ES2395141T3 - Compuestos de bis [tio-hidrazida-amida] en combinación con taxol para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Compuestos de bis [tio-hidrazida-amida] en combinación con taxol para el tratamiento del cáncer Download PDF

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Shoujun Chen
Noriaki Tatsuta
Yaming Wu
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Y es un enlace covalente, grupo fenileno o grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituido o no sustituido, o, Y junto con ambos grupos >C>=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido; R1 es un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; R2-R4 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o R1 y R3 tomados junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, y/o R2 y R4 tomados juntos con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente fusionado a un anillo aromático; R5-R6 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; y Z es >=O o >=S; para uso en el tratamiento de melanoma o cáncer de riñón por administración de dicho compuesto, en la misma o separada composición farmacéutica, con paclitaxel o un análogo de paclitaxel.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0001] Muchos nuevos medicamentos estan ahora disponibles para uso por los onc6logos para el tratamiento de pacientes con cancer. A menudo, los tumores son mas sensibles al tratamiento cuando los medicamentos anti-cancer son administrados en combinaci6n al paciente que cuando el mismo medicamento es administrado individualmente y secuencialmente. Una ventaja de este enfoque es que los agentes anti-cancer a menudo actuan sinergicamente porque las celulas tumorales son atacadas a la vez por agentes que tienen multiples modos de acci6n. Asi, es muy posible lograr reducciones mas rapidas en el tamafo del tumor por la administraci6n de estos medicamentos en combinaci6n. Otra ventaja de la quimioterapia en combinaci6n es que es mas probable que los tumores sean erradicados completamente y menos probable que desarrollen resistencia a los medicamentos anti-cancer usados en el tratamiento del paciente.
[0002] Una limitaci6n seria de la quimioterapia de combinaci6n es que los agentes anti-cancer tienen en general fuertes efectos secundarios, incluso cuando son administrados individualmente. Por ejemplo, el bien conocido agente anti-cancer taxol, causa neutropenia, neuropatia, mucositis, anemia, trombocitopenia, bradicardia, diarrea y nauseas. Desafortunadamente, la toxicidad de los agentes anti-cancer es generalmente aditiva cuando los medicamentos son administrados en combinaci6n. Como resultado, ciertos tipos de medicamentos anti-cancer no se combinan en general. Los efectos secundarios t6xicos combinados de estos medicamentos anti-cancer que son administrados simultaneamente pueden fijar severas limitaciones en las cantidades que pueden usarse en combinaci6n. A menudo, no es posible usar la terapia de combinaci6n para lograr los efectos sinergicos deseados. Por lo tanto, hay una necesidad urgente de agentes que puedan potenciar las propiedades deseables de ataque al tumor de agentes anti-cancer sin aumentar mas sus indeseables efectos secundarios.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0003] Se ha encontrado que ciertos compuestos de bis[tio-hidrazida-amida] potencian significativamente la actividad anti-cancer del taxol. Por ejemplo, el Compuesto (1) fue usado en combinaci6n con taxol (Paclitaxel) para tratar tumores inducidos en ratones desnudos provenientes de la linea celular MDA-435 del tumor de mama humano. El volumen tumoral fue unas cinco veces inferior despues de 24 dias de tratamiento en ratones a los que se administr6 5mg/kg de taxol y 25 mg/kg de Compuesto (1) que en ratones a los que s6lo se administr6 5 mg/kg de taxol o que en ratones a los que s6lo se administr6 50 mg/kg de Compuesto (1) (ejemplo 7). Estos resultados son mostrados graficamente en la figura 1. La estructura del Compuesto (1) se muestra debajo:
Compuesto (1)
Se ha encontrado tambien que estos compuestos bis [tio-hidrazida-amida] tienen minimos efectos secundarios. Por ejemplo, los ratones tratados con taxol y Compuesto (1) mostraron una perdida de peso minima, si alguna, durante el periodo de tratamiento (ver figura 2). Basados en estos resultados, son revelados aqui nuevos compuestos que potencian la actividad anti-cancer del taxol, composiciones farmaceuticas que comprenden estos componentes y metodos para tratar un sujeto con cancer.
[0004] Una realizaci6n de la presente invenci6n es un compuesto cuya F6rmula Estructural (I) viene dada por:
[0005] Y es una uni6n covalente, un grupo fenileno o un grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituido o no sustituido. Ademas, Y, tomada en conjunto con ambos grupos >C=Z a los que esta unida, es un grupo aromatico sustituido o no sustituido. Preferiblemente Y es una uni6n covalente o -C(R7Rs)-.
[0006] R1 es un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo no aromatico heterociclico, o un grupo heterociclico no aromatico sustituido.
[0007] R2-R4 son independientemente -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo heterociclico no aromatico, un grupo heterociclico no aromatico sustituido, un grupo arilo o grupo arilo sustituido, o R1 y R3 tomados conjuntamente con los atomos de carbono y nitr6geno a los que estan unidos, y/o R2 y R4 tomados conjuntamente con los atomos de carbono y nitr6geno a los que estan unidos, forman un anillo heterociclico no aromatico fusionado opcionalmente a un anillo aromatico.
[000s] R5-R6 son independientemente -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido.
[0009] R7 y Rs son cada uno independientemente -H, un grupo alifatico o alifatico sustituido, o R7 es -H, y Rs es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o R7 y Rs juntos forman un grupo alquileno C2-C6 sustituido o no sustituido.
[0010] Z es =O o =S para uso en el tratamiento del melanoma o cancer de rif6n mediante administraci6n de dicho compuesto en la misma o separada composici6n farmaceutica, con paclitaxel o un analogo de paclitaxel.
[0011] En una realizaci6n, R1 y R2 en el compuesto representado por la F6rmula Estructural (I) no son ambos alquilos C1-C5 (preferiblemente no ambos metilos) cuando Y es -C(R7Rs)- R3 y R4 son ambos fenilos y R5-Rs todos son -H.
[0012] Otra realizaci6n de la presente invenci6n es un uso de un compuesto de F6rmula Estructural (I). para la producci6n de un medicamento para administraci6n, en la misma o separada composici6n farmaceutica, con paclitaxel o un analogo de paclitaxel para tratar melanoma o cancer de rif6n.
[0013] Los compuestos descritos aumentan la actividad anticancerigena del taxol y analogos del taxol. Ademas, estos compuestos tienen minimos efectos secundarios. En consecuencia, es posible aumentar la efectividad del taxol y analogos del mismo cuando se usan en combinaci6n con los compuestos divulgados, incluso cuando se aproximan a las mas altas dosis toleradas de taxol. Asi, se espera que la terapia de combinaci6n con los compuestos de la presente invenci6n proporcione mejores resultados clinicos para pacientes con cancer que son tratados con taxol. Mediante la coadministraci6n de los compuestos descritos con taxol, es tambien posible lograr la misma efectividad terapeutica previamente lograda con dosis mayores de taxol, reduciendo por ello los efectos secundarios y mejorando la calidad de vida del paciente.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0014]La figura 1 es un grafico que muestra el volumen medio de un tumor en mililitros respecto al tiempo (en dias) en ratones desnudos tratados con vehiculo (e); Compuesto (1) (25 mg/kg) (+); Paclitaxel (15 mg/kg) (.); o Compuesto (1) (25 mg/kg) y Paclitaxel (15 mg/kg) (0). Los tumores fueron generados de la linea celular MDA-435 del tumor de mama humano.
La figura 2 es un grafico que muestra el cambio porcentual en peso respecto al tiempo en ratones desnudos con vehiculo (e),Compuesto (1) (25 mg/kg) (+); Paclitaxel (15 mg/kg) (.); o Compuesto (1) (25 mg/kg) y Paclitaxel (15 mg/kg) (0). Los ratones se trataron para tumores generados de la linea celular MDA-435 del tumor de mama humano.
La figura 3 es la estructura del taxol (Paclitaxel).
La figura 4 es la estructura del taxotero (Docetaxol).
Las figuras 5-25 son cada una la estructura de un analogo de taxol.
La figura 26 es la estructura de un polimero que comprende un grupo analogo al taxol pendiente de la estructura del polimero. El polimero es un termopolimero de las tres unidades monomericas mostradas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0015] La presente invenci6n esta dirigida a compuestos representados por la F6rmula Estructural (I) y para uso como potenciadores de taxol en el tratamiento de melanoma o cancer de rif6n. En una realizaci6n, Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituido o no sustituido. Ademas, Y, tomado junto con ambos grupos >C=Z a los que esta unido, es un grupo aromatico sustituido o no sustituido (preferiblemente, un enlace covalente o -C(R7Rs)-); y R1 es un grupo alifatico o grupo alifatico sustituido, R2-R4 son independientemente -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o R1 y R3 tomados junto a los atomos de carbono y nitr6geno a los que estan unidos, forman un anillo heterociclico no aromatico opcionalmente fusionado a un arillo aromatico. El resto de las variables en la f6rmula estructural (I) son como se describe mas adelante.
