JP4344234B2 - タキソール増強剤化合物 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
関連出願
本出願は、2001年7月10日に提出された米国仮出願第60/304,252号、および2002年3月6日に提出された米国仮出願第60/361,946号の利益を主張する。これらの２つの出願の全教示は、参照により本明細書に取り込まれる。
発明の背景
癌を罹患している患者の治療において腫瘍学者により使用される多くの新規薬物が現在入手可能である。しばしば、腫瘍は同一の薬物が個々におよび連続して投与される場合よりも、患者に抗癌剤が組み合わせて投与された場合の治療により反応する。このアプローチの１つの利点は、腫瘍細胞が多形態の作用を有する薬剤で同時に攻撃されるために、抗癌剤がしばしば相乗的に作用することである。したがって、これらの薬物を組み合わせて投与することにより、腫瘍サイズにおけるより迅速な減少を達成することが、しばしば可能である。組み合わせ化学療法のもう１つの利点は、腫瘍が完全に根絶される傾向がより強く、患者を治療するために使用されている抗癌剤に対する耐性を発現させる傾向がより弱いことである。
組み合わせ化学療法の１つの重大な限定は、個々に投与された場合でさえ、抗癌剤が一般にひどい副作用を有することである。例えば、周知の抗癌剤であるタキソールは、好中球減少症(neutroperia)、ニューロパシー、粘液症(mucositis)、貧血、血小板減少症、徐脈、下痢および悪心を引き起こす。残念ながら、抗癌剤の毒性は、薬物が組み合わせて投与される場合に、一般に付加される。結果として、特定の型の抗癌剤は、一般に組み合わされない。同時に投与されるこれらの抗癌剤の組み合わされた毒性副作用は、組み合わせて使用されうる量に重大な限定を生じうる。しばしば、所望の相乗効果を達成するのに十分な組み合わせ療法を使用することは、不可能である。したがって、所望でない副作用をさらに増加させること無く抗癌剤の所望の腫瘍攻撃特性を増強しうる薬剤に対する緊急の必要性がある。
発明の要旨
特定のビス[チオ−ヒドラジドアミド]化合物がタキソールの抗癌活性を有意に増強することが現在見出されている。例えば、化合物(1)は、ヌードマウスに誘導されたヒト乳房腫瘍細胞株MDA-435由来の腫瘍を治療するために、タキソール(パクリタキセル)と組み合わせて使用された。腫瘍容積は、5mg/kgのタキソールおよび25mg/kgの化合物(1)を投与したマウスにおいて、5mg/kgのタキソールを投与したのみのマウスまたは50mg/kgの化合物(1)を投与したのみのマウスよりも治療24日後で約５倍小さかった（実施例7）。これらの結果は、図１にグラフにより示される。化合物(1)の構造は、以下に示される。
これらのビス[チオ−ヒドラジドアミド]化合物が最少の毒性副作用を有することもまた見出されている。例えば、タキソールおよび化合物(1)で治療されたマウスは、治療期間にわたり体重損失をほとんど示さなかった（図２参照）。これらの結果に基づいて、タキソールの抗癌活性を増強する新規化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、および癌を罹患している被験体の治療方法が、本明細書に開示されている。
本発明の１つの態様は、構造式(I)：
により表される化合物である。
Ｙは、共有結合、フェニレン基、または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基である。さらに、Ｙは、結合された両方の＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換または非置換の芳香族基である。好ましくは、Ｙは、共有結合または−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−である。
Ｒ１は、脂肪族基、置換脂肪族基、非芳香族複素環式基、または置換非芳香族複素環式基である。
Ｒ２〜Ｒ４は、独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、アリール基または置換アリール基であるか、あるいはＲ１およびＲ３は、結合された炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはＲ２およびＲ４は、結合された炭素原子および窒素原子と一緒になって、任意に芳香族環に融合された非芳香族複素環式環を形成する。
Ｒ５〜Ｒ６は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基である。
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、脂肪族基または置換脂肪族基であり、あるいはＲ７は−Ｈであり、かつＲ８は置換または非置換のアリール基であり、あるいはＲ７およびＲ８は一緒になってＣ2〜Ｃ6置換または非置換のアルキレン基である。
Ｚは、＝Ｏまたは＝Ｓである。
１つの局面において、構造式(I)により表される化合物においてＲ１およびＲ２は、Ｙが−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−であり、Ｒ３およびＲ４は共にフェニルであり、Ｒ５〜Ｒ８は全て−Ｈである場合、共にＣ１〜Ｃ５アルキルではない（好ましくは共にメチルではない）。
本発明の別の態様は、薬学的に許容されうる担体または希釈剤および構造式(I)により表される化合物を含有する医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は、化合物の有効濃度を含有する。
本発明のさらに別の態様は、癌を罹患している被験体を治療する方法である。この方法は、タキソールまたはタキソールアナログの有効量および構造式(I)により表される化合物の有効量を被験体に投与することを含む。
開示された化合物は、タキソールおよびタキソールアナログの抗癌活性を増加させる。さらに、これらの化合物は、最少の毒性副作用を有する。結果として、開示された化合物と組み合わせて用いられる場合、タキソールの最も高い許容用量に近い場合であってさえ、タキソールおよびそのアナログの効果を増加することが可能である。したがって、本発明の化合物との組み合わせ療法は、タキソールで治療されている癌を罹患している患者に臨床結果の改善を提供することが予期される。開示された化合物をタキソールと同時投与することにより、より高い用量のタキソールで以前達成されたのと同じ治療効果を達成し、それにより副作用を減少し、患者の生活の質を改善することもまた可能である。
発明の詳細な説明
本発明は、構造式(I)で表される化合物、および癌の治療におけるタキソール増強剤としてのその使用に関する。局面において、Ｙは、共有結合または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基である。さらに、Ｙは、結合された両方の＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって置換または非置換の芳香族基（好ましくは、共有結合または−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−）であり；ならびにＲ１は脂肪族基または置換脂肪族基であり、Ｒ２〜Ｒ４は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、または置換アリール基であり、あるいはＲ１およびＲ３は結合された炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはＲ２およびＲ４は結合された炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香族環に任意に融合された非芳香族複素環式環を形成する。構造式(I)における変数の残りは、上記のものである。
第１の好ましい態様において、構造式(I)のＹは、結合された両方の＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって置換または非置換のアリーレン基であり、化合物は、構造式(II):
により表される。
構造式(II)のＲ１〜Ｒ６は、構造式(I)に記載されたものである。Ａｒは、 置換または非置換のアリーレン基である。好ましくは、Ａｒは、窒素含有ヘテロアリーレン基である。例を以下に示す:
環Ａは、置換または非置換である。
第２の好ましい態様において、構造式(I)のＹは、共有結合、または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基である。Ｒ７およびＲ８は、構造式(I)に記載されたものである。好ましくは、Ｙは、共有結合、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、trans-（ＣＨ＝ＣＨ）−、cis-（ＣＨ＝ＣＨ）−、−（ＣＣ）−または1,4-フェニレン基である。さらにより好ましくは、Ｙは、共有結合または−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−である。
第３の好ましい態様において、構造式(I)のＹは共有結合または−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−であり、本発明の化合物は、構造式(III):
