farmasøytiske preparater. Når de blir administrert som separate farmasøytiske preparater, kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og taxol (eller taxol-analogen) administreres samtidig eller på forskjellige tidspunkt, forutsatt at den forsterkende effekt av forbindelsen opprettholdes.
Mengden av forbindelse og taxol (eller taxol-analog) som blir administrert til pasienten, vil avhenge av type og alvorlighetsgrad av sykdommen eller av tilstanden til og karakteristika ved pasienten, så som generell helsetilstand, alder, kjønn, kroppsvekt og toleranse overfor medikamentene. Den vil også avhenge av kreftens fase, alvorlighetsgrad og type. Fagfolk vil være i stand til å bestemme passende doser avhengig av disse og andre faktorer. Effektive doser av taxol og taxol-analog er velkjente og ligger vanligvis i området fra ca. 1 mg/mm<2> pr. dag og ca. 1000 mg/mm<2> pr. dag, fortrinnsvis mellom ca. 10 mg/mm<2> pr. dag og ca. 500 mg/mm<2> pr. dag. Effektive mengder av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse ligger vanligvis i området mellom ca. 1 mg/mm<2> pr. dag og ca. 10 gram/mm<2> pr. dag og fortrinnsvis mellom 10 mg/mm<2> pr. dag og ca. 5 gram/mm<2>.
De beskrevne forbindelser blir administrert på hvilken som helst egnet måte som omfatter for eksempel oralt i form av kapsler, suspensjoner eller tabletter, eller ved parenteral administrering. Parenteral administrering kan for eksempel omfatte systemisk administrering, så som intramuskulær, intravenøs, subkutan eller intraperitoneal injeksjon. Forbindelsene kan også administreres oralt (f.eks. i maten), topisk, ved inhalering (f.eks. intrabronkialt, intranasalt, ved oral inhalering eller som nesedråper) eller rektalt, avhengig av hvilken type kreft som skal behandles. Oral eller parenteral administrering er foretrukne administreringsmetoder. Egnede administreringsmetoder for taxol og taxol-analoger er velkjente på området og omfatter parenteral administrering, slik det er beskrevet ovenfor for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Egnede administreringsmetoder for taxol og analoger derav, er velkjente og omfatter bl.a. parenteral og oral administrering.
De beskrevne forbindelser kan administreres til pasienten sammen med en akseptabel farmasøytisk bærer som del av et farmasøytisk preparat for behandling av kreft. Formuleringen av forbindelsen som skal administreres, vil variere i henhold til administreringsmåten som er valgt (f.eks. løsning, emulsjon, kapsel). Egnede farmasøytiske bærere kan inneholde inerte bestanddeler som ikke interagerer med forbindelsen. Standard farmasøytiske formuleringsmetoder kan anvendes, så som de som er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Egnede farmasøytiske bærere for parenteral administrering omfatter for eksempel sterilt vann, fysiologisk natriumklorid-løsning, bakteriostatisk natriumklorid-løsning (natriumklorid-løsning som inneholder ca. 0,9% mg/ml benzylalkohol), fosfatbufret natriumklorid-løsning, Hanks løsning og Ringers-laktat. Metoder for å innkapsle preparater (så som med et overtrekk av hard gelatin eller cyklodekstrin) er kjent på området (Baker, et al, "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986). Egnede preparater for taxol og taxol-analoger er velkjente på området.
De beskrevne forbindelser kan fremstilles i henhold til metoder som er beskrevet i eksemplene 1-12 og også i henhold til metoder som er beskrevet i den samtidig verserende, midlertidige amerikanske søknad med tittelen SYNTESE AV TAXOL-FORSTERKERE, midlertidig amerikansk søknad nr. 60/304,318, innlevert 10. juli 2001.
Foreliggende oppfinnelse er illustrert ved de følgende eksempler.
EKSEMPLER
Melomproduktene under illustrerer trinn i syntesen og er selv ikke omfattet ov oppfinnelsen.
Fremstilling av tiobenzosvre- N- metylhydrazid: Tiobenzosyre-N-metylhydrazid ble fremstilt i 88% utbytte ved lett modifisering av kjent teknikk (Acta Chem. Scand. 1961, 1087-1096); 'H-NMR (CDC13) 5 3,3 (s, 3H), 6,0 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H); ESMS beregnet (C8H10N2S): 166,1; funnet: 167,1 (M+H)<+>.
Mellomprodukt-eksempel 2
Fremstilling av tiobenzosvre- N- metylhydrazid: Brombenzen (1,6 g, 10 mmol) ble satt til 25 ml vannfri THF-løsning som inneholdt magnesiumpulver (0,3 g, 12,5 mmol) og ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter avkjøling ble den klare reaksjonsløsningen satt til karbondisulfid (1 ml, 16,8 mmol) ved 0 °C og omrørt i 30 min ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble deretter satt til metylhydrazin (1,6 ml, 30 mmol) ved 0 °C og omrørt i ytterligere 2 timer. Denne løsningen ble tilsatt vann (15 ml) og ekstrahert med EtOAc (30 ml x 3). Den organiske løsningen ble inndampet til et minimalt volum og underkastet silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 1:3-1:1 etylacetat: heksaner), hvilket ga tiobenzosyre-N^metylhydrazid (0,72 g, totalt utbytte: 48 %).
'H-NMR (CDCI3) 5 3,3 (s, 3H), 6,0 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H); ESMS beregnet (C8Hi0N2S): 166,1; funnet: 167,1 (M+H)<+>.
Mellomprodukt-eksempel 3
Fremstilling av 2, 5- dimetoksytiobenzosvre- N- metvlhydrazin: DCC (4,5 g, 21,8 mmol) ble i én porsjon satt til en løsning av 2,5-dimetoksybenzosyre (3,6 g, 20 mol), metylhydrazin (1,2 ml, 23 mmol) og DMAP (30 mg, kat.) i CH2C12 (60 ml) som var avkjølt i isbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Oppslemmingen ble avkjølt ved -20°C i 1 time og filtrert. CH2C12 -løsningen ble inndampet og residuet ble tørket under vakuum. Det resulterende råprodukt ble oppløst i toluen (50 ml). Denne løsningen ble tilsatt Lawessons reagens (5,8 g, 14 mmol). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 40 min, avkjølt til romtemperatur og underkastet silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 25 % til 35 % etylacetat i heksaner) direkte, hvilket ga 2,5-dimetoksytiobenzosyre-N-metylhydrazidet (3,7 g, utbytte: 82%) i form av et offwhite, fast stoff. 'H-NMR (300MHz, CDC13): 5 6,88-6,80(m, 3H), 5,46 (s, 2H), 3,84(s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,28(s, 3H).
