TWI297335B - Taxol enhancer compounds - Google Patents

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TWI297335B
TWI297335B TW091115202A TW91115202A TWI297335B TW I297335 B TWI297335 B TW I297335B TW 091115202 A TW091115202 A TW 091115202A TW 91115202 A TW91115202 A TW 91115202A TW I297335 B TWI297335 B TW I297335B
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TW
Taiwan
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alkyl
group
substituted
methyl
phenyl
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TW091115202A
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English (en)
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Keizo Koya
Lijun Sun
Shoujun Chen
Noriaki Tatsuta
Yaming Wu
Ono Mitsunori
Zhi-Qiang Xia
Original Assignee
Synta Pharmaceuticals Corp
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Description

1297335 玖、發明說明 [發明所屬之技術領域] (無） [先前技術] 本發明背景 目前的許多商用新藥可讓腫瘤學家選擇使用於治療罹患 癌症的患者。通常，在抗癌藥物合倂給藥予患者時，其比相 同藥物個別地且依序地給藥治療更令腫瘤具反應性。這種議 題的一個優點爲抗癌試劑通常爲協同性地作用，因爲腫瘤細 胞會同時受到具有多種作用模式試劑的攻擊。因此，在合倂 投予這些藥物時，常可能達到腫瘤大小的更迅速減小。合倂 化學療法的另一個優點爲腫瘤更有可能完全根除且較不可能 對使用於治療患者之抗癌藥物發展成阻抗性。 合倂化學療法的一個嚴重性限制爲抗癌試劑即使是個 別給藥時一般性地具有極嚴重的副作用。例如，廣知的抗 癌試劑紫杉醇會造成嗜中性白血球減少症，神經變性病， 黏膜炎，貧血，血小板減少症，心搏徐緩，腹瀉和反胃。 不幸地，抗癌試劑的毒性通常在藥物合倂給藥時具有加成 性。結果，特定類型的抗癌藥物通常並不合倂使用。那些 同時給藥的抗癌藥物的組合性毒性副作用會使倂用的量受 到嚴格的限制。通常，並不可能使用足夠的合倂治療來達 到所需的協同效應。因此，目前迫切需要的一種試劑爲可 增強抗癌試劑所需的攻擊腫瘤性質而不會進一步增加不欲 的副作用。 1297335 [發明內容] 本發明槪述 經發現，一些雙[硫基-醯肼醯胺]化合物可顯著地提高 紫杉醇的抗癌活性。例如，化合物（1)已用於與紫杉醇（汰 癌勝（paclitaxel))倂用來治療在裸鼠中由人類胸部腫瘤細胞 泰I MDA-435所引致的腫瘤。在投予5毫克/公斤之紫杉醇和 25毫克/公斤化合物（1)的小鼠中，相較於僅投予5毫克/公 斤紫杉醇的小鼠或僅投予50毫克/公斤化合物（1)的小鼠 ，其中之腫瘤體積在24天的治療後約減少五倍（實施例7 )。這些結果於圖1中以圖表示。化合物（1)的結構示於下
化合物（1) 經發現，這些雙[硫基-醯胼醯胺]化合物具有最少的毒 性副作用。例如，使用紫杉醇以及化合物（1)治療的小鼠， 在治療期間若有任何的重量減輕亦僅顯示極輕微（參見圖2 )°基於這些結果，增強紫杉醇抗癌活性的新穎化合物， 包含這些化合物的醫藥組合物和具有癌症個體的治療方法 均將揭示於本文中。 本發明的一個具體實例爲一種以結構式（I)代表的化合 物： 1297335
..... a). γ爲共價鍵，伸苯基或經取代或未經取代之直鏈烴基 。此外，Υ和與其鍵結的兩個>c=z基一起成爲經取代或未 經取代之芳香族基。較佳者，Y爲共價鍵或-C(R7R8)-。
Ri爲脂族基，經取代之脂族基，非芳香族雜環基，或 經取代之非芳香族雜環基。 R2-R4獨立地爲-H，脂族基，經取代之脂族基，非芳香 族雜環基，經取代之非芳香族雜環基，芳基或經取代之芳 基，或R!和R3與和它們鍵結的碳和氮原子，及/或；^2和r4 與和它們鍵結的碳和氮原子形成非芳香族雜環並選擇性地 稠和至芳香族環。 R5-R6獨立地爲-H，脂族基，經取代脂族基，芳基或經 取代芳基。 R7和R8個別獨立地爲-H，脂族基或經取代脂族基，或 R7爲-H且R8爲經取代或未經取代之芳基，或r7和r8共同 爲C2-C6之經取代或未經取代伸烷基。 z爲=〇或=s。 在一方面，當Y爲-C(R7R8)-，r3和R4均爲苯基且r5-R8均爲-Η時，在以結構式⑴代表化合物中之I和r2並不 同時爲C^-C^之院基（較佳爲均不同時爲甲基）。 本發明的另一個具體實例爲一種醫藥組合物，其包含 1297335 藥學上可接受載體或稀釋劑和以結構式⑴代表的化合物。 * 較佳者，此醫藥組合物包含有效濃度之此化合物。 本發明的另一個具體實例爲一種罹患癌症之個體的治 療方法。此方法包含對個體給藥有效量的紫杉醇或紫杉醇 類似物和有效量的結構式⑴代表的化合物。 所揭示的化合物可增加紫杉醇和紫杉醇類似物的抗癌 · 活性。除此之外，這些化合物具有最小的毒性副作用。結 果，當與所揭示的化合物倂用時，即使是接近紫杉醇的最 高耐受劑量時，其仍可能增加紫杉醇和其類似物的有效性 f °因此，所預期者爲使用本發明化合物合倂治療可提供已 接受紫杉醇治療的癌症患者改良的臨床效果。藉由所揭示 化合物與紫杉醇的共同給藥，其可能達到過去使用較高劑 量紫杉醇所達到的相同治療效果，藉此減少副作用和改良 患者的生活品質。 圖式簡述 圖1的圖用於顯示裸鼠使用賦形劑（·）；化合物（1) ( φ 25毫克/公斤）（♦);汰癌勝（15毫克/公斤）（);或 · 化合物（1) ( 25毫克/公斤）和汰癌勝（15毫克/公斤）（ 治療一段時間後（數日內）爲毫升數的腫瘤平均體積。其 中的腫瘤係由人類的胸部腫瘤細胞線MDA-435所引致。 圖.2的圖用於顯示裸鼠使用賦形劑（·）；化合物（1)( 25毫克/公斤）（♦);汰癌勝（15毫克/公斤）（_);或 化合物（1) ( 25毫克/公斤）和汰癌勝（15毫克/公斤）（。） 11 1297335 治療一段時間後體重改變的百分率。小鼠所接受治療的腫 · 瘤係由人類的胸部腫瘤細胞線MDA-435所引致。 圖3爲紫杉醇（汰癌勝）的結構。 圖4爲剋癌易（taxotere)(多舍他昔（Docetaxel))的結構。 圖5-25爲每種紫杉醇類似物的結構。 圖26爲包含紫杉醇類似物基團由聚合物主鏈懸垂出的 聚合物結構。此聚合物爲所顯示三種單體單位的三元共聚 物。
[實施方式] 本發明詳細敘述 本發明係有關於一種以結構式（I)代表之化合物且其在 癌症治療中做爲紫杉醇增強劑的用途。在一方面中，γ爲 共價鍵或經取代或未經取代之直鏈烴基。此外，Y和與其 鍵結的兩個>c=z基一起成爲經取代或未經取代之芳香族基 (較佳爲共價鍵或-C(R7R8)-);及1^爲脂族基或經取代之 脂族基，R2-R4獨立地爲-H，脂族基，經取代之脂族基，芳 # 基或經取代之芳基，或心和R3與和它們鍵結的碳和氮原子 · ’及/或R2和R4與和它們鍵結的碳和氮原子形成非芳香族 . 雜環並選擇性地稠和至芳香族環。於結構式⑴中變數的其 他意義爲如上文中所述者。 在第一個較佳具體實例中，在結構式（I )中之Y和與 其鍵結的兩個>c=z基一起成爲經取代或未經取代之伸芳基 ，且此化合物以結構式（Π)代表： 12 1297335
在結構式（Π )中之R「R6爲如同於結構式（I )中所述者 ° Ar爲經取代或未經取代之伸芳基。較佳者，Ar爲含氮之 雜伸芳基。例子係示於下文：
環A爲經取代或未經取代。 在第二個較佳具體實例中，在結構式中之γ爲共 價鍵或經取代或未經取代之直鏈烴基。Rv和&爲如同於結 構式（1 )中所述者。較佳者，Y爲共價鍵，-C(R7R8)-，-(CH2CH2)·，反式 _(CH=CH)-，順式-(CH=CH)-，-(CC)-或 1，4-伸苯基。甚至更佳者，γ爲共價鍵或-。 在第三個較佳具體實例中，在結構式（〗）中之γ爲共 價鍵或-C^Rs)-且本發明化合物係以結構式（瓜）表示：
(ΙΠ).
RrR8爲如同於結構式（I )中所述者。γ，爲共價鍵或_ 13 1297335 C(R7R8)-。較佳者，117和R8均爲甲基；R7和R8共同形成伸 丙基或伸丁基；或R7爲-H且R8爲低碳烷基（較佳爲甲基 )，噻吩基，苯基或苯甲基。 在以結構式（瓜）代表化合物的一個例子中’ Ri-R2的至 少其中一個爲經取代脂族基，未經取代之脂族基，經取代 之非芳香族雜環基或未經取代之非芳香族雜環基。較佳者 ，r5-r8均爲-H。在以結構式（m)代表化合物的另一個例子 中，RrR2的至少其中一個爲未經取代之環脂基，經取代之 環脂基，經取代之直鏈或分枝脂族基，經取代之非芳香族 雜環基，或未經取代之非芳香族雜環基。在這二個例子中 ，R3和R4較佳爲甲基。 在一個更佳具體實例中，在結構式（m)中之r5-r8爲-h 且此化合物係以結構式（IV)表示：
(rv). 在結構式（IV)中之r「r4爲如同於結構式（I )中所述者 。Y”爲共價鍵或-CH2-。 在以結構式（IV )所代表化合物的第一個例子中，R3和 r4均爲經取代或未經取代之脂族基，較佳爲均爲經取代或 未經取代之低碳烷基且更佳爲均爲甲基或乙基。當在結構 式（IV)中之R3和r4均爲經取代或未經取代之脂族基時，則 :1)心和R2較佳均爲經取代或未經取代之脂族基（較佳 1297335 爲經取代或未經取代之烷基，及更佳爲CrC8之經取代或未、 經取代環I曰基’例如經取代或未經取代之環丙基）；或2 ) 心較佳爲經取代或未經取代之脂族基（較佳爲經取代或未 經取代之環脂基）；及化較佳爲：i)經取代或未經取代之 方基（例如經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取 代之本基）；或ii)經取代或未經取代之脂族基（較佳爲 經取代或未經取代之Crc8環脂基）。 在以結構式（IV )所代表化合物的第二個例子中，I和 R4均爲經取代或未經取代之雜芳基。當在結構式（iy )中之f &和&均爲經取代或未經取代之雜芳基時，則：丨）和 I較佳均爲經取代或未經取代之脂族基（較佳爲經取代或 未經取代之烷基）；或2) ^較佳爲經取代或未經取代之 脂族基（較佳爲經取代或未經取代之c：rC8環脂基）；及 R2較佳爲：i)經取代或未經取代之芳基（例如經取代或未 經取代之雜芳基或經取代或未經取代之苯基）；或經 取代或未經取代之脂族基（較佳爲經取代或未經取代之環 脂基）。 在以結構式（IV)所代表化合物的第三個例子中，R3和 R4均爲經取代或未經取代之苯基（例如經至少一個不同於 月曰族基取代之本基）。當在結構式（iv)中之I和均爲經 取代或未經取代之苯基時，則：1) Rl和R2較佳均爲經取 代或未經取代之脂族基（較佳爲經取代或未經取代之院基 且更佳爲C：3-C8之經取代或未經取代環脂基，如經取代或未 經取代之環丙基）；或2)1較佳爲經取代或未經取代之 15 1297335 脂族基（較佳爲經取代或未經取代之環脂基）；及R2較佳、 爲：i)經取代或未經取代之芳基（例如經取代或未經取代 之雜芳基或經取代或未經取代之苯基）；或h)經取代或 未經取代之脂族基（較佳爲經取代或未經取代之環脂基）。 在以結構式（IV)所代表化合物的第四個例子中，Ri和 ~ R2均爲經取代或未經取代之脂族基，較佳均爲經取代或未 · 經取代之低碳烷基，包括crc8環烷基且經至少一個低碳烷 基取代（例如’甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，正_戊基 ，環丙基，1-甲基環丙基，2-甲基環丙基，環丁基，環戊基f ，或環己基）。當在結構式（IV)中之1^和1均爲脂族基或經 取代之脂族基時，則R3和r4較佳均爲：1)經取代或未經 取代之芳基（例如經取代或未經取代之雜芳基，經取代或 未經取代之苯基，或經至少一個不同於脂族基取代的苯基 );或2)經取代或未經取代之脂族基（較佳爲經取代或未 經取代之烷基）。 在以結構式（iv)所代表化合物的第五個例子中，Ri和 I均爲經取代或未經取代之環脂基，較佳均爲經取代或未 f 經取代之環丙烷基。 . 在以結構式（IV)所代表化合物的第六個例子中，Ri爲 經取代或未經取代之脂族基及R2爲經取代或未經取代之芳 基。 下列爲以結構式（IV)代表化合物的特定例子：Ri和r2 均爲甲基’及1^和R4均爲p-CH3-苯基；R]和1均爲甲基 ，及R3和R4均爲o-CHr苯基；Rdt] R2均爲·(〇Η2)3(：〇〇η， 16 1297335 及R3和R4均爲苯基；R!和R2均爲以下列結構式代表：
’及R3和R4均爲苯基；心和r2均爲正-丁基，及匕和R4 均爲苯基；心和R2均爲正-戊基，及1和1均爲苯基；Ri 和R2均爲甲基，及1和r4均爲2-吡啶基；匕和r2均爲環 己基，及心和R4均爲苯基；R:和R2均爲甲基，及心和R4 均爲2-乙基苯基；心和R2均爲甲基，及&3和R4均爲2,6· 二氯苯基；全爲甲基；心和r2均爲甲基，及尺3和r4 均爲第三-丁基；心和112均爲乙基，及心和R4均爲甲基； R!和R2均爲第三-丁基，及R3和；R4均爲甲基；Ri和R2均 爲環丙基，及R3和R4均爲甲基；Ri和R2均爲環丙基，及 R3和R4均爲乙基，I和均爲1 _甲基環丙基，及I和R4 均爲甲基；Ri和R2均爲2-甲基環丙基，及r3和r4均爲甲 基；：^和R2均爲1-苯基環丙基，及r3和1均爲甲基；Ri 和R2均爲2-苯基環丙基，及r3和r4均爲甲基；Ri和R2均 爲環丁基，及R3和R4均爲甲基；&和r2均爲環戊基，及 &和&均爲甲基；R!爲環丙基，r2爲苯基，及！^和心均 爲甲基。 在第四個較佳具體實例中，在結構式⑴中之γ爲_ C(R7R8)-及心和R6均爲-Η。當Y爲共價鍵或-Cr7R8_，及r5 和R0均爲-Η時，本發明化合物以結構式（V)代表： 17 1297335
(V). .