により表される。Ｒ１〜Ｒ８は、構造式(I)に記載されたものである。Ｙ’は、共有結合または−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−である。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は共にメチルであり;Ｒ７およびＲ８は一緒になってプロピレンまたはブチレンであり;あるいはＲ７は−Ｈであり、およびＲ８は低級アルキル（好ましくはメチル）、チエニル、フェニルまたはベンジルである。
構造式(III)により表される化合物の１つの例において、Ｒ１〜Ｒ２の少なくとも１つは、置換脂肪族基、非置換脂肪族基、置換非芳香族複素環式基または非置換非芳香族複素環式基である。好ましくは、Ｒ５〜Ｒ８は全て−Ｈである。構造式(III)により表される化合物の別の例において、Ｒ１〜Ｒ２の少なくとも１つは、非置換環式脂肪族基、置換環式脂肪族基、置換直鎖もしくは分枝脂肪族基、置換非芳香族複素環式基、または非置換非芳香族複素環式基である。これらの２つの例において、Ｒ３およびＲ４は好ましくはメチルである。
より好ましい態様において、構造式(III)のＲ５〜Ｒ８は−Ｈであり、化合物は、構造式(IV):
により表される。構造式(IV)のＲ１〜Ｒ４は、構造式(I)で記載されたものである。Ｙ''は、共有結合または−ＣＨ２−である。
構造式(IV)で表される化合物の第１の例において、Ｒ３およびＲ４は、共に置換または非置換の脂肪族基、好ましくは共に置換または非置換の低級アルキル基、より好ましくは共にメチル基またはエチルである。構造式(IV)のＲ３およびＲ４が共に置換または非置換の脂肪族基である場合、1）Ｒ１およびＲ２は、好ましくは共に置換または非置換の脂肪族基(好ましくは置換または非置換のアルキル基、より好ましくはＣ３〜Ｃ８の置換または非置換の環式脂肪族基（置換または非置換のシクロプロピル基など）)である；あるいは2)Ｒ１は好ましくは置換または非置換の脂肪族基（好ましくは置換または非置換の環式脂肪族基）であり；およびＲ２は好ましくはｉ）置換または非置換のアリール基（例えば、置換もしくは非置換のヘテロアリール基または置換もしくは非置換のフェニル基；あるいはii）置換または非置換の脂肪族基（好ましくは置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８の環式脂肪族基）である。
構造式(IV)で表される化合物の第２の例において、Ｒ３およびＲ４は、共に置換または非置換のヘテロアリール基である。構造式(IV)のＲ３およびＲ４が共に置換または非置換のヘテロアリール基である場合、1)ＲｌおよびＲ２は、好ましくは共に、置換または非置換の脂肪族基（好ましくは置換または非置換のアルキル基）である;あるいは2)Ｒ１は、好ましくは置換または非置換の脂肪族基（好ましくは置換または非置換のＣ３〜Ｃ８の環式脂肪族基）であり；およびＲ２は好ましくはｉ）置換または非置換のアリール基（例えば、置換もしくは非置換のヘテロアリール基または置換もしくは非置換のフェニル基；あるいはii）置換または非置換の脂肪族基（好ましくは置換または非置換の環式脂肪族基）である。
構造式(IV)で表される化合物の第３の例において、Ｒ３およびＲ４は共に置換または非置換のフェニル基(例えば、少なくとも１つの脂肪族基以外の基で置換されたフェニル基)である。構造式(IV)のＲ３およびＲ４が共に置換または非置換のフェニル基である場合、1）ＲｌおよびＲ２は、好ましくは共に置換または非置換の脂肪族基（好ましくは置換または非置換のアルキル基、より好ましくはＣ３〜Ｃ８の置換または非置換の環式脂肪族基（置換または非置換のシクロフェニル基など））である;あるいは2)Ｒｌは好ましくは置換または非置換の脂肪族基（好ましくは置換または非置換の環式脂肪族基）であり；およびＲ２は好ましくはｉ）置換または非置換アリール基（例えば、置換もしくは非置換のヘテロアリール基または置換もしくは非置換のフェニル基；あるいはii）置換または非置換の脂肪族基（好ましくは置換または非置換の環式脂肪族基）である。
構造式(IV)で表される化合物の第４の例において、Ｒ１およびＲ２は共に置換または非置換の脂肪族基、好ましくは共に置換または非置換の低級アルキル基（少なくとも１つの低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、シクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を含む）である。構造式(IV)のＲ１およびＲ２が共に脂肪族基または置換脂肪族基である場合、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは共に1）置換または非置換のアリール基（例えば、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のフェニル基、または少なくとも１つの脂肪族基以外の置換基を有するフェニル基）;あるいは2)置換または非置換の脂肪族基（好ましくは置換または非置換のアルキル基）である。
構造式(IV)で表される化合物の第５の例において、Ｒ１およびＲ２は共に置換または非置換の環式脂肪族基であり、好ましくは共に置換または非置換のシクロプロピルアルキル基である。
構造式(IV)で表される化合物の第６の例において、Ｒ１は置換または非置換の脂肪族基であり、Ｒ２は置換または非置換の(insubstituded)アリール基である。
以下は、構造式(IV)により表される化合物の詳細な例である：Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にp-ＣＦ３−フェニルである；Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にo-ＣＨ３−フェニルである；Ｒ１およびＲ２は共に−ＣＨ２)３ＣＯＯＨであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にフェニルである；Ｒ１およびＲ２は共に以下の構造式：
により表され、ならびにＲ３およびＲ４は共にフェニルである；Ｒ１およびＲ２は共にn-ブチルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にフェニルである；Ｒ１およびＲ２は共にn-ペンチルであり、Ｒ３およびＲ４は共にフェニルである；Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共に2-ピリジルである；Ｒ１およびＲ２は共にシクロへキシルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にフェニルである；Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共に2-エチルフェニルである；Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共に2,6-ジクロロフェニルである；Ｒ１〜Ｒ４は全てメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にt-ブチルである;Ｒ１およびＲ２は共にエチルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にt-ブチルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にシクロプロピルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである;Ｒ１およびＲ２は共にシクロプロピルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にエチルである；Ｒ１およびＲ２は共に1-メチルシクロプロピルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2-メチルシクロプロピルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に1-フェニルシクロプロピルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に2-フェニルシクロプロピルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共にシクロブチルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである;Ｒ１およびＲ２は共にシクロペンチルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである;Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はフェニルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチルである。
第４の好ましい態様において、構造式(I)のＹは、−Ｃ（Ｒ７Ｒ）−であり、Ｒ５およびＲ６は共に−Ｈである。Ｙが共有結合または−ＣＲ７Ｒ８−であり、ならびにＲ５およびＲ６が共に−Ｈである場合、本発明の化合物は構造式(V):