[0016] En una primera realizaci6n preferida, Y en la F6rmula Estructural (I) tomado conjuntamente con ambos grupos <C=Z a los que esta unido, es un grupo arileno sustituido o no sustituido y el compuesto esta representado por la F6rmula Estructural (II):
[0017] R1-R6 en la F6rmula Estructural (II) son como descritos en la F6rmula Estructural (I). Ar es un grupo arileno sustituido o no sustituido. Preferiblemente, Ar es un grupo heteroarileno que contiene nitr6geno. Ejemplos son mostrados abajo:
El anillo A esta sustituido o no sustituido.
[001s] En una segunda realizaci6n preferida, Y en la F6rmula Estructural (I) es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituido o no sustituido. R7 y Rs son como descritos para la F6rmula Estructural (I).
15 Preferiblemente, Y es un enlace covalente -C(R7Rs)-, -(CH2CH2)-, trans-(CH=H)-, cis-(CH=CH)-, -(CC)-, o un grupo 1,4fenileno. Incluso mas preferiblemente, Y es un enlace covalente o -C(R7Rs)-.
[0019] En una tercera realizaci6n preferida, Y en el F6rmula Estructural (I) es un enlace covalente o -C(R7Rs)- y el compuesto de la presente invenci6n esta representado por la F6rmula Estructural (III):
R1-Rs son como descritos para la f6rmula estructura (I). Y' es un enlace covalente o -C(R7Rs)-. Preferiblemente, R7 y Rs son ambos metilo; R7 y Rs, tomados conjuntamente, son propileno o butileno; o R7 es -H y Rs es un alquilo inferior (preferible metilo), tienilo, fenilo o bencilo.
25 [0020] En un ejemplo de un compuesto representado por la F6rmula Estructural (III), al menos uno de R1-R2 es un grupo alifatico sustituido, un grupo alifatico no sustituido, un grupo heterociclico no aromatico sustituido o un grupo heterociclico aromatico no sustituido. Preferiblemente, R5-Rs son todos -H. En otro ejemplo de un compuesto representado por la F6rmula Estructural (III), al menos uno de R1-R2 es un grupo alifatico ciclico no sustituido, un grupo alifatico ciclico sustituido, un grupo alifatico sustituido de cadena recta o ramificada, un grupo heterociclico sustituido no
30 aromatico, o un grupo heterociclico no aromatico no sustituido. En estos dos ejemplos, R3 y R4 son preferiblemente metilo.
[0021] En una realizaci6n mas preferida, R5-Rs en la F6rmula Estructural (III) son -H y el compuesto es representado por la F6rmula Estructural (IV):
R1-R4 en la F6rmula Estructural (IV) son como descritos en la F6rmula Estructural (I). Y" es un enlace covalente o -CH2-.
[0022] En un primer ejemplo de un compuesto representado por la F6rmula Estructural (IV), R3 y R4 son ambos grupos alifaticos sustituidos o no sustituidos, preferiblemente ambos un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido y mas preferiblemente ambos un grupo metilo o etilo. Cuando R3 y R4 en la F6rmula Estructural (IV) son ambos grupos alifaticos sustituidos o no sustituidos, entonces: 1) R1 y R2 son preferiblemente ambos un grupo alifatico sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo alquilo sustituido o no sustituido y mas preferiblemente un grupo alifatico C3-Cs ciclico sustituido o no sustituido como el grupo ciclopropilo sustituido o no sustituido); o 2) R1 es preferiblemente un grupo alifatico sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo alifatico ciclico sustituido o no sustituido); y R2 es preferiblemente: i) un grupo arilo sustituido o no sustituido (p.e, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo fenilo sustituido o no sustituido; o ii) un grupo alifatico sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo alifatico C3-Cs ciclico sustituido o no sustituido).
[0023] En un segundo ejemplo de un compuesto representado por la F6rmula Estructural (IV), R3 y R4 son ambos un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando R3 y R4 en la F6rmula Estructural (IV) son ambos un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, entonces: 1) R1 y R2 son preferiblemente ambos un grupo alifatico sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo alquilo sustituido o no sustituido); o 2) R1 es preferiblemente un grupo alifatico sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo alifatico C3-Cs ciclico sustituido o no sustituido); y R2 es preferiblemente: i) un grupo acril sustituido o no sustituido (p.e, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo fenilo sustituido o no sustituido; o ii) un grupo alifatico sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo alifatico ciclico sustituido o no sustituido).
[0024] En un tercer ejemplo de un compuesto representado por la F6rmula Estructural (IV), R3 y R4 son ambos un grupo fenilo sustituido o no sustituido (p.e, un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo distinto del grupo alifatico). Cuando R3 y R4 en la F6rmula Estructural (IV) son ambos un grupo fenilo sustituido o no sustituido, entonces: 1) R1 y R2 son preferiblemente un grupo alifatico sustituido (preferiblemente un grupo alquilo sustituido o no sustituido y mas preferiblemente un grupo alifatico C3-Cs ciclico sustituido o no sustituido tal como un grupo ciclopropilo sustituido o no sustituido); o 2) R1 es preferiblemente un grupo alifatico sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo alifatico ciclico sustituido o no sustituido); y R2 es preferiblemente: i) un grupo aril sustituido o no sustituido (p.e, un grupo heteroaril sustituido o no sustituido o un grupo fenil sustituido o no sustituido; o ii) un grupo alifatico sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo alifatico ciclico sustituido o no sustituido).
[0025] En un cuarto ejemplo de un compuesto representado por la F6rmula Estructural (IV), R1 y R2 son ambos un grupo alifatico sustituido o no sustituido, preferiblemente ambos un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, incluyendo un grupo cicloalquilo C3-Cs sustituido con al menos un grupo alquilo inferior (p.e, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, npentilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo). Cuando R1 y R2 en la F6rmula Estructural (IV) son ambos un grupo alifatico o un grupo alifatico sustituido, entonces R2 y R4 son preferiblemente ambos: 1) un grupo arilo sustituido o no sustituido (p.e, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o un grupo fenilo con al menos un sustituyente diferente de un grupo alifatico);
o 2) un grupo alifatico sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo alquilo sustituido o no sustituido).
[0026] En un quinto ejemplo de un compuesto representado por la F6rmula Estructural (IV), R1 y R2 son ambos un grupo alifatico ciclico sustituido o no sustituido, preferiblemente ambos un grupo alquil ciclopropilo sustituido o no sustituido.
[0027] En un sexto ejemplo de un compuesto representado por la F6rmula Estructural (IV), R1 es un grupo alifatico sustituido o no sustituido y R2 es un grupo arilo sustituido o insustituido.
[002s] Los siguientes son ejemplos especificos de compuestos representados por la F6rmula Estructural (IV): R1 y R2 son ambos metilo, y R3 y R4 son ambos p-CF3-fenilo; R1 y R2 son ambos metilo, y R3 y R4 son ambos o-CH3-fenilo; R1 y R2 son ambos -CH2)3COOH; y R3 y R4 son ambos fenilos, R1 y R2 estan ambos representados por la siguiente f6rmula estructural:
y R3 y R4 son ambos fenilo; R1 y R2 son ambos n-butilo, y R3 y R4 son ambos fenilo; R1 y R2 son ambos n-pentilo, R3 y R4 son ambos fenilo; R1 y R2 son ambos metilo, y R3 y R4 son ambos 2-piridilo; R1 y R2 son ambos ciclohexilo, y R3 y R4 son ambos fenilo; R1 y R2 son ambos metilo, y R3 y R4 son ambos 2-etilfenilo; R1 y R2 son ambos metilo, y R3 y R4 son ambos 2,6-diclorofenilo; R1-R4 son todos metilo; R1 y R2 son ambos metilo, y R3 y R4 son ambos t-butilo; R1 y R2 son ambos etilo, y R3 y R4 son ambos metilo; R1 y R2 son ambos t-butilo, y R3 y R4 son ambos metilo; R1 y R2 son ambos ciclopropilo, y R3 y R4 son ambos metilo; R1 y R2 son ambos ciclopropilo, y R3 y R4 son ambos etilo; R1 y R2 son ambos 1-metilciclopropilo, y R3 y R4 son ambos metilo; R1 y R2 son ambos 2-metilciclopropilo, y R3 y R4 son ambos metilo; R1 y R2 son ambos 1-fenilciclopropil, y R3 y R4 son ambos metilo; R1 y R2 son ambos 2-fenilciclopropil, y R3 y R4 son ambos metilo; R1 y R2 son ambos ciclobutilo, y R3 y R4 son ambos metilo; R1 y R2 son ambos ciclopentilo, y R3 y R4 son ambos metilo; R1 es ciclopropilo, R2 es fenilo, y R3 y R4 son ambos metilo.
[0029] En una cuarta realizaci6n preferida, Y en la F6rmula Estructural (I) es -C(R7Rs)- y R5 y R6 son ambos -H. Cuando Y es un enlace covalente o -CR7Rs- y R5 y R6 son ambos -H, el compuesto de la presente invenci6n esta representado por la F6rmula Estructural (V):
R1-R4, R7 y Rs son como descritos para la F6rmula Estructural (I) e Y' es un enlace covalente o -CR7Rs-. R7 y Rs son iguales o diferentes. Preferiblemente, R7 y Rs son ambos metilo; R7 y Rs, tomados juntos, son propileno o butileno; o R7 es -H y Rs es un alquilo inferior (preferiblemente metilo), tienilo, fenilo o bencilo.
