KR101092139B1 - 택솔 인핸서 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 대표도(Ⅰ)을 갖는 화합물에 관한 것이다. 대표도에서, Y는 공유결합, 페닐렌기 또는 치환되거나 비치환된 직쇄형 히드로카르빌기이다. 또한, Y는 이것이 결합되어 있는 두 >C=Z 기와 함께 치환되거나 비치환된 방향족기를 형성한다. 바람직하게는, Y는 공유결합 또는 -C(R7R8)-이다. R1은 지방족기, 치환된 지방족기, 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 치환된 비방향족 헤테로시클릭기이며, R2-R4는 독립적으로 -H, 지방족기, 치환된 지방족기, 비방향족 헤테로시클릭기, 치환된 비방향족 헤테로시클릭기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이거나, R1 및 R3가 이들이 결합되어 있는 탄소 및 질소 원자와 함께 및/또는 R2 및 R4가 이들이 결합되어 있는 탄소 및 질소 원자와 함께 방향족 고리에 선택적으로 접합된 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R5-R6은 독립적으로 -H, 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다. R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 지방족 또는 치환된 지방족기이거나, R7은 -H이고, R8은 치환되거나 비치환된 아릴기이거나, R7과 R8은 함께 치환되거나 비치환된 C2-C6 알킬렌기를 형성한다. Z는 =O 또는 =S이다. 또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물이 기재되어 있다.

Description

택솔 인핸서 화합물 {TAXOL ENHANCER COMPOUNDS}
현재 암 환자를 치료하는데 있어서 종양학자가 사용할 수 있는 많은 신규한 약품이 존재한다. 종종, 종양은 항암 약품을 환자에 복합투여할 경우에, 동일한 약품을 별도로 그리고, 연속적으로 투여하는 것보다 더욱 반응적이다. 이러한 방법의 한 이점은, 종양 세포가 복합적인 작용을 갖는 제제들에 의해 동시에 공격을 받기 때문에 항 암제들이 종종 상조적으로 작용한다는 점이다. 따라서, 이러한 약품을 복합 투여하므로써 종양 크기의 더욱 신속한 감소를 종종 달성할 수 있게 된다. 복합화학요법의 또 다른 이점은 종양을 더욱 완전하게 박멸시킬 수 있으며, 환자를 치료하는데 사용되는 항암제에 대한 저항성을 덜 발현시킨다는 점이다.
복합화학요법의 한가지 심각한 제한 요인은 항암제가 일반적으로 심각한 부작용을 가진다는 점이며, 심지어 개별적으로 투여한 경우에도 이러한 부작용을 갖는다. 예를 들어, 널리 공지된 항암제인 택솔은 호중구감소증, 신경병증, 점막염, 빈혈, 혈소판감소증, 서맥, 설사 및 구역질을 초래한다. 불행하게도, 항암제를 복합 투여할 경우, 항암제의 독성은 일반적으로 부가된다. 그 결과, 특정한 유형의 항암제는 일반적으로 복합 투여되지 않는다. 동시에 투여되는 이러한 항암제의 복합된 독성 부작용은 복합 투여에 사용될 수 있는 적량을 엄격하게 제한할 수 있다. 종종, 원하는 상승 효과를 달성하기 위한 복합 치료를 충분히 시행하는 것이 불가능하다. 따라서, 바람직하지 못한 부작용을 추가로 증가시키기 않으면서, 항암제의 바람직한 종양 공격 특성을 상승시킬 수 있는 제제가 시급히 요구되고 있다.
본 발명의 요약
특정한 비스[티오-히드라지드 아미드]화합물이 택솔의 항종양 활성을 현저하게 상승시킨다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 화합물(1)을 택솔(파클리탁셀:Paclitaxel)과 함께 사용하여, 누드 마우스에서 사람 유방 종양 세포 MDA-435로부터 유발된 종양을 치료하였다. 단지 15mg/kg의 택솔을 투여하거나 25mg/kg의 화합물(1)을 투여한 마우스의 종양 부피보다 15mg/kg의 택솔과 25mg/kg의 화합물(1)을 투여한 마우스의 종양 부피가 24일의 처리 후에 약 5배 작았다(실시예 7). 이러한 결과는 도 1에 그래프로 나타내었다. 화합물(1)의 구조는 하기와 같다:
Figure 112010034070784-pat00001
또한, 이러한 비스[티오-히드라지드 아미드]화합물이 최소의 독성 부작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 택솔과 화합물(1)로 처리한 마우스의 체중 감량이 처리 기간에 걸쳐 거의 나타나지 않았다(도 2 참조). 이러한 결과를 기초로 하여, 본원에서는 택솔의 항암 활성을 상승시키는 신규한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 암에 걸린 피검체를 치료하는 방법을 밝혀내었다.
본 발명의 한 구체예는 하기 구조식 (Ⅰ)을 갖는 화합물이다:
Figure 112010034070784-pat00002
상기 식에서, Y는 공유결합, 페닐렌기 또는 치환되거나 비치환된 직쇄형 히드로카르빌기이다. 또한, Y는 이것이 결합되어 있는 두 >C=Z 기와 함께 치환되거나 비치환된 방향족기를 형성한다. 바람직하게는, Y는 공유결합 또는 -C(R7R8)-이다.
R1은 지방족기, 치환된 지방족기, 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 치환된 비방향족 헤테로시클릭기이다.
R2-R4는 독립적으로, -H, 지방족기, 치환된 지방족기, 비방향족 헤테로시클릭기, 치환된 비방향족 헤테로시클릭기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이거나, R1 및 R3가 이들이 결합되어 있는 탄소 및 질소 원자와 함께 및/또는 R2 및 R4가 이들이 결합되어 있는 탄소 및 질소 원자와 함께 방향족 고리에 선택적으로 접합된 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R5-R6은 독립적으로, -H, 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
R7 및 R8은 각각 독립적으로, -H, 지방족 또는 치환된 지방족기이거나, R7은 -H이고, R8은 치환되거나 비치환된 아릴기이거나, R7과 R8은 함께 치환되거나 비치환된 C2-C6 알킬렌기를 형성한다.
Z는 =O 또는 =S이다.
한 양태에서, 구조식 (Ⅰ)의 화합물에서 R1 및 R2 둘 모두는, Y가 -C(R7R8)이고, R3 및 R4 둘 모두가 페닐이고, R5-R8이 모두 -H인 경우, C1-C5 알킬이 아니다(바람직하게는, 둘 모두 메틸이 아니다).
본 발명의 또 다른 구체예는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제 조성물은 유효한 농도의 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 암에 걸린 피검체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 택솔 또는 택솔 유사체와 유효량의 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 피검체에 투여하는 것을 포함한다.
상기 화합물은 택솔 및 택솔 유사체의 항암 활성을 증진시킨다. 또한, 이러한 화합물은 독성 부작용을 최소로 갖는다. 결론적으로, 택솔 및 택솔 유사체의 효과는 상기 화합물과 복합적으로 사용될 경우 증가될 수 있으며, 심지어는 택솔의 최대 내용량에 근접할 경우에도 효과를 증진시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물과의 복합 치료는 택솔로 치료되는 암환자에 대해 향상된 임상적 성과를 제공할 것으로 예상된다. 또한, 택솔과 본 화합물의 공동투여에 의해 이전에 더 많은 투여량의 택솔로 달성되었던 것과 동일한 치료 효과를 달성할 수 있으며, 따라서, 부작용을 감소시키고, 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
도 1은 비히클( ●); 화합물(1)(25mg/kg)(◆); 파클리탁셀(15mg/kg)( ■); 또는 화합물(1)(25mg/kg)과 파클리탁셀(15mg/kg)( □)로 처리한 누드 마우스에서 시간에 따른 평균 종량 부피(㎖)를 나타낸 그래프이다. 종양은 사람 유방 종양 세포주 MDA-435로부터 유발된 것이다.