Eksempel 4
Fremstillin<g> av N- malonvl- bisp^- metvl- NMtiobenzovDhydrazid] : En omrørt løsning av tiobenzosyre-N-metylhydrazid (0,166 g, 10 mmol), HOBt H20 (0,15 g, 11 mmol) og malonsyre (0,052 g, 5 mmol) i DMF (2 ml), ble tilsatt DCC (0,22 g, 10,7 mmol) ved 0 °C. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0 °C i 1 time og ved romtemperatur i 3 timer. Utfelt materiale ble frafiltrert og vasket med EtOAc (3x15 ml). Kombinert filtrat og vaskevolum ble vasket suksessivt med H20 (2 x 20 ml), 5% sitronsyre (20 ml), H20 (20 ml), mettet NaHC03 (20 ml) og mettet, vandig natriumklorid-løsning (20 ml). Etter tørking over Na2SC«4 ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga råproduktet i form av et gult, fast stoff som ble vasket med varm EtOAc. 0,16 g (utbytte 80%) av rent produkt ble oppnådd i form av et gult pulver. Rf 0,3 (Heksan/EtOAc 1:1 volum/volum); 'H-NMR (CDC13) 5 3,1 - 3,8 (m, 6H), 3,4 (s, 2H), 7,1 - 7,45 (m, 10 H), 9,5 - 10,5 (m, 1H) ppm; ESMS beregnet (C19H20N4O2S2): 400,1; funnet: 399,1 (M-H)<+>.
Fremstilling av N-( 2- metylmalonyl- bis { N'- metvl- N'- r( 2, 5- dimetoksv) tiobenzoyil-h<y>drazidl:
DCC (4 g, 19 mmol) ble satt til en løsning av 2,5-dimetoksytiobenzosyre-N-metylhydrazid (3,7 g, 16,4 mmol) og 2-metylmalonsyre (2 g, 17 mmol) i DMF (20 ml) under omrøring ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Oppslemmingen ble avkjølt ved -20°C i 1 time og filtrert. Filtratet ble fortynnet med EtOAc (300 ml), vasket med vann (50 ml x 3), tørket med Na2S04. EtOAc-løsningen ble inndampet til et minimalt volum og underkastet silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 1:4 til 2:1, etylacetat: heksaner), hvilket ga tittelforbindelsen (3,5 g, 80 %) i form av et gult pulver. <J>H-NMR (CDCI3) 5 10,12-9,14 (2H), 7,12-6,81 (m, 6H), 4,01-3,78(m, 6H), 3,75-3,22(m, 6H), 2,82-2,62(m, 1H), 1,12-0,1 l(m,3H); ESMS beregnet (C24H3oN406S2):534,16; funnet: 535,1 (M+H).
Eksempel 5
Fremstilling av N- malonvl- bislT^- metyl- NMtiobenzovDhydrazidl: En løsning av tiobenzosyre-N-metylhydrazin (10 g) som ble omrørt ved 0 °C, ble deretter tilsatt
trietylamin (8,5 ml) og malonyldiklorid (3,05 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min, vasket med vann (3x50 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet. Rensing ved omkrystallisering fra metylendiklorid (35 ml) ga produktet i form av lysegule krystaller (9,0 g, 75%) som var identisk med produktet som ble oppnådd i Eksempel 6.
Eksempel 6
Fremstilling av N- malonvl- bislT^- metyl- NMtiobenzovDhydrazidl: En omrørt løsning av tiobenzosyre-N-metylhydrazid (1,66 g, 10 mmol) og difenylmalonat (1,30 g, 5,08 mmol) i tørr THF (100 ml), ble oppvarmet ved tilbakeløp i 72 timer. Flyktige komponenter ble deretter fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av heksan og EtOAc som elueringsmiddel (gradient fra 4:1 volum/volum til 1: 1 volum/volum). 1,07 g (51% utbytte) av rent produkt N-malonyl-bis[N'-metyl-N'-(tiobenzoyl)hydrazid] ble oppnådd i form av et gult pulver. Fysisikalske egenskaper var identiske med det som ble oppnådd i Eksempel 5.
Eksempel 7
En oppslemming av tiobenzosyre-N-metylhydrazid (1,0 g, 6 mmol), mono- tert-butylmalonat (1,0 ml, 6 mmol), HOBt.H20 (0,98 g, 7,2 mmol) og DCC (1,34 g, 6,5 mmol) i DMF (5 ml), ble omrørt ved 0 °C i 3 timer og deretter ved romtemperatur i 3 timer. Utfelt materiale ble frafiltrert og vasket med EtOAc (3 x 20 ml). Kombinert filtrat og vaskevolum ble vasket suksessivt med H20 (2 x 20 ml), 5% sitronsyre (20 ml), H20 (20 ml), mettet NaHC03 (20 ml) og mettet, vandig natriumklorid-løsning (20 ml). Etter tørking over Na2S04 ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga råproduktet i form av et fast stoff som ble vasket med Et20. 0,94 g (utbytte 51%) av rent produkt N'-metyl-N'-tiobenzoyl-hydrazinokarbonyl)-eddiksyre-etrf-butylester ble oppnådd i form av et gult pulver. 'H-NMR (CDC13) 5 1,6-1,7 (ds, 9H), 3,1-4,1 (m, 5 H), 7,3-7,7 (m, 5H), 9,7-10,3 (ds, 1H) ppm; ESMS beregnet (Ci5H20N2O3S): 308; funnet: 307 (M-H)<+.>
En løsning av N'-metyl-N'-tiobenzoyl-hydrazinokarbonyl)-eddiksyre-ter/- butylester (0,19 g, 0,6 mmol) og TF A (0,12 ml, 1,6 mmol) i tørr DCM (10 ml), ble omrørt ved 10°C-15°Cil2 timer (reaksjonen ble overvåket med TLC). Flyktige komponenter ble fjernet under redusert trykk (bad-temperatur under 5 °C). Etter tørking under vakuum ble DMF (3 ml) tilsatt, fulgt av tilsetning av DCC (0,13 g, 0,6 mmol), HOBt H20 (93 mg, 0,7 mmol) og tio-2,5-dimetoksybenzosyre-N-metylhydrazid (0,13 g, 0,57 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt ved 0 °C i en halv time og deretter ved romtemperatur i 3 timer. Utfelt materiale ble frafiltrert og vasket med EtOAc (3x10 ml). Kombinert filtrat og vaskevolum ble vasket suksessivt med H20 (2 x 10 ml), 5% sitronsyre (10 ml), H20 (10 ml), mettet NaHCC«3 (20 ml) og mettet, vandig natriumklorid-løsning (20 ml). Etter tørking over Na2SC«4 ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga råproduktet i form av en olje som ble renset med SGK (4:1 heksan/EA til 2:1 EtOAc/Heksan). 0,14 g (utbytte 53%) av rent produkt ble oppnådd i form av et gult pulver. 'H-NMR (CDC13) 5 3,1-3,9 (m, 18H), 6,7-7,4 (m, 9H) ppm; ESMS beregnet (C21H24N4O4S2): 460,1; funnet: 461,1
(M+H)<+>.
Referanse eksempel 8
Fremstilling av N- N- malonvl- bisrN^ fenyl- N^ Ctiobenzovl^ hydrazidl
En blanding av fenylhydrazin (30 ml) og etylmalonat (i xylen (150 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Fellingene ble
oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol, hvilket ga N-malonyl-bis(N'-fenylhydrazid) i form av et hvitt, fast stoff (14 g). Hydrazidet (3,4 g) ble oppslemmet i benzosyreanhydrid (50 g) under oppvarming. Til dette ble det tilsatt perklorsyre (57% i vann, 3 ml) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble først til en klar løsning og stivnet deretter raskt. Etter henstand
ved romtemperatur i 1 time, ble eter (50 ml) tilsatt. Den resulterende oppslemming ble filtrert og vasket med eter (2 x 00 ml), hvilket ga perklorat-saltene i form av et hvitt, fast stoff (5,7 g). Saltene ble hatt i aceton og ble, under omrøring ved romtemperatur og i løpet av 5 min, satt til Na2S (0,6 M i vann, 90 ml) i form av en oppslemming. Etter 30 min ble reaksjonen surgjort med HC1 (k), hvilket ga en gul oppslemming. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (20 ml) og eter (2x25 ml), hvilket ga N-malonyl-bis[N'-fenyl-N'-(tiobenzoyl)hydrazid] i form av et gråhvitt, fast stoff (3,6 g).