により表される。Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、構造式(I)に記載されたものであり、Ｙ'は、共有結合または−ＣＲ７Ｒ８−である。Ｒ７およびＲ８は同じであるかまたは異なっている。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は共にメチルである；Ｒ７およびＲ８は一緒になってプロピレンまたはブチレンである；あるいはＲ７は−Ｈであり、およびＲ８は低級アルキル(好ましくはメチル)、チエニル、フェニルまたはベンジルである。
構造式(V)で表される化合物の１つの例において、Ｒ１およびＲ２は共に低級アルキル基または置換低級アルキル基であり、ならびにＲ３およびＲ４は共にアリール基または置換アリール基である。構造式(V)で表される化合物の別の例において、Ｒ１およびＲ２は共に置換または非置換の脂肪族基であり、ならびにＲ３およびＲ４は共に低級アルキル基または置換低級アルキル基である；好ましくは、Ｒ１およびＲ２は共に置換または非置換のアルキル基（より好ましくは置換または非置換の環式アルキル基）であり、Ｒ３およびＲ４は共に−Ｈ、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は−Ｈであり、ならびにＲ８は−Ｈまたはメチルである。構造式(V)で表される化合物のさらに別の例において、Ｒ１およびＲ２は共にＣ３〜Ｃ８環式アルキルまたは置換Ｃ３〜Ｃ８環式アルキルであり、ならびにＲ３およびＲ４は共にメチル、エチル、フェニル、またはチエニルである（好ましくはＲ７およびＲ８は1）共にメチル；2）一緒になってプロピレンまたはブチレン；あるいは3)Ｒ７は−Ｈであり、およびＲ８は低級アルキル、チエニル、フェニルまたはベンジルである）。構造式(V)により表される化合物のさらに別の例において、Ｒ１およびＲ２は共に低級アルキル基または置換低級アルキル基であり；ならびにＲ３およびＲ４は共にメチル、エチル、またはフェニルである。
以下は、構造式(V)により表される化合物の詳細な例である：Ｒ１およびＲ２は共にシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にエチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７はメチルであり；Ｒ８は−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共に1-メチルシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｙ’は結合である；Ｒ１およびＲ２は共に1-メチルシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共に1-メチルシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７はメチルでありならびにＲ８は−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共に1-メチルシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７はエチルでありならびにＲ８は−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共に1-メチルシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７はn-プロピルでありならびにＲ８は−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共に1-メチルシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８は共にメチルである；Ｒ１およびＲ２は共に1-メチルシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にエチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共に1-メチルシクロプロピルであり；Ｒ３はメチルでありならびにＲ４はエチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共に2-メチルシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共に2-フェニルシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共に1-フェニルシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にシクロブチルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にシクロペンチルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にシクロヘキシルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にシクロヘキシルであり；Ｒ３およびＲ４は共にフェニルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり；Ｒ３およびＲ４は共にt-ブチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり；Ｒ３およびＲ４は共にフェニルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にt-ブチルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にエチルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである；Ｒ１およびＲ２は共にn-プロピルであり；Ｒ３およびＲ４は共にメチルであり；Ｒ７およびＲ８は共に−Ｈである。
第５の好ましい態様において、構造式(I)のＹは、共有結合または−ＣＨ２−である。Ｙが共有結合または−ＣＨ２−である場合、本発明の化合物は構造式(VI)：
により表される。構造式(VI)のＲ１〜Ｒ６は、構造式(I)に記載されたものである。Ｒ５およびＲ６は同じであるかまたは異なっている。Ｙ''は、共有結合または−ＣＨ２−である。
構造式(VI)で表される化合物の１つの例において、Ｒ５およびＲ６は共に低級アルキル基(好ましくはメチル)またはフェニル基である。Ｒ５およびＲ６が共に低級アルキル基またはフェニル基である場合、ＲｌおよびＲ２は好ましくは共に低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は好ましくは共にフェニルまたは置換フェニルである。代替的には、Ｒ５およびＲ６が共に低級アルキル基またはフェニル基である場合、ＲｌおよびＲ２は共に低級アルキル基または置換低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は共に低級アルキルまたは置換低級アルキルである。
構造式(I)〜(VI)において、Ｒ１およびＲ２は同じである（例えば、Ｒ１およびＲ２は共に同じ置換または非置換の脂肪族基である）かまたは異なっている（例えば、Ｒ１は置換または非置換の脂肪族基であり、Ｒ２は置換または非置換のアリール基である）；および／またはＲ３およびＲ４は同じかまたは異なっている。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じであり、ならびにＲ３およびＲ４は同じである。
「直鎖ヒドロカルビル基」は、任意に連結基で置換された１つ以上(好ましくは１つ)のメチレン基を有するアルキレン基、すなわち、−（ＣＨ２）Ｘ−である。xは、正の整数(例えば、1〜約10)、好ましくは1〜約6、より好ましくは1または2である。「連結基」は、直鎖ヒドロカルビル中でメチレンを置換する官能基のことを言う。適切な連結基の例としては、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−）、アルケン、アルキン、フェニレン、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）、またはアミン［−Ｎ（Ｒａ）］−（式中Ｒａは以下で規定されている）が挙げられる。好ましい連結基は、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−（式中Ｒ７およびＲ８は上記で規定されている）である。アルキレン基およびヒドロカルバリル基に対する好ましい置換基は、本明細書に記載される反応を実質的に妨げないものである。Ｒ７およびＲ８は、好ましくはアルキレンまたはヒドロカルビル基に対する置換基である。