도 2는 비히클( ●); 화합물(1)(25mg/kg)(◆); 파클리탁셀(15mg/kg)( ■); 또는 화합물(1)(25mg/kg)과 파클리탁셀(15mg/kg)( □)로 처리한 누드 마우스에서 시간(일)에 따른 평균 체중 변화율을 나타낸 그래프이다. 마우스는 사람 유방 종양 세포주 MDA-435로부터 유발된 종량으로 처리된 것이다.
도 3은 택솔(파클리탁셀)의 구조이다.
도 4는 택소테레(도세탁셀:Docetaxel)의 구조이다.
도 5-25는 각각 택솔 유사체 구조이다.
도 26은 중합체 주쇄에 매달린 택솔 유사체 기를 포함하는 중합체 구조이다. 상기 중합체는 도시된 세 단량체 유닛의 삼량체이다.
본 발명은 구조식 (Ⅰ)의 화합물 및 암 치료에 있어서 택솔 인핸서로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 한 양태에서, Y는 공유결합 또는 치환되거나 비치환된 직쇄형 히드로카르빌기이다. 또한, Y는 이것이 결합되어 있는 두 >C=Z 기와 함께 치환되거나 비치환된 방향족기(바람직하게는, 공유결합 또는 -C(R7R8)-)이며; R1은 지방족기 또는 치환된 지방족기이고, R2-R4는 독립적으로, -H, 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이거나, R1 및 R3가 이들이 결합되어 있는 탄소 및 질소 원자와 함께 및/또는 R2 및 R4가 이들이 결합되어 있는 탄소 및 질소 원자와 함께 방향족 고리에 선택적으로 접합된 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 구조식 (Ⅰ)의 나머지 가변기는 상기 설명된 바와 같다.
제 1의 바람직한 구체예에서, 구조식 (Ⅰ)의 Y는 이것이 결합되어 있는 두 >C=Z 기와 함께 치환되거나 비치환된 아릴렌기를 형성하며, 이러한 화합물은 구조식 (Ⅱ)를 갖는다:
Figure 112010034070784-pat00003
구조식 (Ⅱ)에서, R1-R6은 구조식 (Ⅰ)에 기술된 바와 같다. Ar은 치환되거나 비치환된 아릴렌기이다. 바람직하게는, Ar은 질소 함유 헤테로아릴렌기이다. 실례는 하기에 도시되어 있다:
Figure 112010034070784-pat00004
상기 식에서, 고리 A는 치환되거나 비치환된다.
제 2의 바람직한 구체예에서, 구조식 (Ⅰ)에서 Y는 공유결합 또는 치환되거나 비치환된 직쇄형 히드로카르빌기이다. R7 및 R8은 구조식 (Ⅰ)에서 설명된 바와 같다. 바람직하게는, Y는 공유결합, -C(R7R8)-, -(CH2CH2)-, 트랜스-(CH=CH)-, 시스-(CH=CH)-, -(CC)- 또는 1,4-페닐렌기이다. 더욱 바람직하게는, Y는 공유결합 또는 -C(R7R8)-이다.
제 3의 바람직한 구체예에서, 구조식 (Ⅰ)에서 Y는 공유결합 또는 -C(R7R8)-이고, 본 발명의 화합물은 구조식 (Ⅲ)을 갖는다:
Figure 112010034070784-pat00005
상기 식에서, R1-R8은 구조식 (Ⅰ)에 대해 설명된 바와 같다. Y'는 공유결합 또는 -C(R7R8)-이다. 바람직하게는, R7 및 R8은 모두 메틸이며; R7 및 R8은 함께 프로필렌 또는 부틸렌을 형성하거나; R7은 -H이고, R8은 저급 알킬(바람직하게는, 메틸), 티에닐, 페닐 또는 벤질이다.
구조식 (Ⅲ)의 화합물의 한 예에서, R1-R2중 하나 이상은 치환된 지방족기, 비치환된 지방족기, 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 또는 비치환된 비방향족 헤테로시클릭기이다. 바람직하게는, R5-R8은 모두 -H이다. 구조식 (Ⅲ)의 화합물의 또 다른 예에서, R1-R2중 하나 이상은 비치환된 시클릭 지방족기, 치환된 시클릭 지방족기, 치환된 직쇄형 또는 분지형 지방족기, 치환된 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 비치환된 비방향족 헤테로시클릭기이다. 이러한 두 예에서, R3 및 R4는 바람직하게는, 메틸이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 구조식 (Ⅲ)에서의 R5-R8은 -H이고, 화합물은 구조식 (Ⅳ)를 갖는다:
Figure 112010034070784-pat00006
구조식 (Ⅳ)에서, R1-R4는 구조식 (Ⅰ)에서 설명된 바와 같다. Y"는 공유결합 또는 -CH2-이다.
구조식 (Ⅳ)의 화합물의 제 1의 예에서, R3 및 R4는 모두 치환되거나 비치환된 지방족기이며, 바람직하게는, 치환되거나 비치환된 저급 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 둘 다 메틸기 또는 에틸이다. 구조식 (Ⅳ)에서 R3 및 R4 둘 모두는 치환되거나 비치환된 지방족기이면, 1) R1 및 R2 둘 모두는 바람직하게는, 치환되거나 비치환된 지방족기(바람직하게는, 치환되거나 비치환된 알킬기, 더욱 바람직하게는, C3-C8 치환되거나 비치환된 시클릭 지방족기 예컨대, 치환되거나 비치환된 시클로프로필기)이거나; 2) R1은 바람직하게는, 치환되거나 비치환된 지방족기(바람직하게는, 치환되거나 비치환된 시클릭 지방족기)이고, R2는 바람직하게는, i) 치환되거나 비치환된 아릴기(예를 들어, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기 또는 치환되거나 비치환된 페닐기); 또는 ii) 치환되거나 비치환된 지방족기(바람직하게는, 치환되거나 비치환된 C3-C8 시클릭 지방족기)이다.
구조식 (Ⅳ)의 화합물의 제 2의 예에서, R3 및 R4 둘 모두는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기이다. 구조식 (Ⅳ)의 R3 및 R4 둘 모두가 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기인 경우, 1) R1 및 R2 둘 모두는 바람직하게는, 치환되거나 비치환된 지방족기(바람직하게는, 치환되거나 비치환된 알킬기)이거나; 2) R1은 바람직하게는, 치환되거나 비치환된 지방족기(바람직하게는, 치환되거나 비치환된 C3-C8 시클릭 지방족기)이고; R2는 바람직하게는, i) 치환되거나 비치환된 아릴기(예를 들어, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기 또는 치환되거나 비치환된 페닐기); 또는 ii) 치환되거나 비치환된 지방족기(바람직하게는, 치환되거나 비치환된 시클릭 지방족기)이다.
구조식 (Ⅳ)의 화합물의 제 3의 예에서, R3 및 R4 둘 모두는 치환되거나 비치환된 페닐기(예를 들어, 지방족기 이외의 하나 이상의 기로 치환된 페닐기)이다. 구조식 (Ⅳ)에서 R3 및 R4 둘 모두는 치환되거나 비치환된 페닐기인 경우, 1) R1 및 R2 둘 모두는 바람직하게는, 치환되거나 비치환된 지방족기(바람직하게는, 치환되거나 비치환된 알킬기, 더욱 바람직하게는, C3-C8 치환되거나 비치환된 시클릭 지방족기 예컨대, 치환되거나 비치환된 시클로프로필기)이거나; 2) R1은 바람직하게는, 치환되거나 비치환된 지방족기(바람직하게는, 치환되거나 비치환된 시클릭 지방족기)이고; R2는 바람직하게는, i) 치환되거나 비치환된 아릴기(예를 들어, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기 또는 치환되거나 비치환된 페닐기) 또는 ii) 치환되거나 비치환된 지방족기(바람직하게는, 치환되거나 비치환된 시클릭 지방족기)이다.