RrR4，117及R8如同於結構式（I )中所述者，及Y’爲共價鍵 或-CR7R8-。R7和R8爲相同或不同。較佳者，R7和R8均爲 · 甲基；R7和R8共同形成伸丙基或伸丁基；或R7爲-H及R8 爲低碳烷基（較佳爲甲基），暖吩基，苯基或苯甲基。 在一個以結構式（V)所代表化合物的例子中，R!和R2 Φ 均爲低碳烷基或經取代之低碳烷基，及R3和R4均爲芳基或 經取代之芳基。在以結構式（V)所代表化合物的另一個例子 中，1^和112均爲經取代或未經取代脂族基，及1和匕均 爲低碳烷基或經取代之低碳烷基；較佳者，I和R2均爲經 取代或未經取代烷基（更佳爲經取代或未經取代之環烷基 )，R3和R4均爲-H，甲基或乙基，尺7爲-11及118爲-11或甲 基。在以結構式（V)所代表化合物的另一個例子中，&和 r2均爲c3-c8環烷基或經取代之crc8環烷基，及r3和r4 Φ 均爲甲基，乙基，苯基，或噻吩基（較佳者，1和心爲： 1)均爲甲基；2)共同爲伸丙基或伸丁基；或3) 1爲-11 及R8爲低碳烷基，噻吩基，苯基或苯甲基）。但在以結構 式（V)所代表化合物的另一個例子中，Ri和均爲低碳烷 基或經取代之低碳烷基，及R3和1均爲甲基，乙基或苯基 〇 下列爲以結構式（V)代表化合物的特定例子：&和r2 18 1297335
均爲環丙基；尺3和R4均爲甲基；尺7和R8均爲-Η ; 1^和R2 均爲環丙基；R3和R4均爲乙基；R7和R8均爲-η ; h和R2 均爲環丙基；尺3和R4均爲甲基；尺7爲甲基；尺8爲-11 ;心和 R2均爲1-甲基環丙基；尺3和R4均爲甲基；Y’爲一個鍵結； 心和R2均爲1-甲基環丙基；1^3和r4均爲甲基；尺7和心均 爲-Η ; I和R2均爲1-甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 爲甲基及R8爲-H ; &和R2均爲1-甲基環丙基；R3和R4均 爲甲基；R7爲乙基及R8爲-H ; h和R2均爲1-甲基環丙基 ;1^3和R4均爲甲基；R7爲正-丙基及心爲-11 ;心和R2均爲 1-甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7及R8均爲甲基；h 和R2均爲1-甲基環丙基；尺3和R4均爲乙基；尺7及R8均爲-H ; 1^和R2均爲1-甲基環丙基；R3爲甲基及R4爲乙基；R7 及R8均爲-Η ; 1^和R2均爲2-甲基環丙基；113和R4均爲甲 基；R7及R8均爲-Η ; I和R2均爲2-苯基環丙基；R3和R4 均爲甲基；R7及R8均爲-Η ; &和R2均爲1-苯基環丙基； R3和R4均爲甲基；R7及R8均爲-H ; h和R2均爲環丁基； 尺3和R4均爲甲基；心及R8均爲-H ;心和R2均爲環戊基； R3和R4均爲甲基；R7及R8均爲-H ; &和R2均爲環己基； R3和R4均爲甲基；R7及R8均爲-H ; h和R2均爲環己基； R3和R4均爲苯基；R7及R8均爲-Η ; I和R2均爲甲基；R3 和R4均爲甲基；117及R8均爲-Η ; I和R2均爲甲基；113和 R4均爲第三-丁基；R7及R8均爲-H ; h和R2均爲甲基；R3 和R4均爲苯基；117及R8均爲-Η ; I和1^2均爲第三-丁基； R3和R4均爲甲基；R7及R8均爲-Η ; I和R2均爲乙基；R3 19 1297335 和R4均爲甲基；心及r8均爲_H ; 1和R2均爲正-丙基；R3 和R4均爲甲基；R7及r8均爲-η。 在第五個較佳具體實例中，在結構式（I)中的γ爲共價 鍵或-CH2_。當Υ爲共價鍵或_Ch2_時，本發明化合物以結構 式（VI)代表：
-. (VI). 在結構式（VI)中之RrR6爲如同於結構式（1)中所述者 。R5和尺6爲相同或不同。γ”爲共價鍵或-CH2_。 在一個以結構式（VI)所代表化合物的例子中，Rs和r6 均爲低碳烷基（較佳爲甲基）或苯基。當r5和r6均爲低碳 烷基或苯基時’則心和r2較佳均爲低碳烷基或經取代之低 碳烷基，及R3和R4較佳均爲苯基或經取代之苯基。另者， 當&和1均爲低碳烷基或苯基時，則心和R2均爲低碳烷 基或經取代之低碳烷基，及心和R4均爲低碳烷基或經取代 之低碳烷基。 在結構式（IMVI)中，R!和R2爲相同（h和r2均爲相 同的經取代或未經取代脂族基）或不同（例如，Ri爲經取 代或未經取代脂族基及R2爲經取代或未經取代芳基）；及/ 或R3和R4爲相同或不同。較佳爲R!和R2相同，及和 r4相同。 『直鏈烴基』爲伸院基，亦即-(CH2)X-，其中一或多個 1297335 (較佳爲一個）亞甲基選擇性地經一個鍵結基團（linkage group)取代。X爲正整數（例如在1至約10之間），較佳爲 在1至約6之間且更佳爲1或2。『鍵結基團』意爲一種取 代直鏈烴基中亞甲基的官能基。適當的鍵結基團例子包括 酮（-C(〇)-)，烯，炔，伸苯基，醚（-〇-)，硫醚（-S-) ，或胺[-N(Ra)]_，其中Ra將於下文中定義。較佳的鍵結基 團爲-C(R7R8)-，其中117和R8爲上文中所定義者。伸烷基和 烴基的適當取代基爲並不實質地影響於本文中所述及反應 者。117和R8爲伸烷基或烴基的較佳取代基。 脂族基爲一種直鏈，分枝或環狀的非芳香族烴，其係 完全飽和或含有一或多個不飽和單位。典型地，直鏈或分 枝脂族基具有由1至約20個碳原子，較佳爲由1至約1〇 個，及環狀脂族基具有由3至約10個碳原子，較佳爲由3 至約8個。脂族基較佳爲直鏈或分枝的烷基，例如甲基， 乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，次-丁基，第三-丁基， 戊基，己基，戊基或辛基，或具有3至約8個碳原子之環 烷基，例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，或環辛基 。CrC2Q之直鏈或分枝烷基或C3-C8環烷基亦稱之爲『低碳 院基』。 芳香族基包括碳環芳香族基，例如苯基、萘基、和替 基，及雜芳基，例如咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、 嘧啶基、吡喃基、吡唑基、吡咯甲醯基、吡嗪基、噻Π坐基 、噁唑基、和四唑基。 芳香族基亦包括稠合的多環芳香族環系統，其中碳環 21 1297335 芳香族環或雜芳基環稠合至一或多個其他的雜芳基環。例 子包括苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，喹啉基，苯并 噻唑，苯並噁唑，苯并咪唑，喹啉基，異喹啉基和異蚓哚 基。 『伸芳基』一詞意爲利用二個其他鍵與分子其餘部位 連接的芳基。利用實例說明，1,4-伸苯基的結構示於下文：
伸芳基的取代基爲將於下文針對芳基取代時所敘及者 〇 非芳香族雜環爲非芳香系碳環且於環內包括一或多個 雑原子如氮、氧或硫。該環可爲五、六、七或八-員。例子 包括四氫呋喃基，四氫硫基苯基，嗎福啉基，硫基嗎福啉 基，毗咯烷基，呢嗪基，呢啶基，和噻唑烷基。 『低碳烷氧基』，『低碳醯基』，『（低碳烷氧基）甲基 』和『（低碳烷基）硫基甲基』等詞分別意爲-0-(低碳烷基）， -c(〇)-(低碳烷基），_ch2-o-(低碳烷基）和-CHrS-(低碳烷基) 。『經取代低碳烷氧基』和『經取代低碳醯基』等詞分別 意爲-0-(經取代低碳烷基）和-C(0)-(經取代低碳烷基）。 在脂族基，非芳香族雜環基，苯甲基或芳基（環碳和 雜芳基）上的適當取代基爲並不實質影響所揭示化合物增 強紫杉醇和其類似物抗癌活性的能力。當一化合物所具有 22 1297335
之取代基會使其增強效果相較於不具有取代基時降低至高 於約50%時，則該取代基會實質地影響所揭示化合物增強 抗癌活性的能力。適當取代基的例子包括-OH，鹵素（-Br ，-Π，-I 和-F)，-〇Ra，-〇-C〇Ra，-C〇Ra，-CN，-N〇2，-C〇〇H，-S〇3H，-NH2，-NHRa，-N(RaRb)，-C〇〇Ra，-CH〇，-C〇NH2，-C〇NHRa，-C〇N(RaRb) ，-NHC〇Ra，-NRC〇Ra，-NHC〇NH2 ， -NHC〇NRaH ， -NHC〇N(RaRb) ，-NRCC〇NH2 ，-NRcC〇NRaH，-NRcC〇N(RaRb)，-C(=NH)-NH2，-C(=NH)-NHRa ，-C(=NH)-N(RaRb) ，-C(=NRc)-NH2，-C(=NRc)-NHRa，-
C(=NRc)-N(RaRb)，-NH-C(=NH)-NH2，-NH-C(=NH)-NHRa，-NH-C(=NH)-N(RaRb)，-NH-C(=NRC)-NH2，-NH-C(=NRc)-NHRa ，-NH-C(=NRc)-N(RaRb)，_NRdH-C(=NH)-NH2，-NRd-C(=NH)-NHRa，-NRd-C(=NH)-N(RaRb)，-NRd-C(=NRc)-NH2，-NRd-C(=NRc)-NHRa，-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa ，-NHRaRb，-S〇2NH2，-S〇2NHRa，-S〇2NRaRb，-CH=CHRa， -CH=CRaRb，-CRc=CRaRb，-CRc=CHRa，-CRc=CRaRb，-CCRa ，-SH，-S〇kRa ( k 爲〇，1 或 2)及-NH-C(=NH)-NH2。Ra-Rd 個別獨立地爲脂族基，經取代脂族基，苯甲基，經取代苯 甲基，芳香族基或經取代芳香族基，較佳爲烷基，苯甲基 或芳基。除此之外，-NRaRd共同可形成經取代或未經取代 之非芳香族雜環基。非芳香族雜環基，苯甲基或芳基且亦 可具有之取代基爲脂族基或經取代脂族基。經取代脂族基 亦可具有之取代基爲非芳香族雜環，經取代非芳香族雜環 ，苯甲基，經取代苯甲基，芳基或經取代芳基。經取代脂 23 1297335 族基，非芳香族雜環基，經取代芳基，或經取代苯甲基亦 可具有多於一個的取代基。 亦包括於本發明中者爲於本文中所述及化合物之藥學 上可接受鹽類。具有足夠酸性基、足夠鹼性基、或兩者官 能基的本發明化合物可依此與許多種無機鹼、和無機酸及 有機酸中的任何一個反應，因此形成鹽。普遍地使用於形 成酸加成鹽的酸類爲無機酸，例如氫氯酸，氫溴酸，親碘 酸，硫酸，磷酸，和相似者，及有機酸，例如P-甲苯磺酸 ，甲基磺酸，草酸，P-溴苯基-磺酸，碳酸，琥珀酸，檸檬 酸，苯甲酸，乙酸，和相似者。這些鹽類的例子包括硫酸 鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸 鹽，磷酸單氫鹽，磷酸二氫鹽，間磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯 化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸 鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙 炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，丁二酸鹽，辛二酸鹽，癸二 酸鹽，反丁烯二酸鹽，順丁烯二酸鹽，丁炔-1,4-二酸鹽， 己炔-1,6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽 ，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰 苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽，苯基 丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，r-羥基丁酸鹽 ，甘醇酸鹽，酒石酸鹽，甲基磺酸鹽，丙基磺酸鹽，蔡小 磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽，和相似者。 鹼加成鹽包括源自無機鹼者，例如銨或鹼金屬或鹼土 金屬的氫氧化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽，和相似者。因此， 24 1297335 有用於製備本發明鹽類的這些鹼包括氫氧化鈉，氫氧化鉀 ，氫氧化銨，碳酸鉀，和相似者。 紫杉醇，亦稱之爲『汰癌勝』，是一種利用抑制微小 管形成來作用的習知抗癌藥物。紫杉醇的許多類似物已爲 習知，包括結構示於圖4的剋癌易。剋癌易亦稱之爲『多 舍他昔』。紫杉醇的其他類似物結構示於圖5-25。這些化 合物具有基本的紫杉烷（taxane)主結構做爲一般的結構特徵 ，且由於已穩定化的微小管而已顯示出具有在G2-M相中捕 獲細胞的能力。因此，由圖5-25中顯然可知，廣範圍的多 種取代基可裝飾紫杉烷主結構而不對生物活性產生逆作用 。其亦顯示，紫杉醇類似物中，零個、一個或兩個環己院 環可在所指定位置具有一個雙鍵。爲了釐淸之目的，基本 紫杉烷主結構示於下文之結構式（W) =
其中之雙鍵已由以結構式（狐）代表之紫杉烷主結構 的環己烷環中省略。可理解者爲，如同於圖5_25和下文中 結構式（观）和（K)中所示者，基本紫杉烷主結構可包括零個 或一個雙鍵在一個或兩個環己烷環中。許多原子亦由結構 25 1297335 式（νπ)中省略來說明普遍地在紫杉醇類似物中發生的結構變 · 化位置。例如，僅使用簡易的氧原子來取代紫杉烷主結構 係說明羥基，醯基，烷氧基或其他含氧取代基普遍地在位 _ 置中發現。需理解者爲，在紫杉烷主結構上亦可進行這些 和其他的取代作用，卻不會損失增強和穩定微小管形成的 能力。因此，『紫杉醇類似物』於本文中之定義意爲具有 基本紫杉醇主結構的化合物且可促進微小管的分解。 典型地，於本文中所使用的紫杉醇類似物係以結構式（
(Κ). 26 1297335 R10爲低碳烷基，經取代低碳烷基，苯基，經取代苯基 ，-SR19，-NHR19*_〇R19 〇