脂肪族基は、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含む直鎖、分枝または環状の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝の脂肪族基は1〜約20個、好ましくは1〜約10個の炭素原子を有し、環状脂肪族基は3〜約10個、好ましくは3〜約8個の炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチル、あるいは3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル(clobutyl)、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロオクチル）である。C1〜C20の直鎖もしくは分枝のアルキル基またはC3〜C8の環状アルキル基もまた、「低級アルキル」基と呼ばれる。
芳香族基としては、フェニル、ナフチル、アントラシルなどの炭素環式芳香族基、ならびにイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジ、ピラニル、ピラゾリル、ピロイル、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリルおよびテトラゾールなどのヘテロアリール基が挙げられる。
芳香族基としてはまた、炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合されている融合多環式芳香族環系が挙げられる。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが挙げられる。
「アリーレン」という用語は、分子の残りに２つの他の結合により接続されているアリール基をいう。例として、1,4-フェニレン基の構造が、以下に示される:
アリーレン基に対する置換基は、アリール基について以下に記載されたものである。
非芳香族複素環式環は、環中に窒素、酸素または硫黄などの１つ以上のヘテロ原子を含む非芳香族炭素環式環である。環は、５、６、７または８員環であり得る。例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびチアゾリジニルが挙げられる。
「低級アルコキシ」、「低級アシル」、「(低級アルコキシ)メチル」および「(低級アルキル)チオメチル」という用語は、それぞれ-O-(低級アルキル)、-C(O)-(低級アルキル)、-CH2-O-(低級アルキル)および-CH2-S-(低級アルキル)を意味する。「置換低級アルコキシ」および「置換低級アシル」という用語は、それぞれ-O-(置換低級アルキル)および-C(O)-(置換低級アルキル)を意味する。
脂肪族基、非芳香族複素環式基、ベンジルまたはアリール基(炭素環式およびヘテロアリール)上の適切な置換基は、タキソールおよびそのアナログの抗癌活性を増強する開示された化合物の能力を実質的に妨げないものである。置換基のない化合物と比較して置換基を有する化合物において約50％より多く増強が減少する場合、置換基は抗癌活性を増強する開示された化合物の能力を実質的に妨げる。適切な置換基の例としては、
が挙げられる。Ra〜Rdはそれぞれ独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基、好ましくは、アルキル、ベンジル、またはアリール基である。さらに、-NRaRdはまた、一緒になって置換または非置換の非芳香族複素環式基を形成しうる。非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基はまた、置換基として脂肪族または置換脂肪族基を有しうる。置換脂肪族基はまた、置換基として非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリールを有しうる。置換脂肪族、非芳香族複素環式基、置換アリールまたは置換ベンジル基は、１つより多くの置換基を有しうる。
本発明に含まれるものはまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容されうる塩である。本発明の化合物は、十分に酸性基、十分に塩基性基、または両方の官能基を所有し、したがって、任意の多数の無機塩基、ならびに無機および有機酸と反応して塩を形成しうる。酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならびにp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニル-スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。かかる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオン酸塩、ヘキシン-1,6-ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
塩基付加塩としては、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基に由来するものが挙げられる。したがって、本発明の塩を調製するのに有用なかかる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
「パクリタキセル」とも呼ばれるタキソールは、微小管形成を阻害することにより作用する周知の抗癌剤である。タキソテレ(taxotere)を含むタキソールの多くのアナログが公知であり、その構造は、図４に示される。タキソテレは「ドセタキソール(Docetaxol)」とも呼ばれる。他のタキソールアナログの構造は、図５〜２５に示される。これらの化合物は、共通の構造特徴として基本タキサン(taxane)骨格を有し、微小管を安定化させることによりG2〜M期で細胞を停止する能力を有することもまた示されている。したがって、広い種々の置換基が、生物学的活性に不利な影響を与えることなくタキサン骨格を修飾しうることが図５〜２５から明らかである。タキソールアナログのシクロヘキサン環のうち０個、１個または両方が、示された位置で二重結合を有しうることもまた明らかである。明瞭にする目的のために、基本タキサン骨格を以下の構造式(VII)：
に示す。構造式(VII)により表されるタキサン骨格において、シクロヘキサン環から二重結合は省略されている。基本タキサン骨格は、図５〜２５ならびに以下の構造式(VIII)および(IX)に示されるように、１個または両方のシクロヘキサン環に０または1個の二重結合を含みうることが理解される。タキソールアナログ間で構造変化が一般に生じる部位を示すために、多数の原子がまた構造式(VII)から省略されている。例えば、タキサン骨格における単に酸素原子での置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシまたは他の酸素保有置換基がその部位で一般に見出されることを示す。微小管形成を増大し、かつ安定化させる能力を失うことなく、タキサン骨格上のこれらおよび他の置換がまたなされうることが理解される。したがって、用語「タキソールアナログ」は、本明細書において、基本タキソール骨格を有し、微小管の解離(diassembly)を促進する化合物を意味すると規定される。
典型的には、本明細書に使用されるタキソールアナログは、構造式(VIII)または(IX)：
により表される。
R10は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR19、-NHR19または-OR19である。
R11は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
R12は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH2-O-(低級アルキル)-S-CH2-O-(低級アルキル)である。
R13は-H、-CH3、またはR14と一緒になって-CH2-である。
R14は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH2-O-P(O)(OH)2、-O-CH2-O-(低級アルキル)、-O-CH2-S-(低級アルキル)またはR20と一緒になって二重結合である。
R15は、-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-OC(O)-O(低級アルキル)、-OC(O)-O(置換低級アルキル)、-OC(O)-NH(低級アルキル)または-OC(O)-NH(置換低級アルキル)である。
R16はフェニルまたは置換フェニルである。
R17は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換、低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルである。
R18は-H、-CH3または、R17ならびにR17およびR18が結合された炭素原子と一緒になって、5もしくは6員非芳香族複素環式環である。
R19は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基である。
R20は-Hまたはハロゲンである。
R21は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである。
好ましくは、構造式(VIII)および(IX)における変数は、以下のように規定される：R10はフェニル、tert-ブトキシ、-S-CH2-CH-(CH3)2、-S-CH(CH3)3、-S-(CH2)3CH3、-O-CH(CH3)3、-NH-CH(CH3)3、-CH=C(CH3)2またはパラ-クロロフェニルであり；R11はフェニル、(CH3)2CHCH2-、-2-フラニル、シクロプロピルまたはパラ-トルイルであり；R12は-H、-OH、CH3CO-または-(CH2)2-N-モルホリノであり；R13はメチルであり、またはR13およびR14は一緒になって-CH2-であり；