구조식 (Ⅳ)의 화합물의 제 4의 예에서, R1 및 R2 둘 모두는 치환되거나 비치환된 지방족기, 바람직하게는, 둘 모두는 하나 이상의 저급 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)로 치환된 C3-C8 시클로알킬기를 포함하는 치환되거나 비치환된 저급 알킬기이다. 구조식 (Ⅳ)에서 R1 및 R2 둘 모두가 지방족기 또는 치환된 지방족기인 경우, R3 및 R4는 바람직하게는, 둘 모두 1) 치환되거나 비치환된 아릴기(예를 들어, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기, 치환되거나 비치환된 페닐기, 또는 지방족기 이외의 하나 이상의 치환기를 갖는 페닐기)이거나; 2) 치환되거나 비치환된 지방족기(바람직하게는, 치환되거나 비치환된 알킬기)이다.
구조식 (Ⅳ)의 화합물의 제 5의 예에서, R1 및 R2 둘 모두는 치환되거나 비치환된 시클릭 지방족기, 바람직하게는, 둘 모두는 치환되거나 비치환된 시클로프로필 알킬기이다.
구조식 (Ⅳ)의 화합물의 제 6의 예에서, R1은 치환되거나 비치환된 지방족기이고, R2는 치환되거나 비치환된 아릴기이다.
하기는 구조식 (Ⅳ)의 화합물의 특정 예이다: R1 및 R2 둘 모두는 메틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 p-CF3-페닐이고; R1 및 R2 둘 모두는 메틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 o-CH3-페닐이고; R1 및 R2 둘 모두는 -CH2) 3COOH이며, R3 및 R4 둘 모두는 페닐이고; R1 및 R2 둘 모두는 하기 구조식을 가지며,
Figure 112010034070784-pat00007
R3 및 R4 둘 모두는 페닐이고; R1 및 R2 둘 모두는 n-부틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 페닐이고; R1 및 R2 둘 모두는 n-펜틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 페닐이고; R1 및 R2 둘 모두는 메틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 2-피리딜이고; R1 및 R2 둘 모두는 시클로헥실이며, R3 및 R4 둘 모두는 페닐이고; R1 및 R2 둘 모두는 메틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 2-에틸페닐이고; R1 및 R2 둘 모두는 메틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 2,6-디클로로페닐이고; R1-R4 모두는 메틸이고; R1 및 R2 둘 모두는 메틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 t-부틸이고; R1 및 R2 둘 모두는 에틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이고; R1 및 R2 둘 모두는 t-부틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이고; R1 및 R2 둘 모두는 시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이고; R1 및 R2 둘 모두는 시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 에틸이고; R1 및 R2 둘 모두는 1-메틸시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이고; R1 및 R2 둘 모두는 2-메틸시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이고; R1 및 R2 둘 모두는 1-페닐시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이고; R1 및 R2 둘 모두는 2-페닐시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이고; R1 및 R2 둘 모두는 시클로부틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이고; R1 및 R2 둘 모두는 시클로펜틸이며, R3 및 R4는 메틸이고; R1은 시클로프로필이며, R2는 페닐이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이다.
제 4의 바람직한 구체예에서, 구조식 (Ⅰ)에서 Y는 -C(R7R)-이고, R5 및 R6 둘 모두는 -H이다. Y가 공유결합 또는 -CR7R8-이고, R5 및 R6 둘 모두가 -H인 경우, 본 발명의 화합물은 하기 구조식 (Ⅴ)를 갖는다:
Figure 112010034070784-pat00008
상기 식에서, R1-R4, R7 및 R8은 구조식 (Ⅰ)에서 설명된 바와 같으며, Y'는 공유결합 또는 -CR7R8-이다. R7 및 R8은 동일하거나 상이하다. 바람직하게는, R7 및 R8 둘 모두는 메틸이며; R7 및 R8은 함께 프로필렌 또는 부틸렌을 형성하거나, R7은 -H이고, R8은 저급 알킬(바람직하게는, 메틸), 티에닐, 페닐 또는 벤질이다.
구조식 (Ⅴ)의 화합물의 한 예에서, R1 및 R2 둘 모두는 저급 알킬기 또는 치환된 저급 알킬기이고, R3 및 R4 둘 모두는 아릴기 또는 치환된 아릴기이다. 구조식 (Ⅴ)의 화합물의 또 다른 예에서, R1 및 R2 둘 모두는 치환되거나 비치환된 지방족기이며, R3 및 R4 둘 모두는 저급 알킬기 또는 치환된 저급 알킬기이고; 바람직하게는, R1 및 R2 둘 모두는 치환되거나 비치환된 알킬기(더욱 바람직하게는, 치환되거나 비치환된 시클릭 알킬기)이며, R3 및 R4 둘 모두는 -H, 메틸 또는 에틸이며, R7은 -H이며, R8은 -H 또는 메틸이다. 구조식 (Ⅴ)의 화합물의 또 다른 예에서, R1 및 R2 둘 모두는 C3-C8 시클릭 알킬 또는 치환된 C3-C8 시클릭 알킬이고, R3 및 R4 둘 모두는 메틸, 에틸, 페닐, 또는 티에닐(바람직하게는, R7 및 R8은 1) 둘 모두 메틸이거나; 2) 함께 프로필렌 또는 부틸렌을 형성하거나; 3) R7은 -H이고, R8은 저급 알킬, 티에닐, 페닐 또는 벤질임)이다. 구조식 (Ⅴ)의 화합물의 또 다른 예에서, R1 및 R2 둘 모두는 저급 알킬기 또는 치환된 저급 알킬기이고, R3 및 R4 둘 모두는 메틸, 에틸 또는 페닐이다.
하기는 구조식 (Ⅴ)의 화합물의 특정 예이다: R1 및 R2 둘 모두는 시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 에틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7은 메틸이며, R8은 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 1-메틸시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, Y'는 결합이고; R1 및 R2 둘 모두는 1-메틸시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 1-메틸시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7은 메틸이며, R8은 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 1-메틸시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7은 에틸이며, R8은 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 1-메틸시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7은 n-프로필이며, R8은 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 1-메틸시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 메틸이고; R1 및 R2 둘 모두는 1-메틸시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 에틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 1-메틸시클로프로필이며, R3은 메틸이며, R4는 is 에틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 2-메틸시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 2-페닐시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 1-페닐시클로프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 시클로부틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 시클로펜틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 시클로헥실이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 시클로헥실이며, R3 및 R4 둘 모두는 페닐이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 메틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 - H이고; R1 및 R2 둘 모두는 메틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 t-부틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 메틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 페닐이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 t-부틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 에틸이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이고; R1 및 R2 둘 모두는 n-프로필이며, R3 및 R4 둘 모두는 메틸이며, R7 및 R8 둘 모두는 -H이다.
제 5의 바람직한 구체예에서, 구조식 (Ⅰ)에서 Y는 공유결합 또는 -CH2-이다. Y가 공유결합 또는 -CH2-인 경우, 본 발명의 화합물은 구조식 (Ⅵ)를 갖는다:
Figure 112010034070784-pat00009
구조식 (Ⅵ)에서, R1-R6은 구조식 (Ⅰ)에서 설명된 바와 같다. R5 및 R6은 동일하거나 상이하다. Y"는 공유결합 또는 -CH2-이다.
구조식 (Ⅵ)의 화합물의 한 예에서, R5 및 R6 둘 모두는 저급 알킬기(바람직하게는, 메틸) 또는 페닐기이다. R5 및 R6 둘 모두가 저급 알킬기 또는 페닐기인 경우, R1 및 R2 둘 모두는 바람직하게는, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이며, R3 및 R4 둘 모두는 바람직하게는, 페닐 또는 치환된 페닐이다. 대안적으로, R5 및 R6 둘 모두가 저급 알킬기 또는 페닐기인 경우, R1 및 R2 둘 모두는 저급 알킬기 또는 치환된 저급 알킬기이며, R3 및 R4 둘 모두는 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다.