Rn爲低碳烷基，經取代低碳烷基，芳基或經取代芳基 〇 R12爲-H，-0H，低碳烷基，經取代低碳烷基，低碳烷 氧基，經取代低碳烷氧基，-O-C(O)-(低碳烷基），-0-C(〇)-( 經取代低碳烷基），-0-CH2-0-(低碳烷基）-S-CHrCM低碳烷 基）。 R13 爲-H，-CH3，或與 R14 共同爲-CH2-。 R14爲-H，-0H，低碳烷氧基，-〇-C(〇)-(低碳烷基），經 取代低碳烷氧基，-0-C(0)-(經取代低碳烷基），-0丫112-〇-P(〇)(OH)2，-0-CH2-〇-(低碳烷基），-0-CIVS-(低碳烷基）， 或與R2〇共同爲雙鍵。 R15爲-H，低碳醯基，低碳烷基，經取代低碳烷基，烷 氧基甲基，烷硫基甲基，_〇C(〇)-〇(低碳烷基），-〇C(〇)-〇( 經取代低碳烷基），-0-C(0)-NH(低碳烷基）或-0-C(0)-NH(經 取代低碳烷基）。 R16爲苯基或經取代苯基。 R17爲-H，低碳醯基，經取代低碳醯基，低碳烷基，經 取代低碳烷基，（低碳烷氧基）甲基或（低碳烷基）硫基甲基。 R18爲-H，_CH3，或與R17以及與R17和R18鍵結的碳原 子共同形成五或六員非芳香族雜環。 R19爲低碳烷基，經取代低碳烷基，苯基，經取代苯基 27 1297335
Rm爲-Η或鹵素。 R21爲-Η，低碳烷基，經取代低碳烷基，低碳醯基或經 取代低碳醯基。 較佳者，結構式（vm)和（IX)的變化係定義於下文：R1() 爲苯基，第三-丁 氧基，1012-(：小((：113)2，1(^((^3)3，-S-(CH2)3CH3，-〇-CH(CH3)3，-NH-CH(CH3)3，-CH=C(CH3)2 或 對-氯苯基；Rn爲苯基，（CH3)2CHCH2-，-2-呋喃基，環丙基 或對-甲苯甲醯基；R12爲-H，-〇H，CH3C〇-或-(CH2)rN-嗎 福咐基；R13爲甲基，或R13與R14共同爲-CH2-; R14 爲-Η，-CH2-S-CH3 或-CHr〇-P(〇)(〇H)2 ; R15 爲 CH3C〇-; R16爲苯基；R17爲-Η，或R17與R18共同爲-〇-C〇-〇-; R18 爲-Η ; R2G 爲-H 或-F ;及 R21 爲-Η，-C(〇)-CHBr-(CH2)13-CH3 或-C(〇）-(CH2)14-CH3 ; -C(〇）-CH2-CH(〇H)-C〇〇H ’ -C(〇）-CH2-〇-C(〇）-CH2CH(NH2)C〇NH2 ， -C(〇）-CHr〇- ch2ch2〇ch3 或-c(〇)-〇-c(〇)-ch2ch3。 紫杉醇類似物亦可能與藥學上可接受聚合物，例如聚 丙烯醯胺，鍵結或由之懸垂出。此類型聚合物的一個例子 示於圖26。於本文中所使用之『紫杉醇類似物』一詞包括 此類聚合物。 所揭示的化合物爲紫杉醇和紫杉醇類似物的抗癌活化 增強劑。當紫杉醇或紫杉醇類似物的活性在與化合物合倂 給藥時比單獨給藥時更高，則該化合物即增強紫杉醇或紫 杉醇類似物的抗癌活性。活性增強的程度依據化合物的給 28 1297335 藥量而定。因此本發明化合物可使用於與紫杉醇或紫杉醇 類似物倂用來治療罹患癌症的個體。例子包括結腸癌，胰 臟癌，黑色素瘤，腎臟癌，肉瘤，乳癌，卵巢癌，肺癌， 胃癌，膀胱癌和頸椎癌。 『個體』係爲哺乳動物，較佳爲人類，但是亦可爲需 要獸醫治療的動物，例如寵物（如狗，貓，和相似者），農 埸動物（如母牛，羊，豬，馬，和相似者）和實驗室動物（ 如大鼠，小鼠，天竺鼠，和相似者）。 爲了達到紫杉醇和紫杉醇類似物的抗癌活性增強效應 ，可將本發明化合物的有效量和紫杉醇或紫杉醇類似物的 有效量給藥至個體。對於紫杉醇或紫杉醇類似物，『有效 量』是一種可一般性地達到抗癌效應的量。至於本發明化 合物，『有效量』是該化合物與紫杉醇或紫杉醇類似物共 同給藥時，比紫杉醇或紫杉醇類似物單獨給藥時可達到更 大抗癌效應的量。此化合物與紫杉醇（或紫杉醇類似物） 共同給藥至個體時可爲相同醫藥組合物的一部分，或二者 擇一地爲醫藥組合物的分離部分。當做爲醫藥組合物分離 部分給藥時，本發明化合物與紫杉醇（或紫杉醇類似物） 可同時地或不同時間地給藥，但前提爲可保留該化合物的 增強效應。 化合物與紫杉醇（或紫杉醇類似物）給藥至個體的量 係依據疾病或病況的類型和嚴重程度而定，或依據個體的 特性而定，例如一般健康，年記，性別，體重和對藥物的 耐受性。其亦依據癌症的程度，嚴重性和類型而定。熟於 29 1297335 此藝者可依據上述地或其他因素而決定適當的劑量。紫杉 醇和紫杉醇類似物的有效劑量已爲習知，而且典型的範圍 爲每日約1毫克/平方釐米至每日約1000毫克/平方釐米之 間，較佳爲每日約1〇毫克/平方釐米至每日約500毫克/平 方釐米之間。本發明化合物有效量的典型範圍爲每日約1 毫克/平方釐米至每日約10克/平方釐米之間，且較佳爲每 曰10毫克/平方釐米至約5克/平方釐米之間。 所揭示的化合物係利用任何的適當途徑給藥，例如包 括在膠囊，懸浮液或錠劑中口服，或利用腸外給藥。腸外 給藥可例如包括系統給藥，如藉由肌肉內、靜脈內、皮下 、或腹膜內注射。這些化合物之給藥可依據欲治療癌症的 類型而使用口服（例如食物療法）、局部、吸入式（例如 支氣管內，鼻內，經口吸入或鼻內滴劑）、或直腸式。口 服或腸外給爲較佳的給藥模式。紫杉醇和紫杉醇類似物給 藥的適當途徑爲本技藝中所習知並且包括腸外給藥，如同 於上文中對本發明化合物所述者。餐杉醇和其類似物的適 當給藥途徑已爲習知且特別地包括腸外和口服給藥。 所揭示的化合物可與做爲治療癌症醫藥組合物一部分 的可接受藥學載體合倂給藥予個體。欲給藥化合物的配方 依據所選擇的給藥途徑（例如溶液，乳液，膠囊）而改變 。適當的藥學載體可含有不與化合物相互作用的惰性成分 。可以利用者爲標準藥學配方技術，例如述於Remington的 藥學科學，Mack出版公司，Easton，賓州。用於腸外給藥 的適當藥學載體例如包括無菌水，生理食鹽水，抑菌食鹽 30 1297335 水（含有約0.9%毫克/毫升苯甲醇的食鹽水），以磷酸鹽 -緩衝的食鹽水，漢克（Hank)溶液，林格（Ringer)-乳酸鹽和相 似者。將化合物裝入膠囊之方法（例如於硬明膠或環糊精 塗覆物中）係爲本技藝中所習知（Raker等人，^生物活性 試劑的控制釋出』，約翰維斯（John Wiley)與子，1986 )。 紫杉醇和紫杉醇類似物的適當配方爲本技藝中所習知。 所揭示化合物之製備係依據於實施例1-12中所述的方 法，以及依據共同申請中且標題爲『紫杉醇增強劑之合成 』之美國臨時申請案，2001七月10提出申請之美國臨時申 f 請案號60/304,318所述及之方法。此申請案的全部技術以 參考方式納入本文中。 本發明藉由下列實施例舉例說明，但並不意圖以任何 方式限制。
說明實例 實施例1
1D
31 1297335 N-丙二醯基-雙「Ν’-苯某-Ν’-(硫基乙醯基）醯肼1的製備」
在二甲苯（150毫升）中之苯基肼（30毫升）和丙二 酸乙酯混合物在迴流下加熱隔夜。將反應冷卻至室溫。沈 澱物經由過瀘收集且使用乙醇淸洗，得到N-丙二醯基-雙 (N，-苯基醯肼）爲白色固體（14克）。將該醯胼（3.4克）懸 浮於乙酸酐（30毫升）且於冰浴中冷卻。於其中逐滴加入 過氯酸（於水中57%，3毫升）。反應混合物最初轉變爲 澄淸溶液，然後快速地固化。在室溫下靜置1小時之後’ 加入醚（50毫升）。所產生的泥狀物過濾後使用醚（2 X 00 毫升）淸洗而得到過氯酸鹽爲白色固體（5.7克）。該鹽溶 解於丙酮，且在室溫下超過5分鐘期間加至攪拌的Na2S ( 在水中0.6 Μ，90毫升）成爲泥狀物。在30分鐘之後，反 應使用HC1 (濃）酸化而得到黃色泥狀物。固體經由過濾 收集且使用水（20毫升）和醚（2 X 25毫升）淸洗，得到 之Ν-丙二醯基-雙[Ν’-苯基-Ν’-(硫基乙醯基）醯肼]爲灰白色 固體（3.6 克）。屮 NMR ( DMS〇-d6) : 5 11·5 ( m，2H) ;7·5 ( m，10H) ; 3.2 ( m，2H) ; 2.6 ( s，3H) ； 2.5 ( s ，3H)。MS 理論値（ 400.1 );實驗値：423.1(M+Na)+。 32 1297335 實施例2
硫某環己酸N-苯某醯肼的製備： 在一個250毫升的圓底瓶中將苯基肼（5.4克，50毫莫 耳）溶解於無水二氯甲烷（50毫升）。然後在0°C及攪拌 下加入碳酸氫二第三丁基酯（10.9克，50毫莫耳）。所得 溶液之後在迴流下攪拌3小時。在減壓下移除揮發性成份 而得到無色固體，其以己烷淸洗並於真空下乾燥。所得到 產物10克（產率96% )爲無色固體，其無需進一步純化即 可於下一個步驟中使用。將此物質的2.5克（12毫莫耳） 溶解於無水吡啶（5毫升）。然後在下緩緩地加入環己 基碳醯氯（2.0毫升，15毫莫耳）。紅色溶液在0°C下攪拌 一個半小時且所得之黃色懸浮液在加入冰水（100毫升）之 前在室溫下攪拌3小時。利用過濾收集沈澱產物且以H2〇 完全淸洗。以EtOH/H2〇進行一次再結晶之後，得到3.63 克（95%)之N-苯基-N-環己基-Ν’-第三丁氧基羰基醯肼爲 白色粉末；mp 141-143°C ;屮 NMR ( CDC13) 5 0.9-2.3 ( m ，11H)，1.4(s，9H)，6.9(br，lH)，7.4(m，5H) ppm o 在0°C下，於二氯甲烷（6毫升）中的N-苯基-N-環己 33 1297335 基-Ν’-第三丁氧基簾基醯肼（1.1克，3.46毫莫耳）溶液中 加入三氟乙酸（6毫升）。所得溶液在〇°C下攪拌一個半小 時。在減壓下移除揮發性成份而得到糖漿狀產物，其於靜 置下轉變爲固體；該物質在0°C下迅速地與冷的2N NaOH ( 5毫升）混合數分鐘。然後利用過濾收集固體產物且由己烷 中再結晶而得到環己酸N-苯基醯肼（0.6克，80%產率）爲 白色粉末；1H NMR ( DMSO-d6) 5 0.8-3.2 ( m，1H) ，5.3 (s，2H) ，7.0-7.7 ( m，5H) ; ESMS 理論値（C13H18N2〇 ):218·3 ;實驗値：241.1(M+Na)+。 於無水甲苯（20毫升）中的環己酸N-苯基醯肼（0.25 克，1.15毫莫耳）與拉微遜試劑（0.46克，1.15毫莫耳） 混合物在迴流下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，該混合物 使用經苯預先淸洗之短矽膠管柱（5克）過濾。移除苯而得 到固體之粗產物，其利用矽膠的管柱色層分析法純化且使 用己烷/EtOAc (4:1 νΛΟ爲沖提液。得到0.15克（60%) 之硫基環己酸Ν-苯基醯肼爲灰白色固體。1H NMR ( CDC13 )(5 0·8_2·4 ( m，11H)，5·65 ( br，1H)，7.1-7.6 ( m，5H );ESMS 理論値（C13H18N2S ) : 234.1 ;實驗値： 235·1(Μ+Η)+。 實施例3
%，苯 迴流
nh2
34 1297335 在無水苯（5毫升）中的攪拌環己酸N-苯基醯肼（0·1 克，0.45毫莫耳）溶液中加入p2s5 (0.2克，0·45莫耳）。 所得之懸浮液於迴流下加熱3小時。冷卻至室溫後，混合 物使用苯（5毫升）稀釋且利用短的矽膠管柱（2克）過濾 ’以苯及2 : 1己烷/EtOAc淸洗（每次15毫升）。合倂濾 液及洗液並濃縮而得到一固體。由己烷進行結晶以得到中 間產物硫基環己酸N-苯基醯肼爲灰白色固體；1H NMR ( CDC13) 5 0.8-2.4 ( m，11Η)，5.65 ( br，1H)，7·1-7·6 ( m，5H) ; ESMS 理論値（C13H18N2S) : 234.1 ;實驗値： 235·1(Μ+Η)+ 〇 實施例4
將環丙基溴（4.8克，40毫莫耳）加入含有鎂粉（1·1 克，45毫莫耳）的50毫升無水THF溶液中，攪拌30分鐘 ，並迴流另一個30分鐘。冷卻之後，將澄淸的反應溶液在 0°C下加入二硫化碳（4毫升，67毫莫耳），在室溫下攪拌 30分鐘。然後將所產生的混合物在0°C下加至甲基肼（8毫 升，150毫莫耳），並再攪拌另外的2小時。於該溶液中加 入水（40毫升）並以EtOAc ( 60毫升X 3)萃取。將有機溶 液濃縮至最少量，而且進行矽膠的管柱色層分析法（1:1乙 酸乙酯：己烷；乙酸乙酯），得到硫基環丙基羧酸N-甲基 醯肼（2.8 克，55% )。咕 NMR ( 300MHz，CDC13) δ 5.21 35 1297335 (br，2H)，3·62 ( s，3H)，1.91 ( m，1H)，1.25 ( m， 2H)，0.98(m，2H:)。ESMS 理論値（C5H1GN2S) : 130.1 ;實驗値：131.1(M+H)+。在〇°C下，於該含有TEA ( 2.2克 ，22毫莫耳）的醯肼EtOAc溶液（2.8克，22毫莫耳，40 毫升）中加入丙二醯基氯EtOAc溶液（1.6克，11毫莫耳 ，4毫升），且反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。將20毫 升水加至反應中驟冷，且EtOAc層以水連續淸洗兩次（20 毫升X 2)。將EtOAc溶液濃縮至最少量體積，再進行矽膠 的管柱色層分析法（沖提：1:1-1:2己烷：乙酸乙酯）得到 SBR-1 1-5685 ( 2.1 克，產率·· 60% )。W NMR ( 300MHz， CDC13) : 5 10.01-8.95 ( m，2H)，3·78-3·41 ( m，6H )， 2.34-0.82 ( m，10H ) 。ESMS 理論値（C13H2()N4〇2S2 ) ·· 328.1 ;實驗値：327(M-H)+。 實施例5 2-甲基丙二醯基-雙（2-胺基-2,3-二氫異蚓哚小硫酮）的製備