R14は-H、-CH2SCH3または-CH2-O-P(O)(OH)2であり；R15はCH3CO-であり；
R16はフェニルであり；R17は-H、またはR17およびR18は一緒になって-O-CO-O-であり；
R18は-Hであり；R20は-Hまたは-Fであり；ならびにR21は-H、-C(O)-CHBr-(CH2)13-CH3または-C(O)-(CH2)14-CH3；-C(O)-CH2-CH(OH)-COOH、-C(O)-CH2-O-C(O)-CH2CH(NH2)-CONH2、-C(O)-CH2-O--CH2CH2OCH3または-C(O)-O-C(O)-CH2CH3である。
タキソールアナログはまた、ポリアクリルアミドなどの薬学的に許容されうるポリマーに結合されているか、それから張り出しうる。この型のポリマーの１つの例は、図２６に示される。「タキソールアナログ」という用語は、本明細書で使用される場合、かかるポリマーを含む。
開示された化合物は、タキソールおよびタキソールアナログの抗癌活性のエンハンサーである。化合物と組み合わせて投与した場合に単独で投与した場合よりもタキソールおよびタキソールアナログの活性がより大きい場合、化合物はタキソールまたはタキソールアナログの抗癌活性を増強する。活性の増加の程度は、投与される化合物の量に依存する。したがって、本発明の化合物は、癌を罹患している被験体を治療するために、タキソールまたはタキソールアナログと組み合わせて使用されうる。例として、大腸癌、膵臓癌、黒色腫、腎臓癌、肉腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、膀胱癌および子宮頸癌が挙げられる。
「被験体」は、哺乳動物、好ましくは、ヒトであるが、獣医学治療の必要な動物、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもありうる。
タキソールおよびタキソールアナログの抗癌活性の増強を達成するために、本発明の化合物の有効量ならびにタキソールまたはタキソールのアナログの有効量が、被験体に投与される。タキソールまたはタキソールのアナログに関して、「有効量」は、抗癌効果が通常達成される量である。本発明の化合物に関して、「有効量」は、タキソールまたはタキソールアナログが単独で投与された場合と比較して、化合物がタキソールまたはタキソールアナログと同時に投与される場合に、より大きな抗癌効果が達成される量である。化合物およびタキソール（またはタキソールアナログ）は、同じ医薬組成物の一部として、または代替的には別々の医薬組成物として被験体に同時投与されうる。別々の医薬組成物として投与される場合、本発明の化合物およびタキソール（またはタキソールアナログ）は、同時にまたは化合物の増強効果が保持される場合異なる時間に投与されうる。
被験体に投与される化合物およびタキソール（またはタキソールアナログ）の量は、疾患または状態の型および重篤度、ならびに一般的な健康、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性などの被験体の特徴に依存する。それはまた、癌の程度、重篤度および型に依存する。当業者は、これらおよび他の因子に依存して、適切な投薬を決定しうる。タキソールおよびタキソールアナログの有効な投薬は周知であり、典型的には１日当たり約1mg/mm2〜１日当たり約1000mg/mm2、好ましくは１日当たり約10mg/mm2〜１日当たり約500mg/mm2の範囲である。本発明の化合物の有効量は、典型的には１日当たり約1mg/mm2〜１日当たり約10g/mm2、好ましくは１日当たり10mg/mm2〜約5g/mm2の範囲である。
開示された化合物は、任意の適切な経路（例えば、カプセル、懸濁液もしくは錠剤中で経口で、または非経口投与によるものが挙げられる）により投与される。非経口投与としては、例えば、筋内、静脈内、皮下または腹腔内注射によるなどの全身性投与が挙げられうる。化合物はまた、治療される癌の型に依存して、経口的に（例えば、食事）、局所的に、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内、経口吸入または鼻腔内滴下）により、または直腸により投与されうる。経口または非経口投与が、好ましい投与形態である。本発明の化合物について上記したように、タキソールおよびタキソールアナログの適切な投与経路は当該分野で周知であり、非経口投与によるものが挙げられる。タキソールおよびそのアナログの適切な投与経路は周知であり、とりわけ非経口および経口投与が挙げられる。
開示された化合物は、癌の治療のために医薬組成物の一部として許容されうる医薬担体と共に被験体に投与されうる。投与される化合物の製剤は、選択された投与経路にしたがって変化する（例えば、溶液、乳濁液、カプセル）。適切な医薬担体は、化合物と相互作用しない不活性成分を含みうる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに記載されるものなどの標準的な医薬製剤技術が使用されうる。非経口投与のための適切な医薬担体としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌食塩水（約0.9％mg/mlのベンジルアルコール含有する食塩水）、リン酸緩衝食塩水、ハンクス溶液、乳酸加リンガー液などが挙げられる。組成物を（例えば、ハードゼラチンまたはシクロデキストラン(cyclodextrasn)の被覆物内に）カプセル化するための方法は、当該分野で公知である(Bakerら、「Controlled Release of Biological Active Agents」、John Wiley and Sons, 1986)。タキソールおよびタキソールアナログに対する適切な製剤は、当該分野で周知である。
開示された化合物は、実施例1〜12に記載された方法およびまた2001年7月10日に提出された米国仮出願番号60/304,318号のSYNTHESIS OF TAXOL ENHANCERSという名称の同時継続米国仮出願に記載された方法にしたがって調製されうる。この出願の全教示は、参照により本明細書に取り込まれる。
本発明は以下の実施例により説明されるが、いかなる限定も意図されない。
実施例1
N-マロニル-ビス[N'-フェニル-N'-(チオアセチル)ヒドラジド]の調製
フェニルヒドラジン(30mL)およびマロン酸エチル(キシレン中(150mL)の混合物を、一晩加熱して還流した。反応を室温に冷却した。沈殿を濾過により回収し、エタノールで洗浄して、白色固体としてN-マロニル-ビス(N'-フェニルヒドラジド)(14g)を得た。このヒドラジド(3.4g)を無水酢酸(30mL)中で懸濁し、氷浴中で冷却した。それに過塩素酸(水中57％, 3mL)を滴下した。反応混合物は、最初澄んだ溶液に変わり、次に迅速に凝固した。1時間室温で放置した後、エーテル(50mL)を添加した。得られたスラリーを濾過し、エーテル(2×00mL)で洗浄し、白色固体として過塩素酸塩(5.7g)を得た。塩をアセトン中に取り、室温で撹拌したNa2S (水中0.6M, 90mL)に、５分間かけてスラリーとして添加した。30分後、反応をHCl(c)で酸性化し、黄色スラリーを得た。固体を濾過により回収し、水(20mL)およびエーテル(2×25mL)で洗浄し、オフホワイト固体としてN-マロニル-ビス[N'-フェニル-N'-(チオアセチル)ヒドラジド](3.6g)を得た。
実施例2
チオシクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジドの調製
フェニルヒドラジン(5.4g, 50mmol)を、250mL丸底フラスコ中で乾燥ジクロメタン(50mL)に溶解した。次に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(10.9g, 50mmol)を0℃で撹拌しながら添加した。次に、得られた溶液を、還流下に3時間撹拌した。減圧下での揮発性成分の除去により無色の固体を得、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥した。10g(収率96%)の生成物を無色の固体として得、それはさらなる精製なしに次の工程で使用しうる。2.5g(12mmol)のこの物質を乾燥ピリジン(5mL)に溶解した。次に、シクロヘキサンカルボニル塩化物(2.0mL, 15mmol)を0℃でゆっくり添加した。赤色溶液を、0℃で1時間半撹拌し、得られた黄色懸濁液を、氷-H２O(100mL)に注ぐ前に室温で3時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により回収し、H２0で徹底的に洗浄した。EtOH/H２0から１度再結晶した後、3.63g(95%)のN-フェニル-N-シクロヘキシル-N'-tert-ブトキシカルボニルヒドラジドを白色粉体として得た。