[0030] En un ejemplo de un compuesto representado por la F6rmula Estructural (V), R1 y R2 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido y R3 y R4 son ambos un grupo aril o un grupo aril sustituido. En otro ejemplo de un compuesto representado por la F6rmula Estructural (V), R1 y R2 son ambos grupos alifaticos sustituidos o no sustituidos o grupos alquilo no sustituidos y R3 y R4 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido; preferiblemente R1 y R2 son ambos grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (mas preferiblemente grupos alquilo ciclicos sustituidos o no sustituidos), R3 y R4 son ambos H, metilo o etilo, R7 es -H y Rs es -H o metilo. En otro ejemplo de un compuesto representado por la F6rmula Estructural (V), R1 y R2 son ambos alquilo C3-Cs ciclico o alquilo C3-Cs ciclico sustituido y R3 y R4 son ambos metilo, etilo, fenilo, o tienilo (preferiblemente, R7 y Rs son: 1) ambos metilo; 2) tomados juntos, propileno o butilenos; o 3) R7 es -H y Rs es un alquilo inferior, tienilo, fenilo, o bencilo). En otro ejemplo de compuesto representado por la F6rmula Estructural (V), R1 y R2 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido y R3 y R4 son ambos metilo, etilo o fenilo.
[0031] Los siguientes son ejemplos especificos de compuestos representados por la F6rmula Estructural (V) : R1 y R2 son ambos ciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos ciclopropilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos ciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo; Rs es -H; R1 y R2 son ambos 1-metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; Y' es enlace; R1 y R2 son ambos 1-metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos 1-metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo y Rs es -H; R1 y R2 son ambos 1-metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es etilo y Rs es -H; R1 y R2 son ambos 1-metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es n-propilo y Rs es -H; R1 y R2 son ambos 1-metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos metilo; R1 y R2 son ambos 1-metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos 1-metilciclopropilo; R3 es metilo, y R4 es etilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos 2-metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos 2-fenilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos 1-fenilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos ciclobutilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos H; R1 y R2 son ambos ciclopentilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos ciclohexilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos ciclohexilo; R3 y R4 son ambos fenilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos metilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos metilo; R3 y R4 son ambos t-butilo;
R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos metilo; R3 y R4 son ambos fenilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos tbutilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son etilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; R1 y R2 son ambos n-propilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H;
[0032] En una realizaci6n preferida, Y en la F6rmula Estructural (I) es un enlace covalente o -CH2-. Cuando Y es un enlace covalente o -CH2-, el compuesto de la presente invenci6n esta representado por la F6rmula Estructural (VI):
R1-R6 en la F6rmula Estructural (VI) son como descritos para la F6rmula Estructural (I). R5 y R6 son iguales o diferentes Y" es un enlace covalente o -CH2-.
[0033] En un ejemplo de un compuesto representado por la F6rmula Estructural (VI), R5 y R6 son ambos un grupo alquilo inferior (preferiblemente metilo) o un grupo fenilo. Cuando R5 y R6 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, entonces R1 y R2 son preferiblemente ambos alquilos inferiores o alquilos inferiores sustituidos y R3 y R4 son preferiblemente ambos fenilos o fenilos sustituidos. Alternativamente, cuando R5 y R6 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, R1 y R2 son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido y R3 y R4 son ambos un alquilo inferior o un alquilo inferior sustituido.
[0034] En las F6rmulas Estructurales (I)-(VI), R1 y R2 son iguales (p.e, R1 y R2 son ambos el mismo grupo alifatico sustituido o no sustituido) o diferentes (p.e, R1 es un grupo alifatico sustituido o no sustituido y R2 es un grupo arilo sustituido o no sustituido); y/o R3 y R4 son los mismos o diferentes. Preferiblemente, R1 y R2 son iguales, y R3 y R4 son iguales.
[0035] Un "grupo hidrocarbilo de cadena recta" es un grupo alquileno, es decir, -(CH2)x-, con uno o mas (preferiblemente uno) grupos metileno opcionalmente sustituidos por un grupo de enlace. X es un numero entero positivo (p.e, entre 1 y 10), preferiblemente entre 1 y 6 y mas preferible 1 o 2. Un "grupo de enlace" se refiere a un grupo funcional que sustituye un metileno en un hidrocarbilo de cadena recta. Ejemplos de adecuados grupos de enlace incluyen una cetona (-C(O)-), alqueno, alquino, fenileno, eter (-O-), tioeter (-S-), o amina [-N(Ra)]-, donde Ra se define abajo. Un grupo de enlace preferido es -C(R7Rs)-, donde R7 y Rs estan definidos abajo. Adecuados sustituyentes para un grupo alquileno y un grupo hidrocarbilo son aquellos que no interfieren substancialmente con las reacciones descritas aqui. R7 y Rs son sustituyentes preferidos para un grupo alquileno o hidrocarbilo.
[0036] Un grupo alifatico es un hidrocarburo no aromatico de cadena recta, ramificada o ciclica un que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturaci6n. Tipicamente, un grupo alifatico de cadena recta o ramificada tiene desde 1 a 20 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10, y un grupo alifatico ciclico tiene de 3 a 10 atomos de carbono, preferiblemente de 3 a s. Un grupo alifatico es preferiblemente un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, p.e, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, o grupo cicloalquilo de 3 a s atomos de carbono, p.e, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o ciclooctilo. Un grupo alquilo C1-C20 de cadena recta o ramificada o un grupo alquilo C3-Cs ciclico estan tambien referidos como un grupo "alquilo inferior".
[0037] Grupos aromaticos incluyen los grupos aromaticos carbociclicos como los grupos fenil, naftil, y antracil, y grupos heteroaril como imidazolil, tienil, furanil, piridil, pirimidil, piranil, pirazolil, pirroil, pirazinil, tiazola, oxazolil y tetrazola.
[003s] Grupos aromaticos tambien incluyen sistemas de anillos aromaticos policiclicos fusionados en los que el anillo aromatico carbociclico o anillo heteroarilo esta fusionado a otro o mas anillos heteroarilo. Ejemplos incluyen benzotienil, benzofuranil, indolil, quinolinil, benzotiazol, benzooxazol, benzimidazol, quinolinil, isoquinolinil e isoindolil.
[0039] El termino "arileno" se refiere a un grupo arilo que esta conectado al resto de la molecula por otros dos enlaces. Como ejemplo, la estructura del grupo 1,4-fenileno se muestra abajo:
Sustituyentes para un grupo arileno estan descritos abajo para un grupo arilo.
[0040] Los anillos heterociclicos no aromaticos son anillos carbociclicos no aromaticos que incluyen uno o mas heteroatomos como nitr6geno, oxigeno, o azufre en el anillo. El anillo puede ser de cinco, seis, siete y ocho elementos. Ejemplos incluyen tetrahidrofuranil, tetrahirotiofenil, morfolino, tiomorfolino, pirrolidinil, piperadinil, piperidinil, y tiazolidinil.
[0041] Los terminos "alcoxi inferior", "acilo inferior", "metil (alcoxi inferior)" y "tiometil (alcoxi inferior)" significan -O-(alcoxi inferior), -C(O)-(alquilo inferior), -CH2-O-(alquilo inferior) y -CH2-S- (alquilo inferior), respectivamente. Los terminos "alcoxi inferior sustituido" y "acilo inferior sustituido" significan -O-(alquilo inferior sustituido) y -C(O)-(alquilo inferior sustituido), respectivamente.
[0042] Adecuados sustituyentes de un grupo alifatico, grupo heterociclico no aromatico o grupo bencilico o arilo (carbociclico y heteroarilo) son los que no interfieren esencialmente con la capacidad de los componentes descritos para potenciar la actividad anti-cancer del taxol y analogos del mismo. Un sustituyente interfiere sustancialmente con la capacidad del compuesto descrito para potenciar la actividad anti-cancer cuando la mejora se reduce mas del 50% en un compuesto con el sustituyente en comparaci6n con un componente sin el sustituyente. Ejemplos de adecuados sustituyente incluyen -OH, hal6geno (-Br, -Cl, -I and -F), -ORa, -O-C ORa,- C ORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHR2, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, NHCONRaH, NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRsH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N-(RaRb), C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NHC(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRdH-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N-(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2N RaRb, -CH=CHRa, -CH=C RaRb, -CRc=CRaRb,-CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SOkRa (k es 0, 1 o 2) y -NH-C(=NH)-NH2. Ra-Rd son independientemente cada uno un grupo aromatico o aromatico sustituido alifatico, alifatico sustituido, bencilo, bencilo sustituido, preferiblemente un grupo alquilo, bencilo o arilo. Ademas, -NRaRd, tomados juntos, pueden tambien formar un grupo heterociclico no aromatico sustituido o no sustituido. Un grupo heterociclico no aromatico, grupo bencilico o grupo arilo puede tener tambien un grupo alifatico o alifatico sustituido como un sustituyente Un grupo alifatico sustituido puede tener tambien un anillo heterociclico no aromatico, un anillo heterociclico no aromatico sustituido, grupo bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido como un sustituyente. Un grupo heterociclico no aromatico alifatico sustituido, arilo sustituido, o bencilo sustituido pueden tener mas de un sustituyente.