在40毫升甲醇中的2-羧基苯甲醛（150毫克，1毫莫 耳）和肼基甲酸（132毫克，1毫莫耳）於室溫下攪拌4小 時。於此溶液中加入Pd/C ( 60毫克，含50%H2〇），反應 於H2氣圍下進行3小時。將反應混合物過濾，蒸發移除溶 劑。對所得到之殘餘物進行矽膠的管柱色層分析法（沖提 36 1297335 :20%至50%，於己烷中之EtOAc)而生成50毫克之產物 。NMR ( 300MHz，CDC13) : 5 8.71-7.45 ( m，4H )， 4.78 ( s，2H) ，1·61 ( s，9H)。將所生成之產物溶解於 CF3C〇〇H ( 5毫升），攪拌30分鐘。蒸發移除CF3C〇〇H， 且所得到之殘餘物進行矽膠的管柱色層分析法（沖提：50 %至0%，於EtOAc中之己烷）而得到2-胺基-2,3-二氫異 口引11朵-1·酮（26毫克）爲白色固體。"H NMR ( 300MHz， CDC13) : 5 7.85-7.39 ( m，4H)，4.54 ( s，2H )。MS : 149(M+N)。其後再於上文中所述之條件下與2_甲基丙二 酸進行拉微遜硫化作用和DCC偶合作用而得到2-甲基丙二 醯基-雙（2-胺基-2,3-二氫異吲哚小硫酮）爲黃色粉末。沱 NMR ( CDC13) 5 10.35 ( s，2H) ，8·21-7·51 ( m，8H )， 5·15 ( s，4H ) ，1.62 ( s，3H ) ; ESMS 理論値（ C20H18N4〇2S2) ·· 410.09 ;實驗値·· 411·1(Μ+Η)。 實施例6 示於下文中的化合物係利用上文中所述之步驟製備。 所示者爲這些化合物的分析數據。
]H NMR ( DMS0-d6) ·· 5 0.9-1.8 ( m，22H ) ，3.1-3.5 ( m， 2H) ，7.2-7.6 ( m，10H) ，11 · Μ1.7 ( ms，2H ) ppm ; ESMS 理論値（C29H36N4〇2S2 ) : 536.3 ;實驗値：537.3(Μ·Η)+。 37 1297335
Η Η 丫 ιΕ NMR ( CDC13) · 5 3.6-3.4 ( m，8Η) ，2.7-2.5 ( m，6Η );C9H16N4〇2S2之ESMS理論値：276.1 ;實驗値： 274·9(Μ-Η)+。 >ί Ή
'Η NMR ( CDC13 ) · 5 2.63 ( s，2Η ) ，2.18 ( s，6Η )， 1·25 ( s，18Η)。C15H28N4〇2S2 之 MS 理論値：360.2 ;實驗 値：383.1(M+Na)+。
HO
OH 'H NMR ( CDC13) : 5 7.3 ( m，10H ) ，3.2 ( m，2H )，
2·45 ( t，J=7.4 Hz，4H)，2.21 ( t，J=7.4 Hz，4H)，1.90 (m，8H) 。C25H28N4〇6S2 之 MS 理論値：544.15 ;實驗値 :567.2(M+Na)+ 0
38 1297335 !H NMR ( CDC13) : 5 7.8-7.4 ( br s，8H) ，3.75-3.5 ( m， 2H)，3.95-3.8 ( m，4H)，2.58 ( s，6H)，1.4 ( m，6H) 。C23H28N4〇2S2之ESMS理論値：456·2 ;實驗値： 479.2(M+Na)。
ν. Λ^Λ J Μ Μ
ιΕ NMR ( CDC13) : 5 8.3-8.05 ( m，4Η)，7.75 ( t，J=8.0 Hz，2H) ，7.1 ( br s，2H)，3.74 ( s，2H)，2.38 ( s，6H )。C17H18N6〇2S2 之 ESMS 理論値：402.1 ;實驗値： 403·1(Μ+Η)+。
]H NMR ( CDCI3) : 5 7.38 ( m，10H) ，2.40 ( s，6H)， 1.5-1.6 ( 6H) ; C21H24N4〇2S2 之 ESMS 理論値：564.1 ;實驗 値：565.2(M+H)+。 ·
39 1297335 此方法與合成4783時所用者相同，其中使用草醯氯取代丙 二醯二氯。1H NMR ( 300MHz，DMSO) ·· 5 11.95 ( s，2H )，7.48-7.07 ( m，10H) ，3·52 ( s，6H) 〇ESMS 理論値 (C18H18N4〇2S2) ·· 386.09 ;實驗値：387(M+H)+。
屮 NMR ( 300MHz，CDC13) : 5 9.66-8.83 ( m，2H ) ，3·73-3.23 ( m，6H) ，2.10-1.20 ( m，20H )。ESMS 理論値（ C15H28N4〇2S2 ) : 360.17 ;實驗値：359(M-H)+。，
^ NMR ( 300MHz，CDC13) : 5 3.66-3.42 ( m，6H ) ^ 2.84-2.58 ( m，4H) ，1.40-1.19 ( m，6H ) 。ESMS 理論値（
CnHwl^C^Sd : 304.10 ;實驗値：303(M-H)+。
屮 NMR ( 300MHz，CDC13) : 5 4·15-3·40 ( m，6H ) ^ 2.00-1.01 ( m，14H)。ESMS 理論値（C14H22N4〇2S2) ： 342.12 ； 實驗値：341(M-H)+。
40 1297335 屮 NMR ( 300MHz，CDC13) : 5 3.90-3.18 ( m，6H ) J 2.11-0.91 (m，10H) 〇ESMS 理論値（C12H18N4〇2S2) :314.09: 實驗値：313(M-H)+。
]H NMR ( 300MHz 5 CDC13 ) : 5 10·08-9·01 ( m，2H )， 3.68-3.20 ( m ^ 6H) ，2.59-1.12 ( m，16H ) °ESMS 理論値 (C15H24N402S2 ) : 356.13 ;實驗値：355(M-H)+。
屮 NMR ( 300MHz，CDC13 ) : 5 10.22-9.41 ( m，2H )， 7.48-7.20 ( m，5H)，3.82-3.02 ( m，6H )，2.38-0.82 ( m， 7H)。ESMS 理論値（C16H2QN4〇2S2 ) : 364.10 ;實驗値： 363(M-H)+。
、、丨 , 〇 ο I .丨丫 屮 NMR ( 300MHz，CDC13 ) : ά 10.03-9.02 ( m，2H )， 3.71-3.42 ( m，6H)，2.80-0.81 ( m，16H )。ESMS 理論値 (C13H24N4〇2S2 ) : 332,13 ;實驗値：331(M-H)+。
s s 41 1297335 W NMR ( 300MHz，CDC13) : 5 3.78-3.08 ( m，6H )，1.90-0.81 (m，18H)。ESMS 理論値（C15H24N4〇2S2) ·· 356.13 ; 實驗値：355(M-H)+。
I Ο O 屮 NMR ( 300MHz，CDC13 ) : 5 10.00-8.79 ( m，2H )，
3.65-3.07 ( m，6H)，2.79-1.08 ( m，24H )。ESMS 理論値 (C19H32N4〇2S2) : 412.20 ;實驗値：411(M_H)+。
O o
^ NMR ( 300MHz，CDC13) : 5 9.79 ( br，2H ) ，3·79_3·41 (m，6H ) ，1.60-0.75 ( m，18H ) 。ESMS 理論値（ C15H24N4〇2S2 ) : 356.13 ;實驗値：355(M-H)+。
屮 NMR ( 300MHz，CDC13 ) : 5 10.03-9· 14 ( m，2H )， 4.21-3.39 ( m，4H)，2.20-0.76 ( m，18H )。ESMS 理論値 (C15H24N4〇2S2 ) : 356.13 ;實驗値：355(M-H)+。
s
42 1297335 屮 NMR ( 300MHz，CDC13) : 5 7.57 ( br，2H ) ，3.72 ( s ，6H)，2.95 ( m，6H)，1.96-0.81 ( m，10H )。ESMS 理 論値（C21H36N4〇2S2 ) : 440.13 ;實驗値：439(M-H)+。 s s 屮 NMR ( 300MHz，CDC13 ) ·· 5 10.09-8.95 ( m，2H )， 3.78-3.05 ( m，6H) ，2.04-1.22 ( m，20H )。ESMS 理論値 (C17H28N4〇2S2 ) : 384.17 ;實驗値：383(Μ·Η)+。
屮 NMR ( 300MHz，CDC13 ) : 5 10.09-8.51 ( m，2H )， 7.41-7.01 ( m，10H ) ，3.62-3.02 ( m，6H ) ，1.78-1.03 ( m ，10H)。ESMS 理論値（C25H28N4〇2S2 ) : 480.17 ;實驗値 :479(M-H)+。
lH NMR ( 300MHz，CDC13 ) : 5 10.09-8.81 ( m，2H )， 7.51-7.11 ( m，10H) ，3.80-3.06 ( m，6H) ，2.92-1.53 ( m 43 1297335 ，10H)。ESMS 理論値（C25H28N4〇2S2 ) : 480.17 ;實驗値 :479(M-H)+。 實施例7 化合物（1)在活體內增強汰癌勝的抗癌活性（人類異 種移植模式：人類乳癌MDA-435在裸鼠中） 活體內抗腫瘤硏究的一般步驟 新穎化合物的活體內抗癌增強效應的評估係在攜有腫 瘤的小鼠中進行腫瘤生長抑制分析。腫瘤細胞的植入係藉 由將腫瘤細胞懸浮液皮下注射至老鼠腰窩中。在腫瘤已成 長（體積爲約150立方釐米）之後開始使用實驗化合物和 汰癌勝治療腫瘤。然後動物開始多次注射計畫，其中化合 物和汰癌勝經由IV給藥途徑投予。腫瘤每週測量二次。在 分析進行期間，動物每日均檢測毒性現象，包括體重損失 〇 抗腫癌MDA_435 (人類乳癌）硏究的詳細步驟 補充介質係由50 % DMEM/杜比卡改性之鷹介質 (Dulbecco Modified Eagle Medium)(高葡萄糖），50%RPMI 1640，10% FBS/胎牛血淸（經融合瘤細胞測試；經無菌過 濾），1%L-榖胺醯胺，1%青黴素-鍊黴素，1%MEM丙酮 鈉和1%MEM非必需胺基酸。FBS係購自Sigma化學公司 且其他成分係購自Invitrogen生命技術，美國）。補充介質 溫熱至37°C且將50毫升之介質加至175平方公分的組織培 養瓶內。 44 1297335 在分析中所使用的細胞係購自於American Type Culture Collection的MDA-435人類乳癌。由液態氮冷凍細胞母液中 取出一瓶MDA-435細胞。該細胞的冷凍瓶立即置入37°C水 浴內且輕輕地旋轉直至融解（thawed)。該冰涑瓶使用70%乙 醇擦拭，而且立即將細胞量取至含有補充介質之Π5平方 公分組織培養瓶。細胞培養一夜，且在次日移出介質並以 新鮮的補充介質取代。將該瓶培養至此瓶變成約90%的細 胞長滿（confluent)。此程序在任何地方均需費時5-7天。 培養瓶在室溫下使用10毫升無菌的經磷酸鹽緩衝食鹽 水（PBS)淸洗。細胞藉由將5毫升溫熱的胰蛋白酶-EDTA (Invitrogen)加至含細胞的培養瓶內而胰蛋白酶化。然後 細胞在37°C下培養2-3分鐘直至細胞開始由瓶表面剝除。 於瓶內加入等體積的補充介質（5毫升）。將所有細胞收集 至50毫升管內，在20°C下以1000 RPM離心5分鐘。將上 澄淸液吸取出且細胞球再懸浮於10毫升補充介質中，並計 數細胞。1-3百萬細胞/瓶種晶至5-7個組織培養瓶（175平 方公分）。每瓶包含50毫升補充介質。將這些瓶培養至約 90%的細胞長滿。重複細胞的成長直至足夠的細胞可用於 腫瘤植入。 上述之細胞胰蛋白酶化和離心的步驟如下所述。將上 澄淸液吸取出且細胞球再懸浮於10毫升無菌PBS中並計數 細胞。離心這些細胞，然後使用適當體積的無菌PBS再懸 浮以便注射所需的正確細胞數目進行腫瘤植入。在MDA-435的情況下，爲了使0.1毫升/老鼠的注射具有五百萬個細 45 1297335 胞，一億個細胞係懸浮於2.0毫升的無菌PBS而使最終濃 度爲五千萬個細胞/毫升。 小鼠（CD-I nu/nu)係得自查爾斯河（Charles River)實 驗室：命名：Crl : CD-1-nuBR，年紀：6-8星期。這些小鼠 在使用於實驗步驟之前容許先適應新環境1星期。 MDA-435腫瘤細胞懸浮液的植入進行於雌性CD-1 nu/nu鼠的脂體內。這個脂肪體位於老鼠腹面的腹部內臟。 腫瘤細胞皮下移植至髖骨（骨盆骨）和股骨（股）接合處 且位於腹部右邊四分之一肥體內。使用27G ( 1/2吋）的針 注射入在0.1毫升無菌PBS中的五百萬個MDA-435細胞。 令MDA-435腫瘤在植入之後發展2-3個星期。 化合物母液的製備係利用將化合物溶解於50:50的 Et〇H和乳脂素（Cremophor) EL (多氧基35蓖麻油，BASF， 德國）的混合液中。在50%Et〇H/50%CrEL中的母液於超 音波水浴中音波震動至所有粉末溶解。 化合物給藥的劑量溶液製備：化合物母液使用D5W ( 在水中之5%葡萄糖，Abbott實驗室，美國）稀釋成1 : 10 :1)製備2.0毫升之化合物（1)的2.5毫克/毫升劑量溶液 係利用將0.2毫升之25毫克/毫升化合物母液以1.8毫升之 100%D5W稀釋；及2)包含1.5毫克/毫升汰癌勝（購自 Sigma化學公司）和2.5毫克/毫升化合物（1)劑量溶液的 得到係將含有25毫克/毫升化合物（1)與15毫克/毫升汰 癌勝的0.2毫升50%Et〇H/50%CrEL母液與1.8毫升的100 %D5W溶液混合。該劑量溶液的最後配方爲5%EtOH，5% 46 1297335