N-フェニル-N-シクロヘキシル-N'-tert-ブトキシカルボニルヒドラジド(1.1g, 3.46mmol)含有ジクロメタン(6mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で１時間半撹拌した。次に、揮発性成分を減圧下に除去してシロップを得、それは放置すると固体に変わった；この物質を数分間0℃にて冷2N NaOH(5mL)と簡単に混合した。次に、固体の生成物を濾過により回収し、ヘキサンから再結晶させてシクロへキサン酸N-フェニルヒドラジド(0.6g, 80%収率)を白色粉体として得た;
乾燥トルエン(20mL)中シクロへキサン酸N-フェニルヒドラジド(0.25g, 1.15mmol)およびLawesson試薬(0.46g, 1.15mmol)の混合物を1時間還流下に撹拌した。室温に冷却した後、混合物をベンゼンで予め洗浄したシリカゲル(5g)のショートカラムを介して濾過した。ベンゼンの除去により粗生成物を固体として得、溶離剤としてヘキサン/EtOAc(4:1 v/v)を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。0.15g(60%)のチオシクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジドをオフホワイトの固体として得た；
実施例3
乾燥ベンゼン(5mL)中シクロへキサン酸N-フェニルヒドラジド(0.1g, 0.45mmol)の撹拌溶液に、P２S５(0.2g, 0.45mol)を添加した。得られた懸濁液を加熱して3時間還流した。室温に冷却した後、混合物をベンゼン(5mL)で希釈し、 シリカゲル(2g)のショートカラムを介して濾過し、ベンゼンおよび2:1 ヘキサン/EtOAc(各々15mL)で洗浄した。濾液および洗浄液をあわせ、濃縮して、固体を得た。ヘキサンから結晶化して、中間体チオシクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジドをオフホワイトの固体として得た;;
実施例4
シクロプロピル臭化物(4.8g, 40mmol)を、マグネシウム粉末(l.lg, 45mmol)を含有する50ml無水THF溶液に添加し、30分間撹拌し、さらに30分間還流した。それを冷却した後、澄んだ反応溶液を0℃で二硫化炭素(4mL, 67mmol)に添加し、室温で30分間撹拌した。次に、得られた混合物を、メチルヒドラジン(8ml,150mmol)に0℃で添加し、さらに2時間撹拌した。この溶液に水(40ml)を添加し、EtOAc(60ml×3)で抽出した。有機溶液を最少容量に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ヘキサン；酢酸エチル)に供し、 チオシクロプロピルカルボン酸N'-メチルヒドラジド(2.8g,55％)を得た。
TEA(2.2g, 22mmol)を含有するヒドラジドEtOAc溶液(2.8g, 22mmol, 40ml)に、マロニル塩化物EtOAc溶液(1.6g, 11mmol, 4ml)を0℃で添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。20mlの水を添加して反応をクエンチし、EtOAc層を水で2回(20ml×2)連続的に洗浄した。EtOAc溶液を最少容量に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：1:1〜1:2 ヘキサン:酢酸エチル)に供し、SBR-11-5685(2.1g, 収率：60％)を得た。(2.1g, 収率：60％)。
実施例5 − 2-メチルマロニル-ビス(2-アミノ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-チオン)の調製
2-カルボキシベンズアルデヒド(150mg, 1mmol)およびカルバジン酸(132mg, 1mmol)含有40mlメタノールを4時間室温で撹拌した。この溶液にPd/C(60mg, 50％H２O含有)を添加し、反応はH２雰囲気下で3時間であった。反応混合物を濾過し、溶媒をエバポレートした。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：20％〜50％、ヘキサン中EtOAc）に供し、50mgの生成物を得た。
得られた生成物をCF３COOH(5ml)に溶解し、30分間撹拌した。CF３COOHをエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：50％〜0％、EtOAc中ヘキサン）に供し、白色固体として2-アミノ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(26mg)を得た。
上記条件下での次のLawessonチオール化および2-メチルマロン酸とのDCCカップリングにより、2-メチルマロニル-ビス(2-アミノ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-チオン)を黄色粉体として得た。
実施例6．以下に示す次の化合物を上記手順により調製した。分析データをこれらの化合物について提供する。
実施例7
化合物(1)はインビボでパクリタキセルの抗癌活性を増強する(Human xenograft model: Human Breast Carcinoma MDA-435 in nude mouse)
インビボ抗腫瘍研究の一般的手順
新規化合物のインビボでの抗癌増強効果を、腫瘍を保有するマウスにおいて腫瘍増殖阻害アッセイを用いて評価した。マウスの側腹における腫瘍細胞懸濁液の皮下注射により、腫瘍細胞を移植した。腫瘍が定着した後（容積は、約150mm３であった）、実験化合物およびパクリタキセルでの腫瘍の治療を開始した。次に、動物に、化合物およびパクリタキセルをIV投与経路により与える複数の注射スケジュールを開始した。腫瘍を１週間に２回測定した。このアッセイの過程の間に、体重減少を含む毒性の徴候について毎日動物をモニターした。
MDA-435(ヒト乳癌)抗腫瘍研究の詳細な手順
50％DMEM/ダルベッコ改変イーグル培地(高グルコース)、50％ PRMI1640、10％FBS/ウシ胎仔血清(ハイブリドーマ試験済；滅菌濾過済)、1％ L-グルタミン、1％ペニシリン−ストレプトマイシン、1％MEMピルビン酸ナトリウムおよび1％MEM非必須アミノ酸から、補充培地を調製した。FBSを、Sigma Chemical Co.から得、他の成分を、Invitrogen Life Technologies, USAから得た。補充培地を37℃に加温し、50mlの培地を175cm２の組織培養フラスコに添加した。
アッセイに使用した細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション由来のMDA-435ヒト乳癌であった。液体窒素凍結細胞ストックから１バイアルのMDA-435細胞を取り出した。細胞の凍結バイアルを、直ちに37℃の水浴に置き、解凍するまで穏やかに旋回させた。凍結バイアルを70％エタノールでぬぐい、直ちに細胞を、補充培地を含む175cm２の組織培養フラスコにピペットで入れた。細胞を一晩インキュベートし、次の日培地を除去し、新鮮な補充培地で置換した。フラスコが約90％コンフルエントになるまでフラスコをインキュベートした。これはだいたい５〜７日かかった。
フラスコを、10mlの滅菌室温リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。細胞のフラスコに5mlの温トリプシン-EDTA(Invitrogen)を添加することにより、細胞をトリプシン処理した。次に、細胞がフラスコの表面から離れ始めるまで細胞を37℃で２〜３分インキュベートした。等量の補充培地(5ml)をフラスコに添加した。全細胞を50mlのチューブに回収し、20℃にて5分間1000RPMで遠心分離した。上清を吸引し、細胞ペレットを10mlの補充培地中で再懸濁し、細胞を計数した。5〜7個の組織培養フラスコ(175cm２)に、1〜3×106細胞／フラスコを播種した。各フラスコは、50mlの補充培地を含んだ。約90％コンフルエントまでフラスコをインキュベートした。腫瘍移植に十分な細胞が増殖するまで、細胞の継代培養を繰り返した。
細胞をトリプシン処理し、遠心分離するための上記手順を続けた。上清を吸引し、細胞ペレットを10mlの滅菌PBS中で再懸濁し、細胞を計数した。細胞を遠心分離し、次に腫瘍移植に必要な正確な数の細胞を注射するために、適切な容量の滅菌PBSで再懸濁した。MDA-435の場合、0.1ml／マウスで5×10６細胞を注射するために、100×10６細胞を2.0mlの滅菌PBSで最終濃度50×10６細胞／mlに懸濁した。
マウス(CD-1 nu/nu)を、Charles River Laboratoriesから得た：学名：Crl:CD-1-nuBR、年齢：6〜8週齢。マウスを、実験手順に使用する前1週間順化させた。
MDA-435腫瘍細胞懸濁液の移植を、雌CD-1 nu/nuマウスの脂肪パッドに行った。この脂肪パッドをマウスの腹側の腹部内臓に配置する。os coxae（寛骨）とos femoris（大腿骨）との接合部で腹の右の四分円に配置した脂肪パッドに、腫瘍細胞を皮下に埋め込んだ。0.1mlの滅菌PBS中5×106MDA-435細胞を、27G(1/2インチ)針を用いて注射した。MDA-435腫瘍は、移植後2-3週間で発達した。