[0043] Tambien estan incluidas en la presente invenci6n las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos aqui descritos. El compuesto de la presente invenci6n que posee un grupo suficientemente acido, suficientemente basico, o ambos grupos funcionales, y en concordancia puede reaccionar con cualquiera de una serie de bases inorganicas y acidos inorganicos y organicos, para formar una sal. Los acidos empleados comunmente para formar sales de adici6n acidas son acidos inorganicos como el acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido iodhidrico, acido sulfurico, acido fosf6rico, y similares y acidos organicos como acido p-toluensulf6nico, acido metanosulf6nico, acido oxalico, acido p-bromofenil-sulf6nico, acido carb6nico, acido succinico, acido citrico, acido benzoico, acido acetico, y similares. Ejemplos de tales sales incluyen el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, ioduro, acetato, propinado, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1,4-dioato, hexina-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfato, naftaleno-1sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares.
[0044] Las sales de adici6n basica incluyen las derivadas de bases inorganicas, tal como amonio o hidr6xidos metalicos alcalinos o alcalino-terreos, carbonatos, bicarbonatos y similares. Tales bases utiles para la preparaci6n de las sales de esta invenci6n incluyen asi hidr6xido s6dico, hidr6xido potasico, hidr6xido am6nico, carbonatos potasicos y similares.
[0045] El taxol, tambien referido como "Paclitaxel", es un medicamento anti-cancer bien conocido que actua inhibiendo la formaci6n de microtubulos. Muchos analogos del taxol son conocidos, incluyendo taxotero, cuya estructura esta mostrada en la figura 4. El taxotero es tambien llamado "Docetaxel". La estructura de otros analogos de taxol se muestra en las figuras 5-25. Estos componentes tienen el esqueleto basico del taxano como una caracteristica comun de estructura y se ha demostrado tambien que tiene la capacidad de detener a las celulas en las fases G2-M debido a los microtubulos estabilizados. Asi, es evidente de las figuras 5-25 que una amplia variedad de sustituyentes puede decorar la estructura del taxano sin afectar la actividad biol6gica. Es tambien evidente que cero, uno o ambos de los anillos de ciclohexano de un analogo de taxol pueden tener un doble enlace en las posiciones indicadas. A efectos de claridad, el esqueleto basico de taxano es mostrado abajo en la F6rmula Estructural (VII):
Los enlaces dobles han sido omitidos de los anillos de ciclohexano en el esqueleto de taxano representado por la F6rmula Estructural (VII). Debe entenderse que el esqueleto basico de taxano incluye cero o un doble enlace en uno o ambos anillos de ciclohexano, como se indica en las Figuras 5-25 y las F6rmulas Estructurales (VIII) y (IX) abajo. Una serie de atomos ha sido tambien omitida de la F6rmula Estructural (VII) para indicar lugares en los que ocurre 10 comunmente variaci6n estructural entre analogos de taxol. Por ejemplo, la sustituci6n en el esqueleto de taxano con simplemente un atomo de oxigeno indica se encuentra comunmente en el lugar hidroxilo, acilo, alcoxi u otro sustituyente portador de oxigeno. Debe entenderse que estas y otras sustituciones en el esqueleto de taxano pueden tambien hacerse sin perder la capacidad de mejorar y estabilizar la formaci6n de microtubulos. Por ello, el termino "analogo de taxol" se define aqui para significar un compuesto que tiene el esqueleto basico de taxol y que promueve el desmontaje
15 de microtubulos.
[0046] Normalmente, los analogos del taxol utilizados aqui estan representados por la F6rmula Estructural (VIII) o (IX):
[0047] R10 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo fenil, un grupo fenil sustituido, -SR19, -NHR19 o -OR19.
[004s] R11 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido.
[0049] R12 es -H, -OH, un alquilo inferior, un alquilo inferior sustituido, un alcoxi inferior, un alcoxi inferior sustituido, -OC-(O)-(alquilo inferior), -O-C-(O)-(alquilo inferior sustituido), -O-CH2-O-(alquilo inferior) -SCH2-O-(alquilo inferior).
[0050] R13 es -H, -CH3, o tomado junto con R14, -CH2-.
[0051] R14 es -H, -OH, alcoxi inferior, -O-C(O)-(alquilo inferior), alcoxi inferior sustituido, -O-C(O)-(alquilo inferior sustituido), -O-CH2-O-P(O)(OH)2, -OCH2-O-(alquilo inferior), -O-CH2-S-(alquilo inferior), o junto con R20, un doble enlace.
[0052] R15 es -H, acil inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoximetilo, alquiltiometilo, -OC(O)-O(alquilo inferior), -OC(O)-O(alquilo inferior sustituido), -OC(O)-NH(alquilo inferior) o -OC(O)-NH(alquilo inferior sustituido).
[0053] R16 es fenilo o fenilo sustituido.
[0054] R17 es -H, acilo inferior, acilo inferior sustituido, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, (alcoxi inferior) metilo
o (alquilo inferior) tiometilo.
[0055] R1s es -H, -CH3, o tomado conjuntamente con R17 y los atomos de carbono a los que estan unidos R17 y R1s, un anillo heterociclico no aromatico con cinco o seis elementos.
[0056] R19 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido.
[0057] R20 es -H o un hal6geno.
[005s] R21 es -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acil inferior o acil inferior sustituido.
[0059] Preferiblemente, las variables en las f6rmulas estructurales (VIII) y (IX) estan definidas como sigue: R10 es fenilo, ttrt-butoxi, -S-CH2-CH-(CH3)2, -S-CH(CH3)3, -S-(CH2)3CH3, -O-CH(CH3)3, -NH-CH(CH3)3, -CH=C(CH3)2 o paraclorofenilo; R11 es fenil, (CH3)2CHCH2-, 2-furanil, ciclopropilo o para-toluil; R12 es -H, -OH, CH3CO-o -(CH2)2-Nmorfolino; R13 es metilo, o, R13 y R14 tomados juntos, son -CH2-;
[0060] R14 es -H, -CH2SCH3 o -CH2-O-P(O)(OH)2; R15 es CH3CO-;
[0061] R16 es fenilo, R17 -H, o, R17 y R1s tomados juntos son -O-CO-O;
[0062] R1s es -H; R20 es -H o -F; y R21 es -H, -C(O)-CHBr-(CH2)13-CH3 o -C(O)-(CH2)14-CH3; -C(O)-CH2-CH(OH)-COOH, -C(O)-CH2-O-C(O)-CH2CH(NH2)-CONH2, -C(O)-CH2-O-CH2CH2OCH3 o -C(O)-O-C(O)-CH2CH3.
[0063] Un analogo de taxol puede tambien estar unido a o estar colgado de un polimero farmaceuticamente aceptable, tal como una poliacrilamida. Un ejemplo de un polimero de este tipo se muestra en la figura 26. El termino "analogo de taxol" como se utiliza aqui, incluye tales polimeros.
[0064] Los compuestos divulgados son potenciadores de la actividad anti-cancer del taxol y analogos del taxol. Un compuesto potencia la actividad anti-cancer del taxol o analogo del taxol cuando la actividad del taxol o analogo del taxol es mayor cuando se administra en combinaci6n con el compuesto que cuando se administra s6lo. El grado del incremento en la actividad depende de la cantidad del compuesto administrado. Los compuestos de la presente invenci6n pueden por lo tanto ser usados en combinaci6n con el taxol o analogos del taxol para tratar sujetos con melanoma o cancer de rif6n.
[0065] Un "sujeto" es un mamifero, preferiblemente un humano, pero tambien puede ser un animal con necesidad de tratamiento veterinario, p.e, animales de compafia (p.e, perros, gatos, y similares), animales de granja (p.e, vacas, ovejas, cerdos, caballos, y similares), y animales de laboratorio (p.e, ratas, ratones, cobayas y similares).
[0066] A fin de lograr una potenciaci6n de la actividad anti-cancer del taxol y analogos del taxol, se administran al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invenci6n y una cantidad efectiva de taxol o analogo de taxol. Respecto al taxol o al analogo de taxol, una "cantidad efectiva" es una cantidad en la que se logran efectos anticancer. Respecto a una composici6n de la presente invenci6n, una "cantidad efectiva" es la cantidad en que se logra un mayor efecto anti-cancer cuando el compuesto es co-administrado con taxol o analogo de taxol comparado a cuando el taxol o analogo de taxol se administra solo. El compuesto y el taxol (o analogo de taxol) pueden ser co-administrados al sujeto como parte de la misma composici6n farmaceutica, o alternativamente, como composiciones farmaceuticas separadas. Cuando se administra como composiciones farmaceuticas separadas, el compuesto de la presente invenci6n y el taxol (o analogo de taxol) pueden ser administrados simultaneamente o en diferentes momentos, siempre que el efecto potenciador del compuesto se conserve.