*구조식 (Ⅰ)-(Ⅵ)에서, R1 및 R2는 동일하거나(예를 들어, R1 및 R2 둘 모두는 동일한 치환된 또는 비치환된 지방족기임) 상이하고/거나(예를 들어, R1은 치환되거나 비치환된 지방족기이고, R2는 치환되거나 비치환된 아릴기임); R3 및 R4는 동일하거나 상이하다. 바람직하게는, R1 및 R2가 동일하고, R3 및 R4가 동일하다.
"직쇄형 히드로카르빌기"는 하나 이상 (바람직하게는 하나)의 메틸렌기가 결합기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌기, 즉, -(CH2)x- 이다. x는 양의 정수 (예를 들어, 1 내지 약 10), 바람직하게는 1 내지 약 6, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 이다. "결합기"는 직쇄형 히드로카르빌에서 메틸렌을 치환하는 작용기를 의미한다. 적합한 결합기의 예로는 케톤 (-C(O)-), 알켄, 알킨, 페닐렌, 에테르 (-O-), 티오에테르 (-S-) 또는 아민 [-N(Ra)]- 이 있고, 여기서 Ra는 하기 정의된다. 하나의 바람직한 결합기는 -C(R7R8)- 이며, 여기서 R7 및 R8은 상기 정의되어 있다. 알킬렌기 및 히드로카르빌기에 대한 적합한 치환기는 본원에 기술된 반응을 실질적으로 간섭하지 않는 기이다. R7 및 R8은 알킬렌 또는 히드로카르빌기에 대한 바람직한 치환기이다.
지방족기는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 비방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄형 또는 분지형 지방족기는 1 내지 약 20개, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 지니며, 시클릭 지방족기는 3 내지 약 10개, 바람직하게는 3개 내지 약 8개의 탄소 원자를 지닌다. 지방족기는 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 또는 옥틸, 또는 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 지닌 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로옥틸이다. C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬기 또는 C3-C8 시클릭 알킬기는 "저급 알킬"기로도 언급된다.
방향족기는 카르보시클릭 방향족기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 및 안트라실, 및 이미다졸, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 피라닐, 피라졸릴, 피로일, 피라지닐, 티아졸, 옥사졸릴 및 테트라졸과 같은 헤테로아릴기를 포함한다.
방향족기는 또한 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 다른 헤테로아릴 고리에 접합된 접합 폴리시클릭 방향족 고리 시스템을 포함한다. 예로는 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 이소인돌릴이 있다.
"아릴렌"이란 용어는 두 개의 다른 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 아릴기를 의미한다. 예로서, 1,4-페닐렌기의 구조는 하기와 같이 도시된다:
Figure 112010034070784-pat00010
아릴렌기에 대한 치환기는 아릴기에 대해 하기 기재된 바와 같다.
비방향족 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 고리에 포함하는 비방향족 카르보시클릭 고리이다. 고리는 5원, 6원, 7원 또는 8원일 수 있다. 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 티아졸리디닐이 있다.
"저급 알콕시", "저급 아실", "(저급 알콕시)메틸" 및 "(저급 알킬)티오메틸"이란 용어는 각각 -O-(저급 알킬), -C(O)-(저급 알킬), -CH2-O-(저급 알킬) 및 -CH2-S-(저급 알킬)을 의미한다. "치환된 저급 알콕시" 및 "치환된 저급 아실"이란 용어는 각각 -O-(치환된 저급 알킬) 및 -C(O)-(치환된 저급 알킬)을 의미한다.
지방족기, 비방향족 헤테로시클릭기, 벤질 또는 아릴기 (카르보시클릭 및 헤테로아릴)에 대한 적합한 치환기는 택솔 및 이의 유사체의 항암 활성을 향상시키는 본 발명의 화합물의 능력을 실질적으로 간섭하지 않는 기이다. 치환기는 치환기가 없는 화합물과 비교하여 치환기를 지닌 화합물에서 향상이 약 50%가 넘게 감소하는 경우에 항암 활성을 향상시키는 본 발명의 화합물의 능력을 실질적으로 간섭한다. 적합한 치환기의 예로는 -OH, 할로겐 (-Br, -Cl, -I 및 -F), -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRd-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHN(RaRb), -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SOkRa (k는 0, 1 또는 2임) 및 -NH-C(=NH)-NH2가 있다. Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 지방족, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족기, 바람직하게는 알킬, 벤질 또는 아릴기이다. 또한, -NRaRd는 함께 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로시클릭기를 또한 형성할 수 있다. 비방향족 헤테로시클릭기, 벤질기 또는 아릴기는 치환기로서 지방족 또는 치환된 지방족기를 또한 지닐 수 있다. 치환된 지방족기는 또한 치환기로서 비방향족 헤테로시클릭 고리, 치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리, 벤질, 치환된 벤질, 아릴 또는 치환된 아릴기를 또한 지닐 수 있다. 치환된 지방족, 비방향족 헤테로시클릭기, 치환된 아릴 또는 치환된 벤질기는 하나 초과의 치환기를 지닐 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기 또는 둘 모두의 작용기를 지녀서, 다수의 무기 염기, 및 무기산 및 유기산 중 어느 하나와 반응하여 염을 형성할 수 있다. 산 부가염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐-술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 이러한 염의 예로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 자일렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이 있다.
염기 부가염은 암모늄 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등과 같은 무기 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 본 발명의 염을 제조하는 데에 유용한 이러한 염기로는 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 암모늄 히드록시드, 칼륨 카르보네이트 등이 있다.
"파클리탁셀"로도 일컬어지는 택솔은 미세소관 형성을 억제함으로써 작용하는 널리 공지된 항암 약물이다. 도 4에 구조가 도시되어 있는 택소테레를 포함하는 택솔의 많은 유사체가 공지되어 있다. 택소테레는 또한 "도세탁셀(Docetaxel)"로서 칭해진다. 그 밖의 택솔 유사체의 구조는 도 5 내지 25에 도시되어 있다. 이들 화합물은 공통된 구조적 특징으로서 기본 택산 골격을 지니며, 안정화된 미세소관으로 인해 세포를 G2-M 기에서 정지시키는 능력을 지니는 것으로 또한 밝혀졌다. 따라서, 광범위하게 다양한 치환기가 생물학적 활성에 악영향을 미치지 않으면서 택산 골격을 장식할 수 있다는 것이 도 5 내지 25로부터 명백해진다. 택솔 유사체의 시클로헥산 고리 중 하나 또는 둘 모두가 지정된 위치에서 이중결합을 지닐 수 있거나 어느 하나도 이중결합을 지닐 수 없다는 것이 또한 명백하다. 명확함을 위해, 기본적 택산 골격을 구조식 (VII)로 하기 도시하였다:
Figure 112010034070784-pat00011
이중결합은 구조식 (Ⅶ)으로 표현되는 택산 골격의 시클로헥산 고리로부터 생략되었다. 기본 택산 골격이 도 5 내지 25 및 하기 구조식 (Ⅷ) 및 (Ⅸ)에 도시된 바와 같이 하나 또는 둘 모두의 시클로헥산 중에 하나의 이중결합을 지니거나 이중결합을 지니지 않을 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 구조적 변이가 택솔 유사체에서 공통적으로 일어나는 부위를 나타내기 위해 다수의 원자가 구조식 (Ⅶ)로부터 또한 생략되었다. 예를 들어, 산소 원자만을 지닌 택산 골격상에서의 치환은 히드록실, 아실, 알콕시 또는 그 밖의 산소 함유 치환기가 상기 부위에서 공통적으로 발견됨을 나타낸다. 택산 골격상에서의 이러한 치환 또는 그 밖의 치환이 미세소관 형성을 향상시키고 안정화시키는 능력을 상실함이 없이 또한 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, "택솔 유사체"란 용어는 본원에서 기본 택솔 골격을 지니고 미세소관의 분해를 촉진하는 화합물을 의미하는 것으로 정의된다.