'H-NMR (CDCb): 5 7,2 (m, 20H); 3,5 (br s, 2H). MS beregnet for C29H24N4O2S2: 524,13: Funnet: 525,1 (M+H).
Eksempel 9
Fremstilling av N- malonyl- bis|" N- metyl- N'- fenyl- N'-( tiobenzovDhydrazidl
En omrørt løsning av N-malonyl-bis[N'-fenyl-N'-(tiobenzoyl)hydrazid] (180 mg, 0,34 mmol), MeOH (22 ^1) og trifenylfosfin (200 mg, 0,64 mmol) i tørr THF (10 ml), ble tilsatt en løsning av DEAD (0,12 ml) i THF (3 ml) dråpevis. Den resulterende oransje løsning ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter fjerning av de flyktige komponentene ble råproduktet renset med SGK (3:1 Heksan/EtOAc), hvilket ga 98 mg (52% utbytte) av tittelforbindelsen i form av en sirup. 'H-NMR (CDC13) 5 3,3-4,5 (m, 8H), 7,1-7,8 (m, 20 H) ppm; ESMS beregnet (C31H28N4O2S2): 552; funnet: 551 (M-H)<+>.
Referanse eksempel 10
En omrørt blanding av N-malonyl-bis[N'-fenyl-N'-(tioacetyl)hydrazid-utgangsmateriale (0,1 g, 0,25 mmol) og Lawessons reagens (0,15 g, 0,37 mmol) i tørr benzen (20 ml), ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom et lag silikagel, vasket med THF (2x15 ml). Filtrat og vaskevolum ble samlet og inndampet under redusert trykk. Flash-kolonnekromatografi på silikagel (heksan til 4:1 heksan/EtOAc til 2:1 heksan/EtOAc) gaN-bistiomalonyl-bis[N'-fenyl-N'-(tioacetyl)hydrazid i form av en klar sirup (16 mg, 15%). 'H-NMR (CDC13) 5 3,80-3,95 (m, 8H), 7,02-7,30 9m, 10 H). ESMS beregnet (Ci9H2oN4S4): 432,06; funnet: 433,0 (M+H)<+>.
Eksempel 11
Forbindelsene som er vist nedenfor ble fremstilt ved metodene som er beskrevet ovenfor. Analytiske data er oppgitt for disse forbindelsene.
<J>H-NMR (CDC13) 5 3,1 - 3,8 (m, 6H), 3,4 (s, 2H), 7,1 - 7,45 (m, 10 H), 9,5 - 10,5 (m, 1H) ppm; ESMS beregnet (C19H20N4O2S2): 400,1; funnet: 399,1 (M-H)<+>.
'H-NMR (CDCb) 5 1,0-1,35 (m, 6H), 3,0-4,3 (m, 6H), 7,05-7,40 (m, 10H), 9,1-10,1 (m, 2H); ESMS beregnet (C21H24N4O2S2): 428,8; funnet: 427 (M-H)<+>. Anal. Beregnet for C21H24N4O2S2 (428,13) C, 58,85; H, 5,64; N, 13,07; S, 14,96. Funnet: C, 58,73; H, 5,62; N, 12,97; S, 14,96. 'H-NMR (CDCb) 5 0,7-1,0 (m, 6H), 1,4-1,9 (m, 4H), 3,1-4,2 (m, 6H), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,9-10,2 (m, 2H) ppm; ESMS (C23H28N4O2S2): 456,1; funnet: 455,1 (M-H)<+>.
Sm.p. 141 - 143 °C; <J>H-NMR (CDC13) 5 0,6-1,05 (m, 6H), 1,1-1,9 (m, 8H), 3,0-4,2 (m, 6H), 7,0-7,35 (m, 10H), 8,9-11 (ms, 2H). ESMS (C25H32N4O2S2): 484,2; funnet: 483,1 (M-H)<+.> Anal. Beregnet for CisFJ^C^ (484,2) C, 61,95; H, 6,65; N, 11,56; S, 13,23. Funnet: C, 61,98; H, 6,52; N, 11,26; S, 13,16.
<J>H-NMR (DMSO-de) 5 0,4-0,9 (dd, 3H, J = 7), 2,7 (q, 1H), 3,1 - 3,6 (m, 6H), 7,1 - 7,5 (m, 10H), 10,9 (br, 2H) ppm; ESMS (C20H22N4O2S2): 414; funnet: 413 (M-H)<+.>
'H-NMR (CDCI3) 5 0,5 (t, 3H, J = 7), 1,1-1,6 (m, 2H), 2,7 (t, 1H, J = 7), 3,1 - 3,3 (m, 6H), 7,0-7,3 (m, 10H), 10,25 (s, 2H) ppm; MS (C21H24N4O2S2): 428,1; funnet: 427,1 (M-H)<+.>'H-NMR (CDCI3) 5 0,5 (d, 6H, J =7), 0,9-1,2 (m, 1H), 3,0-41 (m, 7H), 7,l-7,4(m, 10H), 10,3 (s, 2H) ppm; ESMS (C22H26N4O2S2): 442,1; funnet: 441,1 (M-H)<+>.
<J>H-NMR (CDCI3) 5 0,4-1,3 (m, 5H), 1,5-1,8 (m, 2H), 3,0-3,7 (m, 6H), 7,1-7,5 (m, 10H), 11 (s, 2H) ppm; ESMS (C23H28N4O2S2): 456,1; funnet: 455,1 (M-H)<+.>
<J>H-NMR (CDCI3) 5 0,4 (d, 3H, J = 7), 1,0-1,4 (m, 6H), 2,75 (q, 1H), 3,0-4,3 (m, 4H), 7,1-7,4 (m, 10H), 10,6 (s, 2H); ESMS Beregnet for (C22H26N4O2S2): 442,1; funnet: 441,1 (M-H)<+>; Anal. Beregnet for C22H26N4O2S2 (442,15) C, 59,70; H, 5,92; N, 12,66; S, 14,49. Funnet: C, 59,64; H, 5,92; N, 12,59; S, 14,47.
<!>H-NMR (CDCb) 5 3,0-4,3 (m, 14H), 6,6-7,5 (m, 8H), 10,4 (s, 2H) ppm; ESMS beregnet (C21H24N4O2S2): 460,2; funnet: 461,2 (M+H)<+>.<!>H-NMR (CDCb) 5 2,65-3,60 (m, 8H), 7,2-7,4 (m, 8H), 11,1 (br, 2H); ESMS beregnet (C19H18CI2N4O2S2): 468,0; funnet: 467,9 (M-H)<+>.
<J>H-NMR (CDCI3) 5 0,4 (d, 3H, J = 7), 2,7 (q, 1H, J = 7), 3,0-3,8 (m, 6H), 7,2-8,2 (m, 8H), 10,5-10,7 (ms, 2H) ppm; ESMS beregnet (C20H20CI2N4O2S2): 482,0; funnet: 481,0 (M-H)<+>.