[0067] La cantidad de compuesto y taxol (o analogo de taxol) administrado al sujeto dependera del tipo y de la gravedad de la enfermedad o afecci6n y de las caracteristicas del sujeto, tales como salud, edad, sexo, peso corporal, y tolerancia a los medicamentos. Dependera tambien del grado, gravedad y tipo de cancer. El profesional cualificado sera capaz de determinar dosificaciones apropiadas que dependen de estos y otros factores. Las dosificaciones efectivas para el taxol y analogo de taxol son bien conocidas y estan normalmente en el intervalo entre cerca de 1 mg/mm2 por dia y unos 1000 mg/mm2 por dia, preferiblemente entre unos 10 mg/mm2 por dia y unos 500 mg/mm2 por dia. Cantidades efectivas de un compuesto de la presente invenci6n van desde cerca de 1mg/mm2 por dia y unos 10 gramos/mm2 por dia, y preferiblemente entre 10 mg/mm2 por dia y unos 5 gramos/mm2.
[006s] Los compuestos divulgados son administrados por cualquier via, incluyendo, por ejemplo, oralmente en capsulas, suspensiones o comprimidos, o administraci6n parenteral. La administraci6n parenteral puede incluir, por ejemplo, administraci6n sistemica, tal como por inyecci6n intramuscular, intravenosa, subcutanea, o intraperitoneal. Los compuestos pueden tambien administrarse oralmente (p.e, con alimento), t6picamente, por inhalaci6n (p.e, intrabronquial, intranasal, inhalaci6n oral o gotas intranasales), o rectalmente, dependiendo del tipo de cancer que sea tratado. La administraci6n parenteral u oral son los metodos preferidos de administraci6n. Las rutas adecuadas de administraci6n de taxol o analogos de taxol son bien conocidas en la tecnica e incluyen la administraci6n parenteral, como se ha descrito antes para los compuestos de la presente invenci6n. Las rutas adecuadas de administraci6n para el taxol y analogos del mismo son bien conocidas e incluyen inttr alia la administraci6n oral y parenteral.
[0069] Los compuestos divulgados pueden ser administrados al sujeto en conjunci6n con un portador farmaceuticamente aceptable como parte de una composici6n farmaceutica para el tratamiento del melanoma o cancer de rif6n. La formulaci6n del compuesto a administrar variara segun la via de administraci6n seleccionada (p.e, soluci6n, emulsi6n, capsula). Adecuados portadores farmaceuticos pueden contener ingredientes inertes que no interactuan con el compuesto. Pueden emplearse tecnicas de formulaci6n farmaceutica estandar, tal como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Portadores farmaceuticos adecuados para administraci6n parenteral incluyen por ejemplo, agua esterilizada, suero fisiol6gico, suero bacteriostatico (soluci6n salina conteniendo 0.9% mg/ml de alcohol bencilico), soluci6n salina tamponada con fosfato, soluci6n de Hank, lactato de Ringer y similares. Los metodos de encapsulamiento de composiciones (tales como recubrimientos de gelatina dura
o ciclodextrano) son bien conocidos en la tecnica (Baker et al, "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 19s6). Formulaciones adecuadas para el taxol y analogos del taxol son bien conocidas en la tecnica.
[0070] Los compuestos divulgados pueden prepararse de acuerdo con los metodos descritos en los ejemplos 1-7 y tambien de acuerdo con los metodos descritos en la solicitud pendiente provisional de Estados Unidos titulada SYNTHESIS OF TAXOL ENHANCERS, U.S. Provisional Application N° 60/304, 31s, presentada el 10 de Julio de 2001.
[0071] La presente invenci6n esta ilustrada por los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitativos en manera alguna.
EJEMPLIFICACION
Ejemplo 1
[0072]
Preparaci6n de N-Malonil-bis[N'-fenil-N'-(tioacetil)hidracida] [0073]
[0074] Una mezcla de fenilhidracina (30 ml) y etil malonato (en xileno (150 ml)) fue calentada a reflujo durante la noche. La reacci6n fue enfriada hasta temperatura ambiente. Los precipitados fueron recogidos por nitraci6n y lavados con etano para dar N-malonil-bis(N'-fenilhidracida) en forma de un s6lido blanco (14 g). La hidracida (3.4 g) fue suspendida en anhidrido acetico (30 ml) y enfriada en bafo de hielo. A ello se afadi6 por goteo acido percl6rico (57% en agua, 3 ml). La mezcla de reacci6n se volvi6 inicialmente una soluci6n clara y luego rapidamente se solidific6. Despues de permanecer a temperatura ambiente durante una hora, se afadi6 el eter (50 ml). La suspensi6n resultante fue filtrada y lavada con eter (2x00 ml) para dar sales de perclorato en forma de s6lido blanco (5.7 g). Las sales fueron introducidas en acetona y se afadieron una suspensi6n durante 5 min a Na2S (0.6 M en agua, 90 ml) agitando a temperatura ambiente. Despues de 30 min, la reacci6n fue acidificada con HCl(c) proporcionando una suspensi6n amarilla. El s6lido fue recogido por filtrado y se lav6 con agua (20ml) y eter (2x25 ml) para dar N-malonil-bis[N'-fenil-N'-(tioacetil)hidracida] como un s6lido blanco crudo (3.6 g). 1H NMR (DMSO-d6): 511.5 (m, 2H); 7.5 (m, 10 H); 3.2 (m, 2H); 2.6 (s, 3H); 2.5 (s, 3H). MS calc. (400.1); Hallado: 423.1 (MtNa)t.
Ejemplo 2
[0075]
Preparaci6n de Acido Tiociclohexanoico N-fenilhidracida
[0076] Se disolvi6 fenil hidracina (5.4 g, 50 mmol) en diclorometano seco (50 ml) en 250 ml en un matraz de fondo redondo. Se afadi6 entonces di-ttrt-butil bicarbonato (10.9 g, 50 mmol) agitando a 0°C. La soluci6n resultante fue luego agitada bajo reflujo durante 3 horas. La eliminaci6n de los compuestos volatiles a baja presi6n proporcion6 un s6lido incoloro, que fue lavado con hexano y secado en vacio. Se obtuvieron 10 g (rendimiento 96%) del producto como un s6lido incoloro, que puede ser usado en el pr6ximo paso sin una purificaci6n adicional. Se disolvieron 2.5 g (12 mmol) de este material en piridina seca (5 ml). Se afadi6 luego cloruro de ciclohexanocarbonilo (2.0 ml, 15 mmol) lentamente a 0°C. La soluci6n roja fue agitada a 0°C durante media hora y la suspensi6n amarilla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas antes de verterse en hielo-H2O (100 ml). El producto precipitado fue recogido por filtraci6n y lavado meticulosamente con H2O. Despues de una recristalizaci6n de EtOH/H2O, se obtuvieron 3.63 g (95%) de N-fenilN-ciclohexil-N'-ttrt-butoxicarbonilhidracida como un polvo blanco; pf 141-143 aC; 1H NMR (CDCl3) 5 0.9-2.3 (m, 11H),
1.4 (s, 9H), 6.9 (br, 1H), 7.4 (m, 5H) ppm.
[0077] A una soluci6n de N-fenil-N-ciclohexil-N'-ttrt-butoxicarbonilhidracida (1.1g, 3.46 mmol) en diclorometano (6 ml) se afadi6 acido trifluoroacetico (6 ml) a 0°C. La soluci6n resultante fue agitada a 0°C durante media hora. Los componentes volatiles fueron eliminados a presi6n reducida para proporcionar un jarabe, que se volvi6 s6lido; este material fue brevemente mezclado con NaOH 2N (5ml) frio durante unos pocos minutos a 0°C. El producto s6lido fue entonces recogido por filtraci6n y recristalizado por hexano para dar acido ciclohexanoico N-fenilhidracida (0.6 g, s0% rendimiento) como un polvo blanco; 1H NMR (DMSO-d6) 5 0.s-3.2 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.0-7.7 (m, 5H); ESMS calc. (C13H1sN2O):21s.3: hallado: 241.1 (MtNa)t.
[007s] Una mezcla de acido ciclohexanoico N-fenilhidracida (0.25 g, 1.15 mmol) y Lawesson's Reagent (0.46 g, 1.15 mmol) en tolueno seco (20 ml) fue agitada bajo reflujo durante 1 hora. Despues de enfriarse hasta temperatura ambiente,
la mezcla fue filtrada a traves de una columna corta de gel de silice (5 g) que fue prelavada con benceno. La eliminaci6n del benceno proporcion6 un producto bruto en forma de un s6lido que fue purificado por cromatografia en columna en gel de silice usando hexano/EtOAc (4:1 v/v) como eluato. Se obtuvo 0,15 g (60%) de acido tiociclohexanoico Nfenilhidracida como un s6lido blanco crudo. 1H NMR (CDCl3) 5 0.s-2.4 (m, 11H), 5.65 (br, 1H), 7.1-7.6 (m, 5H), ESMS calc. (C13H1sN2S):234.1; hallado: 235.1 (MtH)t.
Ejemplo 3
[0079]
[00s0] A una soluci6n agitada de acido ciclohexanoico N-fenilhidracida (0.1 g, 0.45 mmol) en benceno seco (5 ml) se afadi6 P2S5 (0.2 g, 0.45 mol). La suspensi6n resultante fue calentada a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con benceno (5ml) y filtrada en una columna corta de gel de silice (2g), lavada con benceno y 2:1 hexano/EtOAc (15 ml cada uno). El filtrado y los lavados fueron combinados y concentrados para proporcionar un s6lido. Cristalizado de hexano para proporcionar el intermedio acido tiociclohexanoico Nfenilhidracida como un s6lido blanco crudo; 1H NMR (CDCl3) 5 0.s-2.4 (m, 11H), 5.65 (br, 1H), 7.1-7.6 (m, 5H), ESMS calc. (C13H1sN2S):234.1; hallado: 235.1 (MtH)t.