전형적으로, 본원에 사용된 택솔 유사체는 하기 구조식 (Ⅷ) 또는 (Ⅸ)로 표현된다:
Figure 112010034070784-pat00012
Figure 112010034070784-pat00013
R10은 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, -SR19, -NHR19 또는 -OR19 이다.
R11은 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
R12는 -H, -OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, -O-C(O)-(저급 알킬), -O-C(O)-(치환된 저급 알킬), -O-CH2-O-(저급 알킬)-S-CH2-O-(저급 알킬)이다.
R13은 -H, -CH3이거나, R14과 함께 -CH2-를 형성한다.
R14은 -H, -OH, 저급 알킬, -O-(C(O)-(저급 알킬), 치환된 저급 알콕시, -O-C(O)-(치환된 저급 알킬), -O-CH2-O-P(O)(OH)2, -O-CH2-O-(저급 알킬), -O-CH2-S-(저급 알킬)이거나, R20와 함께 이중결합을 형성한다.
R15는 -H, 저급 아실, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시메틸, 알크티오메틸, -OC(O)-O(저급 알킬), -OC(O)-O(치환된 저급 알킬), -OC(O)-NH(저급 알킬) 또는 -OC(O)-NH(치환된 저급 알킬) 이다.
R16는 페닐 또는 치환된 페닐이다.
R17은 -H, 저급 아실, 치환된 저급 아실, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, (저급 알콕시)메틸 또는 (저급 알킬)티오메틸이다.
R18은 -H, -CH3 이거나, R17, 및 R17과 R18이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R19은 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기이다.
R20는 -H 또는 할로겐이다.
R21은 -H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 아실 또는 치환된 저급 아실이다.
바람직하게는, 구조식 (Ⅷ) 및 (Ⅸ) 중의 치환기들은 다음과 같이 정의된다: R10은 페닐, 3차-부톡시, S-CH2-CH-(CH3)2, -S-CH(CH3)3, -S-(CH2)3CH3, -O-CH(CH3)3, -NH-CH(CH3)3, -CH=C(CH3)2 또는 파라-클로로페닐이고; R11은 페닐, (CH3)2CHCH2-, -2-푸라닐, 시클로프로필 또는 파라-톨루일이고; R12는 -H, -OH, CH3CO- 또는 -(CH2)2-N-모르폴리노이고; R13은 메틸이거나, R13 및 R14이 함께 -CH2-를 형성하고;
R14는 -H, -CH2SCH3 또는 -CH2-O-P(O)(OH)2이고; R15은 CH3CO-이고;
R16은 페닐이고; R17은 -H이거나, R17 및 R18이 함께 -O-CO-O-를 형성하고;
R18은 -H 이고; R20는 -H 또는 -F 이고; R21은 -H, -C(O)-CHBr-(CH2)13-CH3 또는 -C(O)-(CH2)14-CH3; -C(O)-CH2-CH(OH)-COOH, -C(O)-CH2-O-C(O)-CH2CH(NH2)-CONH2, -C(O)-CH2-O--CH2CH2OCH3 또는 -C(O)-O-C(O)-CH2CH3 이다.
또한, 택솔 유사체는 폴리아크릴아미드와 같은 약제학적으로 허용되는 중합체에 결합되거나 이의 펜던트일 수 있다. 이러한 유형의 중합체의 한 가지 예는 도 26에 도시되어 있다. 본원에 사용된 "택솔 유사체"란 용어는 이러한 중합체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 택솔 및 택솔 유사체의 항암 활성의 인핸서이다. 이러한 화합물은 택솔 또는 택솔 유사체가 단독으로 투여되는 경우 보다 이러한 화합물과 함께 투여되는 경우 택솔 또는 택솔 유사체의 활성을 증가시킴으로써 택솔 또는 택솔 유사체의 항암 활성을 향상시킨다. 활성의 증가도는 투여되는 화합물의 양에 좌우된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암에 걸린 피검체를 치료하기 위해 택솔 또는 택솔 유사체와 함께 사용될 수 있다. 암의 예로는 결장암, 췌장암, 흑색종, 신장암, 육종, 유방암, 난소암, 폐암, 위암, 방광암 및 경부암이 있다.
"피검체"는 포유동물, 바람직하게는 인간이지만, 또한 수의학적 치료가 필요한 동물, 예를 들어 애완동물 (예를 들어, 개, 고양이 등), 가축 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험용 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그 등)일 수 있다.
택솔 및 택솔 유사체의 항암 활성을 향상시키기 위해, 유효량의 본 발명의 화합물 및 유효량의 택솔 또는 택솔 유사체가 피검체에게 투여된다. 택솔 또는 택솔 유사체에 관해, "유효량"은 항암 효과가 일반적으로 달성되는 양이다. 본 발명의 화합물에 관해, "유효량"은 택솔 또는 택솔 유사체가 단독으로 투여되는 경우와 비교하여 택솔 또는 택솔 유사체가 함께 투여되는 경우에 보다 큰 항암 효과가 달성되는 양이다. 본 발명의 화합물 및 택솔 (또는 택솔 유사체)는 동일한 약제 조성물의 부분 또는 별도의 약제 조성물로서 피검체에 함께 투여될 수 있다. 별도의 약제 조성물로서 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 및 택솔 (또는 택솔 유사체)은 동시에 투여되거나 상이한 시점에서 투여될 수 있는데, 단, 화합물의 향상 효과는 유지된다.
피검체에게 투여되는 본 발명의 화합물 및 택솔 (또는 택솔 유사체)의 양은 질병 또는 질환의 유형 및 병세 및 피검체의 특성, 예를 들어 전반적 건강상태, 연령, 성별, 체중 및 약물 내성에 좌우될 것이다. 또한, 암의 진행정도, 병세 및 유형에도 좌우될 것이다. 당업자는 이러한 인자 및 그 밖의 인자에 따라 적합한 투여량을 결정할 수 있다. 유효 투여량의 택솔 및 택솔 유사체가 널리 공지되어 있으며, 전형적으로 일 당 약 1㎎/mm2 내지 약 1000㎎/mm2, 바람직하게는 일 당 약 10㎎/mm2 내지 약 500㎎/mm2 이다. 유효량의 본 발명의 화합물은 전형적으로 일 당 약 1㎎/mm2 내지 약 10㎎/mm2, 바람직하게는 일 당 10㎎/mm2 내지 약 5g/mm2 이다.
본 발명의 화합물은 캡슐, 현탁액 또는 정제의 경구 경로 또는 비경구 경로를 포함하는 임의의 적당한 경로에 의해 투여된다. 비경구 투여는 예를 들어 근내, 정맥내, 피하 또는 복강내 주입과 같은 전신 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료하려는 암의 유형에 따라 경구 (예를 들어, 식이), 국소, 흡입 (예를 들어, 기관지내, 비내, 경구 흡입 또는 비내 점적), 또는 직장 투여될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여가 바람직한 투여 형태이다. 택솔 및 택솔 유사체의 적합한 투여 경로는 당 분야에 널리 공지되어 있으며, 상기 본 발명의 화합물에 대해 기술된 바와 같이 비경구 투여를 포함한다. 택솔 및 택솔 유사체에 대한 적합한 투여 경로는 널리 공지되어 있으며, 특히 비경구 투여 및 경구 투여가 있다.