化合物をEtOHおよびCremophor EL(Polyoxyl 35 Castor Oil, BASF, Germany)の50：50混合物に溶解することにより、化合物貯蔵溶液を調製した。50％EtOH/50％CrEL中のこの貯蔵溶液を、粉体全てが溶解するまで超音波水浴中で音波粉砕した。
化合物投与のための投薬溶液の調製:化合物貯蔵溶液を、D5W(5％ブドウ糖含有水、Abbott Laboratories, USA)を用いて1:10で希釈した:1) 25mg/mlの化合物貯蔵溶液0.2mlを1.8mlの100％D5Wで希釈することにより、化合物(1)の2.5mg/ml投薬溶液2.0mlを調製した;ならびに2)1.5mg/mlのパクリタキセル(Sigma Chemical Co.より入手)および2.5mg/mlの化合物(1)を含有する投薬溶液を、25mg/mlの化合物(1)および15mg/mlのパクリタキセルを含有する50％EtOH/50％CrEL貯蔵溶液0.2mlと100％D5W溶液1.8mlとを混合することにより得た。投薬溶液の最終製剤は、5％EtOH、5％CrEL、4.5％ブドウ糖、および85.5％水であった。
投薬溶液(投薬容量:0.01ml/グラム=10ml/kg)を、MDA-435ヒト乳房腫瘍を保有するマウスに静脈内注射した。
プロトコル
マウス：CD-1 nu/nu雌（ｎ＝5／群）
腫瘍：MDA-435（ヒト乳癌）
移植：5×10６細胞／マウス
製剤：5％Cremophor EL、5％エタノール、および4.5％グルコース水溶液
投与経路：静脈内ボーラス注射
投薬スケジュール：１週間に４回
結果
図1は、パクリタキセル(タキソール)の抗腫瘍活性の増強における化合物(1)の効果を示す。図1からわかるように、化合物(1)は、ヌードマウスにおけるヒト乳房腫瘍MDA-435のパクリタキセルの抗腫瘍活性を有意に増強した。図2は、MDA-435ヒト乳房腫瘍を保有しているヌードマウスの体重における化合物(1)およびパクリタキセルの効果を示す。図2からわかるように、化合物(1)は、毒性を増加することなく、パクリタキセルの抗腫瘍活性を有意に増強した。
本発明をその好ましい態様を参照して詳細に示し、記載したが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細において種々の変更がなされうることが当業者により理解されるであろう。
図１は、ビヒクル（黒丸）；化合物(1)(25mg/kg)（黒菱形）；パクリタキセル(15mg/kg)（黒四角）；または化合物(1)(25mg/kg)およびパクリタキセル(15mg/kg)（白四角）で処置したヌードマウスにおける時間（日）にわたる平均腫瘍容積（ミリリットル）を示すグラフである。ヒト乳房腫瘍細胞株MDA-435から腫瘍を作製した。 図２は、ビヒクル（黒丸）；化合物(1)(25mg/kg)（黒菱形）；パクリタキセル(15mg/kg)（黒四角）；または化合物(1)(25mg/kg)およびパクリタキセル(15mg/kg)（白四角）で処置したヌードマウスにおける時間にわたる重量パーセント変化を示すグラフである。ヒト乳房腫瘍細胞株MDA-435から作製した腫瘍に対してマウスを治療した。 図３は、タキソール（パクリタキセル）の構造である。 図４は、タキソテレ（ドセタキセル）の構造である。 図５は、タキソールアナログの構造である。 図６は、タキソールアナログの構造である。 図７は、タキソールアナログの構造である。 図８は、タキソールアナログの構造である。 図９は、タキソールアナログの構造である。 図１０は、タキソールアナログの構造である。 図１１は、タキソールアナログの構造である。 図１２は、タキソールアナログの構造である。 図１３は、タキソールアナログの構造である。 図１４は、タキソールアナログの構造である。 図１５は、タキソールアナログの構造である。 図１６は、タキソールアナログの構造である。 図１７は、タキソールアナログの構造である。 図１８は、タキソールアナログの構造である。 図１９は、タキソールアナログの構造である。 図２０は、タキソールアナログの構造である。 図２１は、タキソールアナログの構造である。 図２２は、タキソールアナログの構造である。 図２３は、タキソールアナログの構造である。 図２４は、タキソールアナログの構造である。 図２５は、タキソールアナログの構造である。 図２６は、ポリマー骨格から張り出したタキソールアナログ基を含有するポリマーの構造である。ポリマーは示される３つのモノマー単位のターポリマーである。

Claims (10)

  1. 以下の構造式：
    （式中、YはCH 2 であり；
    R1 およびR 2 は独立して非置換のC3〜C8環式アルキル基またはメチル基で置換されたC3〜C8環式アルキル基であり；
    R 3 およびR4は独立してメチルまたはエチルであり；
    R5 およびR6 は-Hであり；
    Zは=Oである）
    で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 化合物が以下の構造式：
    および
    のいずれか１つで表される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. 請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
  4. パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログの抗癌活性を増強するために使用される請求項３記載の医薬組成物であって、該パクリタキセルアナログが
    または
    （式中、R 10 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR 19 、-NHR 19 または-OR 19 であり；
    R 11 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり；
    R 12 は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、または-O-CH 2 -O-(低級アルキル)-S-CH 2 -O-(低級アルキル)であり；
    R 13 は-H、-CH 3 、またはR 14 と一緒になって-CH 2 -であり；
    R 14 は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-P(O)(OH) 2 、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)、-O-CH 2 -S-(低級アルキル)またはR 20 と一緒になって二重結合であり；
    R 15 は-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-OC(O)-O(低級アルキル)、-OC(O)-O(置換低級アルキル)、-OC(O)-NH(低級アルキル)または-OC(O)-NH(置換低級アルキル)であり；
    R 16 はフェニルまたは置換フェニルであり；
    R 17 は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルであり；
    R 18 は-H、-CH 3 または、R 17 ならびにR 17 およびR 18 が結合された炭素原子と一緒になって、5もしくは6員非芳香族複素環式環であり；
    R 19 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基または置換フェニル基であり；
    R 20 は-Hまたはハロゲンであり；ならびに
    R 21 は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである）
    から選択される構造式で表される、医薬組成物。
  5. パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログと組み合わせて癌を治療するための、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、該パクリタキセルアナログが
    または
    （式中、R 10 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR 19 、-NHR 19 または-OR 19 であり；
    R 11 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり；
    R 12 は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、または-O-CH 2 -O-(低級アルキル)-S-CH 2 -O-(低級アルキル)であり；
    R 13 は-H、-CH 3 、またはR 14 と一緒になって-CH 2 -であり；
    R 14 は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-P(O)(OH) 2 、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)、-O-CH 2 -S-(低級アルキル)またはR 20 と一緒になって二重結合であり；