Ejemplo 4
[00s1]
Se afadi6 bromuro de ciclopropilo (4.s g, 40 mmol) a 50 ml de soluci6n THF anhidra conteniendo polvo de magnesio (1.1g, 45 mmol), se agit6 durante 30 min, y se refluj6 durante otros 30 min. Despues se enfri6, y la soluci6n clara de reacci6n fue afadida a disulfuro de carb6n (4ml, 67 mmol) a 0°C, y se agit6 durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue entonces afadida a metilhidracida (s ml, 150 mmol) a 0°C y agitada durante otras 2 horas. A esta soluci6n se afadi6 agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml x 3). La soluci6n organica fue concentrada a un minimo volumen, y sometida a cromatografia en columna de gel de silice (1:1 etil acetato: hexanos; etil acetato) para dar acido carboxilico tiociclopropilo N1-metil hidracida (2.s g, 55%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) 5 5.21 (br, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.9s (m,2H). ESMS calc. (C5H10N2S):130.1; hallado: 131.1 (MtH)t. A la soluci6n de hidracida EtOAc (2.s g, 22 mmol, 40 ml) que contiene TEA (2.2g, 22 mmol) se afadi6 soluci6n EtOAc cloruro de malonilo (1.6g, 11 mmol, 4 ml) a 0°C, y la mezcla de reacci6n fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. Se afadi6 20 ml de agua para apagar la reacci6n, y la capa de EtOAc fue lavada dos veces continuamente con agua (20 ml x 2). La soluci6n EtOAc se concentr6 a un volumen minimo, y se someti6 a cromatografia en columna de gel de silice (eluante: 1:1-1:2 hexanos: etil acetato) para dar SBR-11-56s5 (2.1 g, rendimiento 60%). (2.1 g, rendimiento 60%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) 5 10.01-s.95 (m, 2H), 3.7s-3.41 (m, 6H), 2.34-0.s2 (m, 10H). ESMS calc. (C13H20N4O2S2):32s.1; hallado: 327 (MtH)t.
Ejemplo 5. Preparaci6n de 2-Metilmalonil-bis(2-Amino-2,3-dihidro-isoindola-1-tiona)
[00s2]
[00s3] 2-carboxibenzaldehido (150 mg, 1 mmol) y acido carbazico (132 mg, 1mmol) en 40 ml de metanol fue agitado a temperatura ambiente durante 4 horas. A esta soluci6n se le afadi6 Pd/C (60 mg, conteniendo 50% H2O), la reacci6n estuvo bajo atm6sfera de H2 durante 3 horas. La mezcla de reacci6n fue filtrada, y el disolvente fue evaporado. El 5 residuo resultante fue sometido a cromatografia en columna de gel de silice (eluente 20% a 50%, EtOAc en hexanos) para obtener 50 mg de producto 1H NMR (300MHz, CDCl3) 5 s.71-7.45 (m, 4H), 4.7s (s, 2H), 1.61 (s, 9H). El producto resultado fue disuelto en CF3COOH (5 ml), agitado durante 30 min. El CF3COOH fue evaporado, y el residuo fue sometido a cromatografia en columna de gel de silice. (eluante: 50% a 0%, hexanos en EtOAc) para dar 2-amino-2, 3dihidro-isoindol-1-ona (26 mg) como un s6lido blanco. 1H NMR (300MHz, CDCl3) 5 7.s5-7.39 (m, 4H), 4.54 (s, 2H). MS:
10 149 (MtH)t. La subsiguiente tiolaci6n de Lawesson y acoplamiento DCC con acido 2-metilmal6nico bajo las condiciones antes descritas, proporcionaron 2-metilmalonil-bis(2-amino-2, 3-dihidroisoindol-1-tiona) como un polvo amarillo. 1H NMR (300MHz, CDCl3) 5 10.35 (s, 2H), s.21-7.51 (m, sH), 5.15 (s, 4H), 1.62 (s, 3H); ESMS calc. (C20H1sN4O2S2): 410.09; hallado: 411.1 (MtH)t.
Ejemplo 6. Se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuaci6n por los procedimientos antes descritos. 15 Se proporcionan datos analiticos para estos compuestos:
[00s4]
[00s5] 1H NMR (DMSO-d6) 5 0.9-1.s (m, 22H), 3.1-3.5 (m, 2H), 7.2-7.6 (m, 10H), 11.1-11.7 (ms, 2H) ppm; ESMS calc. (C29H36N4O2S2): 536.3; hallado: 537.3 (MtH)t.
[00s6] 1H NMR (CDCl3) 5 3.6-3.4 (m, sH), 2.7-2.5 (m, 6H), ESMS calc. (C9H16N4O2S2): 276.1; hallado: 274.9 (MtH)t.
[00s7] 1H NMR (CDCl3) 5 2.63 (s, 2H), 2.1s (s, 6H), 1.25 (s, 1sH). MS calc. (C15H2sN4O2S2): 360.2; hallado: 3s3.1 (MtNa)t.
[00ss] 1H NMR (CDCl3) 5 7.3 (m, 10H); 3.2 (m, 2H); 2.45(t, J=7.4 Hz, 4H); 2.21(t, J=7.4 Hz, 4H); 1.90 (m, sH). MS calc. (C25H2sN4O6S2): 544.15; hallado: 567.2 (MtNa)t.
[00s9] 1H NMR (CDCl3) 5 7.s-7.4 (br s, sH); 3.75-3.5 (m, 2H); 3.95-3.s (m, 4H), 2.5s (s, 6H), 1.4 (m, 6H). ESMS calc. (C23H2sN4O2S2): 456.2; hallado: 479.2 (MtNa)t.
[0090] 1H NMR (CDCl3): 5 s.3-s.05 (m, 4H), 7.75 (t, J=s.0 Hz, 2H), 7.1 (br s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.3s (s, 6H). ESMS calc. para C17H1sN6O2S2: 402.1. Hallado: 403.1 (MtH)t.
10 [0091] 1H MR (CDCl3): 5 7.3s (m, 10 H), 2.40 (s, 6H), 1.5-1.6 (6H); ESMS calc. para C21H24N4O2S2: 564.1; Hallado:
565.2 (MtH)t.
[0092] El metodo fue el mismo que el usado en la sintesis de 473s, fue utilizado cloruro de oxalilo en vez de bicloruro de malonilo0. 1H NMR (300MHz, DMSO): 5 11.95 (s, 2H), 7.4s-7.07 (m, 10H), 3.52 (s, 6H). ESMS calc. (C1sH1sN4O2S2):15 3s6.09; hallado: 3s7 (MtH)t.
20 [0093] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 9.66-s.s3 (m, 2H), 3.73-3.23(m, 6H), 2.10-1.20 (m, 20H). ESMS calc. (C15H2sN4O2S2): 360.17; hallado: 359 (M-H)t.
[0094] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 3.66-3.42 (m, 6H), 2.s4-2.5s (m, 4H), 1.40-1.19 (m, 6H). ESMS calc. (C11H20N4O2S2): 304.10; hallado: 303 (M-H)t.
[0095] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 4.15-3.40 (m, 6H), 2.00-1.01 (m, 14H). ESMS calc. (C14H22N4O2S2): 342.12; hallado: 341 (M-H)t.
[0096] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 3.90-3.1s (m, 6H), 2.11-0.91 (m, 10H). ESMS calc. (C12H1sN4O2S2): 314.09; hallado: 313 (M-H)t.
[0097] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 10.0s-9.01 (m, 2H), 3.6s-3.20 (m, 6H), 269-1.12 (m, 16H). ESMS calc. (C15H24N4O2S2): 356.13; hallado: 355 (M-H)t.
[009s] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 10.22-9.41 (m, 2H), 7.4s-7.20 (m, 5H), 3.s2-3.02 (m, 6H), 2.3s-0.s2 (m, 7H). ESMS 15 calc. (C16H20N4O2S2): 364.10; hallado: 363 (M-H)t.
[0099] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 10.03-9.02 (m, 2H), 3.71-3.42 (m, 6H), 2.s0-0.s1 (m, 16H). ESMS calc. (C13H24N4O2S2): 332.13; hallado: 331 (M-H)t.
[0100] 1H MR (300MHz, CDCl3): 5 3.7s-3.0s (m, 6H), 1.90-0.s1 (m, 1sH). ESMS calc. (C15H24N4O2S2): 356.13; hallado: 355 (MH)t.
[0101] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 10.00-s.79 (m, 2H), 3.65-3.07 (m, 6H), 2.79-1:0s (m, 24H). ESMS calc. (C19H32N4O2S2): 412.20; hallado: 411 (M-H)t.
[0102] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 9.79 (br, 2H), 3.79-3.41 (m, 6H), 1.60-0.75 (m, 1sH). ESMS calc. (C15H24N4O2S2): 356.13; hallado: 355 (M-H)t.