본 발명의 화합물은 암치료용 약제 조성물의 일부로서 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 피검체에게 투여될 수 있다. 투여하려는 화합물의 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라질 것이다 (예를 들어, 용액, 에멀젼, 캡슐). 적합한 약제학적 담체는 본 발명의 화합물과 상호작용하지 않는 비활성 성분을 함유할 수 있다. 표준 약제 제형화 기술이 이용될 수 있다 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]. 비경구 투여에 적합한 약제학적 담체로는 예를 들어 무균수, 생리 식염수, 정균 식염수 (약 0.9% ㎎/㎖ 벤질 알코올을 함유하는 식염수), 인산염 완충 식염수, 행크 용액 (Hank's solution), 링거 락테이트 (Ringer's-lactate) 등이 있다. 조성물을 캡슐화하는 방법 (경질 젤라틴 또는 시클로덱스트란의 코팅에서와 같이)은 당 분야에 공지되어 있다 (Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986). 택솔 및 택솔 유사체에 대한 적합한 제형은 당 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 12에 기술된 방법 및 또한 발명의 명칭이 "SYNTHESIS OF TAXOL ENHANCER"인 공동 계류중인 미국 가출원 (출원일: 2001년 7월 10일, 출원번호: U.S. Provisional Application No. 60/304,318)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 가출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1.
Figure 112010034070784-pat00014
N- 말로닐 -비스[ N' - 페닐 - N' -( 티오아세틸 ) 히드라지드 ]의 제법
Figure 112010034070784-pat00015
페닐히드라진(30mL)과 에틸 말로네이트(자일렌(150mL))의 혼합물을 환류하에 밤새 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 에탄올로 세척하여 백색 고형물(14g)로서의 N-말로닐-비스(N'-페닐히드라지드)를 수득하였다. 히드라지드(3.4g)를 아세트산 무수물(30mL)중에 현탁시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 여기에 과염소산(물중에 57%, 3mL)을 적가하였다. 반응 혼합물은 초기에 투명한 용액으로 변하고, 빠르게 고형화되었다. 1시간 동안 실온하에서 방치시킨 후, 에테르(50mL)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과시키고, 에테르(2x100mL)로 세척하여 백색 고형물(5.7g)로서의 퍼클로레이트 염을 수득하였다. 염을 아세톤에 용해시키고, 슬러리로서 5분에 걸쳐 실온하에서 교반시키면서 Na2S(물중의 0.6M, 90mL)에 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 HCl(c)로 산성화시켜 황색 슬러리를 수득하였다. 고형물을 여과에 의해 모으고, 물(20mL) 및 에테르(2x25mL)로 세척하여 회색이 도는 흰색의 고형물(3.6g)로서 N-말로닐-비스[N'-페닐-N'-(티오아세틸)히드라지드]를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11.5(m, 2H); 7.5 (m,10 H) ; 3.2(m, 2H); 2.6 (s,3H) ; 2.5 (s, 3H). MS 계산치 (400.1) ; 실측치: 423.1 (M+Na)+.
실시예 2.
Figure 112010034070784-pat00016
티오시클로헥산산 N- 페닐히드라지드의 제법
페닐 히드라진(5.4g, 50mmol)을 250mL 둥근바닥 플라스크에서 무수 디클로로메탄(50mL)중에 용해시켰다. 그 후, 디-3차-부틸 디카보네이트(10.9g, 50mmol)를 0℃에서 교반시키면서 첨가하였다. 그 후, 생성된 용액을 3시간 동안 환류하에 교반시켰다. 감압하에 휘발성 성분을 제거하여 무색의 고형물을 수득하고, 이를 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 10g(96% 수율)의 생성물을 무색 고형물로서 수득하였으며, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에 사용될 수 있다. 2.5g(12mmol)의 이러한 물질을 무수 피리딘(5 mL)중에 용해시켰다. 그 후, 시클로헥산카르보닐 클로라이드(2.0mL, 15mmol)를 0℃하에서 서서히 첨가하였다. 적색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 생성된 황색 현탁액을 실온하에서 3시간 동안 교반시키고, 얼음-H2O(100mL)에 부었다. 침전 생성물을 여과에 의해 모으고, H2O로 철저히 세척하였다. EtOH/H20로부터 재결정화시킨 후, 3.63g(95%)의 N-페닐-N-시클로헥실-N'-3차-부톡시카르보닐히드라지드를 백색 분말로서 수득하였다; mp 141-143℃; 1H NMR (CDCl3) δ0.9-2.3(m, 11H), 1.4 (s, 9H), 6.9 (br,1H), 7.4 (m,5H) ppm.
디클로로메탄(6mL)중의 N-페닐-N-시클로헥실-N'-3차-부톡시카르보닐히드라지드(1.1g, 3.46mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(6mL)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 그 후, 감압하에 휘발성 성분을 제거하여 슬러리를 제공하였으며, 이는 방치시 고체가되었다; 이러한 물질을 0℃에서 몇 분 동안 차가운 2N NaOH(5mL)와 간단하게 혼합시켰다. 그 후, 고형 생성물을 여과에 의해 모으고, 헥산으로부터 재결정화시켜 백색 분말로서의 시클로헥산산 N-페닐히드라지드(0.6g, 80% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.8-3.2(m,1H), 5.3(s, 2H), 7.0-7.7(m, 5H); ESMS (C13H8N20) 계산치: 218.3; 실측치: 241.1(M + Na)+.
무수 톨루엔(20 mL)중의 시클로헥산산 N-페닐히드라지드(0.25g, 1.15 mmol)와 로슨스 시약(Lawesson's Reagent)(0.46g, 1.15mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카겔(5g)의 숏 칼럼을 통해 여과시키고, 벤젠으로 선세척하였다. 벤젠을 제거하여 고형물로서의 조생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산/EtOAc(4:1 v/v)을 사용한 실리카겔상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.15g(60%)의 티오시클로헥산산 N-페닐히드라지드를 회색이 도는 흰색의 고형물로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 0.8-2. 4(m, 11H), 5.65 (br, 1H), 7.1-7.6 (m,5H); ESMS (C13H18N2S) 계산치: 234.1; 실측치: 235.1 (M+H)+.
실시예 3.
Figure 112010034070784-pat00017
무수 벤젠(5 mL)중의 시클로헥산산 N-페닐히드라지드(0.1g, 0.45mmol)의 교반된 용액에 P2S5(0.2g, 0.45mol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 환류하에 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 벤젠(5mL)으로 희석시키고, 실리카겔(2g)의 숏 칼럼을 통해 여과시키고, 벤젠 및 2:1 헥산/EtOAc(각각 15mL)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 혼합하고, 농축시켜 고형물을 수득하였다. 헥산으로부터 결정화시켜 회색이 도는 흰색의 고형물로서의 중간물 티오시클로헥산산 N-페닐히드라지드를 수득하였다; 1H NMR(CDC13) δ 0.8-2.4(m, 11H), 5.65 (br, 1H), 7.1-7.6(m, 5H) ; ESMS (C13H18N2S) 계산치: 234.1; 실측치: 235.1 (M+H)+.
실시예 4.
Figure 112010034070784-pat00018
시클로프로필 브로마이드(4.8g, 40mmol)를 50ml의 마그네슘 분말 함유 무수 THF 용액(1.1g, 45mmol)에 첨가하고, 30분 동안 교반시키고, 추가로 30분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 투명한 반응 용액을 0℃에서 이황화탄소(4ml, 67mmol)에 첨가하고, 실온하에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 생성된 혼합물을 0℃하에서 메틸히드라진(8ml, 150mmol)에 첨가하고, 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 물(40ml)을 첨가하고, EtOAc(60ml x 3)로 추출하였다. 유기 용액을 최소 부피로 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산; 에틸 아세테이트)로 추출하여 티오시클로프로필 카보시클릭산 N1-메틸 히드라지드(2.8g, 55%)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ5.21 (br., 2H), 3.62 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.98 (m, 2H). ESMS (C5H10N2S) 계산치:130.1; 실측치: 131.1(M-H)+. TEA(2.2g, 22mmol)를 함유하는 히드라지드 EtOAc 용액(2.8g, 22mmol, 40ml)에 말로닐 클로라이드 EtOAc 용액(1.6g, 11mmol, 4ml)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 실온하에서 교반시켰다. 20ml의 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, EtOAc 층을 연속하여 물(20ml x 2)로 2회 세척하였다. EtOAc 용액을 최소 부피로 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 1:1-1:2 헥산:에틸 아세테이트)로 처리하여 SBR-11-5685(1.2g, 수율:60%)을 수득하였다.