CrEL，4.5% 葡萄，和 85.5% 水。 將劑量溶液（劑量體積：0.01毫升/克=10毫升/公斤） 靜脈內注射至攜有MDA-435人類胸部腫瘤的老鼠內。 方案 老鼠：雌性CD-I nu/nu ( n=5/族群） 腫瘤：MDA-435 (人類乳癌） 植入：5 X 106細胞/老鼠 配方：5%乳脂素EL，5%乙醇，及4.5%葡萄糖水溶 液 給藥途徑：靜脈內注射 劑量計劃：每週4次 族群 藥物治療（劑量） 1 僅有賦形劑 2 汰癌勝（15毫克/公斤） 3 化合物（1)(25毫克/公斤） 4 汰癌勝（15毫克/公斤）+化合物（1) (25毫克/公斤、 結果 圖1 顯示化合物（1)增強汰癌勝（紫杉醇）抗腫瘤活性 的效果。如同於圖1中所示，化合物（1)顯著地增強汰癌 勝對裸鼠中的人類胸部腫瘤MDA-435抗腫瘤活性。圖2顯 示化合物（1)和汰癌勝對攜有MDA-435人類胸部腫瘤MDA-435裸鼠的體重效應。如同由圖2中所示，化合物〇)顯 著地增強汰癌勝的抗腫瘤活性且不增高毒性。 47 1297335 本發明已參考較佳具體實例特別地示範且敘述，熟於 此藝者需理解者爲於本文中可在形式和詳細內容上做各種 不同的變化而不偏離由隨附申請專利範圍所包含的本發明 範圍。 [圖式簡單說明] 圖1的圖用於顯示裸鼠使用賦形劑（·）；化合物（1)( 25毫克/公斤）（♦);汰癌勝（15毫克/公斤）（);或 化合物（1) ( 25毫克/公斤）和汰癌勝（15毫克/公斤）（〇 治療一段時間後（數日內）爲毫升數的腫瘤平均體積。其 中的腫瘤係由人類的胸部腫瘤細胞線MDA-435所引致。 圖2的圖用於顯示裸鼠使用賦形劑（·）；化合物（1)( 25毫克/公斤）.（♦);汰癌勝（15毫克/公斤）（_);或 化合物（1) ( 25毫克/公斤）和汰癌勝（15毫克/公斤）（〇 治療一段時間後體重改變的百分率。小鼠所接受治療的腫 瘤係由人類的胸部腫瘤細胞線MDA-435所引致。 圖3爲紫杉醇（汰癌勝）的結構。 圖4爲剋癌易（taxotere)(多舍他昔（Docetaxel))的結構。 圖5-25爲每種紫杉醇類似物的結構。 圖26爲包含紫杉醇類似物基團由聚合物主鏈懸垂出的 聚合物結構。此聚合物爲所顯示三種單體單位的三元共聚 物0 48

Claims (1)

1297335 拾、申請專利範圍 Ri
1 · 一種以下列結構式代表南_化合物
或其藥學上可接受鹽，其中 Y爲共價鍵，未經取代之C1-C10伸烷基，或經1或2 個C1-C6烷基取代之C1-C10伸烷基； 匕爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1_C10烷 基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取 代之C3-C8環烷基； R2-R4獨立地爲Η，C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之 C1-C10烷基，C3-C8環烷基，經1或2個選自C1-C6烷基 及苯基取代之C3-C8環烷基，苯基，經1或2個C1-C6烷 基取代之苯基，或吡啶基，或心和R3與和它們鍵結的碳和 氮原子，及/或R2和R4與和它們鍵結的碳和氮原子形成 2,3-二氫異吲哚-卜硫酮； R5和R6爲氫；及 Z爲氧； 其限制條件爲當Y爲’尺3和r4均爲苯基且r5_r8 均爲-Η時，則Ri和R2並不同時爲甲基。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 49 1297335 物係以下列結構式代表： Ri
0
Re 其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-，及117和118個別獨立地爲 或CrC6k基’或R?和共同爲c2-C6之經取代或未經取代伸 烷基。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係以下列結構式代表： Ri
其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-，RrR2的至少其中一個爲 C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-Ci〇烷基，C3-C8 環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8 環烷基；及R5-R8全爲-H。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係以下列結構式代表： S
〇 0
Re S 50 1297335 其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-，r「r2的至少其中一個爲未 經取代2C3-C8環烷基，經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代 之C3-C8環烷基，經1或2個羧基取代之直鏈或分枝C1-C10烷 基，及R7和R8個別獨立地爲-H或C1-C6烷基，或心和&8共同 爲C2-C6之經取代或未經取代伸烷基。 5 ·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R3和I 均爲甲基。
6 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合 物係以下列結構式代表：
其中Y”爲共價鍵或-CH2-。 7 ·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中h和R2 相同。 8 ·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合 物係以下列結構式代表： 籲
其中Y”爲共價鍵或-CHr，及心爲C1-C10烷基，經1 或2個羧基取代之C1-C10烷基，C3-C8環烷基，或經1或 2個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8環烷基；且R2爲 苯基，經1或2個C1-C6烷基取代之苯基，或吡啶基。 51 1297335 9 ·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中心和R2 相同，及R3和R4相同。 10 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R3和R4 均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷基， C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代之 ， C3-C8環烷基。 · 11 ·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中h和 R4均爲經1或2個羧基取代之C1-C10烷基，或經1或2個 選自C1-C6烷基及苯基取代之C3_C8環烷基。 _ 12. ·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R3和 R4均爲甲基或乙基。 13 .根據申請專利範圍第12項之化合物，其中R!和 R2均爲Cl-C10烷基，經1或2個羧基取代之Cl-C10烷基 ，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代 之C3-C8環烷基。 14 ·根據申請專利範圍第13項之化合物，其中h和 R2均爲C3-C8環烷基，或經1或2個選自ChC6烷基及苯 _ 基取代之C3-C8環烷基。 15 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R3和R4 均爲吡啶基。 16 ·根據申請專利範圍第15項之化合物，其中和 R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10院基 ，C3-C8環烷基，或經1或2個選自CLC6烷基及苯基取代 之C3-C8環烷基。 52 1297335 17 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R3和R4 均爲經1或2個C1-C6烷基取代之苯基。 18 ·根據申請專利範圍第Π項之化合物，其中心和 R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷基 ，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代 之C3-C8環烷基。 19 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中h和R2均爲 C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷基，C3-C8 環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8 環院基。 20 ·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中I和 R2均爲甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，正-戊基或環丙基 〇 21 ·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中Ri和 R2均爲1-甲基環丙基，2-甲基環丙基，環丁基，環戊基’ 或環己基。 22 ·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中I和 R2均爲經至少一個C1-C6院基取代之C3-C8環院基。 23 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中ReaR2均 爲C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代之 C3-C8環烷基。 24 ·根據申請專利範圍第23項之化合物，其中RjDR2均 爲環丙基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代之環丙基 53 1297335 25 ·根據申請專利範圍第23項之化合物，其中RjDR2均 爲經1或2個選自下列基團取代之C3-C8環烷基：C1-C6烷基及 苯基。 26 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中1和118並 不相同。 27 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中1^和1相 同；及R3和R4相同。 28 ·根據申請專利範圍第27項之化合物，其中RjDR2均 爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷基，C3-C8環 烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8環烷 基；及1和反4均爲甲基，乙基或苯基。 29 ·根據申請專利範圍第28項之化合物，其中R7爲-H 及118爲C1-C6烷基。 30 ·根據申請專利範圍第28項之化合物，其中R!和 R2均爲經1或2個選自下列基團取代之C3-C8環烷基：C1-C6烷基及苯基。 31 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係以下列 結構式代表，
或其生理學上可接受鹽，其中 Y’爲共價鍵或-CR7R8-; Ri和R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1- 54 1297335 CIO烷基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及 苯基取代之C3-C8環烷基； 心和R4均爲-H，甲基或乙基；及 尺7爲-11且118爲-11或甲基。 32 ·根據申請專利範圍第31項之化合物，其中R:和 _ R2均爲經1或2個選自下列基團取代之C3-C8環烷基：Cl_ -C6烷基及苯基。 33 ·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中RdDR2均 爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷基，C3-C8環 _ 烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8環烷 基；及113和114均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基 取代之C3-C8環烷基。 34 ·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中RjDR2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷基，C3-C8環烷基 ，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8環烷基； 及1和114均爲苯基，經1或2個C1-C6烷基取代之苯基。 春 35 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係以下列 結構式代表，