10 [0103] 1H NMR (300MHz, CDCl3): d 10.03-9.14 (m, 2H), 4.21-3-39 (m, 4H), 2.20-0.76 (m, 1sH). ESMS calc. (C15H24N4O2S2): 356.13; hallado: 355 (M-H)t.
[0104] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 7.57 (br, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.95 (m, 6H), 1.96-0.s1 (m, 10H). ESMS calc. (C2, H36N4O2S2): 440.13; hallado: 439 (M- H)t.
[0105] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 10.09-s.95 (m, 2H), 3.7s-3 .05 (m, 6H), 2.04-1.22 (m, 20H). ESMS calc. (C17H2sN4O2S2): 3s4.17; hallado: 3s3 (M-H)t.
[0106] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 10.09-s.51 (m, 2H), 7.41-7.01 (m, 10H), 3.62-3 .02 (m, 6H), 1.7s-1.03 (m, 10H). 20 ESMS calc. (C25H2sN4O2S2): 4s0.17; hallado: 479 (M-H)t.
[0107] 1H NMR (300MHz, CDCl3): 5 10.09-s.s1 (m, 2H), 7.51-7.11 (m, 10H), 3.s0-3.06 (m, 6H), 2.92-1.53 (m, 10H). ESMS calc. (C25H2sN4O2S2): 4s0.17; hallado: 479 (M-H)t.
Ejemplo 7
El Compuesto (1) Potencia la Actividad Anti-Cancer de Paclitaxel in vivo (modtlo dt Injtrto Hettr6logo Humano: Carcinoma Humano dt Mama MDA-435 tn ratonts dtsnudos).
Procedimiento General de Estudio Anti-Tumor in vivo.
[010s] El efecto potenciador anti-cancer in vivo de los compuestos novedosos fue valorado en ratones con tumores utilizando el ensayo de inhibici6n de crecimiento del tumor. Fueron implantadas celulas tumorales mediante inyecci6n subcutanea de una suspensi6n de celulas tumorales en el costado de un rat6n. El tratamiento del tumor con un compuesto experimental y Paclitaxel empez6 despues de que el tumor se hubiera establecido (el volumen era de 150 mm3). Al animal se le administr6 un programa de inyecciones multiples siguiendo la ruta IV de administraci6n. Los tumores fueron medidos dos veces a la semana. Durante el curso de este ensayo, los animales fueron supervisados diariamente respecto a signos de toxicidad incluyendo perdida de peso.
Procedimiento detallado de Estudio Anti-Tumor MDA-435 (Carcinoma de Mama Humano)
[0109] Se prepar6 un medio suplementado a partir de 50% DMEM/Dulbecco Modified Eagle Medium (Alta Glucosa), 50 % RPMI 1640, 10% FBS/Suero Fetal Bovino (Hibridoma Ensayado; Filtrado Esteril), 1% L-Glutamina, 1% Penicilina-Estreptomicina, 1% MEM Piruvato S6dico y 1% MEM Amino Acidos no Esenciales. FBS fue obtenido de Sigma Chemical Co, y otros ingredientes fueron obtenidos de Invitrogen Life Technologies, (USA). El medio suplementario se calent6 a 37°C y 50 ml de medio se afadieron a un matraz de cultivo de tejido de 175 cm2.
[0110] Las celulas utilizadas en el ensayo fueron MDA-435 (Carcinoma de Mama Humano de American Type Culture Collection). Se retir6 1 vial de celulas MDA-435 del stock de celulas congeladas en nitr6geno liquido. El vial congelado de celulas fue inmediatamente colocado en un bafo de agua a 37 °C y agitado suavemente hasta descongelarse. El vial congelado fue limpiado con etanol 70% y las celulas fueron inmediatamente pipeteadas dentro de un matraz de cultivo de tejido de 175 cm2 conteniendo el medio suplementado. Las celulas fueron incubadas durante la noche y el medio se retir6 y sustituy6 con medio suplementado fresco al dia siguiente. El matraz fue incubado hasta que el matraz lleg6 al 90% de confluencia. Esto llev6 5-7 dias.
[0111] El matraz fue lavado con 10 ml de soluci6n salina buffer fosfato (PBS) esteril a temperatura ambiente. Las celulas fueron tripsinizadas mediante la adici6n de 5 ml de Tripsina-EDTA caliente (Invitrogen) al matraz de celulas. Las celulas fueron entonces incubadas durante 2-3 minutos a 37°C hasta que las celulas empezaron a despegarse de la superficie del matraz. Un volumen similar de medio suplementado (5 ml) fue afadido al matraz. Todas las celulas fueron recogidas en un tubo de 50 ml, y centrifugadas a 1000 RPM durante 5 minutos a 20°C. El sobrenadante fue aspirado y la pastilla de celulas fue re-suspendida en 10 ml de medio suplementado y las celulas fueron contadas. 1-3 millones de celulas/matraz fueron cultivadas en 5-7 matraces de cultivo de tejido (175 cm2). Cada matraz contenia 50 ml de medio suplementado. Los matraces fueron incubados hasta 90% de confluencia. El metodo de cultivo fue repetido hasta que hubieron crecido suficientes celulas para la implantaci6n del tumor.
[0112] Se siguieron los procedimientos anteriores para tripsinizar y centrifugar las celulas. El sobrenadante fue aspirado y la pastilla de celulas fue re-suspendida en 10 ml de PBS esteril y las celulas fueron contadas. Las celulas fueron centrifugadas y luego resuspendidas con el volumen apropiado de PBS esteril para la inyecci6n de un numero correcto de celulas necesarias para la implantaci6n del tumor. En el caso de MDA-435, 100 millones de celulas fueron suspendidas con 2.0 ml de PBS esteril hasta una concentraci6n final de 50 millones de celulas/ml a fin de inyectar 5 millones de celulas en 0,1 ml//rat6n.
[0113] Se obtuvieron ratones (CD-1 nu/nu) de Charles River Laboratories; nomenclatura: CRl:CD-1-nuBr, Edad: 6-s semanas. Los ratones se dejaron aclimatar durante 1 semana antes de ser usados en un procedimiento experimental.
[0114] La implantaci6n de la suspensi6n de celulas tumorales MDA-435 se llev6 a cabo en el cuerpo adiposo del rat6n hembra CD-1 nu/nu. Este cuerpo adiposo esta localizado en las visceras abdominales ventrales del rat6n. Las celulas tumorales fueron implantadas subcutaneamente en el cuerpo adiposo localizado en el cuadrante derecho del abdomen en la juntura de los huesos del coxis (hueso pelvico) y de los huesos femorales (femur). 5 millones de celulas MDA-435
5 en 0,1 ml de PBS esteril fueron inyectadas utilizando aguja 27 G (1/2 pulgada). Los tumores de MDA-435 se desarrollaron 2-3 semanas despues de la implantaci6n.
[0115] Se prepararon soluciones madre de compuestos disolviendo el compuesto en una mezcla 50:50 de EtOH y Cremophor EL (Polyoxyl 35 Castor Oil, BASF, Alemania). Esta soluci6n madre en 50% EtOH/ 50% CrEL fue sonicada en un bafo ultras6nico de agua hasta que todo el polvo se disolvi6.
10 [0116] Preparaci6n de Soluci6n de Dosificaci6n para Administraci6n del Componente: la soluci6n madre de compuesto fue diluida 1:10 con D5W (5% Dextrosa en Agua, Abbot Laboratories, USA). : 1) 2.0 ml de soluci6n dosificadora de 2.5 mg/ml de Compuesto (1) se prepararon diluyendo 0.2 ml de 25 mg/ml de Compuesto de soluci6n madre con 1.s ml de 100% D5W; y 2) una soluci6n dosificadora que comprende 1.5 mg/ml de Paclitaxel (obtenida de Sigma Chemical Co.) y 2.5 mg/ml de Compuesto (1) fue obtenida mezclando 0.2 ml de una soluci6n madre 50% EtOH/
15 50% CrEL conteniendo 25 mg/ml de Compuesto (1) y 15 mg/ml de Paclitaxel con 1.s ml de soluci6n 100% D5W. La formulaci6n final para la soluci6n dosificadora fue de 5% EtOH, 5% CrEL, 4.5% Dextrosa, y s5.5% agua.
[0117] La Soluci6n de Dosificaci6n (Volumen de Dosificaci6n: 0.01 ml/gram =10 ml/kg) fue inyectada intravenosamente en los ratones con tumor de mama humano MDA-435.
PROTOCOLO
20 [011s]
Ratones: CD-1 nu/nu hembra (n=5/grupo)
Tumor: MDA-435 (Carcinoma Humano de Mama)
Implantaci6n: 5x106 celulas/rat6n
Formulaci6n: 5% Cremophor EL, 5% etanol, y 4.5% soluci6n de glucosa en agua.
25 Via de administraci6n: inyecci6n de bolo intravenoso
Programa de dosificaci6n: 4 semanalmente.