Figure 112010034070784-pat00019
ESMS (C13H20N4O2S2) 계산치: 328.1; 실측치: 327(M-H)+.
실시예 5 - 2-메틸말로닐-비스(2-아미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-티온)의 제법
Figure 112010034070784-pat00020
40ml의 메탄올중의 2-카르복시벤즈알데히드(150mg, 1mmol) 및 카르바즈산(132mg, 1mmol)을 실온하에 4시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 Pd/C(60mg, 50% H2O 함유)를 첨가하고, 반응물을 H2 대기하에서 3시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 20% 내지 50%, 헥산중의 EtOAc)로 처리하여 50mg의 생성물을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.71-7.45(m,4H), 4.78(s,2H), 1.61(s,9H). 생성물을 CF3COOH(5ml)중에 용해시키고, 30분 동안 교반시켰다. CF3COOH를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 50% 내지 0%, EtOAc중의 헥산)로 처리하여 백색 고형물로서의 2-아미노-2,3-디히드로이소인돌-1-온(26mg)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.85-7.39(m,4H), 4.54(s,2H). MS: 149(M+H). 그 후, 상기 설명된 것과 같은 조건하에서 로슨스 티올화 및 2-메틸말로산으로의 DCC 커플링을 수행하여 황색 분말로서의 2-메틸말로닐-비스(2-아미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-티온)을 수득하였다.
Figure 112010034070784-pat00021
ESMS (C20H18N4O2S2): 계산치: 410.09; 실측치: 411.1(M+H).
실시예 6. 하기 도시된 화합물을 상기 설명된 공정에 따라 제조하였다. 이들 화합물에 대한 분석 데이타를 제공하였다.
Figure 112010034070784-pat00022
ESMS (C29H36N4O2S2): 계산치: 536.3; 실측치: 537.3(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00023
ESMS (C9H16N4O2S2): 계산치: 276.1; 실측치: 274.9(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00024
MS (C15H28N4O2S2): 계산치: 360.2; 실측치: 383.1(M+Na)+.
Figure 112010034070784-pat00025
MS (C25H28N4O6S2): 계산치: 544.15; 실측치: 567.2(M+Na)+.
Figure 112010034070784-pat00026
ESMS (C23H28N4O2S2): 계산치: 456.2; 실측치: 479.2(M+Na).
Figure 112010034070784-pat00027
ESMS (C17H18N6O2S2): 계산치: 402.1; 실측치: 403.1(M+H)+.
Figure 112010034070784-pat00028
ESMS (C21H24N4O2S2): 계산치: 564.1; 실측치: 565.2(M+H)+.
Figure 112010034070784-pat00029
본 방법은 4783의 합성에 이용된 것과 동일하며, 말로닐 디클로라이드 대신에 옥살릴 클로라이드가 사용되었다.
Figure 112010034070784-pat00030
ESMS (C18H18N4O2S2): 계산치: 386.09; 실측치: 387(M+H)+.
Figure 112010034070784-pat00031
Figure 112010034070784-pat00032
ESMS (C15H18N4O2S2): 계산치: 360.17; 실측치: 359(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00033
ESMS (C11H20N4O2S2): 계산치: 304.10; 실측치: 303(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00034
ESMS (C14H22N4O2S2): 계산치: 342.12; 실측치: 341(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00035
ESMS (C12H18N4O2S2): 계산치: 314.09; 실측치: 313(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00036
ESMS (C15H24N4O2S2): 계산치: 356.13; 실측치: 355(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00037
ESMS (C16H20N4O2S2): 계산치: 364.10; 실측치: 363(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00038
ESMS (C13H24N4O2S2): 계산치: 332.13; 실측치: 331(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00039
Figure 112010034070784-pat00040
ESMS (C15H24N4O2S2): 계산치: 356.13; 실측치: 355(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00041
ESMS (C19H32N4O2S2): 계산치: 412.20; 실측치: 411(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00042
ESMS (C15H24N4O2S2): 계산치: 356.13; 실측치: 355(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00043
ESMS (C15H24N4O2S2): 계산치: 356.13; 실측치: 355(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00044
ESMS (C21H36N4O2S2): 계산치: 440.13; 실측치: 439(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00045
ESMS (C17H28N4O2S2): 계산치: 384.17; 실측치: 383(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00046
ESMS (C25H28N4O2S2): 계산치: 480.17; 실측치: 479(M-H)+.
Figure 112010034070784-pat00047
ESMS (C25H28N4O2S2): 계산치: 480.17; 실측치: 479(M-H)+.
실시예 7
화합물(1)은 생체내에서 파클리탁셀의 항암 활성을 증진시킨다(사람 이종이식 모델: 누드 마우스에서의 사람 유방암종 MDA-435)
생체내 항종양 연구의 일반적 공정
신규 화합물의 생체내 항암 증진 효과를 종양 함유 마우스에서 종양 성장 억제 검정법을 이용하여 평가하였다. 종양 세포 현탁액을 마우스의 옆구리에 피하내 주입하므로써 종양 세포를 이식하였다. 종양이 안정화된 후(부피가 약 150mm3가 된 후) 실험 화합물과 파클리탁셀에 의한 종양 치료를 개시하였다. 그 후, 화합물과 파클리탁셀을 IV 투여에 의해 제공하는 여러 주사 스케줄로 동물을 처리하였다. 종양을 일주일에 2회 측정하였다. 이러한 검정 동안, 체중 감량을 포함한 독성의 징후에 대해 동물들을 매일 관찰하였다.
MDA-435(사람 유방암종) 항종양 연구의 상세한 공정
보충 배지를 50% DMEM/둘베코 변형된 이글 배지(Dulbecco Modified Eagle Medium)(고 글루코스), 50% RPMI 1640, 10% FBS/우태혈청(하이브리도마 시험됨; 무균 여과됨); 1% L-글루타민, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 1% MEM 나트륨 피루베이트 및 1% MEM 비필수 아미노산으로부터 제조하였다. FBS는 시그마 캐미칼 컴패니(Sigma Chemical Co.)로부터 입수하였고, 기타 성분들은 인비트로젠 라이프 테크놀로지스(Invitrogen Life Technologies, USA)로부터 입수하였다. 보충 배지를 37℃로 가온시키고, 50ml의 배지를 175cm2의 조직 배양 플라스크에 첨가하였다.
검정에 사용된 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션의 MDA-435 사람 유방암종이다. 액체 질소 냉각된 세포 스톡(stock)으로부터의 MDA-435 세포 1병을 분리해냈다. 냉각된 세포 유리병을 즉시 37℃ 수조에 넣고, 해동될 때까지 완만하게 교반시켰다. 냉동 유리병을 70% 에탄올로 닦아내고, 세포를 피펫을 이용하여 즉시 보충배지를 함유하고 있는 175cm2 조직 배양 플라스크에 넣었다. 세포를 밤새 인큐베이팅시키고, 배지를 제거하고, 다음날 새로운 보충 배지로 교체하였다. 약 90% 컨플루언트(confluent)될 때까지 플라스크를 인큐베이션시켰다. 이는 5-7일 소요된다.
플라스크를 10ml의 실온의 무균 인산염 완충된 염수(PBS)로 세척하였다. 5ml의 가온된 트립신-EDTA(인비트로젠)를 플라스크내의 세포에 첨가하므로써 세포를 트립신화시켰다. 그 후, 세포가 플라스크의 표면으로부터 분리되기 시작할 때까지 세포를 37℃에서 2-3분 동안 인큐베이션시켰다. 동일 부피의 보충배지(5ml)를 플라스크에 첨가하였다. 모든 세포를 50ml의 튜브에 모으고, 20℃에서 5분 동안 1000RPM으로 원심분리하였다. 상청액을 빨아내고, 세포 펠렛을 10ml의 보충배지에 재현탁시키고, 세포를 계수하였다. 1-3백만 세포/플라스크를 5-7개의 조직배양 플라스크(175cm2)로 시딩하였다. 각각의 플라스크는 50ml의 보충배지를 함유한다. 약 90%의 컨플루언트될 때까지 플라스크를 인큐베이션하였다. 종양 이식을 할 수 있을 정도로 충분한 세포가 성장할 때까지, 세포의 계대배양을 반복적으로 수행하였다.