其中Y’爲共價鍵或-cr7r8-， 或其生理學上可接受鹽，其中 55 1297335 a) h和R2均爲環丙基；R3和R4均爲甲基；R7和R8 均爲-Η ; b) 匕和R2均爲環丙基；R3和R4均爲乙基；R7和R8 均爲-Η ; c) 1和R2均爲環丙基；113和R4均爲甲基；R7爲甲基 ，Rg 爲-H， d) 1^和R2均爲1-甲基環丙基；1和R4均爲甲基；Y’ 爲鍵結； e ) Ri和R2均爲1 -甲基垣丙基，R3和R4均爲甲基，R7 和R8均爲-H ; f) RjCI R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲甲基；R7 爲甲基及118爲-11 ; g) 1^和R2均爲1-甲基環丙基；尺3和r4均爲甲基；r7 爲乙基及尺8爲-11 ; h ) R1和R2均爲1 -甲基壤丙基，R3和均爲甲基，R7 爲正-丙基及1爲-11 ; i ) Ri和R:均爲1-甲基运丙基；R3和R4均爲甲基；R7 和R8均爲甲基， j) I和R2均爲1-甲基環丙基；R3和R4均爲乙基；R7 和R8均爲-Η ; k) 1和R2均爲1-甲基環丙基；R3爲甲基及R4爲乙基 ;R7和R8均爲-H ; 1 ) Ri和R2均爲2-甲基运丙基；R3和R#均爲甲基；Ry 和R8均爲-Η ; 56 1297335 m)心和R2均爲2-苯基環丙基；尺3和R4均爲甲基；R7 和R8均爲-Η ; η)心和R2均爲1-苯基環丙基；113和R4均爲甲基；R7 和R8均爲-Η ; 〇) Ri和R2均爲環丁基；R3和R4均爲甲基；R7和R8 均爲-Η ; ρ)心和R2均爲環戊基；R3和R4均爲甲基；R7和R8 均爲·Η ; q )心和R2均爲環己基；R3和R4均爲甲基；R7和R8 均爲-Η ; r) RdD R2均爲環己基；113和R4均爲苯基；117和118均 爲-H ; s ) h和R2均爲甲基；R3和R4均爲甲基；R7和R8均爲 -H ; t) 和R2均爲甲基；R3和R4均爲第三-丁基；R7和 R8均爲-H ; u) &和R2均爲甲基；R3和R4均爲苯基；R7和R8均 爲-H ; v ) Ri和R2均爲第三丁基；R3和R4均爲甲基；R7和 R8均爲-H ; w ) &和R2均爲乙基；R3和R4均爲甲基；R7和R8均 爲-H ;或 X)心和R2均爲正-丙基；R3和R4均爲甲基；R7和R8 均爲-Η。 57 1297335 36 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係以下列 結構式代表，
其中Y’爲共價鍵或-cr7r8-， 或其生理學上可接受鹽，其中 a ) 和R2均爲環丙基；R3和R4均爲甲基；R7和R8 均爲-Η ; · b) 心和R2均爲1-甲基環丙基；心和R4均爲甲基；Υ， 爲鍵結； c) 1^和R2均爲1-甲基環丙基；心和R4均爲乙基；R7 和R8均爲-Η ; d) 心和R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲甲基；R7 爲甲基；118爲-11 ; e) 心和R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲乙基；R7 和R8均爲-Η ;或 _ f) Rjt] R2均爲甲基；尺3和R4均爲甲基；Rjt] R8均爲 -Η 〇 37 · —種增強紫杉醇或紫杉醇類似物之抗癌活性的醫 藥組合物，其包含藥學上可接受載體或稀釋劑和以下列結 構式代表的化合物： 58 1297335 Ri
s
R5
r2 或其藥學上可接受鹽，其中 Y爲共價鍵，未經取代之C1-C10伸烷基，或經1或2 個C1-C6烷基取代之C1-C10伸烷基； 匕爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷 基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取 代之C3-C8環烷基； R2-R4獨立地爲Η，C1_C10烷基，經1或2個羧基取代之 C1-C10烷基，C3-C8環烷基，經1或2個選自C1-C6烷基 及苯基取代之C3-C8環烷基，苯基，經1或2個C1-C6烷 基取代之苯基，或吡啶基，或心和R3與和它們鍵結的碳和 氮原子，及/或R2和R4與和它們鍵結的碳和氮原子形成 2,3-二氫異吲哚-1-硫酮；
R5和R6爲氫；及 Z爲氧。 38 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表：
其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-，及Rjt]R8個別獨立地爲-H 或Cl-C6h基’或R?和Rs共同爲02_〇6之經取代或未經取代伸 59 1297335 烷基。 39 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物 化合物係以下列結構式代表：
其中該 其中Y”爲共價鍵或-ch2_。 40 ·根據申請專利範圍第39項之醫藥組合物，其中Rl 和R2並不相同。 41 ·根據申請專利範圍第40項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表： Ri
s
其中Y”爲共價鍵或-CH2-，及I爲C1-C10烷基，經1 或2個羧基取代之C1-C10烷基，C3-C8環烷基，或經1或 2個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8環烷基；且R2爲 苯基，經1或2個C1-C6烷基取代苯基或吡啶基。 42 ·根據申請專利範圍第39項之醫藥組合物，其中心 和R2相同，及R3和R4相同。 43 ·根據申請專利範圍第42項之醫藥組合物，其中R3 和R4均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷 基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取 代之C3-C8環烷基。 1297335 44 ·根據申請專利範圍第42項之醫藥組合物，其中R3 和R4均爲甲基或乙基。 45 ·根據申請專利範圍第44項之醫藥組合物，其中R: 和R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷 基’ C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取 代之C3-C8環烷基。 46 ·根據申請專利範圍第42項之醫藥組合物，其中I 和R2爲C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取 代之C3-C8環烷基。 47 ·根據申請專利範圍第45項之醫藥組合物，其中h 和R2均爲經1或2個選自下列基團取代之C3-C8環烷基： C1-C6烷基和苯基。 48 ·根據申請專利範圍第42項之醫藥組合物，其中R3 和心均爲苯基，或經1或2個C1-C6烷基取代之苯基。 49 ·根據申請專利範圍第48項之醫藥組合物，其中心 和112均爲C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基 取代之C3-C8環烷基。 50 ·根據申請專利範圍第48項之醫藥組合物，其中匕 和R2均爲環丙基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取 代之環丙基。 51 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其中R7 和R8並不相同。 52 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其中& 和R2相同；R3和R4相同；及R7和R8相同。 1297335 53 ·根據申請專利範圍第52項之醫藥組合物，其中心 和R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷 基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取 代之C3-C8環烷基；及R3和R4均爲C1-C10烷基，經1或 2個羧基取代之C1-C10烷基.，C3-C8環烷基，或經1或2 個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8環烷基。 54 ·根據申請專利範圍第52項之醫藥組合物，其中& 和R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷 基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取 代之C3-C8環烷基；及113和R4均爲苯基，經1或2個C1-C6烷基取代之苯基，或吡啶基。 55 ·根據申請專利範圍第52項之醫藥組合物，其中Rl 和R2均爲C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基 取代之C3-C8環烷基；及R3和R4爲甲基，乙基或苯基。 56 ·根據申請專利範圍第55項之醫藥組合物，其中r7 和118均爲甲基或其中R7和R8共同爲伸丙基或伸丁基。 57 ·根據申請專利範圍第55項之醫藥組合物，其中& 爲-Η及1爲C1-C6烷基。 58 ·根據申請專利範圍第55項之醫藥組合物，其中& 和R2均爲經1或2個選自下列基團取代之C3_C8環院基： C1-C6烷基及苯基。 59 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其包含 藥學上可接受載體或稀釋劑和以下列結構式代表的化合物 62 1297335
或其生理學上可接受鹽，其中 Y’爲共價鍵或-cr7r8-; 匕和R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之Cl- -CIO烷基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及 苯基取代之C3-C8環烷基； 心和R4均爲-H，甲基或乙基；及 ® 尺7爲-11且1爲-11或甲基。 60 ·根據申請專利範圍第59項之醫藥組合物，其中h 和R2均爲經1或2個選自下列基團取代之C3-C8環烷基： C1-C6烷基及苯基。 61 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其中h 和112均爲C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基 取代之C3-C8環烷基；及R3和R4均爲C1-C10烷基或C3_C8環 丈元基。 62 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其中該 化合物是以下列結構式代表：
其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-， 或其生理學上可接受鹽，其中 63 1297335 a. R:和R2均爲環丙基；心和R4均爲甲基；117和心均 爲-H ; b. l和R2均爲環丙基；R3和R4均爲乙基；R7和R8均 爲; ^心和R2均爲環丙基；113和R4均爲甲基；117爲甲基； R8 爲-H ; 丄:^和R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲甲基；Y’爲 鍵結， e.h和R2均爲1-甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 和R8均爲-Η ; 厂&和R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲甲基；117爲 甲基及尺8爲-11 ; g. Ri和R2均爲1_甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 爲乙基及118爲-11 ; h. h和R2均爲1-甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 爲正-丙基及心爲4 ; 11^和R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲甲基；117和 r8均爲甲基； ^匕和R2均爲1-甲基環丙基；尺3和R4均爲乙基；117和 R8均爲-H ; 匕^和R2均爲1-甲基環丙基；r3爲甲基及r4爲乙基； 尺7和R8均爲_H ; 1.1^和R2均爲2-甲基環丙基；113和R4均爲甲基；心和 R8均爲-H ; 64 1297335 m. l和R2均爲2-苯基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 和Rg均爲- Η， n. Ri和R2均爲1_苯基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 和R8均爲-Η ; o. l和R2均爲環丁基；R3和R4均爲甲基；R7和R8均 爲-H ; p. l和R2均爲環戊基；R3和R4均爲甲基；R7和R8均 爲-H ; Q.Rq和R2均爲環己基；R：3和R4均爲甲基；尺7和I均 爲-Η ; r. h和R2均爲環己基；R3和R4均爲苯基；R7和R8均 爲-H ; s. Rjn r2均爲甲基；113和r4均爲甲基；心和r8均爲-Η ； ^心和R2均爲甲基；113和R4均爲第三-丁基；117和r8 均爲-Η ; ^匕和R2均爲甲基；113和R4均爲苯基；心和R8均爲-Η ; ▽.匕和112均爲第三-丁基；113和r4均爲甲基；尺7和r8 均爲-Η ; w.Rjt] R2均爲乙基；尺3和R4均爲甲基；117和R8均爲-H ； 又.1^和R2均爲正_丙基；113和R4均爲甲基；心和118均 爲-H。 65 1297335 63 ·根據申請專利範圍第37項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表：