<!>H-NMR (CDCI3) 5 3,1-3,9 (m, 14H), 6,7-7,8 (m, 8H), 9,0-10 (m, 2H) ppm; ESMS beregnet (C21H24N4O4S2): 460,1; funnet: 459,1 (M-H)<+>. (SBR-11-5032): <J>H-NMR (CDC13) 5 3,0-3,9 (m, 14H), 6,7-7,3 (m, 8H), 9,0-10 (m, 2H) ppm; ESMS beregnet (C21H24N4O4S2): 460,1; funnet: 459,1 (M-H)<+>.
'H-NMR (CDCb) 5 10,06-8,82 (2H), 7,16-6,8l(m,6H), 4,01-3,81(m, 6H), 3,78-3,ll(m,6H), 2,81-2,58(m,2H): ESMS beregnet (C23H28N4O6S2): 520,15; funnet: 521
(M+H).
'H-NMR (CDCI3) 5 10,38-9,01 (2H), 7,12-6,82 (m, 6H), 3,92-3,78(m, 12H), 3,75-3,06(m, 6H), 2,61-2,51 (m, 2H); ESMS beregnet (C23H28N4O6S2): 520,15; funnet: 521 (M+H).<!>H-NMR (CDCI3) 5 9,45-8,63 (2H), 7,18-6,81 (m, 6H), 4,01-3,80(m, 6H), 3,78-3,24(m, 6H), 2,62-2,50(m, 1H), 1,74-0,11 (m, 3H); ESMS beregnet (C24H3oN406S2):534,16; funnet: 535 (M+H). 'H-NMR (CDCb) 5 9,92-8,80 (2H), 7,41-6,72 (m, 6H), 4,01-3,81(m,6H), 3,80-3,15 (m,6H), 2,76-2,42(m, 2H); ESMS beregnet (C2iH22Cl2N4O4S2):528,05; funnet: 529(M+H). 'H-NMR (CDCI3) 5 10,21-9,02(2H), 7,60-6,81 (m, 6H), 4,14-3,88(m, 6H), 3,87-3,18 (m,6H), 2,84-2,65(m, 1H),1,10-0,16 (m, 3H); ESMS beregnet (C22H24CI2N4O4S2): 542,06; fAannet: 543(M+H).<!>H-NMR (CDCI3) 5 10,02-9,20 (2H), 7,63-7,01 (m, 6H), 4,21-3,22(m, 6H), 1,88-1,36 (m, 2H); ESMS beregnet (C19H16F4N4O2S2): 472,07; funnet: 473 (M+H).
<J>H-NMR (CDCI3) 5 7,93-7,61 (2H), 7,40-6,92 (m, 6H), 3,98-3,41 (m, 6H), 2,19-0,93 (m, 4H); ESMS beregnet (CioH^^C^): 486,08; funnet: 487 (M+H).
<!>H-NMR (CDCb) 5 10,12-9,21(2H), 7,67-7,23 (m, 6H), 3,94-3,22 (m, 6H), 2,01-1,21 (m, 2H); ESMS beregnet (C19H16CI4N4O2S2): 535,95; funnet: 537(M+H). 'H-NMR (CDCI3) 5 7,78-7,23 (2H), 4,56-3,10 (m, 6H), 2,34-1,12 (m, 4H); ESMS beregnet (C20H18CI4N4O2S2): 549,96; funnet: 551 (M+H).
<J>H-NMR (CDCI3) 5 9,92-9,01 (2H), 7,38-7,15 (m,3H), 6,66-6,51 (m,3H), 3,98-3,75 (m,12H), 3,72-3,2 l(m,6H), 2,01-0,42 (m, 4H); ESMS beregnet (C24H3oN406S2):534,16; funnet: 535 (M+H).
<J>H-NMR (CDCI3) 5 10,51-9,82 (2H), 7,42-6,80 (m, 6H), 3,92-3,04(m, 6H), 2,60-1,21 (m, 14H); ESMS beregnet (C23H28N4O2S2): 456,17; funnet: 457(M+H).
'H-NMR (CDCb) 5 10,51-8,82 (2H), 7,11-6,89 (m, 6H), 3,81-3,02 (m, 6H), 2,40-1,02 (m, 16H); ESMS beregnet (C24H30N4O2S2): 470,18; funnet: 471 (M+H).<!>H-NMR (CDCI3) 5 9,86-8,42 (2H), 7,01-6,6 (m, 6H), 4,18-3,51 (m, 16H), 3,22-2,26 (2H), 1,40-1,04 (m, 6H); ESMS beregnet (C25H32N406S2):548,18; funnet: 547 (M-H).<!>H-NMR (CDCI3) 5 9,99-8,41 (2H), 7,01-6,68 (m, 6H), 4,18-3,56 (m, 16H), 1,40-0,02 (m, 10H); ESMS beregnet (C26H34N4O6S2): 562,19; funnet: 561(M-H).<!>H-NMR (CDCI3) 5 10,12-8,82 (2H), 7,03-6,62 (m, 6H), 4,21-3,87 (m, 8H), 3,84-3,01(m, 6H), 2,71-2,42 (m, 2H), 1,56-1,21 (m, 12H); ESMS beregnet (C27H36N4O6S2): 576,21; funnet: 577(M+H). 'H-NMR (CDCb) 5 9,81-8,79 (2H), 7,01-6,64 (m, 6H), 4,21-3,81(m, 8H), 3,80-3,22 (m, 6H), 1,54-1,20 (m, 13H), 1,01-0,16 (m, 3H); ESMS beregnet ^gHag^O^): 590,22; fAannet: 591 (M+H).<!>H-NMR (CDCI3): 5 10,25 (m, 2H), 7,7-7,4 (m, 8H), 3,7 (m, 2H), 3,35 (m, 6H); ESMS beregnet for C2iHi<g>N602S2: 450,1; Funnet: 449,0 (M-H).<!>H-NMR (CDCI3): 5 10,0-9,2 (m, 2H), 7,9-7,45 (m, 8H), 4,0-3,4 (m, 8H); ESMS beregnet for C2iH18N602S2: 450,1; Funnet: 451,0 (M+H).<!>H-NMR (CDCI3): 5 10,1-9,4 (2H), 7,5-7,2 (m, 8H), 3,9-3,3 (m, 8H); ESMS beregnet for C19H18F2N4O2S2: 436,1; Funnet: 437,1 (M+H). 'H-NMR (DMSO) 5 11,98 (2H), 7,44-7,12 (m, 10H), 3,69-3,14(s, 6H). ESMS beregnet (C18H18N4O2S2): 386,09: funnet: 387,1 (M+H).<!>H-NMR (300MHz, CDC13): 5 10,00-9,71 (m, 2H), 7,72-7,21(m, 8H), 3,80-3,26(m, 6H). ESMS beregnet(C2oHi6N602S2):436,08; funnet: 437 (M+H).
<J>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 10,60-9,41 (m, 2H), 7,15-6,23(m, 6H), 3,89-3,28(m, 6H), 3,76(S, 12H). ESMS beregnet(C22H28N4O6S2):506,13; funnet:507 (M+H).<!>H-NMR (300MHz, CDC13): 5 10,42-9,53 (m, 2H), 7,55-6,87(m, 8H), 3,99-3,28(m, 6H), ESMS beregnet(Ci8HioN4F202S2): 422,07; funnet: 423 (M+H).