그 후, 세포를 트립신화시키고 원심분리시키는 상기 공정을 수행하였다. 상청액을 빨아내고, 세포 펠렛을 10ml의 무균 PBS중에 재현탁시키고, 세포를 계수하였다. 세포를 원심분리시킨 후, 종양 이식에 요구되는 정확한 수의 세포가 주입될 수 있도록 적당한 부피의 무균 PBS로 재현탁시켰다. MDA-435의 경우, 0.1ml/마우스로 5백만개의 세포를 주입시키기 위해, 1억개의 세포를 2.0ml의 무균 PBS로 현탁시켜 최종 농도가 5천만개 세포/ml가 되게하였다.
마우스(CD-1 nu/nu)는 찰스 리버 래버러토리이즈(Charles River Laboratories: 명명: Crl:CD-1-nuBR, 주령: 6-8주)로부터 수득하였다. 실험용으로 사용할 때까지, 1주 동안 마우스에 적응기간을 주었다.
MDA-435 종양 세포 현탁액 이식은 암컷 CD-1 nu/nu 마우스의 체지방에서 수행하였다. 이러한 체지방은 마우스의 복강내장에 위치한다. 종양 세포를 골반골절과 대퇴골의 연결부에서 복부의 오른쪽 4분면에 위치한 체지방내로 피하 이식하였다. 0.1ml의 무균 PBS중의 5백만개 MDA-435 세포를 27G(1/2 인치) 바늘을 사용하여 주입하였다. MDA-435 종양은 이식 2-3주후에 나타났다.
화합물 스톡 용액을 EtOH와 크레모포르 EL(Cremophor EL: 폴리옥실 35 피마자유, 독일 바스프(BASF)사)의 50:50 혼합물중에 화합물을 용해시키므로써 제조하였다. 50%EtOH/50%CrEL중의 스톡 용액을 모든 분말이 용해될 때까지 초음파 수욕에서 초음파처리하였다.
화합물 투여를 위한 투여 용액의 제법: 화합물 스톡 용액을 D5W(5% 물중의 덱스트로스, 미국의 아보트 래버러토리스(Abbott Laboratories))로 1:10으로 희석시켰다. : 1) 25mg/ml의 화합물 스톡 용액 0.2ml를 1.8ml의 100% D5W로 희석시켜 2.5mg/ml의 화합물(1) 투여액 2.0ml를 제조하였다; 2) 25mg/ml의 화합물(1)과 15mg/ml의 파클리탁셀을 함유하는 0.2ml의 50%EtOH/50%CrEL 스톡 용액을 1.8ml의 100% D5W 용액과 혼합시키므로써 1.5mg/ml의 파클리탁셀(시그마 캐미칼 컴패니로부터 수득됨) 및 2.5mg/ml의 화합물(1)을 포함하는 투여액을 수득하였다. 투여액의 최종 제형은 5% EtOH, 5% CrEL, 4.5% 덱스트로스 및 85.5% 물이다.
투여액(투여 용적: 0.01ml/g = 10ml/kg)을 MDA-435 사람 유방암종을 함유하는 마우스에 정맥내 주입하였다.
프로토콜
마우스: CD-1 nu/nu 암컷(n = 5/군)
암종: MDA-435(사람 유방암종)
이식: 5 x 106 세포/마우스
제형: 5% 크레모포르 EL, 5% 에탄올 및 4.5% 글루코스 수용액
투여 경로: 정맥내 환약 주입
투여 스케줄: 주 4회
군 약물 처리(투여)
1 비히클
2 파클리탁셀(15mg/kg)
3 화합물(1)(25mg/kg)
4 파클리탁셀(15mg/kg)+화합물(1)(25mg/kg)
결과
도 1은 파클리탁셀(택솔)의 항종양 활성을 증진시키는 화합물(1)의 효과를 나타낸다. 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물(1)은 누드 마우스의 사람 유방암종 MDA-435에 대한 파클리탁셀의 항종양 활성을 현저하게 증진시킨다. 도 2는 MDA-435 사람 유방암종을 함유하는 누드 마우스의 체중에 대한 화합물(1)과 파클리탁셀의 효과를 나타낸다. 도 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물(1)은 독성의 증가 없이 파클리탁셀의 항종양 활성을 현저하게 증진시킨다.
본 발명이 본 발명의 바람직한 구체예를 참조로 하여 부분적으로 도시되고, 기술되었지만, 당업자에게는 첨부된 청구범위에 포함된 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 형태 및 상세한 부분에 있어서의 다양한 변화가 이루어질 수 있음이 자명하다.

Claims (37)

  1. 삭제
  2. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112010086842014-pat00049

    상기 식에서,
    Y"는 공유결합 또는 -CH2-이고,
    R1 및 R2는 둘 모두 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬기, C3-C8 시클릭 알킬기, 치환된 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 또는 치환된 C3-C8 시클릭 알킬기이고,
    R3 및 R4는 둘 모두 메틸 또는 에틸이고, 여기서
    치환된 알킬기에 대한 치환기는 독립적으로 -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRd-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHN(RaRb), -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SOkRa, -NH-C(=NH)-NH2, 및 비방향족 헤테로시클릭 고리, 벤질, 및 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 지방족, 벤질, 또는 방향족기이거나, -NRaRd는 함께 비방향족 헤테로시클릭기를 형성할 수도 있으며,
    k는 0, 1 또는 2이다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 2항에 있어서, R1 및 R2 둘 모두가 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  9. 제 2항에 있어서, R1 및 R2 둘 모두가 하나 이상의 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬기 또는 하나 이상의 C3-C8 시클릭 알킬기로 치환된 C3-C8 시클릭 알킬기인 화합물.
  10. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112010086842014-pat00050

    상기 식에서,
    Y'는 공유결합 또는 -CR7R8-이고,
    R1 및 R2는 둘 모두 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬기, C3-C8 시클릭 알킬기, 치환된 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 또는 치환된 C3-C8 시클릭 알킬기이고,
    R3 및 R4는 둘 모두 메틸, 에틸, 페닐 또는 티에닐이고,
    R7은 -H이고, R8은 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬, C3-C8 시클릭 알킬, 페닐, 티에닐 또는 벤질이고, 여기서
    치환된 알킬기에 대한 치환기는 독립적으로 -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRd-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHN(RaRb), -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SOkRa, -NH-C(=NH)-NH2, 및 비방향족 헤테로시클릭 고리, 벤질, 및 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 지방족, 벤질, 또는 방향족기이거나, -NRaRd는 함께 비방향족 헤테로시클릭기를 형성할 수도 있으며,
    k는 0, 1 또는 2이다.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112010086842014-pat00108

    상기 식에서,
    Y'는 공유결합 또는 -CR7R8-이고,
    R1 및 R2는 둘 모두 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬기, C3-C8 시클릭 알킬기, 치환된 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 또는 치환된 C3-C8 시클릭 알킬기이고,
    R3 및 R4는 둘 모두 메틸 또는 에틸이고,
    R7은 -H이고, R8은 -H 또는 메틸이고, 여기서
    치환된 알킬기에 대한 치환기는 독립적으로 -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRd-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHN(RaRb), -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SOkRa, -NH-C(=NH)-NH2, 및 비방향족 헤테로시클릭 고리, 벤질, 및 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 지방족, 벤질, 또는 방향족기이고,
    k는 0, 1 또는 2이다.
  32. 삭제
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