    R 15 は-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-OC(O)-O(低級アルキル)、-OC(O)-O(置換低級アルキル)、-OC(O)-NH(低級アルキル)または-OC(O)-NH(置換低級アルキル)であり；
    R 16 はフェニルまたは置換フェニルであり；
    R 17 は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルであり；
    R 18 は-H、-CH 3 または、R 17 ならびにR 17 およびR 18 が結合された炭素原子と一緒になって、5もしくは6員非芳香族複素環式環であり；
    R 19 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基または置換フェニル基であり；
    R 20 は-Hまたはハロゲンであり；ならびに
    R 21 は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである）
    から選択される構造式で表される、医薬組成物。
  6. 請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、およびパクリタキセルまたはパクリタキセルアナログを含む、癌を治療するための医薬組成物であって、該パクリタキセルアナログが
    または
    （式中、R 10 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR 19 、-NHR 19 または-OR 19 であり；
    R 11 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり；
    R 12 は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、または-O-CH 2 -O-(低級アルキル)-S-CH 2 -O-(低級アルキル)であり；
    R 13 は-H、-CH 3 、またはR 14 と一緒になって-CH 2 -であり；
    R 14 は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-P(O)(OH) 2 、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)、-O-CH 2 -S-(低級アルキル)またはR 20 と一緒になって二重結合であり；
    R 15 は-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-OC(O)-O(低級アルキル)、-OC(O)-O(置換低級アルキル)、-OC(O)-NH(低級アルキル)または-OC(O)-NH(置換低級アルキル)であり；
    R 16 はフェニルまたは置換フェニルであり；
    R 17 は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルであり；
    R 18 は-H、-CH 3 または、R 17 ならびにR 17 およびR 18 が結合された炭素原子と一緒になって、5もしくは6員非芳香族複素環式環であり；
    R 19 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基または置換フェニル基であり；
    R 20 は-Hまたはハロゲンであり；ならびに
    R 21 は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである）
    から選択される構造式で表される、医薬組成物。
  7. パクリタキセルアナログがドセタキセルである請求項３〜６いずれか記載の医薬組成物。
  8. パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログと組み合わせて癌を有する被験体を治療する医薬の製造のための、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、該パクリタキセルアナログが
    または
    （式中、R 10 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR 19 、-NHR 19 または-OR 19 であり；
    R 11 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり；
    R 12 は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、または-O-CH 2 -O-(低級アルキル)-S-CH 2 -O-(低級アルキル)であり；
    R 13 は-H、-CH 3 、またはR 14 と一緒になって-CH 2 -であり；
    R 14 は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-P(O)(OH) 2 、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)、-O-CH 2 -S-(低級アルキル)またはR 20 と一緒になって二重結合であり；
    R 15 は-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-OC(O)-O(低級アルキル)、-OC(O)-O(置換低級アルキル)、-OC(O)-NH(低級アルキル)または-OC(O)-NH(置換低級アルキル)であり；
    R 16 はフェニルまたは置換フェニルであり；
    R 17 は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルであり；
    R 18 は-H、-CH 3 または、R 17 ならびにR 17 およびR 18 が結合された炭素原子と一緒になって、5もしくは6員非芳香族複素環式環であり；
    R 19 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基または置換フェニル基であり；
    R 20 は-Hまたはハロゲンであり；ならびに
    R 21 は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである）
    から選択される構造式で表される、使用。
  9. 癌を有する被験体を治療するための医薬の製造のための、請求項１もしくは２記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、およびパクリタキセルまたはパクリタキセルアナログの使用であって、該パクリタキセルアナログが
    または
    （式中、R 10 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR 19 、-NHR 19 または-OR 19 であり；
    R 11 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり；
    R 12 は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、または-O-CH 2 -O-(低級アルキル)-S-CH 2 -O-(低級アルキル)であり；
    R 13 は-H、-CH 3 、またはR 14 と一緒になって-CH 2 -であり；
    R 14 は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH 2 -O-P(O)(OH) 2 、-O-CH 2 -O-(低級アルキル)、-O-CH 2 -S-(低級アルキル)またはR 20 と一緒になって二重結合であり；
    R 15 は-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-OC(O)-O(低級アルキル)、-OC(O)-O(置換低級アルキル)、-OC(O)-NH(低級アルキル)または-OC(O)-NH(置換低級アルキル)であり；
    R 16 はフェニルまたは置換フェニルであり；
    R 17 は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルであり；
    R 18 は-H、-CH 3 または、R 17 ならびにR 17 およびR 18 が結合された炭素原子と一緒になって、5もしくは6員非芳香族複素環式環であり；
    R 19 は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基または置換フェニル基であり；
    R 20 は-Hまたはハロゲンであり；ならびに
    R 21 は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである）
    から選択される構造式で表される、使用。
  10. パクリタキセルアナログがドセタキセルである請求項８または９記載の使用。
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