<J>H-NMR (300MHz, CDC13): 5 10,12-9,83 (m, 2H), 7,15-6,63(m, 6H), 3,99-2,91(m, 6H), ESMS beregnet(C22H26N4O6S2):506,13; funnet: 507 (M+H).
<J>H-NMR (300MHz, DMSO): 5 11,12-10,54 (m, 2H), 8,27-7,18 (m, 10H), 4,26-3,72(m, 2H), 3,37-3,18(m, 2H). ESMS beregnet(Ci7Hi6N4O2S2):372,07; funnet: 371 (M-H).
<J>H-NMR (300MHz, CDC13): 5 10,82-10,55 (m, 2H), 7,91-7,29(m, 10H), 3,64-3,1 l(m, 6H), l,90-l,40(m, 2H). ESMS beregnet(Ci9H2oN402S2):400,19; funnet: 399 (M-H).
Eksempel 12 - Forbindelse (1) forsterker antikreft-aktiviteten til paclitaxel in vivo Generell prosedyre for in vivo antitumor- forsøk
Den antikreft-forsterkende effekt in vivo for nye forbindelser ble bestemt i tumorbærende mus ved anvendelse av assayet for tumorvekst-inhibering. Tumorceller ble implantert ved subkutan injeksjon av en tumorcellesuspensjon i musens side. Behandling av tumoren med en eksperimentell forbindelse og paclitaxel, startet etter at tumoren var fastslått (volum var ca. 100 mm<3>). Dyrene ble deretter underkastet en sammensatt injeksjonsprosedyre hvor forbindelsen og paclitaxel ble administrert i.v. Tumorene ble målt to ganger i uken. I løpet av dette forsøket ble dyrene overvåket daglig med tanke på tegn på toksisitet, noe som omfatter tap av kroppsvekt.
PROSEDYRE
Et komplett ("supplemented") medium ble fremstilt fra 50% DMEM/Dulbecco Modified Eagle Medium (High Glucose), 50% RPMI1640, 10% FBS/Føtalt bovin-serum (hybridomtestet; sterilfiltrert), 1% L-glutamin, 1% penicillin-streptomycin, 1% MEM-natriumpyruvat og 1% MEM ikke-essensielle aminosyrer. FBS ble anskaffet fra Sigma Chemical Co. og andre bestanddeler ble anskaffet fra Invitrogen Life Technologies, USA). Det komplette mediet ble oppvarmet til 37 °C og 50 ml medium ble satt til en vevsdyrkingskolbe på 175 cm<2>.
Cellene som ble benyttet i forsøket var MDA-435 huant brystkarsinom fra American Type Culture Collection. 1 flaske med MDA-435-celler fra lageret av celler som var nedfrosset med flytende nitrogen, ble tatt ut. Flasken med frosne celler ble umiddelbart plassert i et vannbad på 37 °C og forsiktig virvlet inntil det var tint. Fryseflasken ble avtørket med 70% etanol og cellene ble umiddelbart pipettert over til vevdyrkningskolben på 175 cm<2> som inneholdt komplett medium. Cellene ble inkubert natten over og mediet ble fjernet og erstattet med friskt komplett medium neste dag. Kolben ble inkubert inntil ca. 90% konfluens. Dette tok alt fra 5-7 dager.
Kolben ble vasket med 10 ml steril, romtemperert, fosfatbufret natriumklorid-løsning (PBS). Cellene ble trypsinisert ved tilsetning av 5 ml oppvarmet trypsin-EDTA (Invitrogen) til kolben med celler. Cellene ble deretter inkubert i 2-3 minutter ved 37 °C inntil cellene begynte å løsne fra kolbens overflate. Samme volum komplett medium (5 ml) ble satt til kolben. Alle cellene ble oppsamlet i rør på 50 ml og sentrifugert ved 1000 rpm i 5 minutter ved 20 °C. Supernatanten ble sugd opp, cellepelleten ble oppslemmet i 10 ml komplett medium og cellene ble tellet. 1-3 millioner celler/kolbe ble podet i 5-7 vevsdyrkingskolber (175 cm<2>). Hver kolbe inneholdt 50 ml komplett medium. Kolbene ble inkubert inntil ca. 90% konfluens. Denne behandlingen av cellene ble gjentatt inntil det var dyrket nok celler til tumor-implantasjon.
Prosedyren ovenfor for trypsinisering og sentrifuging av cellene ble fulgt. Supernatanten ble sugd opp, cellepelleten ble oppslemmet i 10 ml steril PBS og cellene ble tellet. Cellene ble sentrifugert og deretter oppslemmet i et passende volum steril PBS med tanke på injeksjon av korrekt og nødvendig antall celler for tumor-implantasjon. I tilfellet med MDA-435 ble 100 millioner celler oppslemmet i 2,0 ml steril PBS til en sluttkonsentrasjon på 50 millioner celler/ml for å injisere 5 millioner celler i 0,1 ml/mus.
Mus (CD-1 nu/nu) ble anskaffet fra Charles River Laboratories: nomenklatur: Crl:CD-l-nuBR, alder: 6-8 uker. Musene fikk akklimatiseres i 1 uke før de ble benyttet i en eksperimentell prosedyre.
MDA-435-tumorcellesuspensjonen ble implantert i corpus adiposum i CD-1 nu/nu-hunmus. Dette kroppsfettet er lokalisert i musens ventrale abdominale viscera. Tumorceller ble implantert subkutant i kroppsfettet som er lokalisert i den høyre kvadrant av abdomen ved foreningspunktet mellom os coxa (bekkenbenet) og os femoris (femurbenet). 5 millioner MDA-435-celler i 0,1 ml steril PBS ble injisert ved anvendelse av en nål på 27 G (1/2 tomme). MDA-435-tumorer ble utviklet 2-3 uker etter implantasjon.
Stamløsninger av forbindelse ble fremstilt ved å oppløse forbindelsen i DMSO (dimetylsulfoksyd) av celledyrkingskvalitet i den ønskede konsentrasjon. Denne stamløsningen i DMSO ble ultralydbehandlet i et ultrasonisk vannbad inntil alt pulver var oppløst.
Løsningsmiddel for formulering ble fremstilt på følgende måte: 20% Cremophor RH40 (Polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje anskaffet fra BASF corp.) i vann ble fremstilt ved først å oppvarme 100 % Cremophor RH40 i et vannbad ved 50-60 °C inntil det ble flytende og klart. 10 ml 100 % Cremophor RH40 ble overført til et konisk sentrifugerar som inneholdt 40 ml sterilt vann (1:5 fortynning av Cremophor RH40). 20% Cremophor RH40-løsningen ble igjen oppvarmet til den var klar og ble blandet ved å vende røret mange ganger. Denne 20 % Cremophor RH40-løsningen ble lagret ved romtemperatur i opptil 3 måneder.