其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-， - 或其生理學上可接受鹽，其中 a ) R!和R2均爲環丙基；R3和R4均爲甲基；r7和r8 均爲-Η: · b) 匕和R2均爲1-甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；γ’ 爲鍵結； c) 心和R2均爲1-甲基環丙基；R3和&4均爲乙基；r7 和R8均爲-Η ; d) 1^和R2均爲1-甲基環丙基；r3和1均爲甲基；r7 爲甲基；&8爲-11 ; e) 匕和&均爲1-甲基環丙基；r3和1均爲乙基；& 和R8均爲-Η ;或 _ 〇 1和R2均爲甲基；r3和心均爲甲基；心和Rs均爲 -H。 64 · —種用於治療罹患癌症之個體的醫藥組合物，其 包含有效量的紫杉醇或紫杉醇類似物和有效量以下列結構 式代表的化合物： 66 1297335
或其藥學上可接受鹽，其中 Y爲共價鍵，未經取代之C1-C10伸烷基’或經1或2 個C1-C6院基取代之C1-C10伸院基； &爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷 基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取 代之C1-C8環烷基； β R2-R4獨立地爲Η ’ C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之 C1-C10烷基，C3-C8環烷基，經1或2個選自C1-C6烷基 及苯基取代之C3-C8環烷基，苯基，經1或2個C1-C6烷 基取代之苯基’或吡啶基，或1和r3與和它們鍵結的碳和 氮原:子’及/或R2和R4與和它們鍵結的碳和氮原子形成 2,3-二氫異吲哚-1-硫酮； R5和R6爲氫；及 Z爲氧。 · 65 ·根據申請專利範圍第64項之醫藥組合物，其中該 化合物係以I列結構式代表：
其中Y’爲共價鍵或_CR7R8_，及心和&個別獨立地爲_ H或C1-C6院基’或1和r8共同爲C2-C6i經取代或未經 67 1297335 取代伸烷基。 66 ·根據申請專利範圍第65項之醫藥組合物，其中紫 杉醇類似物係以選自下列之結構式代表：
其中
R10爲C1-C20烷基，經取代C1-C20烷基，苯基，經取 代苯基，-SR19，-NHR19*-〇R19 ; Ru爲C1-C2Q烷基，經取代C1-C20烷基，芳基或經取 代芳基； R12爲-Η，·〇Η，C1-C20烷基，經取代C1-C20烷基， C1-C20烷氧基，經取代C1-C20烷氧基，-O-CCOMC1-C20 68 1297335 烷基），-〇-C(〇)-(經取代C1-C20烷基），-〇-CH2-〇-(Cl-C20 烷基）-S-CH2-O-(Cl-C20 烷基）； R13 爲-Η，-CH3，或與 R14 共同爲-CH2-; R14爲-Η，-〇H，C1-C20烷氧基，-〇-C(〇)-(Cl-C20烷基） ，經取代C1-C20烷氧基，-〇-C(〇)-(經取代C1-C20烷基），-〇- ’ CH2-〇-P(〇）（〇H)2，-〇-CH2-〇-(Cl-C20烷基），-〇-CHrS-(Cl- -C20烷基），或與R2Q共同爲雙鍵； R15爲-H，C1-C20醯基，C1-C20烷基，經取代C1-C20烷 基，烷氧基甲基，烷硫基甲基，-〇C(〇)-〇(C1-C20烷基），-· 〇C(0)-0(經取代 C1-C20 烷基），-〇-C(O)-NH(Cl-C20 烷基）或-〇-C(〇)-NH(經取代C1-C20烷基）； R16爲苯基或經取代苯基； R17 爲-H，C1-C20 醯基，經取代 C1-C20 醯基，C1-C20 烷基，經取代C1-C20烷基，（C1-C20烷氧基）甲基或（C1-C20 烷基）硫基甲基； R18爲-H，-CH3，或與R17以及與R17和R18鍵結的碳原 子共同爲五或六員非芳香族雜環； _ R19爲C1-C20烷基，經取代C1-C20烷基，苯基，經取 代苯基； R2Q爲-H或鹵素；及 R21爲-H，C1-C20烷基，經取代C1-C20烷基，C1-C20醯 基或經取代C1-C20醯基； 其中 各芳基是選自苯基、萘基、憩基、咪唑基、噻吩基、 69 1297335 呋喃基、卩tt陡基、喃陡基、ut喃基、卩tt哩基 '卩tt略甲醯基 、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、四唑基、苯并噻吩基，苯并 呋喃基，吲哚基，喹啉基，苯并噻唑基，苯並噁唑基，苯 并咪唑基，喹啉基，異喹啉基和異蚓哚基；及 各非芳香族雜環爲5至6員非芳香系碳環且於環內包 括一或多個N、0或S原子。 67 ·根據申請專利範圍第66項之醫藥組合物，其中 R10爲苯基，第三-丁氧基，各^2-(：11-((：：«3)2，各 CH(CH3)3，-S-(CH2)3CH3，-〇-CH(CH3)3，-NH_CH(CH3)3，-CH=C(CH3)2或對-氯苯基； Ru爲苯基，（CH3)2CHCH2-，-2-呋喃基，環丙基或對-甲 苯甲醯基； R12 爲，-〇H，CH3C〇-或-(CH2)2-N-嗎福啉基； R13爲甲基，或R13與R14共同爲-CH2-; R14 爲-Η，-CH2-S-CH3 或-CH2-〇-P(〇)(〇H)2 ; R!5 爲 CH3CC)-， Rl6爲苯基； Ri7爲-Η ’或R17與R18共问爲-〇-C〇-〇-; Ri8 爲-Η， R20爲-Η或-F ;及 R21 爲-Η，-C(〇）-CHBr-(CH2)13-CH3 或-C(〇）-(CH2)14-CH3 ; -C(〇）-CH2-CH(〇H)-C〇〇H ， -C(〇）-CH2-〇-C(〇）· ch2ch(nh2)c〇nh2 ， -C(〇）-CH2-〇-CH2CH2〇CH3 或-c(〇）-〇-C(〇）-CH2CH3。 1297335 68 ·根據申請專利範圍第66項之醫藥組合物，其中紫 杉醇類似物係以圖5-25中任何一個所示之結構代表。 69 ·根據申請專利範圍第65項之醫藥組合物，其中紫 杉醇類似物爲N-(2-羥丙基）甲基丙烯醯胺，甲基丙烯v醯基 甘胺酸-2-羥丙基醯胺及[2aR[2a ,4/3，4/3，6/5，9a (2R，3S)，11 冷，12 α，12α，12α ]]-6，12b-二乙醯氧基-9-[3-苯甲醯胺基-2-( 甲基丙烯醯基-甘胺醯基-L-苯丙胺醯基-L-白胺醯基.甘胺醯 氧基）-3-苯基丙醯氧基]-12-苯甲醯氧基-4,11-二羥基- 4a，8，13，13-四甲基-2&，3,4,4&，5,6,9，10，11，12，12&，121>十二氫-_ 1H-7，11-亞甲基環癸[3,4]苯並[l，2-b]氧阻（〇xet)-5-酮的共聚 物0 70 ·根據申g靑專利範圍第65項之醫藥組合物，其中該 組成物包括紫杉醇或勉癌易（taxotere)。 71 ·根據申請專利範圍第70項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表：
其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-，其中r7和r8個別獨立地 爲-H或C1-C6烷基，或R7和r8共同爲C2-C6之經取代或 未經取代伸烷基。 72 ·根據申請專利範圍第64項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表： 71 1297335
其中Y”爲共價鍵或-CHr。 73 ·根據申請專利範圍第72項之醫藥組合物，其中I 和R2並不相同。 74 ·根據申請專利範圍第73項之醫藥組合物，其中該 化合物係以下列結構式代表：
其中Y”爲共價鍵或-CHr，及心爲C1-C10烷基，經1 或2個羧基取代之C1-C10烷基，C3-C8環院基’或經1或 2個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8環烷基；且R2爲 苯基，經1或2個C1-C6烷基取代之苯基’或姐陡基。 75 ·根據申請專利範圍第72項之醫藥組合物’其中Ri 和R2相同，及R3和R4相同。 76 ·根據申請專利範圍第75項之醫藥組合物’其中h 和R4均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷 基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取 代之C3-C8環烷基。 77 ·根據申請專利範圍第75項之醫藥組合物’其中R3 和R4均爲甲基或乙基。 78 ·根據申請專利範圍第75項之醫藥組合物’其中心 72 1297335 和R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷 基，C3-C8環烷基，經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代 之C3-C8環烷基。 79 ·根據申請專利範圍第75項之醫藥組合物，其中h 和112均爲C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基 取代之C3-C8環烷基。 80 ·根據申請專利範圍第78項之醫藥組合物，其中h 和112均爲經1或2個選自下列基團取代之C3-C8環烷基：C1-C6烷基及苯基。 81 ·根據申請專利範圍第75項之醫藥組合物，其中R3 和114均爲苯基，或經1或2個C1-C6烷基取代之苯基。 82 ·根據申請專利範圍第81項之醫藥組合物，其中h 和112均爲C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基 取代之C3-C8環烷基。 83 ·根據申請專利範圍第81項之醫藥組合物，其中h 和R2均爲經1或2個羧基取代之C1-C10烷基，或經1或2 個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8環烷基。 84 ·根據申請專利範圍第64項之醫藥組合物，其中R7 和R8並不相同。 85 ·根據申請專利範圍第64項之醫藥組合物，其中心 和R2相同；R3和I相同；及I和h相同。 86 ·根據申請專利範圍第85項之醫藥組合物，其中& 和R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷 基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取 73 1297335 代之C3-C8環烷基；及R3和I均爲C1-C10烷基，經1或 2個羧基取代之C1-C10烷基，C3-C8環烷基，或經1或2 個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8環烷基。 87 ·根據申請專利範圍第85項之醫藥組合物，其中& 和R2均爲C3_C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及 苯基取代之C3-C8環烷基；及I和A爲甲基，乙基或苯基 〇 88 ·根據申請專利範圍第87項之醫藥組合物，其中r<7 和R8均爲甲基或其中117和R8共同爲伸丙基或伸丁基。 89 ·根據申請專利範圍第87項之醫藥組合物，其中& 爲-Η及118爲C1-C6院基。 90 ·根據申請專利範圍第87項之醫藥組合物，其中& 和R2均爲經1或2個選自下列基團取代之C3-C8環烷基：CL· C6烷基及苯基。 91 ·根據申請專利範圍第64項之醫藥組合物，該組合 物包含有效量的紫杉醇或紫杉醇類似物和有效量以下歹[],結 構式代表的化合物：