Grupo
Tratamiento de Medicaci6n (Dosis)
1
Solamente vehiculo
2
Paclitaxel (15 mg/kg)
3
Compuesto (1) 25 (mg/kg)
4
Paclitaxel (15mg/kg) t Compuesto (1) (25 mg/kg)
30 RESULTADOS
[0119] La figura 1 muestra los efectos del Compuesto (1) en la potenciaci6n de la actividad anti-tumor de Paclitaxel (Taxol). Como se aprecia en la figura 1, el Compuesto (1) potenci6 significativamente la actividad anti-tumor del Paclitaxel en el tumor de mama humano MDA-435 en ratas desnudas. La figura 2 muestra los efectos del Compuesto (1) y el Paclitaxel en el peso corporal de ratas desnudas portadoras de tumor de mama humano MDA-435. Como se ve en
35 la figura 2, el Compuesto (1) potenci6 significativamente la actividad anti-tumor de Paclitaxel sin aumentar la toxicidad.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de F6rmula (I):
    5 (I)
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:
    Y es un enlace covalente, grupo fenileno o grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituido o no sustituido, o, Y junto con ambos grupos >C=Z a los que esta unido, es un grupo aromatico sustituido o no sustituido;
    R1 es un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo heterociclico no aromatico o un grupo 10 heterociclico no aromatico sustituido;
    R2-R4 son independientemente -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo heterociclico no aromatico, un grupo heterociclico no aromatico sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o R1 y R3 tomados junto con los atomos de carbono y nitr6geno a los que estan unidos, y/o R2 y R4 tomados juntos con los atomos de carbono y nitr6geno a los que estan unidos, forman un anillo heterociclico no aromatico
    15 opcionalmente fusionado a un anillo aromatico;
    R5-R6 son independientemente -H, un grupo alifatico, un grupo alifatico sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido;
    y Z es =O o =S;
    para uso en el tratamiento de melanoma o cancer de rif6n por administraci6n de dicho compuesto, en la misma o 20 separada composici6n farmaceutica, con paclitaxel o un analogo de paclitaxel.
  2. 2. Compuesto para uso como se reivindica en la Reivindicaci6n 1, en el que la administraci6n de dicho compuesto es en un momento diferente a, y en una composici6n farmaceutica separada de, el paclitaxel o analogo de paclitaxel.
  3. 3. Compuesto para uso como se reivindica en la Reivindicaci6n 1, en el que la administraci6n de dicho compuesto 25 es simultaneamente con pero en una composici6n farmaceutica separada del paclitaxel o analogo de paclitaxel.
  4. 4.
    Compuesto para uso como se reivindica en la Reivindicaci6n 1, en el que la administraci6n de dicho compuesto es en la misma composici6n farmaceutica que el paclitaxel o analogo de paclitaxel.
  5. 5.
    Compuesto para uso como se reivindica en las Reivindicaciones 1-4, en el que el analogo de paclitaxel esta representado por una f6rmula estructural seleccionada de
    en la que:
    5 R10 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, -SR19, -NHR19 o -OR19;
    R11 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; R12 es -H, -OH, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, -O-C(O)(alquilo inferior), -O-C(O)-(alquilo inferior sustituido), -O-CH2-O-(alquilo inferior), -S-CH2-O-(alquilo inferior); 10 R13 es -H, -CH3, o tomado junto con R14, -CH2-: R14 es -H, -OH, alcoxi inferior, -O-C(O)-(alquilo inferior), alcoxi inferior sustituido, O-C(O)-(alquilo inferior
    sustituido), -O-CH2-O-P(O)(OH)2, -O-CH2-O-(alquilo inferior), -O-CH2-S-(alquilo inferior) o tomado junto con R20, un doble enlace; R15 -H, acilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoximetilo, alquiltiometilo, -C(O)-O(alquilo
    15 inferior), -C(O)-O(alquilo inferior sustituido), -C(O)-NH(alquilo inferior) o -C(O)-NH(alquilo inferior sustituido); R16 es fenilo o fenilo sustituido; R17 es -H, acilo inferior, acilo inferior sustituido, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, (alcoxi inferior)metilo o
    (alquilo inferior)tiometilo; R1s -H, -CH3 o tomado junto con R17 y los atomos de carbono a los que R17 y R1s estan unidos, un anillo
    20 heterociclico no aromatico de cinco o seis elementos; R19 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido; R20 es -H o un hal6geno; y R21 es -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo inferior o acilo inferior sustituido,
    en la que el termino alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada C1-C20 o un grupo alquilo ciclico C3-Cs.
  6. 6. Compuesto para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en el que el analogo de paclitaxel esta representado por una f6rmula estructural seleccionada de:
    o docetaxel.
  7. 7. Compuesto para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto de f6rmula (I) es un compuesto de f6rmula (V):
    (V)
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde: Y' es un enlace covalente o -CR7CRs-; y R7 y Rs son cada uno independientemente -H, un grupo alifatico o alifatico sustituido, o R7 es -H y Rs es
    un grupo arilo sustituido o no sustituido, o R7 y Rs, tomados juntos, son un grupo alquileno sustituido o no sustituido C2-C6; y R1 y R4 son como se definen en la Reivindicaci6n 1.
    s. Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicaci6n 7 donde R1 y R2 son ambos un grupo alifatico o grupo alifatico sustituido y R3 y R4 son ambos un grupo alquilo de cadena recta o ramificada C1-C20, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada C1-C20 sustituido, un grupo alquilo ciclico C3-Cs o un grupo alquilo ciclico C3-Cs sustituido.
  8. 9.
    Compuesto para uso como se reivindica en la reivindicaci6n 7 donde R1 y R2 son ambos alquilo ciclico C3-Cs o alquilo ciclico C3-Cs sustituido y R3 y R4 son ambos metilo, etilo, fenilo o tienilo.
  9. 10.
    Compuesto para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto de f6rmula (I) es un compuesto de f6rmula (V):
    10 (V)
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde: Y' es un enlace covalente o -CR7Rs-; R1 y R2 son ambos un grupo alifatico sustituido o no sustituido; R3 y R4 son ambos -H, metilo o etilo; y
    15 R7 es -H y Rs es -H o metilo.
  10. 11. Compuesto para uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto de f6rmula (I) es un compuesto de f6rmula (V):
    (V)
    20 o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en el que Y' es un enlace covalente o -CR7Rs-: y en el que a) R1 y R2 son ambos ciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; b) R1 y R2 son ambos ciclopropilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 y Rs son ambos -H; c) R1 y R2 son ambos ciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metil y Rs es -H; d) R1 y R2 son ambos 1-metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; Y' es enlace;
    25 e) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; f) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es metilo y Rs es -H; g) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es etilo y Rs es -H; h) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 es n-propil y Rs es -H; i) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos metilo;
    30 j) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos etilo; R7 y Rs son ambos -H; k) R1 y R2 son ambos 1- metilciclopropilo; R3 es metilo y R4 es etilo; R7 y Rs son ambos -H; l) R1 y R2 son ambos 2- metilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; m) R1 y R2 son ambos 2-fenilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; n) R1 y R2 son ambos 1-fenilciclopropilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; o) R1 y R2 son ambos ciclobutilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; p) R1 y R2 son ambos ciclopentilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H;
    5 q) R1 y R2 son ambos ciclohexilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; r) R1 y R2 son ambos ciclohexilo; R3 y R4 son ambos fenilo; R7 y Rs son ambos -H; s) R1 y R2 son ambos metilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; t) R1 y R2 son ambos metilo; R3 y R4 son ambos t-butilo; R7 y Rs son ambos -H; u) R1 y R2 son ambos metilo; R3 y R4 son ambos fenilo; R7 y Rs son ambos -H;
    10 v) R1 y R2 son ambos t-butilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; w) R1 y R2 son ambos etilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H; o x) R1 y R2 son ambos n-propilo; R3 y R4 son ambos metilo; R7 y Rs son ambos -H.
  11. 12. Compuesto para uso como se reivindica en la Reivindicaci6n 10 o Reivindicaci6n 11, en el que el compuesto 15 de f6rmula (V) esta representado por la siguiente f6rmula estructural:
    o
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    20 13. Compuesto para uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 7 a 12 donde el analogo de paclitaxel es docetaxel.
  12. 14.
    Compuesto para uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el uso es para tratar melanoma.
  13. 15.
    Uso de un compuesto de f6rmula (I) como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 y 7 a 12 para la
    25 producci6n de un medicamento para administraci6n, en la misma o separada composici6n farmaceutica, con paclitaxel o un analogo de paclitaxel, como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1, 5, 6 y 13, para tratar melanoma o cancer renal.
  14. 16. Uso como se reivindica en la Reivindicaci6n 15, en el que el medicamento es para administraci6n con paclitaxel
    o un analogo de paclitaxel, en un momento diferente a y en una composici6n farmaceutica separada del 30 paclitaxel o analogo de paclitaxel.
  15. 17. Uso como se reivindica en la Reivindicaci6n 15, en el que el medicamento es para administraci6n con paclitaxel
    o un analogo de paclitaxel, simultaneamente con pero en una composici6n farmaceutica separada del paclitaxel o analogo de paclitaxel.
    1s. Uso como se reivindica en la Reivindicaci6n 15, en el que el medicamento es para administraci6n con paclitaxel
    o un analogo de paclitaxel, en la misma composici6n farmaceutica que el paclitaxel o analogo de paclitaxel.
  16. 19. Uso como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 15 a 1s, en el que el uso es en tratamiento de melanoma.
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