Fremstilling av doseringsløsning for administrering av forbindelse: Stamløsning av forbindelse ble fortynnet til 1:10 med 20% Cremophor RH40: 1) 2,0 ml 10 mg/ml doseringsløsning av forbindelse (1) ble fremstilt ved å fortynne 100 mg/ml stamløsning av forbindelse med 1,8 ml 20 % vandig løsning av Cremophor RH40; og 2) en doseringsløsning som omfatter 2,0 ml 1 mg/ml paclitaxel (anskaffet fra Sigma Chemical Co.) og 5 mg/ml forbindelse (1) ble oppnådd ved å blande 0,1 ml DMSO-stamløsning av forbindelse 1 (50 mg/ml) og 0,1 ml DMSO-stamløsning av paclitaxel (10 mg/ml) og fortynne med 1,8 ml 20 % vandig løsning av Cremophor RH40. Sluttformuleringen for doseringsløsningen var 10% DMSO, 18% Cremophor RH40 og 72% vann.
Doseringsløsningen (doseringsvolum: 0,01 ml/gram =10 ml/ kg) ble injisert intravenøst i musene som hadde MDA-435 human brysttumor.
PROTOKOLL
Doseringskjema: 3 ganger i uken (mandag, onsdag, fredag) i 3 uker
5 mus ble anvendt i hver gruppe
RESULTATER
Figur 1 viser effekten av forbindelse (1) på forsterkning av antitumor-aktiviteten til paclitaxel (Taxol). Som det kan sees av Figur 1, gir forbindelse (1) betydelig forsterket antitumor-aktivitet av paclitaxel overfor human brysttumor MDA-435 i nakenmus. Figur 2 viser virkningene av forbindelse (1) og paclitaxel på kroppsvekten til nakenmus som bærer MDA-435 human brysttumor. Som det kan sees fra Figur 2, gir forbindelse (1) betydelig forsterket antitumor-aktivitet av paclitaxel uten å øke toksisiteten.
Eksempel 13 - Forbindelse (1) og (2) forsterker antikreft-aktiviteten til paclitaxel in vivo
Protokollen som er beskrevet i Eksempel 12 ble anvendt for testforbindelse (1) og (2) for å undersøke deres evne til å forsterke antikreft-aktiviteten til paclitaxel hos mus, bortsett fra ved modifiseringer som beskrevet nedenfor.
PROTOKOLL
Doseringskjema: 3 ganger i uken (mandag, onsdag, fredag) i 3 uker 5 mus ble anvendt i hver gruppe.
RESULTATER
Forbindelse (1) og (2) gir betydelig forsterket antitumor-aktivitet av paclitaxel ved både 2 mg/kg og 5 mg/kg uten å øke toksisiteten.
Eksempel 14 - Forbindelse (1) forsterker antikreft-aktiviteten til paclitaxel in vivo Protokollen som er beskrevet i Eksempel 12 ble anvendt for testforbindelse (1) for å undersøke dens evne til å forsterke antikreft-aktiviteten til paclitaxel hos mus, bortsett fra ved modifiseringer som beskrevet nedenfor.
PROTOKOLL
Doseringsskjema:
3 ganger i uken (mandag, onsdag, fredag) i 3 uker 5 mus ble anvendt i hver gruppe
RESULTATER
Når paclitaxel ble anvendt i en dose på 10 mg/kg, ble betydelig antitumor-aktivitet observert. Etter at medikamentbehandlingen (dag 1~20) var avsluttet, begynte imidlertid tumoren å vokse til den hadde et volum på 105 mm3 på dag 43.1 motsetning til dette var gjennomsnittlig tumorvolum etter behandling med paclitaxel (10 mg/kg) pluss forbindelse (1) (25 mg/kg), bare 0,59 mm<3> med mer enn 99,9 % rumorvekst-inhibering.
Eksempel 15 - Forbindelse (3)-(5) forsterker antikreft-aktiviteten til paclitaxel in vivo
Protokollen som er beskrevet i Eksempel 12 ble anvendt for testforbindelse (3)-(5) for å undersøke deres evne til å forsterke antikreft-aktiviteten til paclitaxel hos mus, bortsett fra ved modifiseringer som beskrevet nedenfor.
PROTOKOLL
Doseringsskjema:
3 ganger i uken (mandag, onsdag, fredag) i 3 uker 5 mus ble anvendt i hver gruppe
RESULTATER
Forbindelse (3)-(5) viser betydelig forsterket antitumor-aktivitet av taxol.

Claims (10)

1. Forbindelse representert med følgende strukturformel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: Y' er en kovalent binding eller -CR7R.8-; Ri og R2 er begge en fenyl-, tienyl- eller kinolylgruppe eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra -Br, -Cl, -I, -F, -OR<a>, -CN og Ra, hvor Ra er en Ci-Qo alkylgruppe; R3 og R4 er begge -H, fenyl eller C1-C6 alkyl; R5 og R6 er begge -H eller Ci-Cio alkyl; og R7 og Rg er uavhengig -H eller C1-Q0 alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R7 og Rg er -H.
3. Forbindelse ifølge krav 2 hvor Ri og R2 begge er fenylgrupper eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra -Br, -Cl, -I, -F, -OR<a>, -CN og Ra, hvor Ra er en C1-C10 alkylgruppe.
4. Forbindelse ifølge krav 3 hvor R3 og R4 begge er metyl eller etyl; R7 er -H; og R<8> er -H eller metyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4 hvor Ri og R2 begge er fenylgrupper.
6. Forbindelse ifølge krav 1 hvor forbindelsen er representert med følgende strukturformel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for å forbedre anti-kreft aktiviteten til paclitaxel eller en paclitaxelanalog.
9. Anvendelse ifølge krav 8 hvor paclitaxelanalogen er docetaxel.
10. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 8 eller 9 hvor kreften er melanom.
NO20040095A 2001-07-10 2004-01-09 Taxol-forbedringsforbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for anvendelse i kreftbehandling NO329457B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30425201P 2001-07-10 2001-07-10
US36194602P 2002-03-06 2002-03-06
PCT/US2002/021717 WO2003006430A1 (en) 2001-07-10 2002-07-10 Taxol enhancer compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040095L NO20040095L (no) 2004-02-23
NO329457B1 true NO329457B1 (no) 2010-10-25

Family

ID=26973915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040095A NO329457B1 (no) 2001-07-10 2004-01-09 Taxol-forbedringsforbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for anvendelse i kreftbehandling

Country Status (24)

Country Link
US (6) US6800660B2 (no)
EP (3) EP1731148B1 (no)
JP (1) JP4344235B2 (no)
KR (2) KR101060079B1 (no)
CN (1) CN100348580C (no)
AT (2) ATE339402T1 (no)
AU (1) AU2002316626B2 (no)
BR (1) BR0211227A (no)
CA (1) CA2455453C (no)
CY (1) CY1105811T1 (no)
DE (1) DE60214718T2 (no)
DK (2) DK1731148T3 (no)
ES (2) ES2271292T3 (no)
HK (2) HK1060115A1 (no)
IL (2) IL159773A0 (no)
IS (1) IS2412B (no)
MX (1) MXPA04000244A (no)
NO (1) NO329457B1 (no)
NZ (1) NZ530963A (no)
PT (1) PT1406869E (no)
SI (1) SI1406869T1 (no)
TW (1) TWI332943B (no)
WO (1) WO2003006430A1 (no)
ZA (1) ZA200401051B (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI297335B (en) * 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
US6924312B2 (en) * 2001-07-10 2005-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Taxol enhancer compounds
TWI332943B (en) * 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) * 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
AU2006228035B2 (en) * 2003-01-15 2010-02-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amide) compounds for treating multi-drug resistant cancer
TWI330079B (en) * 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
ME01644B (me) * 2004-06-23 2014-09-20 Synta Pharmaceuticals Corp BIS(TIO-HIDRAZID AMIDNE) SOLl ZA TRETMAN KANCERA
WO2006033913A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amides) for treament of hyperplasia
CA2587598A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amides) for increasing hsp70 expression
US20060167106A1 (en) * 2004-11-19 2006-07-27 Mei Zhang Compounds acting at the centrosome
US20090042991A1 (en) * 2005-04-15 2009-02-12 James Barsoum Methods of increasing natural killer cell activity for therapy
MX2007012688A (es) 2005-04-15 2008-03-14 Synta Pharmaceuticals Corp Terapia de combinacion para el cancer con compuestos de bis(tiohidrazida) amida.