或其生理學上可接受鹽，其中 Y’爲共價鍵或-CR7R8-; 心和R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之ci-CIO烷基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及 74 1297335 苯基取代之C3-C8環烷基； 尺3和R4均爲-H，甲基或乙基；及 R7爲-H且R8爲-H或甲基。 92 ·根據申請專利範圍第91項之醫藥組合物’其中1 和112均爲經1或2個選自下列基團取代之C3-C8環烷基：1-6烷 基及苯基。 93 ·根據申請專利範圍第64項之醫藥組合物，其中K 和112均爲C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基 取代之C3-C8環烷基；及R3和R4均爲C1-C10烷基或C3-C8環 院基。 94 ·根據申請專利範圍第64項之醫藥組合物，該組合 物包含有效量的紫杉醇或紫杉醇類似物和有效量列結 構式代表的化合物： 丫 3 〇 〇 |4 R1\^N\N^^Y，/^N/NYR2 . Η Η ? 3 S 或其生理學上可接受鹽，其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-; 及其中 a ) Κ和R2均爲環丙基；R3和R4均爲甲基；r7和r8 均爲-Η ; b ) Ri和R2均爲環丙基；R3和R4均爲乙基；r7和r8 均爲-Η ; c) ：^和R2均爲環丙基；R3和R4均爲甲基；r7爲甲基 ;R8 爲-H ; 75 1297335 d) 1^和R2均爲1-甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；Υ’ 爲鍵結， e) 心和R2均爲1-甲基環丙基；心和R4均爲甲基；R7 和R8均爲-Η ; f) 1^和R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲甲基；R7 爲甲基及尺8爲4 ; g) 1^和R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲甲基；R7 爲乙基及尺8爲-11 ; h) 匕和R2均爲1-甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 爲正-丙基及118爲-：« ; i) Ri和R2均爲1-甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 和r8均爲甲基； j) Ri和R2均爲1-甲基環丙基；r3和r4均爲乙基；r7 和Rg均爲- Η， k) 匕和R2均爲1-甲基環丙基；R3爲甲基及R4爲乙基 ，R:和Rg均爲-Η， l) h和R2均爲2-甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 和R8均爲-Η ; m) 1^和R2均爲2-苯基環丙基；113和R4均爲甲基；R7 和Rg均爲- Η， η) 1^和R2均爲1-苯基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 和R 8均爲-Η， 〇) Ri和R2均爲環丁基；R3和R4均爲甲基；R7和R8 均爲-Η ; 76 1297335 p) R!和R2均爲環戊基；R3和R4均爲甲基；R7和R8 均爲-Η ’ q) R!和R2均爲環己基；R3和R4均爲甲基；R7和R8 均爲-Η ; r) 心和R2均爲環己基；113和R4均爲苯基；R7和118均 爲-H ; s) 匕和R2均爲甲基；113和R4均爲甲基；心和R8均爲 -H ;
t) K和均爲甲基；R3和R4均爲第三-丁基；R7和 R8均爲-H ; u) Ri和均爲甲基，R3和R4均爲本基；R7和R»8均 爲-H ; v) 心和R2均爲第三-丁基；R3和R4均爲甲基；R7和 R8均爲; w ) Ri和R2均爲乙基，R3和R4均爲甲基；R7和Rs均 爲-H ;或
x ) I和R2均爲正-丙基；R3和R4均爲甲基；r7和R8 均爲-Η。 95 ·根據申請專利軺圍第64項之醫藥組合物，該組合 物包含有效量的紫杉醇或紫杉醇類似物和有效量以下列結 構式代表的化合物：
77 1297335 或其生理學上可接受鹽，其中Y，爲共價鍵或-CR7R8_， 其中 a) R!和R2均爲環丙基；r3和r4均爲甲基；和r8 均爲-Η ; b ) Μ和R2均爲1-甲基環丙基；r3和r4均爲甲基；γ， · 爲鍵結， . c) 心和I均爲1-甲基環丙基；心和1均爲乙基；& 和Rg均爲- Η， d) &和R2均爲1-甲基環丙基；r3和r4均爲甲基；φ 爲甲基；心爲-!1 ; e) 心和R2均爲1-甲基環丙基；&3和r4均爲乙基；& 和R8均爲-Η ;或 f) 匕和R2均爲甲基；113和r4均爲甲基；尺7和&均爲 -H。 96 · —種以下列結構式代表之化合物
或其藥學上可接受鹽之用途，其係用於製備增強紫杉 醇或紫杉醇類似物之抗癌活性的醫藥品，其中 Y爲共價鍵，未經取代之C1-C10伸烷基，或經1或2 個C1-C6烷基取代之C1-C10伸烷基； &爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷 基，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取 78 1297335 代之C3-C8環烷基； R2-R4獨立地爲Η，C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之 C1-C10烷基，C3-C8環烷基，經1或2個選自C1-C6烷基 及苯基取代之C3-C8環烷基，苯基，經1或2個C1-C6烷 基取代之苯基，或吡啶基，或心和R3與和它們鍵結的碳和 氮原子，及/或R2和R4與和它們鍵結的碳和氮原子形成 2,3-二氫異吲哚-1-硫酮； R5和R6爲氫；及 Z爲氧。 97 ·根據申請專利範圍第96項之用途，其中該化合物 係以下列結構式代表：
其中Y’爲共價鍵或-CR7lv，及1和1個別獨立地爲_H 或C1-C6院基’或心和心共同爲匕心之經取代或未經取代伸 烷基。 98 ·根據申請專利範圍第96項之用途，其中該化合物 係以下列結構式代表： 〇 -N、
S 〇 S 其中Y”爲共價鍵或-ch2-。 99 ·根據申請專利範圍第％項之用途，其中Ri和r2 1297335 並不相同。 100 ·根據申請專利範圍第99項之用途，其中該化合 物係以下列結構式代表：
其中Y”爲共價鍵或-CH2-，及&爲C1-C10烷基，經1 或2個羧基取代之C1-C10烷基，C3-C8環烷基，或經1或 2個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8環烷基；且1爲 苯基，經1或2個C1-C6烷基取代苯基或吡啶基。 101 ·根據申請專利範圍第98項之用途，其中h和R2 相同，及r3和r4相同。 102 ·根據申請專利範圍第101項之用途，其中R3和 R4均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷基 ，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代 之C3-C8環烷基。 103 ·根據申請專利範圍第101項之用途，其中R3和 R4均爲甲基或乙基。 104 ·根據申請專利範圍第103項之用途，其中K和 R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷基 ，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代 之C3-C8環烷基。 105 ·根據申請專利範圍第101項之用途，其中心和1爲 C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代之C3- 1297335 C8環烷基。 106 ·根據申請專利範圍第1〇4項之用途’其中h和 R2均爲經1或2個選自下列基團取代之c3_c8環院基：C1_ C6烷基和苯基。 107 ·根據申請專利範圍第1〇1項之用途’其中R3和 R4均爲苯基，或經1或2個C1-C6烷基取代之苯基。 108 ·根據申請專利範圍第1〇7項之用途’其中Ri和R2均 爲C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代之 C3-C8環烷基。 109 ·根據申請專利範圍第1〇7項之用途’其中和 R2均爲環丙基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代 之環丙基。 110 ·根據申請專利範圍第96項之用途’其中R7和R8 並不相同。 111 ·根據申請專利範圍第96項之用途，其中R!和R2 相同；R3和R4相同；及R7和R8相同。 112 ·根據申請專利範圍第111項之用途，其中R!和 R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷基 ，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代 之C3-C8環烷基；及R3和R4均爲C1-C10烷基，經1或2 個羧基取代之C1-C10烷基，C3-C8環烷基，或經1或2個 選自C1-C6烷基及苯基取代之C3-C8環烷基。 113 ·根據申請專利範圍第111項之用途，其中R!和 R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷基 1297335 ，C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代 之C3-C8環烷基；及113和114均爲苯基，經1或2個CPC6 烷基取代之苯基，或吡啶基。 114 ·根據申請專利範圍第111項之用途，其中1^和112均 爲C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代之 C3-C8環烷基；及R3和R4爲甲基，乙基或苯基。 115 ·根據申請專利範圍第114項之用途，其中R7和 R8均爲甲基或其中117和R8共同爲伸丙基或伸丁基。 116 ·根據申請專利範圍第114項之用途，其中117爲-11 # 及化爲C1-C6烷基。 117 ·根據申請專利範圍第114項之用途，其中心和 R2均爲經1或2個選自下列基團取代之C3-C8環烷基：Cn- CS 烷基及苯基。 118 ·根據申請專利範圍第96項之用途，其包含藥學 上可接受載體或稀釋劑和以下列結構式代表的化合物：
或其生理學上可接受鹽，其中
Y’爲共價鍵或-CR7R8-; Ri和R2均爲C1-C10烷基，經1或2個羧基取代之C1-C10烷基，C3-C8環烷基’或經1或2個選自C1-C6烷基及 苯基取代之C3-C8環烷基； 113和R4均爲-H，甲基或乙基；及 82 1297335 Ry爲-Η且Rg爲-Η或甲基。 119 .根據申請專利範圍第118項之用途，其中Κ和 R2均爲經1或2個選自下列基團取代之C3-C8環烷基：C1-C6烷基及苯基。 120 ·根據申請專利範圍第96項之用途，其中RdDR2均 爲C3-C8環烷基，或經1或2個選自C1-C6烷基及苯基取代之 C3-C8環烷基；及R3和R4均爲C1-C10烷基或C3-C8環烷基。 121 ·根據申請專利範圍第96項之用途，其中該化合 〇 t 物是以下列結構式代表： r3 ,Ν、 I ,R2 S s 其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-， 或其生理學上可接受鹽，其中 a. R!和R2均爲壤丙基，R3和R4均爲甲基，R7和Rg均 爲-H， b. K和R2均爲環丙基；R3和R4均爲乙基；R7和R8均 爲-H ; ^心和R2均爲環丙基；R3和R4均爲甲基；R7爲甲基； RJ-H ; 么心和R2均爲1-甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；Y’爲 鍵結； e.R}和R2均爲1-甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；r7 和R8均爲-Η ; 83 1297335 1心和R2均爲1-甲基環丙基；尺3和R4均爲甲基；心爲 甲基及118爲-11 ; g. Ri和R2均爲1-甲基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 爲乙基及118爲-：« ; h. Ri和R2均爲1 -甲基環丙基，R;和R4均爲甲基； 爲正-丙基及R8爲-H ; · 1^和R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲甲基；尺7和 R8均爲甲基； 允心和R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲乙基；117和 零j R8均爲-Η ; 匕心和R2均爲1-甲基環丙基；心爲甲基及1爲乙基； 尺7和R8均爲-H ; l. 心和R2均爲2-甲基環丙基；113和R4均爲甲基；尺7和 R8均爲-H ; m. h和R2均爲2-苯基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 和R8均爲-Η ; n. R:和R2均爲1-苯基環丙基；R3和R4均爲甲基；R7 · 和R8均爲-Η ; ο.Κ和R2均爲環丁基；R3和R4均爲甲基；R7和R8均 爲-H ; ?.1^和R2均爲環戊基；匕和R4均爲甲基；117和心均 爲-H ; q.Ri和R2均爲環己基；R3和R4均爲甲基；R7和R8均 爲-H ; 84 1297335 r. Ri和R2均爲環己基；R3和R4均爲苯基；R7和R8均 爲-Η ; s. Rjt] R2均爲甲基；心和R4均爲甲基；117和R8均爲-H ; t. K和R2均爲甲基；R3和R4均爲第三-丁基；尺7和R8 均爲-Η; u. Ri和R2均爲甲基；113和R4均爲苯基；117和R8均爲-H ; v. K和112均爲第三-丁基；113和R4均爲甲基；117和R8 φ 均爲-Η ; w. Rjt] R2均爲乙基；113和R4均爲甲基；117和R8均爲-H ； 义-心和R2均爲正-丙基；113和R4均爲甲基；117和118均 爲-H。 122 ·根據申請專利範圍第96項之用途，其中該化合 物係以下列結構式代表：
其中Y’爲共價鍵或-CR7R8-， 或其生理學上可接受鹽，其中 a) 心和R2均爲環丙基；R3和R4均爲甲基；R7和R8 均爲-Η: b) 1^和R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲甲基；Υ’ 85 1297335 爲鍵結； c) 1^和R2均爲1-甲基環丙基；113和r4均爲乙基；r7 和R8均爲-Η ; d) Rjt] R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲甲基；R7 爲甲基；118爲-11 ; e) 心和R2均爲1-甲基環丙基；113和R4均爲乙基；R7 和R8均爲-Η ;或 f) Rjt] R2均爲甲基；113和R4均爲甲基；117和R8均爲 -H。 拾壹、圖式 如次頁。
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