JP2008540658A (ja) * 2005-05-16 2008-11-20 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成
US7678832B2 (en) * 2005-08-16 2010-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amide) formulation
TW200804307A (en) * 2005-10-27 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Process for preparing mesylate salts of IL-12 inhibitory compounds
AU2007288340A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thiohydrazide amides) for treating melanoma
JP2010501563A (ja) * 2006-08-21 2010-01-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
WO2008024301A2 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thiohydrazide amides) for use in preventing or delaying the recurrence of melanoma
US8497272B2 (en) 2006-08-21 2013-07-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
NZ575350A (en) 2006-08-21 2012-02-24 Synta Pharmaceuticals Corp Bis(phenylcarbonothioyl)hydrazide derivatives
AU2007288334A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
JP2010502616A (ja) 2006-08-31 2010-01-28 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 癌を治療するためのビス（チオヒドラジドアミド）の組み合わせ
WO2008033300A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thiohydrazide amides) formulation
US9498528B2 (en) * 2006-09-13 2016-11-22 Genzyme Corporation Treatment of multiple sclerosis (MS)
WO2008033494A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Purification of bis(thiohydrazide amides)
US20090093538A1 (en) * 2007-01-03 2009-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp Method for treating cancer
WO2008136976A2 (en) * 2007-04-30 2008-11-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
WO2009020631A2 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
US8618170B2 (en) * 2007-11-09 2013-12-31 Synta Pharmaceuticals Corp. Oral formulations of bis(thiohydrazide amides)
EP2225201A2 (en) * 2007-11-28 2010-09-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of n-malonyl-bis(n'-methyl-n'-thiobenzoylhydrazide)
TW200940050A (en) * 2007-11-28 2009-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Polymorphs of N-malonyl-bis(N'-methyl-N'-thiobenzoylhydrazide)
US8581004B2 (en) 2008-02-21 2013-11-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
WO2009123704A2 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Process for preparing bis(thiohydrazide amides)
BRPI0919720A2 (pt) 2008-10-22 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp complexos de metal de transição de compostos bis-[tio hidrazida amida
CN102256949B (zh) * 2008-10-22 2014-09-24 辛塔医药品有限公司 双[硫代酰肼酰胺]化合物的过渡金属络合物
US8525776B2 (en) * 2008-10-27 2013-09-03 Lenovo (Singapore) Pte. Ltd Techniques for controlling operation of a device with a virtual touchscreen
AU2009322603B2 (en) 2008-12-01 2013-08-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
WO2011069159A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis[thiohydrazide amide] compounds for treating leukemia
WO2011133673A1 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Use of bis [thiohydrazide amide] compounds such as elesclomol for treating cancers
EP2776021A1 (en) 2011-11-10 2014-09-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Administration of a bis(thiohydrazide amide) compound for treating cancers
US20130149392A1 (en) * 2011-12-12 2013-06-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Method of treating non-small cell lung cancer with bis-(thiohydrazide)amide compounds
US20150057357A1 (en) 2012-01-05 2015-02-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bis (thiohydrazide amide) compounds for treating cancers

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US304318A (en) 1884-09-02 Inlet-pipe for water-works
US361946A (en) 1887-04-26 Watch arbor and pivot
US304252A (en) 1884-08-26 Gael behee
US3357956A (en) 1965-03-30 1967-12-12 Du Pont Polymeric 1, 3, 4-thiadiazoles and the process for their preparation
FR2097737A5 (en) 1970-07-14 1972-03-03 Berlin Chemie Veb Virustatic 4-substd 1-acylthiosemicarbazides -from carboxylic acid - hydrazide and isothiocyanates or from carboxylic acid chloride and 4-
DE2037257A1 (en) 1970-07-28 1972-02-03 Farbwerke Hoechst AG, vorm. Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Poly-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivs prepn - intermediates for drug and polymer prodn
GB1272920A (en) 1971-03-15 1972-05-03 Berlin Chemie Veb New thiosemicarbazides
US4012360A (en) * 1973-12-03 1977-03-15 Ciba-Geigy Corporation Bis-salicyloyl-dicarboxylic acid dihydrazides as stabilizers for polyolefines
JPS5091056A (no) * 1973-12-17 1975-07-21
US4822777A (en) * 1987-02-27 1989-04-18 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition
JP2767241B2 (ja) 1987-04-15 1998-06-18 ロ−ム アンド ハ−ス コンパニ− 殺虫性のｎ−（場合により置換された）−ｎ′−置換−ｎ，ｎ′−ジ置換ヒドラジン
US6013836A (en) 1992-02-28 2000-01-11 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-disubstitutedhydrazines
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US6749868B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DK0693924T4 (da) * 1993-02-22 2008-08-04 Abraxis Bioscience Inc Fremgangsmåde til (in vivo) levering af biologiske materialer og sammensætninger, der er egnede dertil
US6537579B1 (en) * 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5523325A (en) 1993-09-09 1996-06-04 Jacobson; Richard M. Amidrazones and their use as pesticides
CA2191999A1 (en) 1994-06-03 1995-12-14 Oliver Wagner Carbamoyl carboxylic acid hydrazides and their use against fungi
EP0851874B1 (en) 1995-09-22 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Novel variants of green fluorescent protein, gfp
US5739686A (en) * 1996-04-30 1998-04-14 Naughton; Michael J. Electrically insulating cantilever magnetometer with mutually isolated and integrated thermometry, background elimination and null detection
KR980008219A (ko) 1996-07-16 1998-04-30 김상응 안정화된 주사제용 약제학적 조성물
ES2202855T3 (es) * 1997-04-18 2004-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de antagonistas 5ht3 para promover el lavado intestinal.
US6235787B1 (en) * 1997-06-30 2001-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrazine derivatives
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
JP3099880B2 (ja) * 1998-08-12 2000-10-16 日本電気株式会社 半導体スイッチ及びスイッチ回路
TW479053B (en) 1998-10-19 2002-03-11 Agro Kanesho Co Ltd Hydrazineoxoacetamide derivatives and pesticides
ES2161594B1 (es) * 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP3908876B2 (ja) * 1999-07-23 2007-04-25 日東電工株式会社 粘着テープ用基材フィルム及び粘着テープまたはシート
US6322303B1 (en) * 2000-05-12 2001-11-27 David M. John Dunnage bag and method of making same
EP1164126A1 (de) 2000-06-16 2001-12-19 Basf Aktiengesellschaft Salicylsäurehydrazid-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen
US6365745B1 (en) 2000-07-14 2002-04-02 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Method for producing hydrazine derivative
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
EP1387684A1 (en) * 2001-05-01 2004-02-11 Abbott Laboratories Compositions comprising lopinavir and methods for enhancing the bioavailability of pharmaceutical agents
WO2002094259A1 (en) * 2001-05-03 2002-11-28 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Compounds that inhibit hsp90 and stimulate hsp70 and hsp40, useful in the prevention or treatment of diseases associated with protein aggregation and amyloid formation
US6602907B1 (en) * 2001-06-08 2003-08-05 University Of Central Florida Treatment of breast cancer
TWI332943B (en) 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
US6924312B2 (en) 2001-07-10 2005-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Taxol enhancer compounds
TWI297335B (en) 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
JP2005513035A (ja) * 2001-11-28 2005-05-12 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） ５−スルファニル−４ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体及びその医薬としての使用
TW200408407A (en) * 2001-11-30 2004-06-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Methods and compositions for modulating the immune system and uses thereof
AU2006228035B2 (en) 2003-01-15 2010-02-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amide) compounds for treating multi-drug resistant cancer
TWI330079B (en) 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
DK1611112T3 (da) 2003-02-11 2012-11-19 Cancer Res Inst Isoxazolforbindelser som hæmmere af varmechokproteiner
KR100575251B1 (ko) 2003-03-03 2006-05-02 재단법인서울대학교산학협력재단 ｐ38／ＪＴＶ－1을 유효성분으로 하는 암 치료용 약학적조성물 및 암 치료용 약학적 조성물의 스크리닝 방법
EP1493445A1 (en) 2003-07-04 2005-01-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
KR100544347B1 (ko) * 2003-12-11 2006-01-23 한국생명공학연구원 디아릴이소옥사졸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물
BRPI0509172A (pt) 2004-03-26 2007-08-28 Amphora Discovery Corp pelo menos uma entidade quìmica, composição farmacêutica, métodos para tratar um paciente, para inibir pelo menos uma enzima que utiliza atp, e para tratar pelo menos uma doença, uso de pelo menos uma entidade quìmica, e, método para a fabricação de um medicamento
ME01644B (me) 2004-06-23 2014-09-20 Synta Pharmaceuticals Corp BIS(TIO-HIDRAZID AMIDNE) SOLl ZA TRETMAN KANCERA
US7385085B2 (en) 2004-07-09 2008-06-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
WO2006033913A2 (en) 2004-09-16 2006-03-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amides) for treament of hyperplasia
CA2587598A1 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amides) for increasing hsp70 expression
US20060167106A1 (en) * 2004-11-19 2006-07-27 Mei Zhang Compounds acting at the centrosome
JP5123671B2 (ja) 2005-02-17 2013-01-23 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性疾患の治療のための化合物
WO2006113493A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Methods of determining cancer prognosis via natural killer cell activity
US20090042991A1 (en) * 2005-04-15 2009-02-12 James Barsoum Methods of increasing natural killer cell activity for therapy
MX2007012688A (es) 2005-04-15 2008-03-14 Synta Pharmaceuticals Corp Terapia de combinacion para el cancer con compuestos de bis(tiohidrazida) amida.
JP2008540658A (ja) 2005-05-16 2008-11-20 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成
US7678832B2 (en) * 2005-08-16 2010-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amide) formulation
US8318790B2 (en) 2006-05-25 2012-11-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
NZ575350A (en) 2006-08-21 2012-02-24 Synta Pharmaceuticals Corp Bis(phenylcarbonothioyl)hydrazide derivatives
WO2008024301A2 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thiohydrazide amides) for use in preventing or delaying the recurrence of melanoma
US8497272B2 (en) 2006-08-21 2013-07-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
AU2007288334A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
WO2008024298A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thiohydrazide amides) for inhibiting angiogenesis
AU2007288340A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thiohydrazide amides) for treating melanoma
JP2010502616A (ja) 2006-08-31 2010-01-28 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 癌を治療するためのビス（チオヒドラジドアミド）の組み合わせ
WO2008033300A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thiohydrazide amides) formulation
WO2008033449A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for the treatment of angiogenesis
WO2008033494A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Purification of bis(thiohydrazide amides)
US20090093538A1 (en) * 2007-01-03 2009-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp Method for treating cancer
WO2008136976A2 (en) 2007-04-30 2008-11-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
WO2009020631A2 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
US8618170B2 (en) 2007-11-09 2013-12-31 Synta Pharmaceuticals Corp. Oral formulations of bis(thiohydrazide amides)
EP2225201A2 (en) 2007-11-28 2010-09-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of n-malonyl-bis(n'-methyl-n'-thiobenzoylhydrazide)
TW200940050A (en) 2007-11-28 2009-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Polymorphs of N-malonyl-bis(N'-methyl-N'-thiobenzoylhydrazide)

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200401051B (en) 2005-08-31
US20150344420A1 (en) 2015-12-03
JP4344235B2 (ja) 2009-10-14
MXPA04000244A (es) 2005-03-07
US7037940B2 (en) 2006-05-02
NZ530963A (en) 2005-08-26
EP1731148A1 (en) 2006-12-13
KR20100066588A (ko) 2010-06-17
PT1406869E (pt) 2007-01-31
SI1406869T1 (sl) 2007-02-28
EP1406869B1 (en) 2006-09-13
EP1731148B1 (en) 2011-11-16
ES2271292T3 (es) 2007-04-16
HK1060115A1 (en) 2004-07-30
IL159773A (en) 2011-11-30
DE60214718D1 (de) 2006-10-26
CY1105811T1 (el) 2011-02-02
CA2455453C (en) 2011-02-15
ATE533483T1 (de) 2011-12-15
KR101060079B1 (ko) 2011-08-29
ATE339402T1 (de) 2006-10-15
US20100280075A1 (en) 2010-11-04
HK1101543A1 (en) 2007-10-18
US20030119914A1 (en) 2003-06-26
IL159773A0 (en) 2004-06-20
DK1731148T3 (da) 2012-02-27
TWI332943B (en) 2010-11-11
BR0211227A (pt) 2004-08-10
DK1406869T3 (da) 2007-01-22
CN100348580C (zh) 2007-11-14
IS7101A (is) 2004-01-09
IS2412B (is) 2008-10-15
US6800660B2 (en) 2004-10-05
US20050009920A1 (en) 2005-01-13
JP2004534848A (ja) 2004-11-18
KR20040077650A (ko) 2004-09-06
US20080214655A1 (en) 2008-09-04
EP2289876A1 (en) 2011-03-02
US7671092B2 (en) 2010-03-02
KR100990581B1 (ko) 2010-10-29
EP1406869A1 (en) 2004-04-14
US20060122183A1 (en) 2006-06-08
NO20040095L (no) 2004-02-23
DE60214718T2 (de) 2007-09-13
WO2003006430A1 (en) 2003-01-23
ES2395193T3 (es) 2013-02-11
CA2455453A1 (en) 2003-01-23
AU2002316626B2 (en) 2005-06-02
US7345094B2 (en) 2008-03-18
CN1553895A (zh) 2004-12-08
US9107955B2 (en) 2015-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329457B1 (no) Taxol-forbedringsforbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for anvendelse i kreftbehandling
AU2002316626A1 (en) Taxol enhancer compounds
CA2454120C (en) Taxol enhancer compounds
US6924312B2 (en) Taxol enhancer compounds
AU2002354641A1 (en) Taxol enhancer compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees